Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования детей с аутизмом и их матерей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Кравец, Виктор Сергеевич

• Кравец, Виктор Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кравец, Виктор Сергеевич

Оглавление

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Общая характеристика аутистических расстройств,

частота аутизма

2.2. Аутизм и хромосомные аномалии

2.3. Аутизм и гетерохроматиновые варианты

2.4. Аутизм и нестабильность хромосом

2.5. Аутизм при моногенных синдромах

2.6. Поиск генов-кандидатов при аутизме

2.7. Вариации генома и аутизм

2.8. Аутистические расстройства и хромосомный мозащизм

2.8.1. Мозащизм и анеуплоидия аутомосом

2.8.2.Фенотипические признаки, ассоциированные с

конституциональным мозаицизмом

2.8.3. Соматическая анеуплоидия аутосом

2.9. Исследования членов семей детей с аутистическими расстройствами

2.10. Заключение

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Цитогенетические методы

3.1.1. Культивирование лимфоцитов периферической крови

3.1.2. Приготовление препаратов метафазных хромосом и интерфазных ядер

3.1.3. G-окрашивание хромосом (GTG)

3.1.4. С-окрашивание хромосом (CBG)

3.1.5. Принципы анализа хромосомных препаратов

3.2. Молекулярно-цитогенетические методы

3.2.1. Приготовление ДНК проб - ДНК-полимеразная реакция

замещения (ник-трансляция)

3.2.2. Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) 61 3.2.2.1. Принцип анализа флюоресцентных сигналов после

проведения гибридизации in situ

3.2.3. Сравнительная геномная гибридизация (CGH)

3.2.4. Биоинформатический анализ

3.3. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Цитогенетические и молекулярно-цитогнетические исследования

в группе детей с аутизмом (I группа)

4.1.1. Численные и структурные аномалии хромосом в группе детей

с аутизмом (I группа)

4.1.2. Молекулярно-цитогенетические исследования в группе детей

с аутизмом (I группа)

4.1.3. Гетерохроматиновые варианты в группе детей с аутизмом (I группа)

4.2. Исследования хромосомного мозаицизма в группе детей

с аутизмом (II группа)

4.3. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические

исследования в группе матерей детей с аутизмом (III группа)

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования детей с аутизмом и их матерей»

1. ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время роль генетических факторов в этиологии большой части случаев психических болезней и нарушений психоречевого и психомоторного развития не вызывает сомнения. Изучение генетических аномалий у детей при различных психических заболеваниях (заболеваниях центральной нервной системы) в настоящее время является одним из наиболее актуальных направлений в клинической генетике и биологической психиатрии. Тем не менее, определение генетических изменений, являющихся причиной таких распространенных болезней мозга, как аутистические расстройства, чаще всего остаётся невозможным, что может быть объяснено существованием множества различных факторов, способных вызывать признаки аутизма [Levy et al., 2009]. В целом среди обширного круга исследователей этой патологии господствует мнение о генетической природе большинства (или, по крайней мере, большой их части) случаев аутистических расстройств как об основной причине аутизма [Ворсанова и др., 2006; 2013].

Аутистические расстройства занимают видное место в обширном спектре психических нарушений. Клинически аутизм выражается в нарушении социальных контактов, утрате познавательной активности и последующими регрессу и распаду личности, десоциализации, инвалидизации и, в отдельных случаях, снижению интеллекта. Аутизм как симптомокомплекс встречается при многих заболеваниях с известной генетической основой, как, например, синдром Ретта. Частота аутизма значительно варьирует как в разных странах, так и по оценкам разных авторов, и составляет 5-90 на 10000 детей и подростков [Башина, 1999; Ozand et al., 2009]. В некоторых исследованиях американских авторов приводятся данные о более высокой частоте аутизма среди детей: до 1:250 и даже 1:88 (по данным Центра контроля и профилактики заболеваний [Centers for Disease Control and Prevention, 2012]. Вполне возможно, что определённый вклад в развитие аутизма вносит ухудшение экологической обстановки. Вероятно, большие группы детского населения, как в России, так и в других странах, недостаточно обследованы, и в некоторых когортах детей этот показатель может быть выше. Это особенно актуально в тех странах и среди тех социальных групп, в которых уровень как медицинского обслуживания населения вообще, так и генетического консультирования, в частности, очень низок. На уровень встречаемости аутизма также могут влиять такие экзогенные факторы, как воспитание детей и уход за ними и т.д. Очевидно, что с развитием методов диагностики и систем обследования детей с аутизмом эти показатели будут меняться в сторону увеличения. Важно отметить, что у некоторых детей признаки аутизма «маскируются» более тяжёлыми симптомами, связанными с другими патологическими проявлениями и

формами нарушения психики. Можно также сделать предположение о том, что немалое число детей с аутистическими нарушениями психики в Российской Федерации находятся в различных учреждениях для детей-инвалидов, и по ряду причин доступ в такие места для клинических генетиков весьма затруднён, а многие пациенты, которые могли бы быть обследованы по диагностическим шкалам аутизма специалистами в данной области, такого обследования не проходят, имея общий диагноз «умственная отсталость» или «задержка психоречевого развития».

Известно, что аномалии хромосом являются одной из наиболее частых форм наследственной патологии у детей [Ворсанова и др., 2006]. Систематический поиск специфических и неспецифических хромосомных аномалий и вариаций у детей с психическими заболеваниями является необходимым этапом диагностических исследований. Хромосомные аномалии являются причиной генного дисбаланса, патологических процессов в клетках головного мозга, нарушения функциональной активности клеточного генома и эпигенетических изменений, связанных, по-видимому, с эффектом положения генов [Юров и др., 2004]. Анализ вариаций и аномалий хромосом у детей с психическими заболеваниями, в том числе с аутизмом, представляет несомненный интерес для дальнейшего поиска характерных для этих состояний генетических и эпигенетических нарушений, а также выявления их диагностических маркеров.

Современные исследования, проводимые при помощи цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, направлены на выявление хромосомных аномалий среди детей с психическими заболеваниями, и позволяют не только обнаружить численные и структурные аномалии хромосом, но также и картировать гены психических болезней, что необходимо в решении актуальных задач современной генетики [Ворсанова и др., 2006].

Молекулярно-цитогенетические технологии позволяют проводить анализ структуры и числа хромосом с высокой разрешающей способностью в различных типах тканей (клеток), а также на разных стадиях клеточного цикла. Среди современных методов исследования можно назвать флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH) и сравнительную геномную гибридизацию в её различных вариациях. Известно, что геномная и хромосомная нестабильность, а также аномалии хромосом наблюдаются при многих наследственных нервных и психических заболеваниях, умственной отсталости, таких, как болезнь Альцгеймера, атаксия-телеангиэктазия, шизофрения, значительно чаще, чем в общей популяции. Феномен нестабильности генома, как предполагается, может также лежать в основе патогенеза других наследственных и многофакторных нервных и психических заболеваний. Актуальность исследований вариабельности генома неоднократно отмечалась и заключается в том, что с

помощью цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов можно провести детальный анализ структурных особенностей генома в группе лиц с аутизмом для обнаружения возможных генетических причин патологических проявлений этого гетерогенного и распостанённого заболевания.

В связи с вышеизложенным была сформулирована цель настоящего исследования. Цель настоящего исследования:

Выявление и изучение геномных вариаций в виде хромосомных аномалий, соматического мозаицизма (мозаичной анеуплоидии) и гетероморфизма гетерохроматиновых участков хромосом у детей с расстройствами аутистического спектра и их матерей.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи. Задачи:

1. Определить частоту хромосомных аномалий у детей с аутистическими расстройствами;

2. Оценить вклад мозаичных форм хромосомных аномалий (соматического мозаицизма) в структуру хромосомной патологии при аутизме;

3. Идентифицировать частоту вариаций гетерохроматиновых участков хромосом в когорте детей, страдающих аутистическими расстройствами;

4. Определить частоту хромосомных аномалий, хромосомной нестабильности и гетерохроматиновых вариантов в группе матерей детей с аутизмом;

5. На основе полученных данных оценить роль хромосомных аномалий, хромосомного мозаицизма (в виде мозаичной анеуплоидии) и гетероморфизма гетерохроматиновых участков хромосом в патогенезе аутизма, а также предложить рекомендации для молекулярно-цитогенетической диагностики с целью повышения эффективности медико-генетического консультирования семей с этим заболеванием.

Научная новизна:

1. Впервые получены данные о частоте хромосомных аномалий при учёте соматических (мозаичных) геномных вариаций в российской когорте детей с аутизмом (10,8%);

2. Впервые определена частота хромосомного мозаицизма у детей с аутизмом, достигающая 16,4%;

3. Впервые определена частота вариаций гетерохроматиновых районов хромосом в когорте детей с аутизмом, превысившая таковую в контрольной группе в 9 раз;

4. Впервые цитогенетическими и молекулярно-цитогенетическими методами обследована группа матерей детей с аутизмом с целью обнаружения возможных цитогенетических маркёров заболевания;

5. Впервые представлены неизвестные случаи хромосомных аномалий, ранее не описанных при заболеваниях аутистического спектра.

Практическая значимость:

Комплекс современных цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов позволил выявить генетические маркеры аутизма, в том числе и семейные (повышенная частота гетерохроматиновых вариантов, хромосомный мозаицизм низкого уровня). Полученные данные имеют исключительное практическое значение для последующих исследований в этой гетерогенной группе заболеваний. Предложены рекомендации для проведения обязательных цитогенетических и, по показаниям, молекулярно-цитогенетических исследований у детей с аутизмом, а также разработаны показания к их проведению для медико-генетического консультирования семей с этим заболеванием.

Положения, выносимые на защиту:

1) частота хромосомных аномалий в группе детей с аутизмом выше, чем в общей популяции, что говорит о возможной роли генетических факторов в патогенезе аутизма;

2) показано наличие в группе детей с аутизмом мозаичных форм, связанных с численными аномалиями как хромосомы X, так и некоторых аутосом;

3) применение высокоинформативных молекулярно-цитогенетических технологий, основанных на методике сравнительной геномной гибридизации, повышает частоту обнаружения хромосомных аномалий в группе детей с аутистическими расстройствами;

4) в исследованной группе матерей детей с аутизмом обнаружена высокая частота аномалий хромосом, по большей части в виде мозаичных форм численных аномалий хромосомы X, в том числе в виде мозаичных форм трисомии хромосомы X, синдрома Шерешевского-Тернера и дополнительных (сверхчисленных) маркерных хромосом, происхождение которых было также от хромосомы X, и хромосомная нестабильность в виде неспецифических транслокаций;

5) частота хромосомных (гетерохроматиновых) вариантов в группе детей с аутистическими расстройствами в 9 раз превышает частоту вариантов в общей популяции, что позволяет говорить о вариабельности околоцентромерного гетерохроматина как о возможном маркёре аутизма; также у матерей детей с расстройствами аутистического спектра по сравнению с

контрольной группой выявлена более высокая частота гетерохроматиновых (хромосомных) вариантов;

6) исследования детей с аутизмом и членов их семей, проведенные при помощи цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, необходимо рассматривать в качестве обязательных при медико-генетическом консультирования семей, в которых есть дети с нарушениями психики аутистического спектра, а также при определении генетических причин аутизма.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. Общая характеристика аутистических расстройств, частота аутизма

Аутизм - сложный симптомокомплекс нарушений психики, основным компонентом которого можно назвать отстранённость пациента от внешнего мира и, как правило, резкое неприятие им любых «вмешательств» этого внешнего мира в его внутренний мир, только в котором пациент чувствует себя комфортно. Круг интересов больного резко сужен, нарушены или отсутствуют контакты даже с самыми близкими людьми; часто наблюдаются стереотипные, бессмысленные, бесцельные или даже разрушительные действия.

Термин «аутизм» предложен швейцарским психиатром Э. Блёйлером в 1911 г. [Bleuler, 1911]. Аутизмом он назвал клиническую картину «особого типа шизофрении», состоящую в уходе больного в мир собственных фантазий. Первое описание аутизма как синдрома было предоставлено американским врачом Л. Каннером в 1943 г [Kanner, 1943]. Независимо от него австрийский психиатр X. Аспергер описал состояние аномального поведения в группе подростков, проявляющееся в нарушении социального общения и коммуникации, названном им «аутистическая психопатия». Аутизм был выделен из группы нозологий умственной отсталости, и этот диагноз стал применяться и по отношению к детям с ненарушенным интеллектом. Впоследствии этот диагноз стали присваивать также детям с задержкой психоречевого развития и поведенческими аномалиями в случае соответствия их клинической картины критериям аутизма. По современным данным, умственная отсталость наблюдается в той или иной степени у большинства больных с аутистическими расстройствами (70-90%) [Kanner, 1943; Башина, 1999; Johnson et al., 2007; Hughes, 2008].

В настоящее время наличие у пациента аутистических проявлений определяют по различным шкалам, например, CARS (Childhood Autism Rating Scale) [Schopler et al., 1993]. Конечно, важным аспектом диагностики являются и сведения, полученные от родителей пациентов при использовании определённых схем опросов [Stone, Hogan, 1993]. Основные клинические международные критерии аутизма состоят в следующем: 1) нарушение контакта с окружающими вплоть до полного отсутствия потребности в нём и даже намеренное, упорное избегание любого такого контакта, стремление к одиночеству, отсутствие дифференцировки одушевлённых и неодушевлённых объектов (протодиакризис); нередка ситуация «проводника», когда пациент выбирает кого-то из окружающих, часто свою мать, и поддерживает контакты с окружающим миром через этого своего избранника, только его воспринимая как значимый источник информации об окружающем мире и как единственный объект общения [Smith L.E. et

а1., 2008]; 2) патология эмоционального реагирования, вплоть до полного безразличия (феномен «аффективной блокады»), неумение использовать и распознавать мимическую экспрессию и невербальные акты коммуникации (собственная мимика отсутствует или крайне скудна, жесты, как правило, вытесняются стереотипными движениями; больной не может дифференцировать чужие жесты и мимику) [Зрегю е1 а1., 2007]; 3) патология развития органов чувств в виде изменения порога реакций на сенсорные стимулы; реакции недостаточны или аффективны, иногда резкие стимулы могут вызывать физическую боль или наоборот, не вызывать реакции вообще (псевдоглухота, псевдослепота), часто наблюдается аномально бурная отрицательная реакция на тактильные стимулы; 4) аномалии зрительного поведения: избегание глазного контакта, «бегающий» взгляд, фрагментарность зрительного внимания с преобладанием восприятия на периферии поля зрения; 5) разнообразные нарушения речи, прежде всего её коммуникативной функции: эхолалии, аномальное построение фраз, редукция лексикона и использование обрывков слов, характерно при разговоре о себе использование 2-го или 3-го лица и глаголов в безличной форме, использование неологизмов, изменения тональности и громкости речи; возможен регресс речевых навыков до их полной утраты; нередко отмечаются как мотивированные, так и немотивированные невербализованные громкие вокализации неясной эмоциональной окраски; 6) выраженное снижение интеллекта у 70-90% детей, часто парциальное; некоторые (впрочем, очень немногие) пациенты могут проявлять незаурядные способности в различных видах интеллектуальной деятельности (абсолютная, но избирательная память, высокая грамотность, лёгкость математических операций), при этом сохраняя основные клинические признаки аутизма; 7) стереотипность поведения, скрупулёзное стремление к сохранению привычных условий и обстановки, боязнь всего нового, поглощённость однообразными бессмысленными стереотипными движениями и действиями; 8) нарушения игровой деятельности, выражающиеся в постепенной утрате игровых навыков с переходом к однообразным, стереотипным манипуляциям, часто с предметами неигрового назначения; неспособность играть с другими детьми; попытки переключить ребёнка на продуктивную деятельность чаще всего вызывают аффективные протестные реакции; 9) асинхронность развития при явном отставании в моторном развитии с характерными аномалиями походки (ходьба на цыпочках), безостановочной ходьбой по кругу и стереотипными движениями рук (встряхивание кистями, хлопки ими по телу и т.п.); 10) извращение сна и аппетита (некоторые пациенты могут утрачивать чувство голода, одинаково безразличны к разным видам пищи, если едят, то плохо жуют, глотают крупными кусками, могут вовсе отказываться от пищи; сон короткий и в необычное время суток); 11) возможны проявления аутоагрессии при очевидном снижении болевой чувствительности (укусы собственных кистей и т.п.); 12) не менее чем у 25%

детей с выраженными симптомами аутизма при электроэнцефалографическом исследовании обнаруживается эпилептиформная активность или даже отмечают эпилептические приступы (хотя некоторые исследователи склонны считать, что, наоборот, у многих больных с эпилепсией наблюдаются признаки аутизма) [Башина, 1999; Volkmar, Pauls, 2003; ICD-10; DSM-IV-TR; Miles et al., 2008; Dinstein et al., 2011].

Диагностика аутизма проводится по современным диагностическим системам -Международной классификации болезней (ICD-10) и Диагностико-статистическому справочнику психических нарушений (DSM-IV-TR). В этих системах аутизм относят к категории первазивных (общих) расстройств развития. В данную категорию, помимо аутизма, включают также синдром Аспергера, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство, атипичный аутизм. Отдельно описано гиперактивное расстройство, сочетающееся с умственной отсталостью и стереотипиями.

Ранняя диагностика аутизма и выяснение причин болезни чрезвычайно значимы, поскольку на современном этапе развития медицины и психологии уже существуют методы лечения данной патологии, которые совместно с правильной психолого-педагогической коррекцией часто дают значительные положительные результаты, что позволяет этим детям частично или полностью адаптироваться в социуме [Морозова, 2010], иногда обнаруживая одарённость в отдельных областях знаний или искусства [Stone, Hogan, 1993]. Напротив, пациенты с заболеваниями аутистического спектра при отсутствии диагностики и применения адекватных методов лечения и коррекции в большинстве своём деградируют и становятся необучаемыми и неадаптируемыми, патологические проявления у них усиливаются [Гуровец, 2008; Лебединская, Лебединский, 2011; Hu-Lince et al., 2005]. Трудности диагностики состоят и в том, что в раннем возрасте (до 2,5 лет) симптоматика аутизма выражена слабо, а родители таких детей, как правило, довольно поздно замечают проявления аутизма и даже при выраженных симптомах не сразу обращаются к специалистам.

Чаще всего проявления аутизма выявляют в раннем возрасте, в среднем в 2 года. Как правило, степень проявления патологических признаков аутизма у различных индивидуумов сильно варьирует [Chakrabarti et al., 2001]. Продолжительность жизни больных несколько снижена по сравнению с общей популяцией, причём как ввиду различных соматических и нервно-психических нарушений, так и по другим причинам (сниженная болевая чувствительность, повышенные травматичность и аутоагрессия, отсутствие чувства опасности, недостаточный или неквалифицированный уход и т.д.) [Ozand et al., 2003; Lintas et al., 2009]. Наличие ребёнка с симптомами аутизма в семье может вести к ухудшению отношений в семье и её распаду, различным психологическим проблемам у членов такой семьи; нередки случаи,

когда родители стремятся поместить больного ребёнка в интернат для умственно отсталых детей и устраниться от его воспитания, некорректно обращаются с такими детьми; всё это также может отрицательно сказываться на состоянии пациентов с аутистическими проявлениями [Baret, Godard, 2011].

Ещё на первых этапах изучения данной патологии сформировались устойчивые представления о наследственной природе аутизма [Veenstra-Vanderweele et al., 2004; Veenstra-Vanderweele, Cook, 2004; Betancur, 2011]. Многочисленные исследования семей со случаями подобных расстройств выявили тот важный факт, что частота сниженного интеллекта среди родителей таких детей значимо выше, чем в обычной популяции. При анализе родословных в таких семьях также отмечают повышенную частоту психических расстройств у родственников детей с аутизмом. Многие исследователи задавались целью обнаружить гены, мутации в которых связаны с развитием аутизма, но пока что успехи науки в этой области достаточно ограниченны. Поиск генетических маркёров аутизма затрудняется ещё и тем, что большинство генов (большая часть генома) тем или иным образом участвуют в регуляции развития и функционирования головного мозга, влияя тем самым на высшую нервную деятельность, что значительно расширяет поле поиска [Gurrieri, 2012; Shulha et al., 2012 a,б].

Генетические нарушения могут приводить ко многим формам аутистических расстройств, а в отдельных группах детей с аутизмом достигают частоты 15%. Хромосомные аномалии в таких группах довольно нередки (5-10% обнаруженных случаев с преобладанием структурных аномалий хромосом). Среди детей с аутизмом преобладают мальчики (соотношение полов 3:1 или 4:1). Преобладание мальчиков можно объяснить, вероятно, тем, что определённое число случаев аутизма связано с аномалиями хромосомы X, а большинство Х-сцепленных заболеваний рецессивны и наблюдаются преимущественно у лиц мужского пола [Юров и др., 2005].

Частота аутизма у детей в разных странах колеблется от 5 до более 90 случаев на 10 000 детского населения (синдром Каннера, называемый также классической формой аутизма, - 5 на 10 000, нарушения аутистического спектра - до 91 на 10 000). Важно отметить, что данные о частоте аутизма в различных когортах детского населения в мире за последние 2-3 десятилетия значительно менялись в сторону увеличения; например, в 1986 г. эта величина составляла 1:5000, в конце 90-х г. - 1:1000, в 2000 г. - 1:250. В настоящее время частота аутизма - 3-6 случаев на 1000, в некоторых штатах США она может достигать величин 1:138 и 1:125 [Башина, 1999; Rapin, 1997; Сое et al., 2012]. Соотношение полов - 3:1 и даже 4:1 (иногда встречаются данные о ещё большем преобладании мужского пола) [Filipek et al., 2000]. Рост частоты аутизма связывают с совершенствованием и расширением диагностических критериев

заболевания, улучшением качества диагностики, обследованием большего числа пациентов, а также с ухудшением экологической обстановки в мире, особенно в промышленно развитых странах, за последние десятилетия [Огопо£Г й а1., 2011; В8М-1У-ТЫ]. Таким образом, аутизм -одно из наиболее распространённых и клинически гетерогенных психических заболеваний [БЬеп е1 а1., 2010]. Его высокая частота, наблюдающиеся нарушения психического развития и социальных взаимодействий, трудности психолого-педагогической коррекции и предполагаемого лечения сделали аутизм объектом пристального внимания специалистов в различных областях биологии и медицины, особенно генетиков, психиатров, психологов и педиатров [Юров и др., 2005].

2.2. Аутизм и хромосомные аномалии

В настоящее время роль генетических факторов в этиологии детских психических болезней и, в частности, заболеваний аутистического спектра не вызывает сомнения [Карт, 1997; Бо^ет й а1., 2001]. Изучение генетических нарушений при аутизме у детей - одно из наиболее актуальных направлений в современной психиатрической генетике и биологической психиатрии.

Большинство наследственных болезней человека, обусловленных хромосомными аномалиями, сопровождается нарушением функциональной активности головного мозга и всей нервной системы (например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Клайнфельтера, Вольфа-Хиршхорна и многие другие). Такие нарушения можно объяснить тем, что развитие и функционирование столь сложной системы, как головной мозг, регулируется не единичными генами, а тысячами различных генов, которые к тому же чрезвычайно сложным образом взаимодействуют друг с другом, образуя генные сети.

Определение генетических изменений, в том числе и хромосомных аномалий, лежащих в основе некоторых форм аутистических расстройств, во многих случаях затруднено [Schaefer, ЬЩг, 2006]. Давно известно, что наследственные болезни человека, обусловленные хромосомными аномалиями, сопровождаются нарушениями функций центральной нервной системы (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, синдром Клайнфельтера и другие) [Маринчева, Гаврилов, 1988; 8сЫпге1, 2001; Вигте1з1ег е1 а1., 2008]. Предполагается, что современные цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования, целью которых является идентификация хромосомных аномалий, в том числе микроперестроек, у детей с психическими заболеваниями, позволят не только обнаружить численные или структурные аномалии хромосом, но и картировать гены психических болезней. Это необходимо для решения

актуальных задач, в том числе связанных с молекулярной диагностикой и медико-генетическим консультированием при аутистических расстройствах.

Анализ вариаций и аномалий хромосом у детей с психическими отклонениями аутистического спектра представляет несомненный интерес для дальнейшего поиска генетических и эпигенетических изменений и выявления различных диагностических маркёров аутизма.

Цитогенетические аномалии при аутизме не ограничиваются какой-то определённой хромосомой; напротив, они выявляются во всех хромосомах, причём описаны самые разнообразные аберрации хромосом: микроделеции, транслокации, инсерции, инверсии, численные аномалии гоносом. По данным литературы, хромосомные аномалии обнаруживаются более чем в 7% случаев недифференцированных форм аутизма, обследованных цитогенетическими или молекулярно-цитогенетическими методами (FISH) [Юров, Ворсанова, 2001; Marshall et al., 2008]. Наиболее частыми цитогенетическими аномалиями при аутизме считаются инвертированные дупликации inv dup (15)(ql l-ql3) и микроделеции участка 22ql3.3 [Bonaglia et al., 2001].

Дупликации, инверсии и делеции участка 15qll-ql3 материнского происхождения -наиболее частые формы хромосомных аномалий при аутизме. В таких случаях отмечают атаксию, задержку речевого развития, эпилепсию и умственную отсталость. Важно отметить, что дупликации именно материнского происхождения приводят к описанным проявлениям патологии, что указывает на импринтинг как один из возможных механизмов развития аутизма. Делеции данного участка также приводят к формированию либо синдрома Ангельмана, либо синдрома Прадера - Вилли, при которых могут наблюдаться клинические признаки аутизма [Christian et al., 1995; Cook Jr et al., 1997]. Несмотря на значительные усилия многих исследователей, в этих участках ими не обнаружено генов-кандидатов аутизма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кравец, Виктор Сергеевич, 2015 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Башина В.М. Аутизм в детстве. / М., Медицина, 1999. - 240 с.

2. Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Улас В.Ю. и др. Цитогенетическая и молекулярно-цитогенетическая диагностика синдрома Ретта у детей. // Журн. неврол. и психиатрии им. Корсакова. - 1998. - №4. - С. 53-56.

3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно-цитогенетическая пре- и постнатальная диагностика хромосомной патологии. // Вестник РАМН. - 1999. - №11. - С. 12-15 а.

4. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. / Ростов-на-Дону, РостГМУ, 1999. - 192 с. б.

5. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская генетика. / М: Медпрактика-М, 2006. - 300 с.

6. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохроматиновые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты. / М: Медпрактика-М, 2008. - 300 с.

7. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Воинова В.Ю., Куринная О.С., Зеленова М.А., Демидова И.А., Улас Е.В., Юров Ю.Б. Микроделеционные формы синдрома Ретта, выявленные методом молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (array CGH), у девочек без мутаций в гене МЕСР2. II Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, №10. - С. 47-52 а.

8. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Куринная О.С., Воинова В.Ю., Юров Ю.Б. Геномные аномалии у детей с умственной отсталостью и аутизмом: использование технологии сравнительной геномной гибридизации на хромосомах in situ (HRCGH) и молекулярного кариотипирования на ДНК микроматрицах (array CGH). II Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. -Т. 113,№8. -С. 46-49 б.

9. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма. // Фундаментальные исследования. - 2013. - №4. - Ч. 2. - С. 356-367 в.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / М., Практика, 1999. - 459 с.

11. Демидова И.А., Ворсанова С.Г. Цитологический и молекулярный полиморфизм хромосом человека. // Мед. генетика (экспериментальн. информация). - 1990. - №12.- С. 1-8.

12. Гуровец Г.В. Психопатология детского возраста. / М, Изд. Центр ВЛАДОС, 2008. - 325 с.

13. Жимулёв И.Ф. Гетерохроматин и эффект положения гена. / Новосибирск, ВО «Наука», 1993.-490 с.

14. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Атлас. / М., Медицина, 1982. - 263 с.

15. Кулешов Н.П., Кулиева Л.М. Частота хромосомных вариантов в популяции человека. // Генетика. - 1979. -№15. - С. 745-751.

16. Кулешов Н.П., Лурье И.В. Регистр хромосомных болезней человека (сборник научных трудов). / М., Акад. Мед. Наук СССР, 1984. - 218 с.

17. Лебединская К.Л., Лебединский В.В. Нарушения психического развития в детском и подростковом возрасте. / М., Академич.проект, Трикста, 2011. - 303 с.

18. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. / М., Наука, 1988. -256 с.

19. Морозова С.С. Аутизм: коррекционная работа при тяжёлых и осложнённых формах. / М., Изд. центр ВЛАДОС, 2007. - 176 с.

20. Прокофьева-Бельговская A.A. Гетерохроматические районы хромосом. / М., Наука, 1986. -430 с.

21. Соловьёв И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Марсэ Б., Рогаев Е.И., Капанадзе Б.И., Бродянский Б.М., Янковский Н.К., Ройзес Ж. Исследования альфа- сателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22-й, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. И Генетика. - 1998. - №11. - С. 1470-1479.

22. Тиганов A.C., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез и новые биологические маркёры психических болезней. // Вестник РАМН. - 2012. - №9. - С. 45-53.

23. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Нервные и психические заболевания у мальчиков и мутации в гене-регуляторе МЕСР2. II Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2004.-№10,-С. 73-80.

24. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Умственная отсталость, сцепленная с хромосомой X, эпигенетические феномены и аутизм. // Психиатрия. - 2005. - №1. - С. 55-65.

25. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярная нейроцитогенетика: нестабильность генома в мозге при психических заболеваниях. // Психиатрия. - 2007. -Т. 28, №4. - С. 36-43.

26. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Саприна Е.А. Выявление генов-кандидатов аутизма, основанное на молекулярно-цитогенетическом и in silico анализах геномной организации хромосомных участков, вовлеченных в несбалансированные перестройки. // Генетика. - 2010. -Т. 46,№10.-С. 1348-1351.

27. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Сильванович А.П., Юров Ю.Б. Вариации генома соматической клетки в норме и при наследственной патологии в ходе онтогенеза. // Медицинская генетика. -2012.-Т. И, №6. - С. 11-20.

28. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Трансляционные молекулярно-генетические исследования аутизма. // Психиатрия. - 2013. - Т. 57, №1. - С.51-57.

29. Юров Ю.Б. Оптимизация условий гибридизации клонированных последовательностей ДНК и дифференциального окрашивания хромосом человека. // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. - 1984. -Т.97.,№5. - С. 595-598.

30. Юров Ю.Б. Молекулярная цитогенетика гетерохроматиновых районов в геноме человека. / Автореф. дисс. на соиск. учёной степени доктора биол. наук, 1987.

31. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Александров И.А., Миткевич С.Г. Хромосомы человека в норме и патологии. // Сборник МОИП. - «Наука», 1989. - С. 73-82.

32. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. Молекулярно-цитогенетические исследования хромосомных аномалий и нарушений при нервно-психических заболеваниях: поиск биологических маркеров для диагностики. // Вестник РАМН. - 2001. - №7. - С. 26-31.

33. Юров Ю.Б., Востриков В.М., Монахов В.В., Юров И.Ю., Ворсанова С.Г. Исследование интерфазных хромосом в эмбриональных и постнатальных клетках головного мозга методом иногоцветовой флюоресцетной гибридизации in situ (FISH). / Научно-практич. конф. Южн. федер. округа «Совр. достиж. генетич. исслед.: клинич. аспекты»: Сб. материалов. - Изд. Рост. ГМУ, 2004.-С. 117.

34. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. // Nat Rev Gen. - 2008. - Vol. 9, N5. - P. 341-55.

35. American Psychiatric Association Diagnostic criteria for 299.00 Autisitic Disorder. / Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th, text revision (DSM-IV-TR). 2000.

36. American Psychiatric Association (АРА). A 05 autism spectrum disorder. / Arlington: APA; 2011.

37. Agrelo R., Wutz A.ConteXt of change - X inactivation and disease. // EMBO Mol. Med. - 2010. -Vol. 9, N5.-P. 6-15.

38. Arrieta I, Núñez T, Martínez B, Pérez A, Télez M, Criado В, Gainza I, Lostao C.M. Chromosomal fragility in a behavioral disorder. // Behav. Genet. - 2002. - Vol. 32, N 6. - P. 397-412.

39. Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network. Prevalence of autism spectrum disorders (ASDs) among multiple areas of the United States in 2008.

40. Baret L., Godard B. Opinions and intentions of parents of an autistic child toward genetic research results: two typical profiles. // Eur J Hum Genet. - 2011. - Vol. 19. - P. 1127-1132.

41. Berg J.S., Brunetti-Pierri N., Peters S.U., Kang S.H., Fong C.T., Salamone J., Freedenberg D., Hannig V.L.., Prock L.A., Miller D.T., Raffalli P., Harris D.J., Erickson R.P., Cunniff C., Clark G.D., Blazo M.A., Peiffer D.A., Gunderson K.L., Sahoo T., Patel A., Lupski J.R., Beaudet A.L., Cheung S.W. Speech delay and autism spectrum behaviors are frequently associated with duplication of the 7ql 1.23 Williams-Beuren syndrome region. // Genet Med. - 2007. - Vol. 9, N 7. - P. 427-441.

42. Berkel S., Marshall C.R., Weiss B., Howe J., Roeth R., Moog U. et al. Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation. // Nat Genet. -2010.-Vol. 42.-P. 489^91.

43. Betancur C. Etiological heterogeneity in autism spectrum disorders: more than 100 genetic and genomic disorders and still counting. // Brain Res. - 2011. - Vol. 1380. - P. 42-77.

44. Bill B.R., Geschwind D.H. Genetic advances in autism: heterogeneity and convergence on shared pathways. // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2009. - Vol. 19, N 3. - P.271-278.

45. Bleuler E. Dementia Praecox oder Gruppe der Schizophrenien. / Leipzig, Germany: Deuticke; 1911.

46. Bonaglia M.C., Giorda R., Borgatti R., Felisari G., Gagliardi C., Selicorni A., Zuffardi O. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12;22)(q24.1;ql3.3) is associated with the 22ql3.3 deletion syndrome. // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 69. - P.261-268.

47. Borgatti R., Piccinelli P., Passoni D., Raggi E., Ferrarese C. Pervasive developmental disorders and GABAergic system in patients with inverted duplicated chromosome 15. // J Child Neurol. - 2001. -Vol. 16,N 12. - P.911-914.

48. Brothman A.R., Schneider N.R., Saikevych I., Cooley L.D., Butler M.G., Patil S., Mascarello J.T., Rao K.W., Dewald G.W., Park J.P., Persons D.L., Wolff D.J., Vance G.H. Cytogenetic heteromorphisms: survey results and reporting practices of giemsa-band regions that we have pondered for years. // Arch Pathol Lab Med. - 2006. - Vol. 130, N 7. - P. 947-949.

49. Burmeister M., Mclnnis M.G., Zollner S. Psychiatric genetics: progress and controversy. // Nature Rev. Genet. - 2008. -N 9. - P. 341-355.

50. Campbell D.B., Sutcliffe J.S., Ebert P.J., Militerni R., Bravaccio C., Trillo S., Elia M., Schneider C., Melmed R., Sacco R., Persico A.M., Levitt P. A genetic variant that disrupts MET transcription is associated with autism. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 7, N 103(45). -P.16834-9.

51. Carreira I.M., Melo J.B., Rodrigues C., Backx L., Vermeesch J., Weise A., Kosyakova N., Oliveira G., Matoso E. Molecular cytogenetic characterisation of a mosaic add(12)(pl3.3) with inv dup(3)(q26.31 —>qter) detected in an autistic boy. // Mol Cytogenet. - 2009. - N 2. - P. 16.

52. Castermans D., Wilquet V. Chromosomal abnormalities in individuals with autism. A strategy towards the identification of genes involved in autism. // Autism. - 2004. -N 8. - P. 141-161.

53. Centers for Disease Control and Prevention, 2012. Autism Spectrum Disorders (ASDs): Data and Statistics, http://www.cdc.gov/ncbdd/autism/data.html.

54. Chakrabarti S., Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children. // JAMA. -2001. - Vol. 285. - P. 3093-3099.

55. Chien W.H., Gau S.S., Wu Y.Y., Huang Y.S., Fang J.S., Chen Y.J. et al. Identification and molecular characterization of two novel chromosomal deletions associated with autism. // Clin Genet. - 2010. - Vol. 78. - P. 449-456.

56. Chow J.C., Brown C.J. Forming facultative heterochromatin: silencing of an X chromosome in mammalian females. Review. // Cell Mol Life Sci. - 2003. - Vol. 60, N 12. - P. 2586-2603.

57. Christian S.L. Molecular characterization of two proximal deletion breakpoint regions in both Prader-Willi and Angelman syndrome patients. // Am J Hum Genet. - 1995. - Vol. 57. - P. 40-48.

58. Christian S.L., Brune C.W., Sudi J., Kumar R.A., Liu S., Karamohamed S., Novel submicroscopic chromosomal abnormalities detected in autism spectrum disorder. // Biol Psychiatry. - 2008. - Vol. 63. - P. 1111-1117.

59. Chung B.H.Y., Cheuk D.K.L., Tang M.H.Y., Lau E., Chan Y.K., Lau Y.L. Disclosing results of autism genomic testing - systematic review and applying its results to clinical practice. // Genetics and Genomics. International Society for Autism Research: Abstract book.- Toronto, Canada, 2012. - Vol. 109.-P. 144.

60. Coe B.P., Girirajan S., Eichler E.E. The genetic variability and commonality of neurodevelopmental disease. // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2012. - Vol. 160. - P. 118129.

61. Connolly J. J., Hakonarson H. The impact of genomics on pediatric research and medicine. // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129. - P. 1150-1160.

62. Community Report from the Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) Network. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities; Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA. - 2012.

63. Cook E.H. Jr, Lindgren V., Leventhal B.L., Courchesne R., Lincoln A., Shulman C., Lord C., Courchesne E. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication. // Am.J.Hum.Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 928-934.

64. Cook E.H.Jr, Scherer S.W. Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions. // Nature. - 2008. - Vol. 455. - P. 919-923.

65. Devlin B., Scherer S.W. Genetic architecture in autism spectrum disorder. // Curr Opin Genet Dev. - 2012. - Vol. 22. - P. 229-237.

66. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (DSM-IV-TR): Washington, D.C.: / American Psychiatric Association, 1994.

67. Dinstein I., Pierce K., Eyler L., Solso S., Malach R, Behrmann M, et al. Disrupted neural synchronization in toddlers with autism. // Neuron. - 2011. - Vol. 70. - P. 1218-1225.

68. Duesberg P. Chromosomal chaos and cancer. // Sci Am. - 2007. - Vol. 296. - P.52-59.

69. Dykens E.M., Sutcliffe J.S., Levitt P. Autism and 15ql 1 -ql3 disorders: behavioral, genetic, and pathophysiological issues. Rewiew. // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2004. - Vol. 10, N 4. - P. 284-91.

70. Farmer A.E., Owen M.J., McGuffin P. Bioethics and genetic research in psychiatry. // Br J Psychiatry. - 2000. - Vol. 176.-P. 105-108.

71. Feuk L., Carson A.R., Scherer S.W. Structural variation in the human genome. // Nat Rev Genet. -2006.-N7.-P. 85-97.

72. Fickelscher I., Starke H., Schulze E., Ernst G., Kosyakova N., Mkrtchyan H., MacDermont K., Sebire N., Liehr T: A further case with supernumerary marker chromosome (sSMC) derived from chromosome 1 evidence for high variability in mosaicism in different tissues of sSMC carriers. // Prenat Diagn. - 2007. - Vol.27, N8. - P. 783-785.

73. Filipek P.A., Accardo P.J., Ashwal S., Baranek G.T., Cook E.H., Dawson G., et al. Practice parameter: screening and diagnosis of autism: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. // Neurology. - 2000. - Vol. 55. -P. 468-479.

74. Fischbach G.D., Lord C. The Simons Simplex Collection: a resource for identification of autism genetic risk factors. // Neuron. - 2010. - Vol. 68. - P. 192-195.

75. Folstein S.E., Rosen-Sheidley B. Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder. // Nat Rev Genet. - 2001. - N 2. - P. 943-955.

76. Freitag C.M. The genetics of autisitic disorders and its clinical relevance: a review of the literature. // Mol Psychiat. - 2007. - Vol. 12, N 1. - P. 2-22.

77. Gau S.S., Liao H.M., Hong C.C., Chien W.H., Chen C.H. Identification of two inherited copy number variants in a male with autism supports two-hit and compound heterozygosity models of autism. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2012. - Vol. 159B. - P. 710-717.

78. Gericke G.S. An integrated view of dynamic genomic elements influencing human brain evolution and individual neurodevelopment. // Med. Hypoteses. - 2008. - Vol. 71, N 3. - P. 360-373.

79. Girirajan S., Rosenfeld J.A., Cooper G.M., Antonacci F., Siswara P., Itsara A., et al. A recurrent 16p 12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe developmental delay. // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42. - P. 203-209.

80. Glancy M., Barnicoat A., Vijeratnam R., De Souza Sh., Gilmore J., Huang Sh., Maloney V.K., Thomas N.S., Bunyan D.J., Jackson A., Barber J.C.K. Transmitted duplication of 8p23.1-8p23.2 associated with speech delay, autism and learning difficulties. // Eur J Hum Gen. - 2009. - Vol. 17. -P. 37-43.

81. Glessner J.T., Wang K., Cai G., Korvatska O., Kim C.E., Wood S. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. // Nature. - 2009. - Vol. 459. - P. 569-573.

82. Gollin S.M. Mechanisms leading to chromosomal instability. Rewiew. // Semin Cancer Biol. -2005.-Vol. 15, N 1. - P. 33-42.

83. Gurrieri F. Working up autism: the practical role of medical genetics. // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2012. - Vol. 160C. - P. 104-110.

84. Haider A., Jain M., Kabra M., Gupta N. Mosaic 22ql 1.2 microdeletion syndrome: diagnosis and clinical manifestation of 2 cases. // Mol Cytogenet. - 2008. - N 1. - P. 18.

85. Hassold T., Hunt P. To err (meotically) is human: the genesis of human aneuploidy. // Nat Rev Genet.-2001.-Vol. 2, N 4. - P. 280-291.

86. Heard E., Disteche C.M. Dosage compensation in mammals: fine-tuning the expression of the X-chromosome. // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20, N 14. - P. 1848-67.

87. Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Shannen N.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15qll.2-ql3. //Neurobiol. Dis. 2010.-Vol. 38, N2.-P. 181-191.

88. Hong S., Kim S.J., Choi I., Kang S. USP7, a ubiquitin-specific protease, interacts with ataxin-1, the SCA1 gene product. // Moll Cell Neurosci. - 2002. - Vol. 20, N 2. - P. 298-306.

89. Hughes J.R. A review of recent reports on autism: 1000 studies published in 2007. // Epilepsy Behav. - 2008. - Vol. 13, N 3. - P. 425-37.

90. Hu-Lince D., Craig D.W., Huentelman M.J., Stephan D.A. The Autism Genome Project: goals and strategies. // Am J Pharmacogenomics. - 2005. - N 5. - P. 233-246.

91. Hulten M.A., Patel S.D., Tankimanova M., Westgren M., Papadogiannakis N., Johnson A.M., Iwarsson E. On the origin of trisomy 21 Down syndrome. // Mol Cytogenet. - 2008. - N 1. - P. 21.

92. Hungerford D.A. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1. // Stain Technol. - 1965. - Vol. 40, N 6. -P. 333-338.

93. Iafrate A.J. Detection of large-scale variation in the human genome. // Nature Genet. - 2004. -Vol. 36. - P. 949-951.

94. Ibraimov A.I., Mirrakhimov M.M., Nazarenko S.A., Axenrod E.I. Human chromosomal polymorphism. II. Chromosomal C-polymorphism in Mongoloid populations of Central Asia. // Hum Genet. - 1982. - Vol. 60, N 1. - P. 8-9.

95. Ibraimov A.I., Mirrakhimov M.M., Axenrod E.I., Kurmanova G.U. Human chromosomal polymorphism. IX. Further data on the possible selective value of chromosomal Q-heterochromatin marerial. // Hum Genet. - 1986. - Vol. 73, N 2. - P. 151-156.

96. Inoue K., Lupski J.R. Genetics and genomics of behavioral psychiatric disorders. // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2003. - Vol. 13. - P. 303-309.

97. IHGSC (International Human Genome Study Consortium), 2004.

98. Iternational Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification (ICD-10 -TR), (WHO) World Health Organization. - 2014.

99. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. A full genome screen for autism with evidence for linkage to a region on chromosome 7q. // Human Molecular Genetics. - 1998. - N 7. -P. 571-578.

100. Iourov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Monakhov V.V., Yurov Y.B. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applied human molecular cytogenetics. // J Histochem Cytochem. - 2005. - Vol. 53. - P. 401-408.

101. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal variations in mammalian neural cells: known facts and attractive hypotheses. // Int Rev Cytol. - 2006. - N 249. - P. 143-191 a.

102. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular genomic (chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism: mechanisms and consequences. // Curr Genomics. - 2006. - N 7. - P. 435-446 6.

103. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B.: Molecular cytogenetics and cytogenomics of brain diseases. // Curr Genomics. - 2008. - N 9. - P. 452-465 a.

104. Iourov I.Y., Yurov Y.B., Vorsanova S.G. Mosaic X chromosome aneuploidy can help to explain the male-to-female ratio in autism. // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 70, N 2. - P. 456 6.

105. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Monakhov V.V., Soloviev I.V., Yurov Y.B. Dynamic mosaicism manifesting as loss, gain and rearrangement of an isodicentric chromosome Y in a male child with growth retardation and abnormal external genitalia. // Cytogenet Genome Res. - 2008. -Vol. 121.-P. 302-306 b.

106. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal mosaicism goes global. // Molecular Cytogenetics. - 2008. - Vol. 1, N 1/26. - 11 p. r.

107. Iourov I.Y. Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome variations in health and disease. // Current Genomics. - 2010. - Vol. 11. - N 6. - P. 387-396.

108. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Silvanovich A.P., Yurov Y.B. Molecular karyotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy, and congenital anomalies. // Molecular Cytogenetics. - 2012. - Vol. 5, N 1/46. - lOp.

109. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Demidova I.A., Yurov Y.B. Xq28 (MECP2) microdeletions are common in mutation-negative females with Rett syndrome and cause mild subtypes of the disease. // Molecular Cytogenetics. - 2013. - Vol. 6, N 1. -P. 53.

110. Jacobs P.A., Brunton M., Court-Brown W.M., Doll R. Change of human chromosome count distribution with age: evidence for a sex difference. // Nature. - 1963. - Vol. 197. - P. 1080-1081.

111. Jacobs P.A., Hassold T.J. The origin of numerical chromosomal abnomalities. // Adv Genet. -1995.-Vol. 33.-P. 101-133.

112. Jacquemont M.L., Sanlaville D., Redon R., Raoul O., Cormier-Daire V., Lyonnet S., et al. Array-based comparative genomic hybridisation identifies high frequency of cryptic chromosomal rearrangements in patients with syndromic autism spectrum disorders. // J Med Genet. - 2006. - Vol. 43.-P. 843-849.

113. Johnson C.P., Myers S.M. American Academy of Pediatrics Council on Children with Disabilities. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. // Pediatrics. -2007.-Vol. 120.-P. 1183-1215.

114. Kakinuma H., Sato H. Copy-number variations associated with autism spectrum disorder. Rewiew. // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, N 8. - P. 1143-1154.

115. Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman F, Pinkel D. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Author information. // Science. - 1992. - Vol. 258, N 5083. - P. 818-821.

116. Kalousek D.K., Dill F.J. Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions. //Science. - 1983.-N221. - P. 665-667.

117. Kohler S., Bauer S., Horn D., Robinson P.N. Walking the interactome for prioritization of candidate desease genes. // Am J Hum Genet. - 2008. - Vol. 82, N 4. - P. 949-958.

118. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. // Nerv Child. - 1943. - N 2. - P. 217-250.

119. Kumar R.A., Karamohamed S., Sudi J., Conrad D.F., Brune C., Badner J.A., Gilliam T.C., Nowak N.J., Cook E.H. Jr., Dobyns W.B., Christian S.L. Recurrent 16pl 1.2 microdeletions in autism. //Hum Mol Genet.-2008.-N 17.-P. 628-638.

120. Kumar R.A., Sudi J., Babatz T.D. A de novo lp34.2 microdeletion identifies the synaptic vesicle gene RIMS3 as a candidate for autism. // J Med Genet. - 2010. - Vol. 47, N 2. - P. 81-90.

121. Lander E.S., Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. // Nature.-2001.-Vol. 409, N 6882. - P. 860-921.

122. Laumonnier F., Bonnet-Brilhault F., Gomot M., Blanc R., David A., Moizard M.P., et al. X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family. // Am J Hum Genet. - 2004. - Vol. 74. - P. 552-557.

123. Leblond C.S., Heinrich J., Delorme R., Proepper C., Betancur C., Huguet G., et al. Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. // PLoS Genet. - 2012. -N 8. - el002521.

124. Lee J.A., Lupski J.R. Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders. // Neuron. - 2006. - Vol. 52. - P. 103-121.

125. Lee J.T. Lessons from X-chromosome inactivation: long ncRNA as guides and tethers to the epigenome.//Genes Dev. - 2009. - Vol. 23, N 16.-P. 1831-1842.

126. Levy D., Ronemus M., Yamron B., Lee Y.H., Leotta A., Kendall J., Marks S., Lakshmi B., Pai D., Ye K., Buja A., Krieger A., Yoon S., Rogers L., Iossifov I., Wigler M. Rare de novo and transmitted copy number variations in autism spectrum disorders. 11 Neuron. - 2011. - Vol. 70, N 5. -P. 886-897.

127. Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R.T. Autism. // Lancet. - 2009. - Vol. 374, N 9701. - P. 16271638.

128. Liao H.M., Chao Y.L., Huang A.L., Cheng M.C., Chen Y.J., Lee K.F., et al. Identification and characterization of three inherited genomic copy number variations associated with familial schizophrenia. // Schizophr Res. - 2012. - Vol. 139. - P. 229-236.

129. Lindsay E.A., Morris M.A., Gos A., Nestadt G., Wolyniec P.S., Lasseter V.K., et al. Schizophrenia and chromosomal deletions within 22ql 1.2. // Am J Hum Genet. - 1995. - Vol. 56. - P. 1502-1503.

130. Lintas C., Pérsico A.M. Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist. // J Med Genet. - 2009. - Vol. 46. - P. 1-8.

131. Lionel A.C., Crosbie J., Barbosa N., Goodale T., Thiruvahindrapuram B., Rickaby J., et al. Rare copy number variation discovery and cross-disorder comparisons identify risk genes for ADHD. // Sci Transí Med. - 2011. - N 3. - 95ra75.

132. Lupski J.R. Genomic rearrangements and sporadic desease. // Nature Genet. - 2007. - Vol. 39. -P. 43-47.

133. Lupski J.R., Stankiewicz P. Genomic disorders: molecular mechanisms for rearrangements and -conveyed phenotypes. // PloS Genet. - 2005r- N 1. - e49.

134. Lyon M.F. Gene action in the X-chromosome of mouse. // Nature. - 1961. - Vol. 190, N 4773. -P. 372-373.

135. Maniatis T„ Fritsh E.F., Sambrook J. Molecular cloning: a laboratory manual. Cols Spring Harbor Laboratory, / 1982. Cold Spring Harbor, New York.

136. Manning M„ Hudgins L. Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. // Genet Med. - 2010. - N 12. - P. 742-745.

137. Manolakos E., Kosyakova N., Thomaidis L., Neroutsou R., Weise A., Mihalatos M„ Orru S., Kokotas H., Kitsos G., Liehr T„ Petersen M.: Complex chromosome rearrangement in a child with microcephaly, dysmorphic facial features and mosaicism for a terminal deletion del(18) (q21.32-qter) investigated by FISH and array-CGH. // Mol Cytogenet. - 2008. - N 1. - P. 24.

138. Marshall C.R., NoorA., Vincent J.B., Lionel A.C., Feuk L„ Skaug J. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. // Am J Hum Genet. - 2008. - N 82. - P. 477-488.

139. Marshall C.R., Scherer S.W. Detection and characterization of copy number variation in autism spectrum disorder. // Methods Mol Biol. - 2012. - N 838. - P. 115-135.

140. Mefford H.C., Batshaw M.L., Hoffman E.P. Genomics, intellectual disability, and autism. // N Engl J Med. - 2012. - N 366. - P. 733-743.

141. McCarthy S.E., Makarov V, Kirov G„ Addington A.M., McClellan J., Yoon S„ et al. Microduplications of 16pl 1.2 are associated with schizophrenia. // Nat Genet. - 2009. - N 41. - P. 1223-1227.

142. Miles J.H., Takahashi T.N., Hong J., Munden N„ Flournoy N„ Braddock S.R., et al. Development and validation of a measure of dysmorphology: usefUl for autism subgroup classification. // Am J Med Genet A. - 2008. - N 146A. - P. 1101-1116.

143. Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S„ Biesecker L.G., Brothman A.R., Carter N.P., et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. // Am J Hum Genet. - 2010. - N 86. - P. 749-764 a.

144. Miller F.A., Hayeems R.Z., Bytautas J.P. What is a meaningful result? Disclosing the results of genomic research in autism to research participants. // Eur J Hum Genet. - 2010. - Vol. 18. - P. 8678716.

145. Minshew N.J., Goldstein G., Dombrowski et al. A preliminary 3IP MRS study of autism: evidence for undersynthesis and increased degradation of brain membranes. // Biological Psychiatry. --1-993^—VoL-3-3^—-P—762-7-73-- -

146. Mitelman F. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). / Basel, Karger, 1995. - 115 p.

147. Morrow E.M., Yoo S.Y., Flavell S.W., Kim T.K., Lin Y., Hill R.S., et al. Identifying autism loci and genes by tracing recent shared ancestry. Science. - 2008. - Vol. 321. - P. 218-223.

148. Mosch B., Morawski M., Mittag A., Lenz D., Tarnok A., Arendt T. Aneuploidy and DNA replication in the normal human brain and Alzheimer's disease. // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 6859-6867.

149. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I. The genetics of autism. // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113, N 5. - e472-486.

150. Neale B.M., Kou Y., Liu L., Ma'ayan A., Samocha K.E., Sabo A., et al. Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. // Nature. - 2012. - Vol. 485. - P. 242-245.

151. Nguyen A., Rauch T.A., Pfeifer G.P., Hu V.W. Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contributions to autism spectrum disorders and a novel autism candidate gene, RORA, whose protein product is reduced in autistic brain. // FASEB J. - 2010. - N 24. - P. 3036-3051.

152. O'Roak B.J., Vives L., Girirajan S., Karakoc E., Krumm N., Coe B.P., et al. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. // Nature. - 2012. - Vol. 485. - P. 246-250.

153. Orstavik K.H. X chromosome inactivation in clinical practice. // Hum. Genet. - 2009. - Vol. 126. -N3.-P. 363-373.

154. Ozand P.T., Al-Odaib A., Merza H., Al Harbi A. Autism: a review. // J Pediatr Neurol. - 2003. -N l.-P. 55-67.

155. Ozonoff S., Young G.S., Carter A., Messinger D.., Yirmiya N., Zwaigenbaum L., et al. Recurrence risk for autism spectrum disorders: a baby siblings research consortium study. // Pediatrics. -2011.-Vol. 128. - P.488^195.

156. Pinkel D., Gray J.W., Trask B., van den Engh G., Fuscoe J., van Dekken H.

Cytogenetic analysis by in situ hybridization with fluorescently labeled nucleic acid probes. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 1986. - Vol. 51, N 1. - P. 151-157.

157. Pinto D., Pagnamenta A.T., Klei L., Anney R., Merico D., Regan R., et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. // Nature. - 2010. - Vol. 466. - P. 368-372.

158. Plath K., Mlynarczyk-Evans S., Nusinow D.A., Punning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. // Annu Rev Genet. - 2002r=~N_367^rT>r23"3-278: ~

159. Rapin I. Autism. // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 97-104.

160. Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. // Pediat Clin North Am. - 2008. - Vol. 55, N 5. - P. 1129-1146.

161. Raymond F.L. X linked mental retardation: a clinical guide. // J Med Genet. - 2006. - Vol. 43. -P. 193-200.

162. Reddy K.S. Cytogenetic abnormalities and fragile-X syndrome in Autism Spectrum Disorder. // BMC Med Genet. - 2005. - Vol. 18, N 6. - P. 3.

163. Redon R., Ishikawa S., Fitch K.R., Feuk L., Perry G.H., Andrews T.D., et al. Global variation in copy number in the human genome. // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 444-454.

164. Riggs E.R., Church D.M., Hanson K., Horner V.L., Kaminsky E.B., Kuhn R.M., et al. Towards an evidence-based process for the clinical interpretation of copy number variation. // Clin Genet. -2012.-Vol. 81.-P. 403-412.

165. van Rijn S., Swaab H., Aleman A., Kahn R.S. Social behavior and autism traits in a sex chromosome disorder: Klinefelter (47,XXX) syndrome. // J Autism Dev Disord. - 2008. - Vol. 38. - P. 1634-1641.

166. Rujescu D., Ingason A., Cichon S., Pietilainen O.P., Barnes M.R., Toulopoulou T., et al. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia. // Hum Mol Genet. - 2009. - Vol. 18.-P. 988-996.

167. Russel L.M., Strike P., Browne C.E., Jacobs P.A. X chromosome loss and ageing. // Cytogenet Genome Res. - 2007. - Vol. 116.N3.-P. 181-185.

168. Sanders S.J., Ercan-Sencicek A.G., Hus V., Luo R.., Murtha M.T., Moreno-De-Luca D., et al. Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7ql 1.23 in autism spectrum disorders. // Genet Med. - 2006. - N 8. - P. 549-556.

169. Sanders S.J., Murtha M.T., Gupta A.R., Murdoch J.D., Raubeson M.J., Willsey A.J., Ercan-Sencicek A.G., DiLullo N.M., Parikshak N.N., Stein J.L., Walker M.F., Ober G.T., Teran N.A., Song Y., El-Fishawy P., Murtha R.C., Choi M., Overton J.D., Bjornson R.D., Carriero N.J., Meyer K.A., Bilguvar K., Mane S.M., Sestan N., Lifton R.P., Gunel M., Roeder K., Geschwind D.H., Devlin B., State M.W. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism.//Nature. -2012.-Vol. 485, N 7397. - P. 237-41.

170. Santos M., Mrasek K., Rigola M.A., Starke H., Liehr T., Fuster C. Identification of a "cryptic mosaicism" involving at least 4 different supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 9 in a woman without reproductive success. // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88, N 4. - P. 969 el 1-7.

171. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes. // Lancet. - 1971. - Vol. 2. N 7731.-P. 971-972.

172. Sebat J., Lakshmi B., Troge J. et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. // Science. - 2004. - Vol. 305, N 5683. - P. 525-528.

173. Sebat J., Lakshmi B., Malhotra D. et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. I I Science. - 2007. - Vol. 316, N 5823. - P. 445-449.

174. Schaefer G.B., Lutz R.E. Whole genome array - genetic testing company. // Genet Med. - 2006. -N8.-P. 549-556.

175. Schaefer G.B., Mendelsohn N.J. Genetics evaluation for the etiologic diagnosis of autism spectrum disorders. // Genet Med. - 2008. - N 10. - P. 4-12.

176. Shaffer L.G., Tommerup N. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). / Basel: Karger, 2005. - 130 p.

177. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man, 2nd edition. / Berlin, New York, de Gruyter, 2001. - 983 p.

178. Schopler E.; Reichler R.; Rochen-Renner B. Childhood Autism Rating Scale. / Los Angeles, Western Psychological Services, 1993.

179. Sgaramella V., Astolfi P.A. Somatic genome variations interact with environment, genome and epigenome in the determination of the phenotype: a paradigm shift in genomics? // DNA Repair. -2010. - Vol. 9, N 4. - P. 470-473.

180. Shen Y., Dies K.A., Holm I.A., Bridgemohan C., Sobeih M.M., Caronna E.B., et al. Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. // Pediatrics. - 2010. - Vol. 125. - P. 727735.

181. Shulha H.P., Crisci J.L., Reshetov D., Tushir J.S., Cheung I., Bharadwaj R., Chou H.J., Houston I.B., Peter C.J., Mitchell A.C., Yao W.D., Myers R.H., Chen J.F., Preuss T.M., Rogaev E.I., Jensen J.D., Weng Z., Akbarian S. Human-specific histone methylation signatures at transcription start sites in prefrontal neurons. // PLoS Biol. - 2012. - Vol. 10, N 11. el001427. doi: 10.1371/journal.pbio. 1001427. Epub 2012 a.

182. Shulha H.P., Cheung I., Whittle C., Wang J., Virgil D., Lin C.L. Epigenetic signatures of autism: trimethylated H3K4 landscapes in prefrontal neurons. // Arch Gen Psychiatry. - 2012. - Vol. 69. - P. 314-324 6.

183. Smith L.E., Greenberg J.S., Seltzer M.M., Hong J. Symptoms and behavior problems of adolescents and adults with autism: effects of mother-child relationship quality, warmth, and praise. // Am J Ment Retard. - 2008. - Vol. 113, N 5. - P. 387-402.

184. Smith S.E., Zhou Y.D., Zhang G., Jin Z., Stoppel D.C., Anderson M.P. Increased gene dosage of Ube3a results in autism traits and decreased glutamate synaptic transmission in mice. // Sci Transl Med. - 2011. - N 3. - P. 103ra97.

185. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Malet P. Microwave activation of fluorescence in situ hybridization: a novel method for rapid chromosome detection and analysis. // Focus. - 1994. - N 16.-P. 115-116.

186. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Fayet J., Roizes G., Malet D. Prenatal diagnosis of trisomy 21 using interphase FISH of post-replicated cells with site-specific cosmid and cosmid contig probes. // Prenat Diagn. - 1995. -N 3. - P. 237-48.

187. Soloviev I.V., Yurov Yu.B., Sharonin V.O., Ioannou P., Georghiou A., Hadjimarcou M., Patsalis P.C., Tocco T., Monakhov V.V., Manandian K.K., Kazakov A.E., Malet P., Roizes R., Vorsanova S.G. Identification and FISH mapping of cosmid, BAC, PAC and YAC clones for molecular studies of centromeric heterochromatin in chromosomes 13, 21 and 22. // Cytogen and Cell Genet. - 1997. - P. 64.

188. Spezio M.L., Adolphs R., Hurley R.S., Piven J. Analysis of face gaze in autism using "Bubbles". //Neuropsychologia. - 2007. - Vol. 45. - P. 144-151.

189. Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders. // Trends Genet. - 2002. - Vol. 18. - P. 74-82.

190. Stefansson H., Rujescu D., Cichon S., Pietilainen O.P., Ingason A., Steinberg S., et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. // Nature. - 2008. - Vol. 455. - P. 232-236.

191. Stone W.L., Hogan K.L. A structured parent interview for identifying young children with autism. // J Autism Dev Disord. - 1993. - Vol. 23, N 4. - P. 639-652. PMID: 8106304.

192. Sumner A.T. A simple technique for demonstrating centromeric heterochromatin. // Exp. Cell Res. - 1972. - Vol. 75, N 2. - P. 304-306.

193. Sutcliffe J.S., Delahanty R.J., Prasad H.C., McCauley J.L., Han Q., Jiang L., Li C., Folstein S.E., Blakely R.D. Allelic heterogeneity at the serotonin transporter locus (SLC6A4) confers susceptibility to autism and rigid-compulsive behaviors. // Am J Hum Genet. - 2005. - Vol. 77, N 2. - P. 265-279.

194. Sykes N.H., Toma C., Wilson N., Volpi E.V., Sousa I., Pagnamenta A.T., et al. Copy number variation and association analysis of SHANK3 as a candidate gene for autism in the IMGSAC collection. //Eur J Hum Genet. - 2009. - Vol. 17,- P. 1347-1353.

195. Szatmari P., Paterson A.D., Zwaigenbaum L., Roberts W., Brian J. (Autism Genome Project Consortium) Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. // Nat Genet. - 2007. - Vol. 39.-P. 319-328.

196. Tommerup N. An international system for human chromosome nomenclature (ISCN). / Basel: Karger, 1995. - 110 p.

197. Ulimann R., Turner G., Kirchhoff M. et al. Array CGH identifies reciprocal 16pl3.1 duplications and deletions that predispose to autism and/or mental retardation. // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28, N 7. - P. 674-682.

198. Veenstra-Vanderweele J., Christian S.L., Cook E.H. Jr. Autism as a paradigmatic complex genetic disorder. // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2004. - N 5. - P. 379-405.

199. Veenstra-VanderWeele J., Cook Jr E.H. Molecular genetics of autistic spectrum disorder. // Mol Psychiatry. -2004. -N 9. - P. 819-832.

200. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of the human genome. // Science. -2001. - Vol. 291, N 5507. - P. 1304-1351.

201. Volkmar F.R., Pauls D. Autism. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1133-1141.

202. Vorsanova S.G., Demidova I.A., Ulas V.Y. et al. Cytogenetic and molecular-cytogenetic investigation of Rett syndrome. Analysis of 31 cases. //Neuro Report. - 1996. -N 7. - P. 187-189.

203. Vorsanova S.G., Iourov I.Y., Yurov Y.B. Neurological, genetic and epigenetic features of Rett syndrome. // J Pediatr Neurol. - 2004. - N 2. - P. 179-190.

204. Vorsanova S.G., Voinova V.Yu., Yurov I.Yu., Kurinnaya O.S., Demidova I.A., Yurov Y.B. Cytogenetic, molecular-cytogenetic, and clinical-genealogical studies of mothers of children with autism: a search of familial genetic markers of autistic disorders. // Neuroscience and Behavioural Physiology. - 2010. - Vol. 40, N 7. - P. 745-756. a.

205. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., Iourov I.Y. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations. // Current Genomics. - 2010. - Vol. 11, N 6. - P. 440-446. 6.

206. Wang L., Jia M., Yue W., Tang F., Qu M., Ruan Y., Lu T., Zhang H., Yan H., Liu J., Guo Y., Zhang J., Yang X., Zhang D. Association of the ENGRAILED 2 (EN2) gene with autism in Chinese Han population. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2008. - Vol. 147B. - N 4. - P. 434438.

207. Weiss L.A., Shen Y., Korn J.M., Arking D.E., Miller D.T., Fossdal R., et al. Association between microdeletion and microduplication at 16pl 1.2 and autism. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 667-675.

208. Wells R.D., Dere R., Hebert et al. Advances in mechanisms of genetic instability related to hereditary neurological diseases. // Nucleic Acids Res. - 2005. - Vol. 339, N 120. - P. 3785-3798.

209. Wyandt H.E., Tonk V.S. Atlas of human chromosome heteromorphisms. / Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers, 2004.

210. Xu J., Zwaigenbaum L., Szatmari P., Scherer S.W. Molecular cytogenetics of autism. // Curr Genomics. - 2004. - N 4. - P. 347-364.

211. Yurov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applied human molecular cytogenetics. // J Histochem Cytochem. - 2005. - Vol. 53. - P. 401-408.

212. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. High resolution fluorescence in situ hybridization using cyanine and fluorescin dyes: ultra-rapid chromosome detection by directly fluorescently labeled alphoid DNA probes. // Hum Genet. - 1996. - Vol. 97. - P. 390-398.

213. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Alexandrov I.A., Sharonin V.O., Monakhov V.V. DNA probes for pre- and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies: a collection for FISH analysis. // Cs Pediat. - 1997. - Vol. 52. - P. 550-554.

214. Yurov Y.B., Vostrikov V.M., Vorsanova S.G., Monakhov V.V., Iourov I.Y. Multicolour fluorescent in situ hybridization on post mortem brain in schizophrenia as an approach for identification of low-level chromosomal aneuploidy in neuropsychiatric diseases. // Brain Dev. - 2001. -N23 (Suppl I).

215. Yurov Y.B., Iourov I.Y. Editorial: Somatic genome variations. // Current Genomics. - 2010. - N 11.-P. 377-378.

216. Zahir F., Friedman J.M. The impact of array genomic hybridization on mental retardation research: a review of current technologies and their clinical utility. // Clin Genet. - 2007. - Vol. 72. -P.271-287.

217. Zhao Y., Fung C., Shin D., Shin B.C., Thamotharan S., Sankar R., Ehninger D., Silva A., Devaskar S.U. Neuronal glucose transporter isoform 3 deficient mice demonstrate features of autism spectrum disorders. // Mol Psychiatry. - 2010. - Vol. 15, N 3. - P. 286-299.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЭЛЕКТРОННЫХ РЕСУРСОВ

1. BioGPS - Genomics Institute of the Novartis Research Foundation -http:/biogps.gnf.org/

2. Cytoscape 2.7.0. - http:/www.cytoscape.org/

3. GNF SymAtlas vl.2.4. - Genomics Institute of the Novartis Research Foundation -http: /smatlas. gnf. org/deprecated/

В заключение автор хотел бы выразить глубокую благодарность:

научному руководителю диссертационного исследования, д.б.н. И.Ю. Юрову -заведующему лабораторией молекулярной генетики мозга ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН;

заведующей лабораторией молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова ОСП НИКИ педиатрии Минздрава России, д.б.н., заслуженному деятелю науки, профессору С.Г. Ворсановой;

заведующему лабораторией цитогенетики и геномики психических заболеваний ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, д.б.н., заслуженному деятелю науки, профессору Ю.Б. Юрову, а также научному сотруднику этой лаборатории И.В. Соловьеву за неоценимый вклад в создание коллекции ДНК проб и методов, которые были использованы в данной работе;

сотрудникам этих лабораторий: к.б.н., в.н.с. И.А. Демидовой, к.б.н., с.н.с. А.Д. Колотию, н.с. О.С. Куринной, н.с. М.А. Зеленовой за неоценимую помощь в проведении цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований по теме диссертации; рецензентам диссертации к.б.н. И.А. Демидовой и д.м.н. В.Ю. Воиновой.