Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования детей с аутизмом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Кравец Виктор Сергеевич

• Кравец Виктор Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кравец Виктор Сергеевич

Оглавление:

I. Введение и актуальность темы

II. Обзор литературы

11.1. Аутистическиерасстройства, частота аутизма

11.2. Аутизм и хромосомные аномалии

11.3.Аутизм и гетерохроматиновые варианты

11.4.Аутизм и нестабильность хромосом

11.5. Аутизм при моногенных синдромах. 24 II. 6. Поиск генов-кандидатов при аутизме. 25 II. 7. Вариации генома и аутизм. 32 II. 8. Аутистические расстройства и хромосомный мозаицизм. 44 II.8.1. Мозаицизм и анеуплоидия аутомосом. 49 П.8.2.Фенотипические признаки, ассоциированные с конституциональным мозаицизмом 51 II.8.3. Соматическая анеуплоидия аутосом

11.9. Исследования членов семей детей с аутистическимирасстройствами

11.10. Заключение 56 Ш. Материалы и методы

111.1. Цитогенетические методы. 57 III.1.1. Культивирование лимфоцитов периферической крови. 57 III. 1.2. Приготовление препаратов метафазн ых хромосом и интерфазн ых ядер

111.1.3. G-окрашиваниехромосом (GTG)

111.1.4. С-окрашивание хромосом (С.BG^')

111.1.5. Принципы анализа хромосомных препаратов

111.2. Молекулярно-цитогенетические методы

111.2.1. Приготовление ДНК проб — ДНК-полимеразная реакция замещения (ник-трансляция)

111.2.2. Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH). 63 III.2.2.1. Принцип анализа флюоресцентных сигналов после проведения гибридизации in situ

111.2.3. Сравнительная геномная гибридизация (СGH)

111.2.4. Биоинформатический анализ

111.3. Статистическая обработка данных. 70 IV. Результаты и обсуждение

IV.1. Цитогенетические и молекулярно-цитогнетические исследования в группе детей с аутизмом (204 чел.)

IV.1.1. Численные и структурные аномалии хромосом в группе детей с аутизмом (204 пациента)

IV.1.2. Молекулярно-цитогенетические исследования в группе детей с аутизмом (204 чел)

IV.1.3. Гетерохроматиновые варианты в группе детей с аутизмом (n=204). 82 IV.2. Исследования хромосомного мозаицизма в группе детей с аутизмом (116 человек)

IV.3. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования в группе матерей детей с аутизмом

V.Заключение

VI.Выводы. 111 УП.Список литературы

Список сокращений:

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗПМР - задержка психомоторного развития

ЗПРР - задержка психоречевого развития

МАР - микроаномалии развития

пн - пары нуклеотидов

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ÄDHD - айепйоп ёеГйаепсу апё Иурегасйуку ^еаБе (синдром дефицита внимания и гиперактивности)

аггау СОИ - аггау сошрага11уе §епоше ИуЬп^айоп (серийная сравнительная гномная гибридизация)

СОИ - сошрагайуе §епош1с ЬуЬг1ё12а11оп (сравнительная геномная гибридизация) СКУ - сору пишЬег уаг1а11опБ (вариации числа копий) СУБ - сЬог1оп villi Башр1ев (образцы ворсин хориона)

DSM-IV-TR - Diаgnоstiс 81ай8йс8 шапиа1 (Диагностическое руководство по аутизму)

FISH - f1uогesсent in situ hyЬгidizаtiоn (флюоресцентная in situ гибридизация)

rcD-10 (Inteгnаtiоnа1 с1аssifiсаtiоn оГ diseаses) Международная классификация болезней

IQ - ^е11есШа1 quоtаtiоn (оценка интеллекта в баллах)

IVF - in vitro Гегй^айоп (искусственное оплодотворение)

^R - 1оw сору гeрeаts (малокопийные повторы, повторы малого числа копий)

БКР - sing1e nuс1eоtide ро1ymоrрhisms (полиморфизм одиночных нуклеотидов)

QFISH - q^^^t^e f1uгesсent in situ hyЬгidizаtiоn (количественная флюоресцентная in

situ гибридизация)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования детей с аутизмом»

I. ВВЕДЕНИЕ.

В настоящее время роль генетических факторов в этиологии большой части случаев детских психических болезней и нарушений психоречевого и психомоторного развития не вызывает сомнения. Изучение генетических аномалий у детей при различных нервно-психических заболеваниях (заболеваниях центральной нервной системы) в настоящее время является одним из наиболее актуальных направлений в клинической генетике и биологической психиатрии. Тем не менее, определение генетических изменений, являющихся причиной таких распространенных болезней мозга, как аутистические расстройства, чаще всего остаётся невозможным, что может быть объяснено существованием множества различных факторов, способных вызывать симптомы аутизма (Levy et а1., 2009). В целом среди обширного круга исследователей этой патологии господствует мнение о генетической природе большинства (или, по крайней мере, большой их части) случаев аутистических расстройств как об основной причине аутизма (Ворсанова и др., 2006; 2013 б,в).

Аутистические расстройства занимают видное место в обширном спектре психических нарушений. Клинически аутизм выражается в нарушении социальных контактов, утрате познавательной активности и последующими регрессу и распаду личности, десоциализации, инвалидизации и, в отдельных случаях, снижению интеллекта. Аутизм как симптомокомплекс встречается при многих заболеваниях с известной генетической основой, как, например, синдром Ретта. Частота аутизма значительно варьирует как в разных странах, так и по оценкам разных авторов, и составляет 5-90 на 10000 детей и подростков (Башина, 1999; О2апё et а1., 2009). В некоторых исследованиях американских авторов приводятся данные о более высокой частоте аутизма среди детей: до 1:250 и даже 1:88 (по данным Центра контроля и профилактики заболеваний (Centers for Б1веа8е Соп№о1 апё Prevent^n, 2012). Вполне возможно, что определённый вклад в развитие аутизма вносит ухудшение экологической обстановки. Вероятно, большие группы детского населения, как в России, так и в других странах, недостаточно обследованы, и в некоторых когортах детей этот показатель может быть выше. Это особенно актуально в тех странах и среди тех социальных групп, в которых уровень как медицинского обслуживания населения вообще, так и генетического консультирования в частности, очень низок. На уровень встречаемости аутизма также могут влиять такие факторы, как частота

близкородственных браков в данной популяции или этносе (этот показатель заметно варьирует в зависимости от обычаев, религиозных верований и др.), традиции воспитания детей и ухода за ними и т.д. Очевидно, что с развитием методов диагнотики и систем обследования детей с аутизмом эти показатели будут меняться в сторону увеличения. Важно отметить, что у некоторых детей признаки аутизма «маскируются» более тяжёлыми симптомами, связанными с другими патологическими проявлениями и формами нарушения психики. Можно также сделать предположение о том, что немалое число детей с аутистическими нарушениями психики в Российской Федерации находятся в различных учреждениях для детей-инвалидов, и по ряду причин доступ в такие места для клинических генетиков весьма затруднён, а многие пациенты, которые могли бы быть обследованы по диагностическим шкалам аутизма специалистами в данной области, такого обследования не проходят, имея общий диагноз «умственная отсталость» или «задержка психоречевого развития».

Известно, что аномалии хромосом являются одной из наиболее частых форм наследственной патологии у детей (Ворсанова и др., 2006). Систематический поиск специфических и неспецифических хромосомных аномалий и вариаций у детей с психическими заболеваниями является необходимым этапом диагностических исследований. Хромосомные аномалии являются причиной генного дисбаланса, патологических процессов в клетках головного мозга, нарушения функциональной активности клеточного генома и эпигенетических изменений, связанных, по-видимому, с эффектом положения генов (Юров Ю.Б. и др., 2004). Анализ вариаций и аномалий хромосом у детей с психическими заболеваниями, в том числе с аутизмом, представляет несомненный интерес для дальнейшего поиска характерных для этих состояний генетических и эпигенетических нарушений, а также выявления их диагностических маркеров.

Современные исследования, проводимые при помощт цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, направлены на выявление хромосомных аномалий среди детей с психическими заболеваниями, и позволяют не только обнаружить численные и структурные аномалии хромосом, но также и картировать гены психических болезней, что необходимо в решении актуальных задач современной генетики (Ворсанова и др., 2006).

Молекулярно-цитогенетические технологии позволяют проводить анализ структуры и числа хромосом с высокой разрешающей способностью в различных типах тканей (клеток), а также на разных стадиях клеточного цикла. Среди современных методов исследования можно назвать флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH) и

сравнительную геномную гибридизацию в её различных вариациях. Известно, что геномная, хромосомная, нестабильность, а также аномалии хромосом наблюдаются при многих наследственных нервных и психических заболеваниях, умственной отсталости, таких, как болезнь Альцгеймера, атаксия-телеангиэктазия, шизофрения, значительно чаще, чем в общей популяции. Феномен нестабильности генома, как предполагается, может также лежать в основе патогенеза других наследственных и многофакторных нервных и психических заболеваний. Актуальность исследований вариабельности генома неоднократно отмечалась и заключается в том, что с помощью цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов можно провести детальный анализ структурных особенностей генома в группе лиц с аутизмом для обнаружения возможных генетических причин патологических проявлений этого гетерогенного и распостанённого заболевания.

В связи с вышеизложенным была сформулирована цель настоящего исследования.

1.1. Цель настоящего исследования.

Выявление и изучение геномных вариаций в виде хромосомных аномалий, соматического мозаицизма (мозаичной анеуплоидии) и гетероморфизма гетерохроматиновых участков хромосом у детей с расстройствами аутистического спектра и их матерей.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи. Задачи:

1. Определить частоту хромосомных аномалий у детей с аутистическими расстройствами;

2. Оценить вклад мозаичных форм хромосомной патологии (соматического мозаицизма) в структуру хромосомной патологии при аутизме;

3. Идентифицировать частоту вариаций гетерохроматиновых участков хромосом в когорте детей, страдающих аутистическими расстройствами;

4. Определить частоту хромосомных аномалий, хромосомной нестабильности и гетерохроматиновых вариантов в группе матерей детей с аутизмом;

5. На основе полученных данных оценить роль хромосомных аномалий, хромосомного мозаицизма (в виде мозаичной анеуплоидии) и гетероморфизма гетерохроматиновых участков хромосом в возможных генетических механизмах патогенеза аутизма, а также предложить рекомендации для молекулярно-цитогенетической диагностики с целью повышения эффективности медико-генетического консультирования семей с этим заболеванием.

1.2. Научная новизна:

1. Впервые получены данные о частоте хромосомных аномалий при учёте соматических (мозаичных) геномных вариаций в российской когорте детей с аутизмом (10,8%);

2. Впервые определена частота хромосомного мозаицизма у детей с аутизмом, достигающая 16,4%;

3. Впервые определена частота вариаций гетерохроматиновых районов хромосом в когорте детей с аутизмом, превысившая таковую в контрольной группе в 9 раз;

4. Впервые цитогенетическими и молекулярно-цитогенетическими методами обследована группа матерей детей с аутизмом с целью обнаружения возможных цитогенетических маркёров заболевания;

5. Впервые представлены неизвестные случаи хромосомных аномалий, ранее не описанных при заболеваниях аутистического спектра.

1.3. Практическая значимость.

Комплекс современных цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов позволил выявить генетические маркеры аутизма, в том числе и семейные (повышенная частота гетерохроматиновых вариантов, хромосомный мозаицизм низкого уровня). Полученные данные имеют исключительное практическое значение для внедрения молекулярно-цитогенетической диагностики в этой гетерогенной группе заболеваний. Предложены рекомендации для проведения молекулярно-цитогенетической диагностики у детей с аутизмом, а также разработаны новые подходы к дифференциальной клинико-лабораторной диагностике, повышающей эффективность медико-генетического консультирования семей с этим широко распространенным заболеванием ЦНС.

1.4. Положения, выносимые на защиту.

1) частота хромосомных аномалий в группе детей с аутизмом превышает частоту хромосомных аномалий как в общей популяции, так и в группах детей с умственной отсталостью, что говорит о возможной роли генетических факторов в патогенезе аутизма;

2) показано наличие в группе детей с аутизмом мозаицизма как по аномалиям хромосомы Х, так и по нарушению некоторых аутосом, что можно считать значимым фактором в патогенезе аутизма;

3) применение новых молекулярно-цитогенетических технологий, основанных на методике сравнительной геномной гибридизации, повышает частоту обнаружения хромосомных аномалий в группе детей с аутистическими расстройствами;

4) в исследованной группе матерей детей с аутизмом обнаружена высокая частота аномалий хромосом, по большей части в виде мозаичных форм численных аномалий хромосомы Х, в том числе в виде мозаичных форм трисомии хромосомы Х, синдрома Шерешевского-Тернера и дополнительных (сверхчисленных) маркерных хромосом, происхождение которых было также от хромосомы Х, и хромосомная нестабильность в виде неспецифических транслокаций;

5) частота хромосомных (гетерохроматиновых) вариантов в группе детей с аутистическими расстройствами в 9 раз превышает частоту вариантов в общей популяции, что позволяет говорить о вариабельности околоцентромерного гетерохроматина как о возможном маркёре аутизма; также у матерей детей с расстройствами аутистического спектра по сравнению с контрольной группой выявлена более высокая частота гетерохроматиновых (хромосомных) вариантов;

6) исследования детей с аутизмом и членов их семей, проведенные при помощи цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, необходимо рассматривать в качестве обязательных при медико-генетическом консультирования семей, в которых есть дети с нарушениями психики аутистического спектра, а также при определении генетических причин аутизма.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

11.1. Общая характеристика аутистическихрасстройств, частота аутизма.

Аутизм - сложный симптомокомплекс нарушений психики, основным компонентом которого можно назвать отстранённость пациента от внешнего мира и, как правило, резкое неприятие им любых «вмешательств» этого внешнего мира в его внутренний мир, только в котором пациент чувствует себя комфортно. Круг интересов больного резко сужен, нарушены или отсутствуют контакты даже с самыми близкими людьми; часто наблюдаются стереотипные, бессмысленные, бесцельные или даже разрушительные действия.

Термин «аутизм» предложен швейцарским психиатром Э. Блёйлером в 1911 г. (Bleuler, 1911). Аутизмом он назвал клиническую картину «особого типа шизофрении», состоящую в уходе больного в мир собственных фантазий. Первое описание аутизма как синдрома было предоставлено американским врачом Л. Каннером в 1943 г (Каппег, 1943). Независимо от него австрийский психиатр Х. Аспергер описал состояние аномального поведения в группе подростков, проявляющееся в нарушении социального общения и коммуникации, названном им «аутистическая психопатия». Аутизм был выделен из группы нозологий умственной отсталости, и этот диагноз стал применяться и по отношению к детям с ненарушенным интеллектом. Впоследствии этот диагноз стали присваивать также детям с задержкой психоречевого развития и поведенческими аномалиями в случае соответствия их клинической картины критериям аутизма. По современным данным, умственная отсталость наблюдается в той или иной степени у большинства больных с аутистическими расстройствами (70-90%) (Каппег, 1943; Башина, 1999; 1оИ^оп et а1., 2007; Hughes, 2008).

В настоящее время наличие у пациента аутистических проявлений определяют по различным шкалам, например, САК^ (СЫШооё Аutism Rüting Sса1e) ^Лоркг et а1., 1993). Конечно, важным аспектом диагностики являются и сведения, полученные от родителей пациентов при использовании определённых схем опросов (Stone, Hоgаn, 1993). Основные клинические международные критерии аутизма состоят в следующем: 1) нарушение контакта с окружающими вплоть до полного отсутствия потребности в нём и даже намеренное, упорное избегание любого такого контакта, стремление к одиночеству, отсутствие дифференцировки одушевлённых и неодушевлённых объектов (протодиакризис); нередка ситуация «проводника», когда пациент выбирает кого-то из окружающих, часто свою мать, и поддерживает контакты с окружающим миром через этого своего избранника, только его воспринимая как значимый источник информации об окружающем мире и как единственный объект общения (Smith L.E. et а1., 2008); 2)

патология эмоционального реагирования, вплоть до полного безразличия (феномен «аффективной блокады»), неумение использовать и распознавать мимическую экспрессию и невербальные акты коммуникации (собственная мимика отсутствует или крайне скудна, жесты, как правило, вытесняются стереотипными движениями; больной не может дифференцировать чужие жесты и мимику) (8ре2Ю й а1., 2007); 3) патология развития органов чувств в виде изменения порога реакций на сенсорные стимулы; реакции недостаточны или аффективны, иногда резкие стимулы могут вызывать физическую боль или наоборот, не вызывать реакции вообще (псевдоглухота, псевдослепота), часто наблюдается аномально бурная отрицательная реакция на тактильные стимулы; 4) аномалии зрительного поведения: избегание глазного контакта, «бегающий» взгляд, фрагментарность зрительного внимания с преобладанием восприятия на периферии поля зрения; 5) разнообразные нарушения речи, прежде всего её коммуникативной функции: эхолалии, аномальное построение фраз, редукция лексикона и использование обрывков слов, характерно при разговоре о себе использование 2-го или 3-го лица и глаголов в безличной форме, использование неологизмов, изменения тональности и громкости речи; возможен регресс речевых навыков до их полной утраты; нередко отмечаются как мотивированные, так и немотивированные невербализованные громкие вокализации неясной эмоциональной окраски; 6) выраженное снижение интеллекта у 70-90% детей, часто парциальное; некоторые (впрочем, очень немногие) пациенты могут проявлять незаурядные способности в различных видах интеллектуальной деятельности (абсолютная, но избирательная память, высокая грамотность, лёгкость математических операций), при этом сохраняя основные клинические признаки аутизма; 7) стереотипность поведения, скрупулёзное стремление к сохранению привычных условий и обстановки, боязнь всего нового, поглощённость однообразными бессмысленными стереотипными движениями и действиями; 8) нарушения игровой деятельности, выражающиеся в постепенной утрате игровых навыков с переходом к однообразным, стереотипным манипуляциям, часто с предметами неигрового назначения; неспособность играть с другими детьми; попытки переключить ребёнка на продуктивную деятельность чаще всего вызывают аффективные протестные реакции; 9) асинхронность развития при явном отставании в моторном развитии с характерными аномалиями походки (ходьба на цыпочках), безостановочной ходьбой по кругу и стереотипными движениями рук (встряхивание кистями, хлопки ими по телу и т.п.); 10) извращение сна и аппетита (некоторые пациенты могут утрачивать чувство голода, одинаково безразличны к разным видам пищи, если едят, то плохо жуют, глотают крупными кусками, могут вовсе отказываться

от пищи; сон короткий и в необычное время суток); 11) возможны проявления аутоагрессии при очевидном снижении болевой чувствительности (укусы собственных кистей и т.п.); 12) не менее чем у 25% детей с выраженными симптомами аутизма при электроэнцефалографическом исследовании обнаруживается эпилептиформная активность или даже отмечают эпилептические приступы (хотя некоторые исследователи склонны считать, что, наоборот, у многих больных с эпилепсией наблюдаются признаки аутизма) (Башина, 1999; Уо1кшаг, Раик, 2003; ICD-10; DSM-IV-TR; Miles et а1., 2008; Dinstein et а1., 2011).

Диагностика аутизма проводится по современным диагностическим системам -Международной классификации болезней (ICD-10) и Диагностико-статистическому справочнику психических нарушений (DSM-IV-TR). В этих системах аутизм относят к категории первазивных (общих) расстройств развития. В данную категорию, помимо аутизма, включают также синдром Аспергера, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство, атипичный аутизм. Отдельно описано гиперактивное расстройство, сочетающееся с умственной отсталостью и стереотипиями.

Ранняя диагностика аутизма и выяснение причин болезни чрезвычайно значимы, поскольку на современном этапе развития медицины и психологии уже существуют методы лечения данной патологии, которые совместно с правильной психолого-педагогической коррекцией часто дают значительные положительные результаты, что позволяет этим детям частично или полностью адаптироваться в социуме (Морозова С.С., 2010), иногда обнаруживая одарённость в отдельных областях знаний или искусства (Stone, Но§а^ 1993). Напротив, пациенты с заболеваниями аутистического спектра при отсутствии диагностики и применения адекватных методов лечения и коррекции в большинстве своём деградируют и становятся необучаемыми и неадаптируемыми, патологические проявления у них усиливаются (Гуровец, 2008; Лебединская, Лебединский, 2011; Hu-Li^e et а1, 2005). Трудности диагностики состоят и в том, что в раннем возрасте (до 2,5 лет) симптоматика аутизма выражена слабо, а родители таких детей, как правило, довольно поздно замечают проявления аутизма и даже при выраженных симптомах не сразу обращаются к специалистам.

Чаще всего проявления аутизма манифестируют в раннем возрасте, в среднем в 2 года. Как правило, степень проявления патологических признаков аутизма у различных индивидуумов сильно варьирует (СЬакгаЬагй et а1., 2001). Продолжительность жизни больных несколько снижена по сравнению с общей популяцией, причём как ввиду различных соматических и нервно-психических нарушений, так и по другим причинам (сниженная болевая чувствительность, повышенные травматичность и аутоагрессия,

отсутствие чувства опасности, недостаточный или неквалифицированный уход и т.д.) (О2аиё й а1., 2003; Ып1ав й а1., 2009). Наличие ребёнка с симптомами аутизма в семье может вести к ухудшению отношений в семье и её распаду, различным психологическим проблемам у членов такой семьи; нередки случаи, когда родители стремятся поместить больного ребёнка в интернат для умственно отсталых детей и устраниться от его воспитания, некорректно обращаются с такими детьми; всё это также может отрицательно сказываться на состоянии пациентов с аутистическими проявлениями (Баге! Ооёагё, 2011).

Ещё на первых этапах изучения данной патологии сформировались устойчивые представления о наследственной природе аутизма (Уеепв1ха-Уапёетее1е е! а1., 2004; Уеепв1ха-Уапёетее1е, Соок, 2004; Бе!апсиг, 2011). Многочисленные исследования семей со случаями подобных расстройств выявили тот важный факт, что частота сниженного интеллекта среди родителей таких детей значимо выше, чем в обычной популяции. При анализе родословных в таких семьях также отмечают повышенную частоту психических расстройств у родственников детей с аутизмом. Многие исследователи задавались целью обнаружить гены, мутации в которых связаны с развитием аутизма, но пока что успехи науки в этой области достаточно ограниченны. Поиск генетических маркёров аутизма затрудняется ещё и тем, что большинство генов (большая часть генома) тем или иным образом участвуют в регуляции развития и функционирования головного мозга, влияя тем самым на высшую нервную деятельность, что значительно расширяет поле поиска (Оиглеп, 2012; БЬиШа е! а1., 2012 а,б).

Генетические нарушения могут приводить ко многим формам аутистических расстройств, а в отдельных группах детей с аутизмом достигают частоты 15%. Хромосомные аномалии в таких группах довольно нередки (5-10% обнаруженных случаев с преобладанием структурных аномалий хромосом). Среди детей с аутизмом преобладают мальчики (соотношение полов 3:1 или 4:1). Преобладание мальчиков можно объяснить, вероятно, тем, что определённое число случаев аутизма связано с аномалиями хромосомы Х, а большинство Х-сцепленных заболеваний рецессивны и наблюдаются преимущественно у лиц мужского пола (Юров И.Ю. и др., 2005).

Частота аутизма у детей в разных странах колеблется от 5 до более 90 случаев на 10 000 детского населения (синдром Каннера, называемый также классической формой аутизма, - 5 на 10 000, нарушения аутистического спектра - до 91 на 10 000). Важно отметить, что данные о частоте аутизма в различных когортах детского населения в мире за последние 2-3 десятилетия значительно менялись в сторону увеличения; например, в 1986 г. эта величина составляла 1:5000, в конце 90-х г. - 1:1000, в 2000 г. -

1:250. В настоящее время частота аутизма - 3-6 случаев на 1000, в некоторых штатах США она может достигать величин 1:138 и 1:125 (Башина, 1999; Карт, 1997; Сое е! а1., 2012). Соотношение полов - 3:1 и даже 4:1 (иногда встречаются данные о ещё большем преобладании мужского пола) (БШрек е! а1., 2000). Рост частоты аутизма связывают с усовершенствованием диагностических критериев заболевания, улучшением качества диагностики, обследованием большего числа пациентов, а также с ухудшением экологической обстановки в мире, особенно в промышленно развитых странах, за последние десятилетия (О2опоГГ е! а1., 2011; ОБМ-ГУ-ТЯ). Таким образом, аутизм - одно из наиболее распространённых и клинически гетерогенных психических заболеваний (БЬеп е! а1., 2010). Его высокая частота, наблюдающиеся нарушения психического развития и социальных взаимодействий, трудности психолого-педагогической коррекции и предполагаемого лечения сделали аутизм объектом пристального внимания специалистов в различных областях биологии и медицины, особенно психологов, психиатров, педиатров и генетиков (Юров И.Ю. и др., 2005).

11.2. Аутизм и хромосомные аномалии.

В настоящее время роль генетических факторов в этиологии детских психических болезней и, в частности, заболеваний аутистического спектра не вызывает сомнения (Карт, 1997; БоЫет е! а1., 2001). Изучение генетических нарушений при аутизме у детей - одно из наиболее актуальных направлений в современной психиатрической генетике и биологической психиатрии.

Большинство наследственных болезней человека, обусловленных хромосомными аномалиями, сопровождается нарушением функциональной активности головного мозга и всей нервной системы (например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Клайнфельтера, Вольфа-Хиршхорна и многие другие). Такие нарушения можно объяснить тем, что развитие и функционирование столь сложной системы, как головной мозг, регулируется не единичными генами, а тысячами различных генов, которые к тому же чрезвычайно сложным образом взаимодействуют друг с другом, образуя генные сети.

Определение генетических изменений, в том числе и хромосомных аномалий, лежащих в основе некоторых форм аутистических расстройств, во многих случаях затруднено (БсЬаеГег, ЬШг, 2006). Давно известно, что наследственные болезни человека, обусловленные хромосомными аномалиями, сопровождаются нарушениями функций центральной нервной системы (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, синдром Клайнфельтера и другие) (Маринчева, Гаврилов, 1988; БсЫ^е!, 2001; Бигше1в1ег е! а1.,

2008). Предполагается, что современные цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования, целью которых является идентификация хромосомных аномалий, в том числе микроперестроек, у детей с психическими заболеваниями, позволят не только обнаружить численные или структурные аномалии хромосом, но и картировать гены психических болезней. Это необходимо для решения актуальных задач, в том числе связанных с молекулярной диагностикой и медико-генетическим консультированием при аутистических расстройствах.

Анализ вариаций и аномалий хромосом у детей с психическими отклонениями аутистического спектра представляет несомненный интерес для дальнейшего поиска генетических и эпигенетических изменений и выявления различных диагностических маркёров аутизма.

Цитогенетические аномалии при аутизме не ограничиваются какой-то определённой хромосомой; напротив, они выявляются во всех хромосомах, причём описаны самые разнообразные аберрации хромосом: микроделеции, транслокации, инсерции, инверсии, численные аномалии гоносом. По данным литературы, хромосомные аномалии обнаруживаются более чем в 7% случаев недифференцированных форм аутизма, обследованных цитогенетическими или молекулярно-цитогенетическими методами (Б18Н) (Юров, Ворсанова, 2001; МагеИаП е! а1., 2008). Наиболее частыми цитогенетическими аномалиями при аутизме считаются инвертированные дупликации ту ёир (15)(д11-д13) и микроделеции участка 22д13.3 (Вопа^а е! а1., 2001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кравец Виктор Сергеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М., Медицина, 1999. 240с.

2. Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Улас В.Ю. и др. Цитогенетическая и молекулярно-цитогенетическая диагностика синдрома Ретта у детей. Журн. неврол. и психиатрии им. Корсакова. 1998; 4:53-56.

3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно-цитогенетическая пре- и постнатальная диагностика хромосомной патологии. Вестник РАМН 1999; 11:12-15. а.

4. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. Ростов-на-Дону: РостГМУ, 1999. б.

5. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская генетика. М: Медпрактика-М; 2006.

6. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохроматиновые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты. М: Медпрактика-М; 2008.

7. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Воинова В.Ю., Куринная О.С., Зеленова М.А., Демидова И.А., Улас Е.В., Юров Ю.Б. Микроделеционные формы синдрома Ретта, выявленные методом молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (аггау CGH), у девочек без мутаций в гене МЕСР2. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2013; 113: 10: 47-52. а.

8. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Куринная ОС., Воинова В.Ю., Юров Ю.Б. Геномные аномалии у детей с умственной отсталостью и аутизмом: использование технологии сравнительной геномной гибридизации на хромосомах in situ (HR^GH) и молекулярного кариотипирования на ДНК микроматрицах (аггау СGH). Журн. неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2013. Том 113. №8. С.46-49. б.

9. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма. Фундаментальные Исследования. 2013. №4. Часть 2. С.356-367. в.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.:Практика;1999;459 с.

11. Демидова И. А., Ворсанова С.Г. Цитологический и молекулярный полиморфизм хромосом человека. Мед. Генетика (экспериментальн. информация) 1990; 12:1-8.

12. Гуровец Г.В. Патопсихология детского возраста. СПб., 2008; 325 с.

13. Жимулёв И.Ф. Гетерохроматин и эффект положения гена. - Новосибирск, ВО «Наука» 1993; 490 с.

14. Захаров А.Ф., Бенюш В. А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Атлас. 1982; М., Медицина; 263 с.

15. Кулешов Н.П., Кулиева Л.М. Частота хромосомных вариантов в популяции человека. 1979; Генетика. 15. с. 745-751.

16. Кулешов Н.П., Лурье И.В. Регистр хромосомных болезней человека (сборник научных трудов). 1984, М., Акад. Мед. Наук СССР. 218 с.

17. Лебединская К.Л., Лебединский В.В. Нарушения психического развития в детском и подростковом возрасте. М., 2011. 435 с.

18. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М., 1988. 256 с.

19. Морозова С.С. Аутизм: коррекционная работа при тяжёлых и осложнённых формах. М., 2010.

20. Прокофьева-Бельговская А. А. Гетерохроматические районы хромосом. М: Наука, 1986; 430 с.

21. Соловьёв И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Марсэ Б., Рогаев Е.И., Капанадзе Б.И., Бродянский Б.М., Янковский Н.К., Ройзес Ж. Исследования альфа- сателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22-й, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. Генетика, 1998; 11: 1470-1479.

22. Тиганов А.С., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез и новые биологические маркёры психических болезней. Вестник РАМН 2012; 9; 45-53.

23. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Нервные и психические заболевания у мальчиков и мутации в гене-регуляторе МЕСР2. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004; 10:73-80.

24. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Умственная отсталость, сцепленная с хромосомой Х, эпигенетические феномены и аутизм. Психиатрия. 2005; 1: 55-65.

25. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярная нейроцитогенетика: нестабильность генома в мозге при психических заболеваниях. Психиатрия. 2007. Т.4, №28. с. 36-43.

26. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Саприна Е.А. Генетика, 2010. Т.46(10): 1348-1351.

27. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Сильванович А.П., Юров Ю.Б. Вариации генома соматической клетки в норме и при наследственной патологии в ходе онтогенеза. Медицинская генетика. 2012. Том 11. №6(120); 11-20.

28. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Трансляционные молекулярно-генетические исследования аутизма. Психиатрия. 2013. 1(57). С.51-57.

29. Юров Ю. Б. Оптимизация условий гибридизации клонированных последовательностей ДНК и дифференциального окрашивания хромосом человека. Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1984; 595-598.

30. Юров Ю.Б. Молекулярная цитогенетика гетерохроматиновых районов в геноме человека. Автореф. дисс. на соиск. учёной степени доктора биол. наук, 1987.

31. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Демидова И. А., Александров И. А., Миткевич С.Г. Хромосомы человека в норме и патологии. Сборник МОИП, «Наука», 1989; 73-82.

32. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. Молекулярно-цитогенетические исследования хромосомных аномалий и нарушений при нервно-психических заболеваниях: поиск биологических маркеров для диагностики. Вестник РАМН 2001; 7:26-31.

33. Юров Ю.Б., Востриков В.М., Монахов ВВ., Юров И.Ю., Ворсанова С.Г. Исследование интерфазных хромосом в эмбриональных и постнатальных клетках головного мозга методом иногоцветовой флюоресцетной гибридизации in situ (FISH). Научно-практич. конф. Южн. федер. округа «Совр. достиж. генетич. исслед.: клинич. аспекты» Изд. Рост. ГМУ; 2004; 117.

34. Аbrаhаms B.S., Ges^wind D.H. Аdvаnсes in аutism genetks: оп the thres^d оГ а new пеигоЫо^у. Nt Rev Gen 2008; Уо1. 9(5): 341-55.

35. Аmeriсаn Рsyсhiаtriс Аssосiаtiоn Diаgnоstiс сг^оа for 299.00 Аutisitiс Disоrder. Diаgnоstiс аnd Stаtistiса1 Mаnuа1 оГ Mentа1 Disогdeгs. 4th, text revisfon (DSM-IV-TR). 2000.

36. Аmeгiсаn Рsyсhiаtriс Аssосiаtiоn (АРА). А 05 аutism sрeсtrum disогdeг. Аг1ingtоn: АРА; 2011.

37. Аgre1о R., Wutz А.СоnteXt оГ сhаnge - X inасtivаtiоn аnd diseаse. EMBO Мо1. Med. 2010; 9(5):6-15.

38. Аrrietа I, Nunez T, Mаrtínez B, Рërez А, Te1ez M, Сriаdо B, Gаinzа I, Lоstао С.M. Сhrоmоsоmа1 fгаgi1ity in а behаviога1 disоrder. Behаv Genet. 2002 Nоv; 32(6):397-412.

39. Аutism аnd Deve1орmentа1 Disаbi1ities Mоnitоring Net—огк. Ргevа1enсe оГ аutism sрeсtгum disогdeгs (АSDs) аmоng mu1tiр1e агeаs оГ the United Stаtes in 2008.

40. Bагet L., Gоdагd B. Орiniоns аnd intent^s оГ рагents оГ аn аutistiс сhi1d tоwагd genetiс гeseагсh resu1ts: t—о tyрiса1 ргоfi1es. Eur J Hum Genet. 2011; 19:1127-1132.

41. Berg J.S., Brunett^ier-d N., Рeters S.U., Kаng S.H., Fоng С.Т., Sа1аmоne J., Freedenberg D., Hаnnig V.L., Ргоск LA., Mi11er D.T., Rаffа11i Р., ^nis D.J., Eгiсksоn R.Р., Сunniff С., С1агк G.D., B1аzо M.А., Рeiffeг D.А., Gundeгsоn K.L., Sаhоо T., Раte1 А., Luрski J.R., Beаudet А.L., Сheung S.W. Sрeeсh deky аnd аutism sрeсtгum behаviогs аге frequent1y аssосiаted with duр1iсаtiоn оГ the 7q11.23 WH^ms-He^en syndгоme гegiоn. Genet Med. 2007 Ju1; 9(7):427-41.

42. Berkel S., Marshall C.R., Weiss B., Howe J., Roeth R., Moog U. et al. Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation. Nat Genet. 2010; 42:489-491.

43. Betancur C. Etiological heterogeneity in autism spectrum disorders: more than 100 genetic and genomic disorders and still counting. Brain Res. 2011; 1380:42-77.

44. Bill B.R., Geschwind D.H. Genetic advances in autism: heterogeneity and convergence on shared pathways. Curr. Opin. Genet. Dev. 2009; 19(3):271-278.

45. Bleuler E. Dementia Praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Leipzig, Germany: Deuticke; 1911.

46. Bonaglia M.C., Giorda R., Borgatti R., Felisari G., Gagliardi C., Selicorni A., Zuffardi O. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 deletion syndrome. Am J Hum Genet 2001; 69:261-268.

47. Borgatti R., Piccinelli P., Passoni D., Raggi E., Ferrarese C. Pervasive developmental disorders and GABAergic system in patients with inverted duplicated chromosome 15.J Child Neurol. 2001 Dec;16(12):911-4.

48. Brothman A.R., Schneider N.R., Saikevych I., Cooley L.D., Butler M.G., Patil S., Mascarello J.T., Rao K.W., Dewald G.W., Park J.P., Persons D.L., Wolff D.J., Vance G.H. Cytogenetic heteromorphisms: survey results and reporting practices of giemsa-band regions that we have pondered for years. Arch Pathol Lab Med. 2006 Jul; 130(7):947-9.

49. Burmeister M., McInnis M.G., Zollner S. Psychiatric genetics: progress and controversy. Nature Rev. Genet. 2008; 9, 341-355.

50. Campbell D.B., Sutcliffe J.S., Ebert P.J., Militerni R., Bravaccio C., Trillo S., Elia M., Schneider C., Melmed R., Sacco R., Persico A.M., Levitt P. A genetic variant that disrupts MET transcription is associated with autism. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Nov 7;103(45):16834-9.

51. Carreira I.M., Melo J.B., Rodrigues C., Backx L., Vermeesch J., Weise A., Kosyakova N., Oliveira G., Matoso E. Molecular cytogenetic characterisation of a mosaic add(12)(p13.3) with inv dup(3)(q26.31 -->qter) detected in an autistic boy. Mol Cytogenet. 2009 Aug 4; 2:16.

52. Castermans D., Wilquet V. Chromosomal abnormalities in individuals with autism. A strategy towards the identification of genes involved in autism. Autism 2004; 8: 141-161.

53. Centers for Disease Control and Prevention, 2012. Autism Spectrum Disorders (ASDs): Data and Statistics. http://www.cdc.gov/ncbdd/autism/data.html.

54. Chakrabarti S., Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children. JAMA 2001; 285:3093-3099.

55. Chien W.H., Gau S.S., Wu Y.Y., Huang Y.S., Fang J.S., Chen Y.J. et al. Identification and molecular characterization of two novel chromosomal deletions associated with autism. Clin Genet. 2010; 78:449-456.

56. Chow J.C., Brown C.J. Forming facultative heterochromatin: silencing of an X chromosome in mammalian females. Cell Mol Life Sci. 2003 Dec; 60(12):2586-603. Review.

57. Christian S.L. Molecular characterization of two proximal deletion breakpoint regions in both Prader-Willi and Angelman syndrome patients. Am J Hum Genet 1995; 57:40-48.

58. Christian S.L., Brune C.W., Sudi J., Kumar R.A., Liu S., Karamohamed S., Novel submicroscopic chromosomal abnormalities detected in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry. 2008; 63:1111-1117.

59. Chung B.H.Y., Cheuk D.K.L., Tang M.H.Y., Lau E., Chan Y.K., Lau Y.L. Disclosing results of autism genomic testing - systematic review and applying its results to clinical practice. In: Genetics and Genomics, May 17, 2012; Toronto, Canada: International Society for Autism Research; 2012. Abstract: 109.144.

60. Coe B.P., Girirajan S., Eichler E.E. The genetic variability and commonality of neurodevelopmental disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012; 160C:118-129.

61. Connolly J.J., Hakonarson H. The impact of genomics on pediatric research and medicine. Pediatrics. 2012; 129: 1150-1160.

62. Community Report from the Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) Network. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities; Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA 2012.

63. Cook E.H. Jr, Lindgren V., Leventhal B.L., Courchesne R., Lincoln A., Shulman C., Lord

C., Courchesne E. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication. Am.J.Hum.Genet. 60, 928-934 (1997).

64. Cook E.H.Jr, Scherer S.W. Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions. Nature. 2008; 455:919-923.

65. Devlin B., Scherer S.W. Genetic architecture in autism spectrum disorder. Curr Opin Genet Dev. 2012; 22:229-237.

66. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (DSM-IV-TR): Washington,

D.C.: American Psychiatric Association, 1994.

67. Dinstein I., Pierce K., Eyler L., Solso S., Malach R, Behrmann M, et al. Disrupted neural synchronization in toddlers with autism. Neuron. 2011;70:1218-1225.

68. Duesberg P. Chromosomal chaos and cancer. Sci Am 2007; 296:52-59.

69. Dykens E.M., Sutcliffe J.S., Levitt P. Autism and 15q11-q13 disorders: behavioral, genetic, and pathophysiological issues. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004; 10(4):284-91. Review.

70. Farmer A.E., Owen M.J., McGuffin P. Bioethics and genetic research in psychiatry. Br J Psychiatry. 2000 Feb; 176: 105-8.

71. Feuk L., Carson A.R., Scherer S.W. Structural variation in the human genome. Nat Rev Genet. 2006; 7:85-97.

72. Fickelscher I., Starke H., Schulze E., Ernst G., Kosyakova N., Mkrtchyan H., MacDermont K., Sebire N., Liehr T: A further case with supernumerary marker chromosome (sSMC) derived from chromosome 1 evidence for high variability in mosaicism in different tissues of sSMC carriers. Prenat Diagn 2007.

73. Filipek P.A., Accardo P.J., Ashwal S., Baranek G.T., Cook E.H., Dawson G.,

et al. Practice parameter: screening and diagnosis of autism: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology. 2000; 55:468-479.

74. Fischbach G.D., Lord C. The Simons Simplex Collection: a resource for identification of autism genetic risk factors. Neuron. 2010; 68:192-195.

75. Folstein S.E., Rosen-Sheidley B. Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder. Nat Rev Genet. 2001; 2:943-955.

76. Freitag C.M. The genetics of autisitic disorders and its clinical relevance: a review of the literature. Mol Psychiat. 2007; 12: 1: 2-22.

77. Gau S.S., Liao H.M., Hong C.C., Chien W.H., Chen C.H. Identification of two inherited copy number variants in a male with autism supports two-hit and compound heterozygosity models of autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012; 159B:710-717.

78. Gericke G.S. An integrated view of dynamic genomic elements influencing human brain evolution and individual neurodevelopment. Med. Hypoteses. 2008; 71(3):360-373.

79. Girirajan S., Rosenfeld J. A., Cooper G.M., Antonacci F., Siswara P., Itsara A., et al. A recurrent 16p12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe developmental delay. Nat Genet. 2010; 42:203-209.

80. Glancy M., Barnicoat A., Vijeratnam R., De Souza Sh., Gilmore J., Huang Sh., Maloney V.K., Thomas N.S., Bunyan D.J., Jackson A., Barber J.C.K. Transmitted duplication of 8p23.1-8p23.2 associated with speech delay, autism and learning difficulties. Eur J Hum Gen. 2009; 17, 37-43.

81. Glessner J.T., Wang K., Cai G., Korvatska O., Kim C.E., Wood S. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature. 2009; 459:569-573.

82. Gollin S.M. Mechanisms leading to chromosomal instability. Semin Cancer Biol. 2005 Feb; 15(1):33-42. Review.

83. Gurrieri F. Working up autism: the practical role of medical genetics. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012; 160C:104-110.

84. Haider A., Jain M., Kabra M., Gupta N. Mosaic 22q11.2 microdeletion syndrome: diagnosis and clinical manifestation of 2 cases. Mol Cytogenet 2008, 1:18.

85. Hassold T., Hunt P. To err (meotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001; 2(4): 280-291.

86. Heard E., Disteche C.M. Dosage compensation in mammals: fine-tuning the expression of the X-chromosome. Genes Dev. 2006 Jul 15; 20(14):1848-67.

87. Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Shannen N.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13. Neurobiol. Dis. 2010; 38(2): 181-191.

88. Hong S., Kim S.J., Choi I., Kang S. USP7, a ubiquitin-specific protease, interacts with ataxin-1, the SCA1 gene product. Moll Cell Neurosci 2002 Jun; 20(2):298-306.

89. Hughes J.R. A review of recent reports on autism: 1000 studies published in 2007. Epilepsy Behav. 2008; 13: 3: 425-37.

90. Hu-Lince D., Craig D.W., Huentelman M.J., Stephan D.A. The Autism Genome Project: goals and strategies. Am J Pharmacogenomics. 2005; 5:233-246.

91. Hulten M.A., Patel S.D., Tankimanova M., Westgren M., Papadogiannakis N., Johnson A.M., Iwarsson E. On the origin of trisomy 21 Down syndrome. Mol Cytogenet 2008; 1:21.

92. Hungerford D.A. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KCl. Stain Technol. 1965 Nov;40(6):333-8.

93. Iafrate A.J. Detection of large-scale variation in the human genome. Nature Genet. 36, 949-951 (2004).

94. Ibraimov A.I., Mirrakhimov M.M., Nazarenko S.A., Axenrod E.I. Human chromosomal polymorphism. II. Chromosomal C-polymorphism in Mongoloid populations of Central Asia. Hum Genet. 1982; 60(1): 8-9.

95. Ibraimov A.I., Mirrakhimov M.M., Axenrod E.I., Kurmanova G.U. Human chromosomal polymorphism. IX. Further data on the possible selective value of chromosomal Q-heterochromatin marerial. Hum Genet. 1986; 73(2): 151-156.

96. Inoue K., Lupski J.R. Genetics and genomics of behavioral psychiatric disorders. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13:303-309.

97. IHGSC (International Human Genome Study Consortium), 2004.

98. Iternational Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification (ICD-10 -TR), (WHO) World Health Organization. 2014.

99. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. A full genome screen for autism with evidence for linkage to a region on chromosome 7q. Human Molecular Genetics. 1998; 7:571-578.

100. Iourov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Monakhov V.V., Yurov Y.B. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applied human molecular cytogenetics. J Histochem Cytochem 2005; 53:401-408.

101. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal variations in mammalian neural cells: known facts and attractive hypotheses. Int Rev Cytol 2006; 249: 143-91 (a).

102. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular genomic (chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism: mechanisms and consequences. Curr Genomics 2006; 7:435446 (6).

103. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B.: Molecular cytogenetics and cytogenomics of brain diseases. Curr Genomics 2008, 9:452-465 (a).

104. Iourov I.Y., Yurov Y.B., Vorsanova S.G. Mosaic X chromosome aneuploidy can help to explain the male-to-female ratio in autism. Med. Hypotheses 2008; 70: 2: 215-464 (6).

105. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Monakhov V.V., Soloviev I.V., Yurov Y.B. Dynamic mosaicism manifesting as loss, gain and rearrangement of an isodicentric chromosome Y in a male child with growth retardation and abnormal external genitalia. Cytogenet Genome Res 2008, 121:302-306 (b).

106. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal mosaicism goes global. Molecular Cytogenetics. 2008; 1(1):26 (r).

107. Iourov I.Y. Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome variations in health and disease. Current Genomics.2010; Vol 11. № 6. P.387-396.

108. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Silvanovich A.P., Yurov Y.B. Molecular karyotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy, and congenital anomalies. Molecular Cytogenetics. 2012; 5(1):46.

109. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Demidova I.A., Yurov Y.B. Xq28 (MECP2) microdeletions are common in mutation-negative females with Rett syndrome and cause mild subtypes of the disease. Molecular Cytogenetics. 2013; 6(1):53.

110. Jacobs P.A., Brunton M., Court-Brown W.M., Doll R. Change of human chromosome count distribution with age: evidence for a sex difference. Nature 1963. 197. 1080-1081.

111. Jacobs P.A., Hassold T.J. The origin of numerical chromosomal abnomalities. Adv Genet. 1995. 33. 101-133.

112. Jacquemont M.L., Sanlaville D., Redon R., Raoul O., Cormier-Daire V., Lyonnet S., et al. Array-based comparative genomic hybridisation identifies high frequency of cryptic chromosomal rearrangements in patients with syndromic autism spectrum disorders. J Med Genet. 2006; 43:843-849.

113. Johnson C.P., Myers S.M. American Academy of Pediatrics Council on Children with Disabilities. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120:1183-1215.

114. Kakinuma H., Sato H. Copy-number variations associated with autism spectrum disorder. Pharmacogenomics. 2008 Aug; 9(8): 1143-54. Review.

115. Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman F, Pinkel D. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science. 1992 Oct 30; 258(5083):818-21. Author information.

116. Kalousek D.K., Dill F.J. Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions. Science 1983, 221:665-667.

117. Kohler S., Bauer S., Horn D., Robinson P.N. Walking the interactome for prioritization of candidate desease genes. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82(4): 949-958.

118. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child 1943: 2: 217-250.

119. Kumar R.A., Karamohamed S., Sudi J., Conrad D.F., Brune C., Badner J.A., Gilliam T.C., Nowak N.J., Cook E.H. Jr., Dobyns W.B., Christian S.L. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum.Mol.Genet. 2008; 17:628-638.

120. Kumar R. A., Sudi J., Babatz T.D. A de novo 1p34.2 microdeletion identifies the synaptic vesicle gene RIMS3 as a candidate for autism. J. Med. Genet. 2010; 47(2):81-90.

121. Lander E.S., Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001; 409(6882):860-921.

122. Laumonnier F., Bonnet-Brilhault F., Gomot M., Blanc R., David A., Moizard M.P., et al. X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family. Am J Hum Genet. 2004;74:552-557

123. Leblond C.S., Heinrich J., Delorme R., Proepper C., Betancur C., Huguet G.,

et al. Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genet. 2012;8:e1002521

124. Lee J.A., Lupski J.R. Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders. Neuron 52, 103-121 (2006).

125. Lee J.T. Lessons from X-chromosome inactivation: long ncRNA as guides and tethers to the epigenome. Genes Dev. 2009; 23(16):1831-1842.

126. Levy D., Ronemus M., Yamron B., Lee Y.H., Leotta A., Kendall J., Marks S., Lakshmi B., Pai D., Ye K., Buja A., Krieger A., Yoon S., Rogers L., Iossifov I., Wigler M. Rare de novo and transmitted copy number variations in autism spectrum disorders. Neuron 2011 Jun 9; 70 (5):886-97.

127. Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R.T. Autism. Lancet. 2009; 374(9701):1627-38.

128. Liao H.M., Chao Y.L., Huang A.L., Cheng M.C., Chen Y.J., Lee K.F.,

et al. Identification and characterization of three inherited genomic copy number variations associated with familial schizophrenia. Schizophr Res. 2012; 139:229-236.

129. Lindsay E.A., Morris M.A., Gos A., Nestadt G., Wolyniec P.S., Lasseter V.K.,

et al. Schizophrenia and chromosomal deletions within 22q11.2. Am J Hum Genet. 1995; 56:1502-1503.

130. Lintas C., Persico A.M. Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist. J Med Genet. 2009; 46:1-8.

131. Lionel A.C., Crosbie J., Barbosa N., Goodale T., Thiruvahindrapuram B., Rickaby J., et al. Rare copy number variation discovery and cross-disorder comparisons identify risk genes for ADHD. Sci Transl Med. 2011;3:95ra75

132. Lupski J.R. Genomic rearrangements and sporadic desease. Nature Genet 2007; 39:S43-S47.

133. Lupski J.R., Stankiewicz P. Genomic disorders: molecular mechanisms for rearrangements and conveyed phenotypes. PloS Genet. 2005; 1, e49.

134. Lyon M.F. Gene action in the X-chromosome of mouse. Nature. 1961; 190(4773):372-373.

135. Maniatis T., Fritsh E.F., Sambrook J. Molecular cloning: a laboratory manual. Cols Spring Harbor Laboratory, 1982; Cold Spring Harbor, New York

136. Manning M., Hudgins L. Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med. 2010; 12:742-745.

137. Manolakos E., Kosyakova N., Thomaidis L., Neroutsou R., Weise A., Mihalatos M., Orru S., Kokotas H., Kitsos G., Liehr T., Petersen M.: Complex chromosome rearrangement in a child with microcephaly, dysmorphic facial features and mosaicism for a terminal deletion del(18) (q21.32-qter) investigated by FISH and array-CGH. Mol Cytogenet 2008, 1:24.

138. Marshall C.R., Noor A., Vincent J.B., Lionel A.C., Feuk L., Skaug J. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am.J.Hum.Genet. 2008; 82, 477-488.

139. Marshall C.R., Scherer S.W. Detection and characterization of copy number variation in autism spectrum disorder. Methods Mol Biol. 2012; 838:115-135.

140. Mefford H.C., Batshaw M.L., Hoffman E.P. Genomics, intellectual disability, and autism. N Engl J Med. 2012; 366:733-743.

141. McCarthy S.E., Makarov V., Kirov G., Addington A.M., McClellan J., Yoon S., et al. Microduplications of 16p11.2 are associated with schizophrenia. Nat Genet. 2009; 41:1223-1227.

142. Miles J.H., Takahashi T.N., Hong J., Munden N., Flournoy N., Braddock S.R.,

et al. Development and validation of a measure of dysmorphology: useful for autism subgroup classification. Am J Med Genet A. 2008; 146A:1101-1116.

143. Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S., Biesecker L.G., Brothman A.R., Carter N.P.,

et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010; 86:749-764.

144. Miller F. A., Hayeems R.Z., Bytautas J.P. What is a meaningful result? Disclosing the results of genomic research in autism to research participants. Eur J Hum Genet. 2010; 18: 867-871.

145. Minshew N.J., Goldstein G., Dombrowski et al. A preliminary 3IP MRS study of autism: evidence for undersynthesis and increased degradation of brain membranes. Biological Psychiatry 1993; Vol. 33:762-773.

146. Mitelman F. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). Basel: Karger, 1995, 115 p.

147. Morrow E.M., Yoo S.Y., Flavell S.W., Kim T.K., Lin Y., Hill R.S., et al. Identifying autism loci and genes by tracing recent shared ancestry. Science. 2008; 321:218-223.

148. Mosch B., Morawski M., Mittag A., Lenz D., Tarnok A., Arendt T. Aneuploidy and DNA replication in the normal human brain and Alzheimer's disease. J Neurosci 2007, 27:68596867.

149. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics. 2004; 113(5): e472-486.

150. Neale B.M., Kou Y., Liu L., Ma'ayan A., Samocha K.E., Sabo A., et al. Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature. 2012; 485:242-245.

151. Nguyen A., Rauch T.A., Pfeifer G.P., Hu V.W. Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contributions to autism spectrum disorders and a novel autism candidate gene, RORA, whose protein product is reduced in autistic brain. FASEB J. 2010; 24:3036-3051.

152. O'Roak B.J., Vives L., Girirajan S., Karakoc E., Krumm N., Coe B.P., et al. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature. 2012; 485:246-250.

153. Orstavik K.H. X chromosome inactivation in clinical practice. Hum. Genet. 2009; 126(3):363-373.

154. Ozand P.T., Al-Odaib A., Merza H., Al Harbi A. Autism: a review. J Pediatr Neurol 2003; 1:55-67.

155. Ozonoff S., Young G.S., Carter A., Messinger D.., Yirmiya N., Zwaigenbaum L., et al. Recurrence risk for autism spectrum disorders: a baby siblings research consortium study. Pediatrics. 2011; 128:e488-e495.

156. Pinkel D., Gray J.W., Trask B., van den Engh G., Fuscoe J., van Dekken H. Cytogenetic analysis by in situ hybridization with fluorescently labeled nucleic acid probes. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1986; 51 Pt 1:151-7.

157. Pinto D., Pagnamenta A.T., Klei L., Anney R., Merico D., Regan R., et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature. 2010; 466:368-372.

158. Plath K., Mlynarczyk-Evans S., Nusinow D.A., Punning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu. Rev. Genet. 2002; 36:233-278.

159. Rapin I. Autism. N Engl J Med 1997; 337:97-104.

160. Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. Pediat Clin North Am 2008; 55(5): 1129-1146.

161. Raymond F.L. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet. 2006; 43:193200.

162. Reddy K.S. Cytogenetic abnormalities and fragile-X syndrome in Autism Spectrum Disorder. BMC Med Genet. 2005 Jan; 18; 6:3.

163. Redon R., Ishikawa S., Fitch K.R., Feuk L., Perry G.H., Andrews T.D., et al. Global variation in copy number in the human genome. Nature. 2006; 444: 444-454.

164. Riggs E.R., Church D.M., Hanson K., Horner V.L., Kaminsky E.B., Kuhn R.M., et al. Towards an evidence-based process for the clinical interpretation of copy number variation. Clin Genet. 2012; 81:403-412.

165. van Rijn S., Swaab H., Aleman A., Kahn R.S. Social behavior and autism traits in a sex chromosome disorder: Klinefelter (47,XXX) syndrome. J Autism Dev Disord 2008; 38:16341641.

166. Rujescu D., Ingason A., Cichon S., Pietilainen O.P., Barnes M.R., Toulopoulou T., et al. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia. Hum Mol Genet. 2009; 18:988-996.

167. Russel L.M., Strike P., Browne C.E., Jacobs P.A. X chromosome loss and ageing. Cytogenet. Genome Res. 2007; 116(3):181-185.

168. Sanders S.J., Ercan-Sencicek A.G., Hus V., Luo R.., Murtha M.T., Moreno-De-Luca D., et al. Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7q11.23 in autism spectrum disorders. Genet Med. 2006; 8:549-556.

169. Sanders S.J., Murtha M.T., Gupta A.R., Murdoch J.D., Raubeson M.J., Willsey A.J., Ercan-Sencicek A.G., DiLullo N..M, Parikshak N.N., Stein J.L., Walker M.F., Ober G.T., Teran N.A., Song Y., El-Fishawy P., Murtha R.C., Choi M., Overton J.D., Bjornson R.D., Carriero N.J., Meyer K. A., Bilguvar K., Mane S.M., Sestan N., Lifton R.P., Gunel M., Roeder K., Geschwind D.H., Devlin B., State M.W. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature. 2012 Apr 4; 485(7397):237-41.

170. Santos M., Mrasek K., Rigola M.A., Starke H., Liehr T., Fuster C. Identification of a "cryptic mosaicism" involving at least 4 different supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 9 in a woman without reproductive success. Fertil Steril. 2007 Oct; 88(4):969.e11-7.

171. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes. Lancet. 1971; 2(7731): 971-972.

172. Sebat J., Lakshmi B., Troge J. et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science. 2004; 305(5683): 525-528.

173. Sebat J., Lakshmi B., Malhotra D. et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 2007; 316(5823): 445-449.

174. Schaefer G.B., Lutz R.E. Whole genome array - genetic testing company. Genet Med 2006; 8: 549-556.

175. Schaefer G.B., Mendelsohn N.J. Genetics evaluation for the etiologic diagnosis of autism spectrum disorders. Genet Med. 2008; 10:4-12.

176. Shaffer L.G., Tommerup N. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). Basel: Karger, 2005, 130 p.

177. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man, 2nd edition. 130 p. Berlin, New York: de Gruyter; 2001.

178. Schopler E.; Reichler R.; Rochen-Renner B. Childhood Autism Rating Scale. Los Angeles: Western Psychological Services. 1993.

179. Sgaramella V., Astolfi Р.А. Somatic genome variations interact with environment, genome and epigenome in the determination of the phenotype: a paradigm shift in genomics? DNA Repair. 2010; 9(4):470-473.

180. Shen Y., Dies K.A., Holm I.A., Bridgemohan C., Sobeih M.M., Caronna E.B., et al. Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2010;125: 727735.

181. Shulha H.P., Crisci J.L., Reshetov D., Tushir J.S., Cheung I., Bharadwaj R., Chou H.J., Houston IB., Peter C.J., Mitchell AC., Yao W.D., Myers R.H., Chen J.F., Preuss T.M., Rogaev E.I., Jensen J.D., Weng Z., Akbarian S. Human-specific histone methylation signatures at transcription start sites in prefrontal neurons. PLoS Biol. 2012; 10(11):e1001427. doi: 10.1371/journal.pbio.1001427. Epub 2012 Nov 2012.a.

182. Shulha H.P., Cheung I., Whittle C., Wang J., Virgil D., Lin C.L. Epigenetic signatures of autism: trimethylated H3K4 landscapes in prefrontal neurons. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69:314-324.6.

183. Smith L.E., Greenberg J.S., Seltzer M.M., Hong J. Symptoms and behavior problems of adolescents and adults with autism: effects of mother-child relationship quality, warmth, and praise. Am J Ment Retard. 2008 Sep; 113(5):387-402.

184. Smith S.E., Zhou Y.D., Zhang G., Jin Z., Stoppel D.C., Anderson MP. Increased gene dosage of Ube3a results in autism traits and decreased glutamate synaptic transmission in mice. Sci Transl Med. 2011;3:103ra97.

185. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Malet P. Microwave activation of fluorescence in situ hybridization: a novel method for rapid chromosome detection and analysis. Focus 1994; 16:115-116.

186. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Fayet J., Roizes G., Malet D. Prenatal diagnosis of trisomy 21 using interphase FISH of post-replicated cells with site-specific cosmid and cosmid contig probes. Prenat Diagn 1995 Mar 15 (3): 237-48

187. Soloviev I.V., Yurov Yu.B., Sharonin V.O., Ioannou P., Georghiou A., Hadjimarcou M., Patsalis P.C., Tocco T., Monakhov V.V., Manandian K.K., Kazakov A.E., Malet P., Roizes R., Vorsanova S.G. Identification and FISH mapping of cosmid, BAC, PAC and YAC clones for molecular studies of centromeric heterochromatin in chromosomes 13, 21 and 22. Cytogen and Cell Genet. 1997; 64.

188. Spezio M.L., Adolphs R., Hurley R.S., Piven J. Analysis of face gaze in autism using "Bubbles". Neuropsychologia. 2007; 45:144-151.

189. Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders. Trends Genet. 2002; 18:74-82.

190. Stefansson H., Rujescu D., Cichon S., Pietilainen O.P., Ingason A., Steinberg S.,

et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature. 2008; 455:232236.

191. Stone W.L., Hogan K.L. A structured parent interview for identifying young children with autism. J Autism Dev Disord. 1993 Dec; 23(4):639-52.PMID: 8106304: 639-52.

192. Sumner A.T. A simple technique for demonstrating centromeric heterochromatin. Exp. Cell Res. 1972; 75(2):304-306.

193. Sutcliffe J.S., Delahanty R.J., Prasad H.C., McCauley J.L., Han Q., Jiang L., Li C., Folstein S.E., Blakely R.D. Allelic heterogeneity at the serotonin transporter locus (SLC6A4) confers susceptibility to autism and rigid-compulsive behaviors. Am J Hum Genet. 2005 Aug; 77(2):265-79.

194. Sykes N.H., Toma C., Wilson N., Volpi E.V., Sousa I., Pagnamenta A.T., et al. Copy number variation and association analysis of SHANK as a candidate gene for autism in the IMGSAC collection. Eur J Hum Genet. 2009; 17:1347-1353.

195. Szatmari P., Paterson A.D., Zwaigenbaum L., Roberts W., Brian J. (Autism Genome Project Consortium) Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nat Genet. 2007; 39:319-328.

196. Tommerup N. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). Basel: Karger, 1995, 110 p.

197. Ullmann R., Turner G., Kirchhoff M. et al. Array CGH identifies reciprocal 16p13.1 duplications and deletions that predispose to autism and/or mental retardation. Hum. Mutat. 2007; 28(7):674-682.

198. Veenstra-Vanderweele J., Christian S.L., Cook E.H. Jr. Autism as a paradigmatic complex genetic disorder. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2004 5, 379-405.

199. Veenstra-VanderWeele J., Cook Jr E.H. Molecular genetics of autistic spectrum disorder. Mol. Psychiatry. 2004; 9:819-832.

200. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of the human genome. Science. 2001; 291(5507):1304-1351.

201. Volkmar F.R., Pauls D. Autism. Lancet 2003; 362:1133-41.

202. Vorsanova S.G., Demidova I.A., Ulas V.Y. et al. Cytogenetic and molecular-cytogenetic investigation of Rett syndrome. Analysis of 31 cases. Neuro Report 1996; 7: 187-189.

203. Vorsanova S.G., Iourov I.Y., Yurov Y.B. Neurological, genetic and epigenetic features of Rett syndrome. J Pediatr Neurol 2004; 2:179-190.

204. Vorsanova S.G., Voinova V.Yu., Yurov I.Yu., Kurinnaya O.S., Demidova I.A., Yurov Y.B. Cytogenetic, molecular-cytogenetic, and clinical-genealogical studies of mothers of

children with autism: a search of familial genetic markers of autistic disorders. Neuroscience and Behavioural Physiology. 2010; Vol 40. 7. 745-756 a.

205. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., Iourov I.Y. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations. Current Genomics 2010. 11. 6. 440-446 6.

206. Wang L., Jia M., Yue W., Tang F., Qu M., Ruan Y., Lu T., Zhang H., Yan H., Liu J., Guo Y., Zhang J., Yang X., Zhang D. Association of the ENGRAILED 2 (EN2) gene with autism in Chinese Han population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(4): 434-8.

207. Weiss L.A., Shen Y., Korn J.M., Arking D.E., Miller D.T., Fossdal R., et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med. 2008; 358:667-675.

208. Wells R.D., Dere R., Hebert et al. Advances in mechanisms of genetic instability related to hereditary neurological diseases. Nucleic Acids Res. 2005; 339120: 3785-3798.

209. Wyandt H.E., Tonk V.S. Atlas of human chromosome heteromorphisms. Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers, 2004.

210. Xu J., Zwaigenbaum L., Szatmari P., Scherer S.W. Molecular cytogenetics of autism. Curr Genomics 2004; 4: 347-64.

211. Yurov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applied human molecular cytogenetics. J Histochem Cytochem. 2005; 53: 401-408.

212. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. High resolution fluorescence in situ hybridization using cyanine and fluorescin dyes: ultra-rapid chromosome detection by directly fluorescently labeled alphoid DNA probes. Hum Genet 1996; 97:390-398.

213. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Alexandrov I.A., Sharonin V.O., Monakhov V.V. DNA probes for pre- and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies: a collection for FISH analysis. Cs Pediat. 1997; 52: 550-554.

214. Yurov Y.B., Vostrikov V.M., Vorsanova S.G., Monakhov V.V., Iourov I.Y. Multicolour fluorescent in situ hybridization on post mortem brain in schizophrenia as an approach for identification of low-level chromosomal aneuploidy in neuropsychiatric diseases. Brain Dev 2001; 23(Suppl I).

215. Yurov Y.B., Iourov I.Y. Editorial: Somatic genome variations. Current Genomics. 2010; 11: 377-378.

216. Zahir F., Friedman J.M. The impact of array genomic hybridization on mental retardation research: a review of current technologies and their clinical utility. Clin Genet. 2007; 72:271287.

217. Zhao Y., Fung C., Shin D., Shin B.C., Thamotharan S., Sankar R., Ehninger D., Silva A., Devaskar S.U. Neuronal glucose transporter isoform 3 deficient mice demonstrate features of autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 2010 Mar; 15(3): 286-99.