Тройной негативный рак молочной железы ( клинико-биологические особенности) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Карселадзе, Дмитрий Аполлонович

• Карселадзе, Дмитрий Аполлонович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карселадзе, Дмитрий Аполлонович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Тройной негативный рак молочной железы.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТРОЙНОГО

НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОЙНОГО

НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Глава 5. СОСТОЯНИЕ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА, ТОПОИЗОМЕРАЗЫ 2А И ПТЕН И ХРОМОСОМ 7, 10 И 17 В ТРОЙНОМ НЕГАТИВНОМ

РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тройной негативный рак молочной железы ( клинико-биологические особенности)»

Рак молочной железы является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин во всем мире. В структуре онкологической заболеваемости РМЖ занимает 1-е место и частота его неуклонно растет. В 2007 г. в России зарегистрированы 51865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 г. прирост составил 13,1 %. [2]

Результаты лечения РМЖ зависят от множества разнообразных факторов и варьируют в широком диапазоне временных интервалов [6].

Одной из самых серьезных проблем, с которыми сталкиваются клиницисты при планировании терапии РМЖ, это чрезвычайная вариабельность чувствительности РМЖ к мерам лечебного воздействия. Число же параметров для рационального выбора метода терапии весьма ограничено.

Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии в целом и молекулярной патологии в частности значительно расширили спектр методических возможностей онкологов и позволили установить тесную связь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.

Еще в 60-ых годах была попытка классифицировать РМЖ не по формальным морфологическим признакам- протоковый или дольковый, а по гистогенезу - из нормальных компонентов протоков и концевых отделов долек. Так появилось деление РМЖ на эпителиальные и миоэпителиальные раки [117]. Однако, ограниченность методических возможностей не позволяла разработать убедительные маркеры для указанных подвидов и тем самым препятствовала внедрению подобного подхода в ежедневную клиническую жизнь. В конце девяностых годов прошлого века применение гибридизационных чипов способствовало установлению экспрессии двух групп генов, которые оказались тесно связанными с определенными типами

РМЖ, исходящими из люминального ( окружающего просвет протоково-дольковых структур) и базального ( находящегося кнаружи от люминального) эпителия [107]. Подобное деление оказалось легко воспроизводимыми и, более того, коррелирующим с целым рядом характеристик опухолей этих двух групп. Что особенно важно, характеристики могли быть установлены с помощью и более простых иммуногистохимических методов окраски, а именно с применением антител к разным группам кератинов [3, 72].

Дальнейшее изучение вопроса привело к еще более интересным результатам. Оказалось, что этот, т.н. молекулярный профиль РМЖ, коррелирует с целым рядом как клинико-лабораторных параметров, так и с чувствительностью к разным режимам лекарственной терапии [24]. Последовало выделение подгрупп РМЖ и среди этих подгрупп наиболее пристальное внимание привлекла группа опухолей, в которых не обнаруживаются рецепторы эстрогенов, прогестерона и не наблюдается амплификация гена Нег2/пеи, - так называемый «тройной негативный» РМЖ [103]

Тройной негативный» РМЖ -это опухоль , клетки которой не содержат рецепторов эстрогенов, прогестерона и не имеют амлификации Нег2/пеи. По данным разных авторов опухоли подобного типа составляют примерно 15% всех инвазивных РМЖ, достигают больших размеров и имеют, в целом, плохой прогноз [137]. Выявлена интересная закономерность-« тройной негативный» РМЖ четко ассоциирован с мутацией в области гена ВЯСА1 [72]. Есть данные о том, что больные тройным негативным раком мало чувствительны к химиотерапии, за исключением препаратов платины [24].

В дальнейших исследованиях, опубликованных в печати последних лет появились сообщения о том, что выявление тройного негативного иммунофенотипа может служить надежным прогностическим маркером на ранних стадиях процесса, когда еще нет признаков поражения лимфатических узлов.

Не менее важным для правильного установления прогноза у больных с « тройным негативным» раком является учет состояния рецепторов не только эстрогенов и прогестерона , но и андрогенов [113].

На практике введение в ежедневную клиническую жизнь понятия «тройного негативного» рака осложнилось тем обстоятельством, что в эту группу РМЖ оказались включенными раки разной традиционно принятой морфологии и иммунофенотипа . Значительную долю среди этих новообразований занимают так тазываемые базалоидные раки. Взаимоотношение трех отрицательных параметров и морфологии РМЖ является неясным и тем фактором, который требует безотлагательного уточнения.

Вышеприведенные данные свидетельствуют о чрезвычайной актуальности изучения клинических особенностей и целого ряда структурных и молекулярных параметров « тройного отрицательного « варианта рака молочной железы.

Цель работы: установление клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей «тройного негативного» рака молочной железы

Задачи исследования :

1. Определить принадлежность опухолей изучаемых больных к группе «тройного негативного» рака молочной железы с помощью иммуногистохимических и in situ флуоресцентных методов .

2. Определить в опухолевой ткани ТНРМЖ частоту разных иммунофенотипов ( базальный и люминальный)

3. Изучить состояние рецепторов андрогенов в ТНРМЖ

4. Установить особенности экспрессии и геномных нарушений гена ПТЭН у больных ТНРМЖ

5. Изучить состояние генов рецептора эпидермального фактора роста и топоизомеразы 2А в клетках ТНРМЖ

6. Установить возможную прогностическую связь анеусомии хромосом 7,10 и 17 у больных ТНРМЖ.

7. Выявить корреляции между указанными параметрами и особенностями клинического течение ТНРМЖ.

Новизна исследования: Впервые в отечественной литературе дана детальная клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика ТНРМЖ. Вскрыта тенденция ТНРМЖ к выраженным семейно-наследственным опухолевым поражениям. Показано, что базалоидный фенотип ТНРМЖ во многом определяет особенности его клинического течения, но является количественно неоднородным, меняющимся в широком диапазоне иммунофенотипичесих характеристик. Впервые в мировой литературе показано, что отсутствие амплификации Нег2/пеи может возникнуть на разных этапах болезни и не является результатом терминальной мутации. Впервые в мировой литературе показано, что дольковый рак молочной железы, в отличие от других гистогенетических вариантов, входящих в группу ТНРМЖ, экспрессирует продукт гена ПТЕН. В работе показано, что отсутствие экспрессии продукта гена ПТЕН в клетках ТНРМЖ не всегда ассоциирован с делецией в области расположения этого гена на длинном плече хромосоме 10. Наряду с амплификацией гена РЭФР в клетках ТНРМЖ наблюдаются явления делеции этого гена.

Практическая ценность работы: полученные автором данные являются важным подспорьем для правильной верификации диагноза РМЖ, для классификации РМЖ по определенному фенотипу, определяющему выбор правильной тактики лечения с использованием таргетной терапии и установления прогноза. Обнаруженная выраженная тенденция к семейно-наследственному типу возникновения опухолей может быть использована для медико-генетических консультаций с целью раннего выявления разных злокачественных заболеваний в этой популяции больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Карселадзе, Дмитрий Аполлонович

ВЫВОДЫ

1. ТНРМЖ встречается в возрастном интервале 41-60 лет, клинически характеризуется преимущественным наличием 1-П стадией (60,2%) и склонностью к раннему обширному гематогенному метастазированию с частым вовлечением головного мозга (4,6%).

2. Больные ТНРМЖ имеют более отягощенный семейно-наследственный онкологический анамнез, как по материнской, так и по отцовской линиям. В раковых семьях встречается много случаев семейного РМЖ (12,5%) , но рак яичника в этой популяции выявляется редко.

3. В группе ТНРМЖ около 12,5% больных имеют двусторонний РМЖ, чаще метахронный. В большинстве своем тройной негативный фенотип выявляется во вторых опухолях, развивающихся через 10-16, лет после удаления первого новообразования.

4. С позиций традиционных гистологических классификационных схем ТНРМЖ гетерогенная группа и представлена самыми разнообразными микроскопическими структурами от протокового до медуллярного рака с лимфоидной стромой. Большинство этих опухолей имеет высокую гистологическую степень злокачественности (75,7%).

5. Базалоидный рак молочной железы - понятие иммунофенотипическое и составляет 30% больных ТНРМЖ. Удельная частота экспрессии разных иммуногистохимических маркеров базалоидности при этом варьирует в широком диапазоне (от 62,8% до 7,1%) и носит индивидуальный характер.

6. Рецепторы андрогенов в клетках ТНРМЖ экспрессируются, в 38,5% случаев. Умеренно и резко положительные реакции встречаются примерно у 51,8% больных ТНРМЖ и не сопряжены с определенной гистологической структурой рака.

7. Амплификация генов РЭФР и ТОП2А у больных ТНРМЖ явление редкое. Частота не превышает 10,0% и 11,0% соответственно, и отмечается преймущественно в популяции больных, получавших неоадьювантную химиотерапию. Делеция этих генов феномен еще более редкий и наблюдается в единичных случаях. Анеусомия хромосом 7 и 17 более распространенное явление (15,9%) и проявляется в основном моно- и трисомией и не имеет прогностического значения.

8. В клетках ТНРМЖ за исключением опухолей, имеющих строение дольковых раков, обнаруживается мутация гена ПТЕН. За редкими исключениями этот феномен подтверждается делецией этого гена в области 10q23. ТНРМЖ с мутацией гена ПТЕН не относятся к опухолям с базалоидным иммунофенотипом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку феномен амплификации гена Her2/neu не являетеся постоянным, то необходимо повторное определенеие статуса этого гена при каждом рецидиве опухоли в процессе прогрессирования РМЖ

2. Кроме установления факта «тройного негативного» характера РМЖ желательно проведение иммуногистохимического исследования с целью выявления базалоидного и ммунофенотипа опухоли, во многом определяющего прогноз заболевания.

3. Для установления комплекса параметров, свидетельствующих о возможной чувствительности ТНРМЖ к химиотерапии, рекомендуется проведение FISH реакции для выявления амплификации генов РЭФР и ТОП2А в опухолевых клетках.

4. Учитывая отягощенный наследственно-семейный анамнез у больных ТНРМЖ необходим тщательный медико-генетических контроль для выявления опухолевых заболеваний среди родственников и членов семьи пациенток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карселадзе, Дмитрий Аполлонович, 2010 год

1. Воскресенский , Д.А. Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук: 14.00.14 /Д.А. Воскресенский. -Санкт-Петербург, 2008.-24 с.

2. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г./ М.И.Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2009. Т.20, №3.прил.1). С. 52-90.

3. Использование цитоскелетных маркеров для диагностики базальноподобного рака молочной железы / В.Б Дугина, В.Д Ермилова, Г.Ю. Чемерис, Ю.М. Васильев, Т.А. Чипышева // Архив патологии -2010.- Т.72, №2. С.12-15.

4. Кушлинский, Н.Е. Рецепторы эпидермального фактора роста при раке молочной железы: от эксперимента к клинике./ Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Бюлл. эксп. биол. мед. 1998.- Т. 126,- №11.- С. 485-496.

5. Лавникова, Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование / Г.А. Лавникова // Вестник Академии медицинских наук СССР. 1976.- №6,- С. 13-19.

6. Летягин В П. В книге Первичные опухоли молочной железы

7. В .П. Летягин Москва, 2005, - С. 63-71.

8. Хэм, А. Гистология / А.Хэм , Д. Кормак М. : Мир, 1983.- Т. 5 -С. 172-180.

9. HER2, ТОР2А, CCND1, EGFR and C-MYC oncogene amplification in colorectal cancer/K. Al-Kuraya , H.Novotny , P.Bavi et al. // J. Clin. Pathol.-2007. Vol.60.- P. 768-72.

10. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D.C. Allred , J.M. Harvey , M. Berardo , G.M.Clark // Mod. Pathol. -1998.-Vol. 11. P. 155-168.

11. Cadmium malignantly transforms normal human breast epithelial cells into a basal-like phenotype / L.Benbrahim-Tallaa , E.J. Tokar , B.A. Diwan // Environ. Health Perspect.- 2009. -Vol.117, № 12. P. 1847-52.

12. How basal are triple-negative breast cancers? / F.Bertucci, P.Finetti, N. Cervera et al. // Int. J. Cancer.- 2008. Vol. 1, № 1.- P.236-40.

13. Does triple-negative phenotype accurately identify basal-like tumour? An immunohistochemical analysis based on 143 'triple-negative' breast cancers / F.C. Bidard , R. Conforti , T. Boulet et al .// Ann. Oncol.- 2007. Vol.18, № 7.- P. 1285-6.

14. PTEN, more than the AKT pathway / C. Blanco-Aparicio , O. Renner , JF. Leal, A. Carnero // Carcinogenesis . -2007.- Vol.28, № 7.- P. 1379-86.

15. Bouwman, P Mouse models for BRCA1 associated tumorigenesis: from fundamental insights to preclinical utility / P. Bouwman , J. Jonkers // Cell Cycle. -2008.- Vol.7, № 17. P. 2647-53.

16. Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer / B:B. Bryan , S.J. Schnitt , L.C. Collins // Mod. Pathol. -2006.- Vol .19, № 5. P. 617-21.

17. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor survival in patients who have breast carcinoma treated with doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy / T.A. Buchholz , X. Tu , K.K. Ang et al. // Cancer. -2005.-Vol.15, №4. -P. 676-81.

18. Dysregulated PI3K/Akt/PTEN pathway is a marker of a short disease-free survival in node-negative breast carcinoma/ A. Capodanno , A.Camerini , C. Orlandini et al. // Hum. Pathol. -2009.-Vol. 40, № 10. P. 1408-1722.

19. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L.A. Carey , E.C. Dees , L. Sawyer et al. // Clin .Cancer Res. -2007.-Vol. 15, № 8. P. 2329-34.

20. Quantitative immunocytochemical profile to predict early outcome of disease in triple-negative breast carcinomas/ C. Charpin , S.Giusiano , V.Secq et al.// Int. J. Oncol. 2009.- Vol.34, № 4. - P. 983-93.

21. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M.C. Cheang , D.Voduc , C. Bajdik, et al. // Clin. Cancer Res. 2008.- Vol. 1, № 5. - P. 1368-76.

22. Triple-negative breast cancer: MRI features in 29 patients / J.H. Chen , G. Agrawal, B. Feig et al. // Arm. Oncol. 2007.- Vol.8 , № 12. - P. 2042-3.

23. Magnetic resonance imaging in predicting pathological response of triple negative breast cancer following neoadjuvant chemotherapy/ J.H. Chen , R.S. Mehta , P.M. Carpenter , O. Nalcioglu , M.Y. Su // J. Clin. Oncol. 2007. -Vol. 10, № 35.- P.5667-9.

24. Cleator ,S. Triple-negative breast cancer: therapeutic options/S.Cleator, W. Heller , R.C. Coombes // Lancet Oncol.- 2007.- Vol.8 , № 3.- P. 235-44.

25. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer/ B. Corkery , J. Crown , M.Clynes , N. O'Donovan // Ann. Oncol. 2009.- Vol. 20, № 5.- P. 862-7.

26. Increased topoisomerase Ilalpha expression in colorectal cancer is associated with advanced disease and chemotherapeutic resistance via inhibition of apoptosis / A.Coss , M. Tosetto , E.J. Fox et al.//Cancer Lett.-2009.Vol. 18, № 2.-P. 228-38.

27. Basal phenotype of ductal carcinoma in situ: recognition and immunohistologic profile/ D.J. Dabbs , M.Chivukula, G.Carter, R.Bhargava// Mod. Pathol.- 2006.- Vol.19, № 11. -P. 1506-11.

28. Dairkee, SH. Expression of basal and luminal epithelium-specific keratins in normal, benign, and malignant breast tissue/ S.H. Dairkee, L. Puett, A.J. Hackett // J. Natl. Cancer Inst.- 1988. Vol. 6, № 9. - P. 691-5

29. High-dose chemotherapy for triple negative breast cancer /U.De Giorgi , G.Rosti, L. Frassineti et al. // Ann. Oncol. 2007.- Vol.18, № l.-P. 202-3.

30. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer/ R.Dent , WM. Hanna , M. Trudeau et al. // Breast Cancer Res. Treat.- 2009.- Vol. 115, № 2.- P.423-8.

31. Comparison of topoisomerase-IIalpha gene status between primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites / V. Durbecq , A.Di Leo, F. Cardoso et al. // Breast Cancer Res. Treat.- 2003. -Vol.77, № 3. P. 199-204.

32. Caveolin 1 and Caveolin 2 are associated with breast cancer basal-like and triple-negative immunophenotype/ S.E. Elsheikh , A.R. Green, E.A. Rakha et al. // Br. J. Cancer.- 2008.- Vol.22 , № 2. P.327-34.

33. Correlation between CpG methylation profiles and hormone receptor status in breast cancers/ W. Feng , L. Shen , S.Wen et al .// Breast Cancer Res.-2007.- Vol. 9, № 4. -P. R57.

34. Genetic and epigenetic alterations in breast cancer: what are the perspectives for clinical practice? / A. Fucito , C. Lucchetti , A. Giordano , G. Romano //Int. J. Biochem. Cell Biol.- 2008.- Vol.40, № 4. P.565-75.

35. Recurrence and survival rates among early breast cancer cases with triple negative immunophenotype/ R.Gerson , F. Alban, A.Villalobos, A. Serrano // Gac. Med. Mex.- 2008.- Vol.144, № 1. P .27-34.

36. Rarity of PTEN deletions and EGFR amplification in malignant gliomas of childhood: results from the Children's Cancer Group 945 cohort / F. Ian , I.F. Pollack , R.L. Hamilton et al. // J. Neurosurg.- 2006. Vol. 105 , № 5 ( Suppl). -P. 418-24.

37. A case of triple negative recurrent breast cancer successfully treated with capecitabine+docetaxel combination chemotherapy/ Y. Hachisuka, Y.Kamei, T.Umeoka et al. // Gan To Kagaku Ryoho.- 2008.- Vol. 35, № 3. P. 475-8.

38. Locoregional Relapse and Distant Metastasis in Conservatively .Managed Triple Negative Early-Stage Breast Cancer/ B.G. Haffty , Q.Yang , M.Reiss et al. // J. Clin. Oncol. -2006 .- Vol. 24- P.5652-5657.

39. Amplification of TOP2A and HER-2 genes in breast cancers occurring in patients harbouring BRCA1 germline mutations / A.I. Hagen , A.M. Bofin , B. Ytterhus et al. // Acta Oncol.- 2007.- Vol.46, № 2. P. 199-203.

40. DNA copy number alterations and expression of relevant genes in triple-negative breast cancer / W. Han , E.M. Jung , J. Cho et al . // Genes Chromosomes Cancer 2008. Vol. 47, № 6. -P. 490-9.

41. CD 109 expression in basal-like breast carcinoma / M. Hasegawa , S. Moritani, Y. Murakumo et al. // Pathol. Int.- 2008.- Vol.58, № 5. P. 288-94.

42. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms / Z. Hu , C. Fan , D.S. Oh et al. // B. Genomics 2006.- Vol. 7,- P. 96.

43. Identification of candidate molecular markers predicting sensitivity in solid tumors to dasatinib: rationale for patient selection./ F. Huang , K. Reeves , K. Han et al. // Cancer Res. 2007. Vol. 67. - P. 2226-2238.

44. Hurlimann, J . Mononuclear cells infiltrating human mammary carcinomas / J. Hurlimann , P.Saraga // Int. J. Cancer.- 1985.- Vol.15, № 6. -P.753-62.

45. Jarvinen, TA.Topoisomerase Ilalpha gene(TOP2A) amplification and deletion in cancer—more common than anticipated/ T.A. Jarvinen , E.T. Liu // Cytopathology. -2003.- Vol.14, № 6. -P. 309-13.

46. Impact of PTEN gene knockout in human breast carcinoma MCF-7 cells on activity of JNK pathway / Y.Jin , J.L. Hu , L. Xiao , W.Cui // Ai Zheng. -2008.- Vol. 27, № 12. P. 1239-43.

47. Jones, JL. E-cadherin relates to EGFR expression and lymph node metastasis in primary breast carcinoma /J.L. Jones , J.E. Royall , R.A. Walker // Br. J. Cancer. -1996.- Vol.74, №8. -P.1237-41.

48. Kang, SP. Triple negative breast cancer: current understanding of biology and treatment options / S.P. Kang , M. Martel, L.N. Harris // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.- 2008.- Vol. 20, №1.- P. 40-6.

49. Kaplan, EL. Nonparametric estimation from incomplete observations / E.L. Kaplan , P. Meier / J. Amer. Statist. Assn. 1958.- Vol.53- P.457-81.

50. Gene dosage PCR and fluorescence in situ hybridization reveal low frequency of egfr amplifications despite protein overexpression in invasive breast carcinoma / C. Kersting , N. Tidow , H. Schmidt et al. // Lab. Invest. 2004.-Vol.84,№5.-P. 582-7.

51. Kobayashi, S. Basal-like subtype of breast cancer: a review of its unique characteristics and their clinical significance / S.Kobayashi, //Breast Cancer. -2008.- Vol.15, №2. P.153-8.

52. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas / B. Kreike , M. van Kouwenhove , H.Horlings et al. // Breast Cancer Res.- 2007.- Vol. 9, № 5. P. R65.

53. Basoluminal carcinoma: a new biologically and prognostically distinct entity between basal and luminal breast cancer / M. Laakso , M. Tanner , J. Nilsson et al. // J. Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 15, № 12. - P. 4185-91.

54. LaMarca , HL Hormones and mammary cell fate/ H.L. LaMarca, J.M. Rosen // Endocrinology- 2008.- Vol. 149, № 9. P. 4317-4321.

55. The p63/p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancers / C.O. Leong , N.Vidnovic, M.P. DeYoung et al. // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, № 5. - P. 1370-80.

56. Immunohistochemical heterogeneity of breast carcinomas negative for estrogen receptors, progesterone receptors and Her2/neu (basal-like breast carcinomas)/ E. Lerma , G. Peiro , T. Ramón et al. // Mod .Pathol. 2007.- Vol. 20, № 11.-P. 1200-7.

57. Levin, ER. Bidirectional signaling between the estrogen receptor and the epidermal growth factor receptor / E.R. Levin // Mol. Endocrinol. -2003.- Vol. 17, №3.-P. 309-17.

58. Restoring E-cadherin-mediated cell-cell adhesion increases PTEN protein level and stability in human breast carcinoma cells / Z. Li, L. Wang , W. Zhang et al. // 2007.- Vol. 9 , № 1.- P. 165-70.

59. Topoisomerase II alpha and HER2/neu gene alterations and their correlation in pancreatic ductal adenocarcinomas / Z.Y. Liang , W.Z. Wang , J. Gao et al/ // 2007.- Vol.36 , № 2. - P. 102-6.

60. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke , C. Mazouni, K.R. Hess et al. // J. Clin. 0ncol.-2008. Vol.10 , № 8. - P.'1275-81.

61. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / C.A. Livasy , G. Karaca , R. Nanda et al. // Mod. Pathol 2006. -Vol.19 - P. 264-271.

62. High prevalence of triple-negative tumors in an urban cancer center / M.J. Lund , E.N. Butler, H.L. Bumpers // Cancer. -2008.- Vol.16, №3. P. 608-615.

63. Reduction of E-cadherin expression is associated with non-lobular breast carcinomas of basal-like and triple negative phenotype / B. Mahler-Araujo , K.

64. Savage , S. Parry , J.S. Reis-Filho . // J. Clin. Pathol. 2008.- Vol.61, № 5.- P. 615-20.

65. Melchor, L. Highway to heaven: mammary gland development and differentiation / L. Melchor, M.J. Smalley // Breast cancer research- 2008.- Vol. 10, №5.- P. 305.

66. Analysis of chromosome aneuploidy in breast carcinoma progression by using fluorescence in situ hybridization. / J. Mendelin , M. Grayson , T.Wallis , D.W. Visscher // Lab. Invest.- 1999,- Vol.79, № 4. P.387-93.

67. CCNDl-and ERBB2-gene deregulation and PTEN mutation analyses in invasive lobular carcinoma of the breast/ J. Mercapide , S.Y. Zhang , X. Fan et al. // Mol. Carcinog. 2002.- Vol.35, № 1.- P. 6-12.

68. Topoisomerase Ilalpha-positive and BRCA1-negative phenotype: association with favorable response to epirubicin-based regimens for human breast cancers / Y. Miyoshi , M. Kurosumi , J. Kurebayashi et al. // Cancer Lett. -2008.- Vol. 264, № 1.- P. 44-53.

69. Simultaneous detection of TOP2A and HER2 gene amplification by multiplex ligation-dependent probe amplification in breast cancer / C.B. Moelans , R.A. de Weger , M.T. van Blokland et al. // Mod. Pathol. 2010. - Vol.23 - P. 162-70.

70. Amplification of the TOP2A gene does not predict high levels of topoisomerase II alpha protein in human breast tumor samples. / R.E. Mueller , R.K. Parkes , I. Andrulis , F.P. O'Malley // 2004. Vol.39, № 4. P. 288-97.

71. Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases.

72. B.H. Nam , S.Y. Kim , H.S. Han et al. // J.Breast Cancer Res. 2008.-Vol. 10, № 1.-P.R20

73. Naukkarinen, A. Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas correlation with tumour differentiation. / A. Naukkarinen , K.J. Syrjanen .// J. Pathol. -1990.- V0I.I6O-P. 217-222.

74. Germline mutations and variants in the succinate dehydrogenase genes in Cowden and Cowden-like syndromes / Y. Ni , K.M. Zbuk , T. Sadler et al. // Am. J. Hum. Genet.- 2008.- Vol.83, № 2. P. 261-8.

75. Epidermal growth factor receptor (EGFr); results of a 6 year follow-up study in operable breast cancer with emphasis on the node negative subgroup / S. Nicholson , J. Richard , C. Sainsbury et al. // Br. J. Cancer. -1991.- Vol. 63, № l.-P. 146-50.

76. The value of TOP2A gene copy number variation as a biomarker in breast cancer: Update of DBCG trial 89D/K.V. Nielsen, B. Ejlertsen , S.M0ller et al .// Acta Oncol.- 2008.- Vol.47, № 4. P. 725-34.

77. Aberrations of ERBB2 and TOP2A Genes in Breast Cancer / KV. Nielsen , S.Miiller, S.M0ller et al. // Mol. Oncol.-2010. Vol.4, № 2.-P. 161-168.

78. Nishimura, R. Is triple negative a prognostic factor in breast cancer? / R. Nishimura, N. Arima // Breast Cancer.- 2008. Vol.29, № 4. P. 303-8.

79. EGFR as paradoxical predictor of chemosensitivity and outcome among triple-negative breast cancer / H. Nogi, T. Kobayashi, M. Suzuki et al. // Oncol. Rep.- 2009.- Vol.21, № 2.- P.413-7.

80. Topoisomerase II alpha and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy / F.P. O'Malley , S. Chia , D.Tu et al. // J. Natl. Cancer Inst.2009.- Vol.6 , № 9. P. 644-50.

81. Prognostic Value of Triple-Negative Phenotype at the Time of Locally Recurrent, Conservatively Treated Breast Cancer / R.R. Parikh , D. Housman , Q. Yang et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008.- Vol. 15 , № 4. - P. 105663.

82. Outcomes in young women with breast cancer of triple-negative phenotype: the prognostic significance of CK19 expression / R.R. Parikh , Q.Yang S.A. Higgins , B.G. Haffty // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008.- Vol. 1, №1.-P. 35-42.

83. Topoisomerase II-alpha gene deletion is not frequent as its amplification in breast cancer / K. Park , S. Han , G.H. Gwak et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2006.- Vol.98 , № 3. - P. 337-42.

84. Pechoux, C. Human mammary luminal epithelial cells contain progenitors to myoepithelial cells / C. Pechoux , T. Gudjonsson, L. RonnovJessen // Dev. Biol.- 1999.- Vol. 206-P. 88-99.

85. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou , T. S0rlie , M.B. Eisen et al. // Nature. 2000.- Vol.406, № 6797. - P. 747-52.

86. Body size and risk of luminal, HER2-overexpressing, and triple-negative breast cancer in postmenopausal women / A.I. Phipps , K.E. Malone , P.L. Porter et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008.- Vol.17, № 8. P. 2078-86.

87. Reproductive and hormonal risk factors for postmenopausal luminal, HER-2-overexpressing, and triple-negative breast cancer / A.I. Phipps , K.E. Malone, P.L.Porter, J.R. Daling , C.I. Li // Cancer.- 2008.- Vol.25, № 7.-P. 1521-6.

88. Piekarski, JH. Clinical significance of CK5/6 and PTEN protein expression in patients with bilateral breast carcinoma / J.H. Piekarski, W. Biernat // Histopathology.- 2006.- Vol.49 , № 3.- P. 248-55.

89. Developmental Tumorigenesis: NCAM as a putative marker for the malignant renal stem/progenitor cell population / N. Pode-Shakked , S. Metsuyanim , E. Rom-Gross et al. // J. Cell Mol. Med.- 2009.- Vol.13, № 8B. -P. 1792-808.

90. Estrogen receptor-negative breast carcinomas: a review of morphology and immunophenotypical analysis / T.C. Putti, D.M. El Rehim , E.A. Rakha et al. //Mod. Pathol.-2005.-Vol. 18,- P. 26-35.

91. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E.A. Rakha , M.E. El-Sayed , A.R.Green et al.//Cancer.-2007.-Vol.1, №1.-P. 25-32.

92. Reis-Filho, JS. Triple negative tumours: a critical review/ J.S. Reis-Filho , A.N. Tutt // Histopathology. 2008.- Vol.52, № 1. - P. 108-18.

93. Gene expression of topoisomerase II alpha (TOP2A) by microarray analysis is highly prognostic in estrogen receptor (ER) positive breast cancer / A. Rody , T. Karn , E. Ruckhaberle et al. // Breast Cancer Res.Treat. 2009. Vol. 113, № 3. - P. 457-66.

94. Sarkar, K. Myoepithelial cells in carcinoma of human breast /K.Sarkar , E. Kallenbach // Am. J. Pathol. 1966.- Vol.49, № 2. - P. 301-7.

95. Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triple-negative breast cancer / M. Sasa , Y. Bando , M. Takahashi et al.// J. Surg. Oncol.- 2008.- Vol.1, №1. P.30-4.

96. Molecular subgroups of small (pTl) breast carcinomas belonging exclusively to the ductal infiltrating variety / J. Schneider , A.Tejerina , C.Perea et al. // Cancer Genomics Proteomics.- 2007. Vol.4 , № 6.- P. 399-402.

97. Generation of a functional mammary gland from a single stem cell / M. Shackleton , F.Vaillant , K.J. Simpson et al. // Nature.- 2006.-Vol.5, № 7072.-P.84-88.

98. The basal-like mammary carcinomas induced by Brcal or Bardl inactivation implicate the BRCA1/BARD1 heterodimer in tumor suppression / R. Shakya , M. Szabolcs , E. McCarthy et al. // Proc. Natl. Acad .Sci. U S A.- 2008. Vol.13, №19.-P. 7040-5.

99. Dual immunocytochemical analysis of oestrogen and epidermal growth factor receptors in human breast cancer / A.K. Sharma , K. Horgan , A. DouglasJones et al. // Br. J. Cancer. 1994.- Vol.69, № 6.- P. 1032-7.

100. Frequent overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in mammary high grade ductal carcinomas with myoepithelial differentiation / T. Shien , T.Tashiro , M. Omatsu et al. // J. Clin. Pathol. -2005. Vol.58, № 12.-P. 1299-304.

101. Shiu , KK. Development of therapeutic approaches to 'triple negative' phenotype breast cancer. / K.K. Shiu , D.S. Tan , J.S. Reis-Filho // Expert Opinion Ther. Targets.- 2008. Vol.12, № 9.- P. 1123-37.

102. HER-2 and TOP2A coamplification in urinary bladder cancer /R. Simon , R. Atefy , U.Wagner et al. // Int. J. Cancer. -2003.- Vol.10, №5. P. - 764-72.

103. PTEN genomic deletion is associated with p-Akt and AR signalling in poorer outcome, hormone refractory prostate cancer / K. Sircar , M.Yoshimoto , F.A. Monzon et al. // J. Pathol.- 2009,- Vol.218, № 4.- P. 505-13.

104. Platinium -based chemotherapy in triple-negative breast cancer / B. Sirohi, M. Arnedos , S. Popat et al. // Ann. Oncol. 2008. - Vol.19, № 11, - P. 1847-52.

105. Siziopikou, KP. The basal subtypes of breast carcinomas may represent the group of breast tumors that could benefit from EGFR-targeted therapies / K.P. Siziopikou , M. Cobleigh // Breast.- 2007.- Vol.16, № 1.- P. 104-7.

106. Lack of PTEN expression in non-small cell lung cancer could be related to promoter methylation. / J.C. Soria , H.Y. Lee , J.I. Lee et al. // Clin. Cancer Res.- 2002.- Vol.8, № 5.- P. 1178-84.

107. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study / C. Sotiriou , S.Y. Neo , L.M. McShane et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2003.- Vol. 2 , № 18.- P.- 10393-8.

108. Relationship between Topoisomerase 2A RNA Expression and Recurrence after Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer / J.A. Sparano , L.J. Goldstein , B.H. Childs et al. // Clin. Cancer Res. 2009.- Vol.15, № 24/- P.-7693-7700.

109. Sternlicht, M. D. Key stages in mammary gland development: The cues that regulate ductal branching morphogenesis / M.D. Sternlicht // Breast cancer research. 2006.- Vol.8- P. 201.

110. Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients / D.S. Tan , .C. Marchio , R.L. Jones et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2008. - Vol.111, № 1.- P.- 27-44.

111. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases / Y.L. Tham , K. Sexton , R. Kramer , S. Hilsenbeck , R. Elledge // Cancer.- 2006.- Vol.15, № 4 . P. 696-704.

112. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer / M. Tischkowitz , J.C. Brunet, R.L. Begin et al. //BMC Cancer. -2007. Vol. 7. - P. 134.

113. Low incidence of methylation of the promoter region of the FANCF gene in Japanese primary breast cancer /E.Tokunaga, S.Okada, H.Kitao et al. // Breast Cancer.- 2009.- Vol.4, № 8.- P. 239-315.

114. Frequently increased epidermal growth factor receptor (EGFR) copy numbers and decreased BRCA1 mRNA expression in Japanese triple-negative breast cancers / T. Toyama , H. Yamashita , N. Kondo et al. // BMC Cancer.-2008.- Vol. 25, № 8. P. 309.

115. Myoepithelial differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas with large central acellular zones / H.Tsuda , T. Takarabe , T. Hasegawa et al. // Hum Pathol.- 1999.- Vol. 30.- P.l 134-1139.

116. Outcome of patients with early-stage breast cancer treated with doxorubicin-based adjuvant chemotherapy as a function of HER2 and TOP2A status / R. Tubbs , W.E. Barlow, G.T. Budd et al. // J. Clin. Oncol.- 2009. Vol.20, №24.-P. 3881-6.

117. Turner, N. Hallmarks of" BCRAness" in sporadic cancers / N. Turner, N. Tutt, A. Ashworth //Nat. Res. Cancer-2004.-Vol. 4.-P. 814-81.

118. Invasive ductal carcinoma of the breast with the "triple-negative" phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity / G. Viale , N. Rotmensz , P. Maisonneuve et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2009.- Vol.116, №2, P. 317-28.

119. Waite, KA. Protean PTEN: form and function / K.A. Waite , C. Eng // Am. J. Hum. Genet. 2002.- Vol.70, № 4 .- P. 829-44.

120. Increased expression of osteopontin in patients with triple-negative breast cancer / X. Wang , L. Chao , G. Ma et al .// Eur. J. Clin. Invest.- 2008.-Vol. 38, № 6.- P. 438-46.

121. Wennmalm, K. The expression signature of in vitro senescence resembles mouse but not human aging / K. Wennmalm , C. Wahlestedt , O.Larsson // Genome Biol. 2005. - Vol.6, № 13.- P. R109.

122. Wilcoxon, F. Individual comparisons by ranking methods / F. Wilcoxon //Biometrics.- 1945.Vol.l. P.80-83.

123. Measurement of PTEN expression using tissue microarrays to determine a race-specific prognostic marker in breast cancer / J.L. Winter , B.L. Stackhouse ,

124. G.B. Russell, T.E. Kute // Arch. Pathol.Lab. Med.- 2007,- Vol.131, № 5. P. 76772.

125. To KF.TOP2A overexpression in hepatocellular carcinoma correlates with early age onset, shorter patients survival and chemoresistance / N. Wong , W. Yeo , W.L. Wong et al. // Int. J. Cancer.- 2009.- Vol.1, № 3.- P. 644-52.

126. Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women / W.T. Yang , M. Dryden , K. Broglio et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2007.- Vol.17, № 3.- P. 405-10.

127. Yang, XF. Clinicopathological significance of PTEN and Caspase-3 expressions in breast cancer / X.F. Yang , Y. Xin , L.L. Mao // Chin. Med. Sci. J.-2008,- Vol.23, № 2,-P. 95-102.

128. Clinical validation of an array CGH test for HER2 status in breast cancer reveals that polysomy 17 is a rare event / I.T. Yeh , M.A. Martin , R.S. Robetorye et al.// Mod. Pathol. 2009.- Vol.22, № 9 . - P. 1169-75.

129. Clinicopathological features of the triple-negative tumors in Chinese breast cancer patients / W.J. Yin , J.S. Lu , G.H. Di et al. // Breast Cancer Res. Treat.-2009. Vol.115, № 2.- P. 325-33.

130. Interphase FISH analysis of PTEN in histologic sections shows genomic deletions in 68% of primary prostate cancer and 23% of high-grade prostatic intraepithelial neoplasias / M.Yoshimoto , J.C. Cutz , P.A. Nuin et al. // 2006. -Vol.169, №2-P. 128-37.

131. Clinical Characteristics and Prognosis of Triple-negative Breast Cancer: A Report of 305 Cases / Z.Y. Yuan , S.S. Wang , Y. Gao et al.// Ai Zheng.-2008. Vol.27, № 6.- P. 561-5.

132. Zangen, R. DeltaNp63alpha levels correlate with clinical tumor response to cisplatin. /R. Zangen , E. Ratovitski , D. Sidransky // Cell Cycle. -2005.-Vol.4, № 10.- P. 1313-5.

133. Epigenetic PTEN silencing in malignant melanomas without PTEN mutation / X.P. Zhou , O. Gimm , H. Hampel , et al. // Am. J. Pathol.- 2000.-Vol.157.-P. 1123-1128.