Новые режимы химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы. Биологические маркеры для предсказания эффекта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Окружнова, Мария Александровна

• Окружнова, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Окружнова, Мария Александровна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика трижды негативного рака молочной железы

1.1.1 Определение понятия рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

1.1.2 Молекулярно-биологические особенности трижды негативного рака молочной железы

1.1.3 Клинико-морфологические особенности трижды негативного рака молочной железы

1.2 Лекарственная терапия трижды негативного рака молочной железы

1.2.1 Эффективность химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы

1.2.2 Антиангиогенная терапия трижды негативного рака молочной железы

1.2.3 Таргетная терапия трижды негативного рака молочной железы

1.3 Значение иммунной системы в контроле над опухолевым ростом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных местнораспространенным ТН РМЖ

2.1.1 Режимы лечения

2.1.2 Методология исследования

2.2 Общая характеристика больных метастатическим ТН РМЖ

2.2.1 Режимы лечения

2.2.2 Методология исследования

2.3 Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Цисплатин в неоадъювантной терапии местнораспространенного ТН РМЖ

3.1.1 Общая характеристика больных местнораспространенным ТН РМЖ

3.1.2 Непосредственные результаты применения цисплатина в неоадъювантной терапии местнораспространенного ТН РМЖ

3.1.3 Отдаленные результаты применения цисплатина в неоадъювантной терапии ТН РМЖ

3.1.4 Эффективность цисплатина в комбинации с антрациклинами/таксанами в неоадъювантной терапии больных местнораспространенным ТН РМЖ в зависимости от наличия наследственной мутации гена BRCA

3.1.5 Токсичность цисплатина в неоадъювантной терапии местнораспространенного ТН РМЖ

3.1.6 Описание клинического случая

3.1.7 Заключение

3.2 Факторы прогноза рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

3.3 Изучение популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных местнораспространенным ТН РМЖ

3.3.1 Популяционный состав лимфоцитов периферической крови больных местнораспространенным ТН РМЖ до начала лечения

3.3.2 Популяционный состав лимфоцитов периферической крови больных местнораспространенным ТН РМЖ после проведения неоадъювантной химиотерапии

3.3.3 Оценка взаимосвязи между состоянием иммунной системы и отдаленными результатами лечения местнораспространенного ТН РМЖ

3.4 Бевацизумаб в первой линии лечения больных метастатическим ТН РМЖ

3.4.1 Общая характеристика больных метастатическим ТН РМЖ

3.4.2 Непосредственные и отдаленные результаты применения бевацизумаба в первой линии лечения метастатическим ТН РМЖ

3.4.3 Токсичность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧН — абсолютное число нейтрофилов;

ВГН — верхняя граница нормы;

БРВ — безрецидивная выживаемость;

ВБП — выживаемость без прогрессирования;

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;

ИГХ — иммуногистохимия;

КТ — компьютерная томография;

ЛПО — лечебный патомрофоз опухоли;

ОВ — общая выживаемость;

ПЭ — полный эффект;

ПНР — полимеразная цепная реакция;

РМЖ — рак молочной железы;

РМЭ — радикальная мастэктомия;

РП — рецепторы прогестерона;

РР — радикальная резекция;

РЭ — рецепторы эстрогенов;

ТН БРМЖ — базальноподобный рак молочной железы с тройным негативным фенотипом;

ТН нБРМЖ — не базальноподобный рак молочной железы с тройным негативным фенотипом;

ТН РМЖ — рак молочной железы с тройным негативным фенотипом;

УЗИ — ультразвуковое исследование;

ЭКГ — электрокардиография;

ЭхоКГ — эхокардиография;

ЧЭ — частичный эффект;

АС — доксорубицин + циклофосфамид;

AUC — area under curve (площадь под кривой);

СК-5 — цитокератин 5;

CTCAE v.3.0 — общие критерии терминологии для обозначения; нежелательных явлений версия 3.0 (Common Terminology Criteria for; Adverse Events v.3.0);

EGFR — endothelial growth factor receptor (рецепторы эпидермального фактора роста);

FAC — доксорубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил;

FEC — эпирубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил;

FISH — fluorescent in situ hybridization (флуоресцентная гибридизация in

situ);

HER-2 — рецептор эпидермального фактора роста II типа;

ID4 — DNA-binding protein inhibitor (ингибитор связывания ДНК 4);

NX — винорельбин + капецитабин;

PARP — poly ADP ribose polymerase (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы); RECIST v. 1.0 — критерии оценки эффективности лечения солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors); TAC — доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид; TFAC — доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил; TFEC — доцетаксел + эпирубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые режимы химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы. Биологические маркеры для предсказания эффекта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Тройной негативный рак молочной железы (ТН РМЖ) — особый вариант рака молочной железы, характеризующийся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП) и человеческого эпидермального фактора роста П-го типа (HER-2). Выделение данного подтипа РМЖ в отдельную группу обусловлено его более агрессивным течением, ранним прогрессированием (преимущественно в виде висцеральных метастазов) и наихудшим прогнозом заболевания, по сравнению с другими подтипами [133].

ТН РМЖ составляет 10-17% случаев рака молочной железы, диагностируемых во всем мире, около 200 ООО случаев ежегодно [133,162].

В настоящее время химиотерапия является основным методом системной терапии больных ТН РМЖ. Общепринятых стандартов химиотерапии для ТН РМЖ не существует, в связи с чем лечение выбирается на основании тех же принципов, что и для других подтипов РМЖ.

Эффективность неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклин- и/или таксан- содержащих режимов оценена в сравнительном анализе Liedtke С. и соавт. Анализ полученных данных продемонстрировал более высокую эффективность стандартных режимов химиотерапии опухоли в группе больных ТН РМЖ, по сравнению с не ТН РМЖ: частота достижения полной морфологической регрессии составила 22% против 11%, соответственно (OR = 1,53, р = 0,034). Однако отдаленные результаты лечения ТН РМЖ остаются неудовлетворительными: 3-летняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составили 63% и 74% в сравнении с 76% и 89% в группе больных не ТН РМЖ, соответственно (р < 0,05) [99].

Таким образом, несмотря на высокую непосредственную эффективность антрациклин- и/или таксан-содержащих режимов в терапии

ТН РМЖ, выживаемость больных остается значимо ниже, по сравнению с другими вариантами РМЖ, что требует поиска новых режимов химиотерапии и маркеров предсказания эффекта.

Фенотипическое и молекулярное сходство ВЫСА-ассоциированного рака молочной железы и ТН РМЖ обуславливает повышенный интерес к препаратам платины в качестве возможной химиотерапии последнего [67,141].

Результаты проведенных неоадъювантных ретро- и проспективных рандомизированных исследований эффективности препаратов платины в комбинации с антрациклин- и/или таксан-содержащими режимами продемонстрировали увеличение частоты достижения полного морфологического ответа в группе больных ТН РМЖ на фоне платиносодержащей терапии в сравнении с бесплатиновой. Частота достижения полного морфологического ответа составила 30 - 62% в случае применения 2-х или 3-компонентных режимов лечения.

Продемонстрированная высокая эффективность препаратов платины в ранее проведенных исследованиях обуславливают актуальность их дальнейшего изучения.

Попытки улучшить результаты лечения больных ТН РМЖ включают не только поиск новых режимов химиотерапии, но и изучение различных таргетных препаратов. В настоящее время опубликованы данные о повышенном внутриопухолевом и сывороточном уровне экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБ) в группе больных ТН РМЖ в сравнении с не ТН РМЖ [17]. На основании чего можно сделать предположение о высокой значимость УЕвР и его рецепторов в ангиогенезе опухоли и возможной чувствительности ТН РМЖ к антиангиогенной терапии.

В настоящее время становится очевидным, что иммунная система играет важную роль в эффективности различных видов противоопухолевой

терапии, включая химиотерапию, в связи с чем ведется активный поиск возможных иммунологических прогностических маркеров.

Значительное число клинических исследований продемонстрировало прогностическую значимость основных популяций адаптивного иммунитета: СОЗ+Т-клеток, цитотоксических CD8+ Т-клеток [57,70,112,44].

К настоящему времени значительное число экспериментальных и клинических исследований показало, что в регуляции иммунного ответа на опухолевые клетки существенную роль играют определенные субпопуляции регуляторных CD4+-, CD8+ Т-, а также NKT-клеток [87,56].

Как правило, в проведенных исследованиях были изучены клетки иммунной системы, инфильтрирующие опухоль. Однако лимфоциты периферической крови в определенной степени также могут отражать реакцию иммунной системы на опухолевый рост и служить факторами прогноза заболевания. Таким образом, выявление взаимосвязи различных показателей иммунитета как до лечения, так и в процессе химиотерапии с эффективностью проводимого лечения может помочь в установлении предиктивных и прогностических иммунологических маркеров, коррелирующих с течением заболевания, а так же разработке новых персонализированных методов лечения больных ТН РМЖ.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных трижды негативным раком молочной железы (ТН РМЖ). Задачи исследования

1. Разработать новые рациональные режимы химиотерапии при местнораспространенном и метастатическом ТН РМЖ.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты и безопасность применения новых режимов лечения местнораспространенного ТН РМЖ.

3. Изучить влияние клинико-морфологических характеристик местнораспространенного ТН РМЖ на течение и прогноз заболевания.

4. Оценить эффективность и безопасность использования бевацизумаба в комбинации с химиотерапией в I линии лечения метастатического ТН РМЖ.

5. Изучить корреляцию показателей иммунного статуса с лечебным патоморфозом и результатами неоадъювантной химиотерапии ТН РМЖ.

Научная новизна и практическая значимость

В настоящей работе представлены современные возможности лекарственной терапии местнораспространеного и метастатического ТН РМЖ.

На базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» выполнено изучение новых рациональных режимов неоадъювантной химиотерапии, включающих цисплатин в комбинации с доксорубицином или паклитакселом. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения, безопасность применения изучаемых режимов лечения местнораспространенного ТН РМЖ. Определены оптимальные дозы препаратов для клинического использования. Оценена эффективность и токсичность цисплатин-содержащих режимов химиотерапии в зависимости от используемого препарата партнера.

В данной работе так же оценена эффективность неоадъювантной цисплатин-содержащей химиотерапии в зависимости от статуса наследственных мутаций гена ВЛСА и режима лечения больных ТН РМЖ.

При анализе результатов проведенной работы отмечено преимущество платиносодержащих режимов неоадъювантной химиотерапии в достижении

и

клинического и морфологического ответа, однако для оценки отдаленных результатов лечения требуются более длительные сроки наблюдения.

В данной работе были установлены прогностические факторы, достоверно влияющие на безрецидивную и общую выживаемость больных меснораспространенным ТН РМЖ. Определены особенности изменения показателей иммунного статуса больных ТН РМЖ в процессе неоадъювантной химиотерапии. Проанализирована корреляция показателей иммунного статуса с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

В проведенной работе оценена эффективность и безопасность использования антиангиогенной терапии в комбинации с химиотерапией в I линии лечения метастатического ТН РМЖ на российской популяции больных, получавших терапию бевацизумабом в рамках международного клинического исследования 4 фазы ATHENA. Данный анализ подтвердил безопасность и приемлемую эффективность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией для лечения метастатического ТН РМЖ.

Полученные данные могут быть использованы для улучшения результатов лечения данной группы пациентов и разработки новых эффективных вариантов терапии ТН РМЖ.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 189 страницах, содержит список сокращений, введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение), выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа проиллюстрирована 59 таблицами и 31 рисунком. Перечень использованной литературы включает 7 отечественных и 185 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая характеристика трижды негативного рака молочной железы

1.1.1 Определение понятия рака молочной железы с тройным негативным

фенотипом

Рак молочной железы (РМЖ) объединяет группу гетерогенных опухолей, различных по характеру течения, прогнозу заболевания, а так же ответу на лечение.

В 2000г на основании схожести признаков генной экспрессии С. Pérou и соавт. выделили 5 молекулярно - биологических подтипов РМЖ: два подтипа с положительным гормональным статусом опухоли (люминальный А и В); подтип с Нег2 - положительным статусом; подтип РМЖ с нормальной экспрессией генов и базальноподобный подтип. [127,157,156].

Молекулярные подтипы РМЖ на основании экспрессии генов представлены следующим образом:

1) люминальный А - подтип (рецепторы эстрогенов (РЭ) + и/или рецепторы прогестрона (РП) +, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста II типа) -, Ki-67 < 20%);

2) люминальный В - подтип (РЭ+ и/или РП+, HER2-, Ki-67 >20%);

3) люминальный В - подтип (РЭ+ и/или РП+, HER2+);

4) HER2 - позитивный подтип (РЭ - и РП -, HER2+);

5) базальноподобный подтип (РЭ -, РП -, HER2-, цитокератин 5/6+ и/или HER1+)

В настоящее время классификация РМЖ на основании определения профиля генной экспрессии позволяет наиболее точно предсказать характер течения и прогноз заболевания. Так, базальный и HER2 - положительный подтипы обладают наихудшим прогнозом, в то время как люминальный подтип имеет наиболее благоприятный характер течения заболевания. Однако не возможность повсеместного применения экспрессионного анализа

в рутинной практике привела к широкому использованию иммуногистохимических "эквивалентов".

Термин "рак молочной железы с тройным негативным фенотипом" (ТН РМЖ) используется для описания группы опухолей с низким уровнем или отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her - 2.

ТН РМЖ составляет 10 - 17% случаев рака молочной железы, диагностируемых во всем мире, около 200 ООО случаев ежегодно [133,162]. В отличие от других подтипов ТН РМЖ характеризуется более агрессивным течением, ранним рецидивом и наихудшим прогнозом заболевания.

В настоящее время принятых стандартов химиотерапии для ТН РМЖ не существует, в связи с чем лечение выбирается на основании тех же принципов, что и для других подтипов РМЖ. Однако отдаленные результаты применения стандартных режимов терапии РМЖ в лечении ТН РМЖ остаются неудовлетворительными.

Более глубокое понимание биологических характеристик и особенностей клинического течения ТН РМЖ позволит определить эффективные методы и улучшить результаты лечения больных.

1.1.2 Молекулярно - биологические особенности трижды негативного

рака молочной железы

Проведенный в настоящее время анализ экспрессии генов и сигнальных путей опухоли молочной железы не продемонстрировал значимых различий между базальноподобным и ТН РМЖ. Тем не менее необходимо отметить отсутствие полного совпадения данных подтипов РМЖ. Степень конкордантности между базальноподобным и ТН РМЖ составляет 70 - 90%. На основании иммуногистохимии (ИГХ) до 20% базальноподобного РМЖ имеют гиперэкспрессию рецепторов эстрогенов/прогестрона или гипереэкспрессию НЕЯ2-рецептора [173].

К молекулярно - генетическим характеристикам базальноподобного РМЖ относится гиперэкспрессия «базальных» маркеров (цитокератины CK

5/6, CK 14, CK 17, виментин), рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), проонкогена с - kit, высокая частота мутации р53. Среди опухолей ТН РМЖ гиперэкспрессия «базальных» маркеров встречается в 71 - 91% случаев [127,156, 6].

ТН РМЖ — группа гетерогенных опухолей различных как по характеру течения заболевания, так и ответу на лечение. На основании экспрессии генов Lehmann В. и соавт. выделили 7 молекулярных подтипов ТН РМЖ: базальнопободобный I подтип, базальнопободобный II подтип, иммуномодуляторный, мезенхимальный, мезенхимальный стволово-подобный, люминальный с экспрессией андрогеновых рецепторов и нестабильный [96]. Выделение молекулярных подтипов ТН РМЖ имеет значение не только для выбора тактики лечения, но и предсказания прогноза заболевания.

В своем анализе М. Hiroko и соавт. оценили вероятность достижение полного морфологического ответа в зависимости от подтипа ТН РМЖ [110]. В исследование было включено 146 пациенток с ТН РМЖ, проанализировано 130 больных, получавших стандартную антрациклин- , таксан - содержащую неоадъювантную химиотерапию. Полный морфологический ответ для всех пациентов составил 28% (37/130). При этом наиболее высокая частота достижения полного морфологического ответа была достигнута в подгруппе больных базальнопободобным I подтипом и составила 52%. В свою очередь, минимальная эффективность терапии продемонстрирована в подгруппе больных с базальнопободобным II подтипом и люминальным ТН РМЖ: полный морфологический ответ составил 0% и 10%, соответственно.

Таким образом, имея схожий профиль генной экспрессии, базальнопободобный I подтип обладает самой высокой, а базальнопободобный II подтип самой низкой чувствительностью к проводимой в настоящее время химиотерапии. Для обоих вариантов базальноподобного ТН РМЖ характерен высокий уровень экспрессии Ki - 67,

пролиферации, однако выделены и индивидуальные гены факторов роста: EGF, МЕТ и IGF- IR. Возможно, именно данные различия в генном профиле могут объяснить полученные результаты и служить основанием для таргетной терапии. Например, использование ингибиторов EGFR или IGF1R в терапии базальнопободобного II подтипа опухоли.

Анализ полученных результатов исследования показал, что отношение к тому или иному варианту ТН РМЖ статистически значимо коррелирует с достижением полного морфологического ответа (р = 0,04) и является независимым фактором предсказания эффекта (р = 0.022).

Тем временем наличие корреляции между полным морфологическим ответом и общей выживаемостью (ОВ) продемонстрировано не было. Так, больные люминальной с андрогеновыми рецепторами подгруппы имели наилучшую ОВ на фоне низкого морфологического ответа. Кроме того, в данной подгруппе 75% отдаленных метастазов появлялись в срок, превышающий 3 и более года после постановки диагноза (рис. 1).

А»

В о

р = 0.287

О 1.000 2,000 3,000 4,000

Дни

О 1.000 2,000 3,000 4,000 Дни

Рисунок 1 — Выживаемость больных в зависимости от подтипа ТН РМЖ: А) выживаемость без прогрессирования, В) общая выживаемость.

Помимо базальноподобного ТН РМЖ некоторые исследователи выделяют так же claudin - low, interferon - rich, normal - breast- like подгруппы [1Д89].

На данным момент информация о claudin - low подтипе весьма ограничена. Известно, что данный подтип РМЖ составляет лишь 5% от всей группы ТН РМЖ. Характерной чертой claudin - low подтипа является содержание в большом количестве клеток, обладающих свойствами аналогичными стволовым клеткам [81,43].

Подгруппа interferon - rich включает в себя опухоли с наиболее благоприятным прогнозом в сравнении с другими подгруппами ТН РМЖ.

В свою очередь подгруппа normal - breast - like может быть отнесена к артефактам, в связи с возможностью включения образцов, обладающих непропорционально высоким содержанием стромальных и нормальных клеток [189,158].

Таким образом, ТН РМЖ объединяет ТН базальноподобный РМЖ (ТН БРМЖ) и ТН не базальноподобный РМЖ (ТН нБРМЖ). Обе группы различаются между собой как прогнозом заболевания, так и возможностям лекарственной терапии. Особенностью генной экспрессии ТН БРМЖ является гиперэкспрессия Ki - 67, виментина, ламинина и р53, тогда как уровень экспрессия Bel - 2 ниже, чем в других подтипах [138,78]. В нескольких исследованиях продемонстрирована более высокая частота потери опухолевого супрессора PTEN, играющего существенную роль в рЗк-сигнальном пути, в сравнении с ТН нБРМЖ [128,145,82]. Для ТН БРМЖ характерна высокая часта встречаемости мутации гена — супрессора ретинобластомы (RB1), онкогена KRAS, амплификации ядерного фактора 1/В (NFIB), хромосомной делеции и других генетических изменений [78, 109]. Обнаруженные мутации приводят к хромосомной нестабильности, в связи с чем ТН БРМЖ, на ряду с подгруппой HER2 - положительного РМЖ, обладает самым нестабильным геном.

В поисках возможных механизмов развития ТН БРМЖ некоторые авторы склонны выделять BRCA1 - ассоциированный путь, что подтверждается значимой схожестью профиля экспрессии генов ТН БРМЖ и BRCA 1 - ассоциированного РМЖ [93,54,63]. Однако, учитывая тот факт, что не все случаи ТН БРМЖ характеризуются наличием BRCA1 - мутации, данная гипотеза может быть поставлена под сомнение.

В настоящее время изучены некоторые эпигенетические изменения, влияющие на экспрессию гена BRCA1 (метилирование промоторной области, нарушение экспрессии мРНК гена BRCA1). Как показывают проведенные исследования, метилирование гена BRCA1 с одинаковой частотой встречается как при ТН БРМЖ, так и ТН нБРМЖ [172,111]. Однако Turner и др. в своем исследовании отметил более низкий уровень экспрессии гена BRCA1 и девяти кратное увеличение уровня экспрессии супрессора гена BRCA1 — обратный регулятор BRCA1 промотора (DNA binding 4 (ID4), в группе больных с ТН БРМЖ [172,14]. Таким образом, низкая экспрессия гена BRCA1 может быть результатом как генных мутаций, так и гиперэкспрессии ID4.

ТН БРМЖ , по сравнению с ТН нБРМЖ, характеризуется наиболее неблагоприятным характером течения заболевания [139,142,170]. Одним из важнейших прогностических факторов является статус рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) [158]. Гиперэкспрессия и/или амплификация тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста ассоциируется с более агрессивным течением и высоким риском рецидива заболевания, а также низкой эффективностью стандартных режимов терапии [92,16]. Частота встречаемости рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) составляет 42 - 71%, что является одной из возможных причин плохого прогноза ТН БРМЖ [120, 34, 39, 113, 179].

Таким образом, общий неблагоприятный прогноз ТН РМЖ может быть обусловлен его основной составляющей — базальноподобным подтипом.

1.1.3 Клинико - морфологические особенности трижды негативного

рака молочной железы

Особенностью клинического течения ТН РМЖ является высокая частота встречаемости у пациенток молодого возраста. Риск развития ТН РМЖ у женщин моложе 40 лет в 2 раза выше, по сравнению с женщинами старше 50 лет (отношение рисков [ОЯ] 2.13, 95% С1 1.34 - 3.39). Кроме того, ТН РМЖ чаще встречается среди женщин афро - американского или латино -американского происхождения (26%) (отношение рисков [ОК.] 2.41, 95% С1 1.81 - 3.21), в то время как среди европейской популяции только в 13,6% случаев [171].

Риск развития ТН РМЖ повышен в группе женщин с пременопаузальным менструальным статусом, ранним возрастом первой беременности, повышенным индексом массы тела (> 30) [117,27,129,130,7].

ТН РМЖ чаще всего представлен инвазивным протоковым раком неспецифического типа высокой степени злокачественности. Реже встречаются другие морфологические варианты ТН РМЖ: дольковый, апокриновый, метапластический, аденокистозный, медулярный раки, миоэпителиальная карцинома, опухоли с нейроэндокринной дифференцировкой и др. Необходимо отметить наличие зависимости характера течения заболевания от морфологического варианта опухоли. Так, апокриновый, медуллярный и аденокистозный подтипы ТН РМЖ характеризуются благоприятным вариантом течения заболевания, в то время как наихудший прогноз отмечен для инфильтративного, метапластического и рака с нейроэндокринной дифференцировкой 2 -3 степени злокачественности [97,28,192].

Данный подтип отличается от других вариантов РМЖ низкой степенью дифференцировки, выраженным клеточным полиморфизмом, высоким уровнем ядерной пролиферации, наличием центральных или угревидных некрозов [131,64].

В группе больных с тройным негативным фенотипом опухоли на момент постановки диагноза заболевание чаще всего уже представлено местнораспространенной формой РМЖ.

Кроме того, для ТН РМЖ характерно отсутствие взаимосвязи между размером первичной опухоли и поражением лимфатических узлов [33].

В исследовании Dent R. и соавт. показано увеличение вероятности метастазирования в лимфатические узлы с увеличением размера первичной опухоли для не ТН РМЖ. В то же время для трижды-негативной группы больных, размер первичной опухоли которых не превышал 5 см, данная корреляция выявлена не была. Так, уже при размере первичной опухоли <1 см наличие хотя бы одного метастатического лимфатического узла было зарегистрировано у 55% пациенток в группе ТН РМЖ (р= 0.04) (табл.1) [51].

Таблица 1 — Корреляция размера первичной опухоли и метастазирования в лимфатические узлы у больных РМЖ

Размер первичной опухоли Статус лимфатических узлов (количество метастатических л/у,%

ТНРМЖ (п=180) Не ТНРМЖ (п=1421)

<1 см. 25 (55.6) 38(19.3)

>1 см. до 2 см. 25 (55.6) 180 (39.3)

>2 см. до 5 см. 43 (48.9) 238 (59.5)

>5 см. 12 (92.3) 53 (91.4)

р= 0.04 р < 0.0001

Отличительной чертой ТН РМЖ является больший размер первичной опухоли, по сравнению с другими подтипами РМЖ. При анализе результатов исследования Яос1г1^иег-Ри1Ша Э. и соавт. средний размер первичной опухоли в группе больных ТН РМЖ составил 22 мм против 17 мм в группе больных не ТН РМЖ (р < 0.001). Кроме того, в данном исследовании было продемонстрировано отсутствие корреляции между размером первичной опухоли и выживаемостью. При сравнительном анализе ОВ в группе больных ТН РМЖ была значимо ниже, по сравнению с другими вариантами РМЖ. Так, в исследование ЯосШ^иег-РтШа 8. и соавт. 5-летняя

выживаемость в группе больных первично операбельным ТН РМЖ составила 77% в сравнении с 93% для других форм РМЖ [137].

При оценке отдаленных результатов лечения медиана ОВ больного ТН РМЖ составила 12 месяцев, по сравнению с 23 месяцами в группе не ТН РМЖ. [99]

Форма кривой выживаемости пациентов с ТН РМЖ отличается от других подтипов РМЖ за счет резкого снижение выживаемости в течение первых 3-5 лет после постановки диагноза, с пиком рецидива в течение 1-2 года (рис. 2).

ш

К)

В) в

В

л и

я

я

в 8

1009-О»-

О 7-

оь-os-01010 2-0J-0»

. ER» от ™»/НЕ(И-r ESU/HSR2-

• Е Я-1Р9-1 НЕ R2-m«tlif-. ER-/PR-; НЕ R2-rruflef.

• ER-/PR-/HER2»

-1— 10

—г-IS

20

Гола

Другие подтипы РМЖ

Рисунок 2 — А) выживаемость больных в зависимости от подтипов РМЖ, В) вероятность прогрессирования заболевания в зависимости от

подтипов РМЖ [64]. Рецептор эстрогенов, прогестерона и Her - 2 отрицательный фенотип РМЖ характеризуется более высокой вероятностью раннего рецидива заболевания, по сравнению с другими подтипами РМЖ. Так, в исследовании

Шгее и соавт. 4 - летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) в группе больных с ТН РМЖ составила 85,5%, по сравнению с 94,2% в группе не ТН РМЖ [137].

Интересно, что риск рецидива ТН РМЖ снижается через 5 лет после завершения лечения и почти равен риску не ТН РМЖ, а через 7-8 лет рецидивы болезни прекращаются [51,64]. Это говорит о том, что неблагоприятный прогноз ТН РМЖ может быть связан с эффектами, которые происходят в течение первых 5 лет после окончания лечения.

Таким образом, больные с ТН РМЖ, как правило, имеют более высокий риск раннего рецидива, по сравнению с другими группами РМЖ [51]. В дополнение к высокому риску раннего рецидива для ТН РМЖ характерно преимущественно висцеральное метастазирование и относительно низкая частота поражения костей (10%) [64,52,137,80,6]. Наиболее частой локализацией метастазирования являются легкие (до 40%), головной мозг (до 30%). В исследовании 1лп N. и соавт. частота метастазирования в центральную нервную систему составила 46% [100].

При оценке отдаленных результатов лечения медиана времени до прогрессирования оказалась на 1,2 года короче у пациентов с ТН РМЖ, по сравнению с не ТНРМЖ [51].

Таким образом, в отличие от других подтипов РМЖ ТН РМЖ характеризуется более агрессивным течением, ранним рецидивом болезни (преимущественно висцеральным) и наихудшим прогнозом заболевания.

1.2 Лекарственная терапия трижды негативного рака молочной железы

1.2.1 Эффективность химиотерапии при трижды негативном раке

молочной железы

В настоящее время химиотерапия является основным методом системной терапии больных ТН РМЖ. На данный момент принятых стандартов химиотерапии для ТН РМЖ не существует, в связи с чем лечение выбирается на основании тех же принципов что и для других подтипов РМЖ.

Ретроспективный анализ крупных клинических исследований (проанализировано более 6000 женщин с гормоноотрицательным РМЖ в 46 клинических исследованиях) показал, что отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов предсказывает более высокий ответ на проводимую цитотоксическую химиотерапию [38,15].

В крупнейшем ретроспективном неоадъювантном исследовании MDACC (N = 1118, стадии I - III) полный морфологический ответ у пациентов с ТН РМЖ составил 22%, по сравнению с 11% для не ТН РМЖ (р = 0.034) [84,6]. На основании полученных данных можно сделать вывод, что ТН РМЖ ассоциируется с более высокой частотой полного морфологического ответа на фоне неоадъювантной химиотерапии, в сравнении с не ТН РМЖ. Однако несмотря на полученное различие в частоте достижения полного морфологического ответа 3-летняя ВБП и OB были значимо ниже в группе больных ТН РМЖ, по сравнению с не ТН РМЖ (63% против 76%, р = 0,0001 и 74% против 89%, р = 0,0001, соответственно.). Важно отметить, что в случае достижения полного морфологического ответа, выживаемость больных в группе ТН РМЖ и не ТН РМЖ была сопоставима (HR = 1,7, р=0.24), в то время как при наличие остаточной опухоли OB значимо ухудшалась в группе ТН РМЖ (HR = 1,5, р=0.0001). Возможно, одной из причин данного парадокса является продолженная адъювантная эндокринотерапия в течении 5 или 10 лет в группе больных не ТН РМЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Окружнова, Мария Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы: автореф. дис. .. д-ра мед. наук: 14.00.14 /Артамонова Елена Владимировна. — М., 2003. — 22 с.

2. Баженова, А.П. Первично-множественный рак молочных желез / А.П. Баженова, К.А. Агамова, М.И. Братвитенко // Методические рекомендации. —М., 1984. — 16 с.

3. Гележе, П.В. Современные критерии лучевой диагностики в оценке эффективности специального противоопухолевого лечения / П.В. Гележе, С.П. Морозов, Ю.Э. Мандельблат, Е.И. Либсон // Росс. Онкол. Журнал. — 2014. — № 3. — С. 39-46.

4. Лавникова, Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли / Г.А. Лавникова. — М.: Методические рекомендации, 1979. — 13 с.

5. Кадагидзе, З.Г. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Т.Н. Заботина и др. // Иммунология. — 2014. — Т 35, № 2 — С. 64-67.

6. Стенина, М. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы / М. Стенина, М. Фролова, М. Скрыпникова // Врач. — 2010. — Т. 3. — С. 24-28.

7. Тюляндин, С.А. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тюляндин, М. Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая Онкология. — 2010. — Т. 11, № 4. — С. 247-252.

8. Altman, J.B. Antitumor Responses of Invariant Natural Killer T Cells / J.B. Altman, A.D. Benavides, H. Bassiri, R. Das. // J. Immunol. Res. — 2015, 2015:652875.

9. Al-Shibli, K. The prognostic value of intraepithelial and stromal CD3-, CD117- and CD138-positive cells in non-small cell lung carcinoma / K. Al-Shibli, S. Al-Saad, S. Andersen et al. II Apmis. — 2010. — Vol. 118, N 5. — P. 371-382.

10. Baselga, J. Cetuximab + cisplatinin estrogen receptor-negative, progesterone receptor-negative, HER-2-negative (triple negative) metastatic breast cancer: result soft herandomized phase IIBALI-1 trial / J. Baselga, S. Stemmer, A. Pego et al. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, Abstr. PD01-01.

11. Bates, G.J. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse / G.J. Bates, S.B. Fox, C. Han et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 34. — P. 5373-5380.

12. Bear, H.D. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / H.D. Bear, G. Tang, P. Rastogi et al. // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol.366. —P. 310-320.

13. Beatty, G.L. Immune escape mechanisms as a guide for cancer immunotherapy / G.L. Beatty, W.L. Gladney // Clin. Cancer Res. — 2015. — Vol. 21, N4. — P. 687-692.

14. Beger, C. Identification of Id4 as a regulator of BRCA1 expression by using a ribozyme-library-based inverse genomics approach / C. Beger, L.N. Pierce, M. Kruger et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 98. — P. 130-135.

15. Berry, D.A. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / D.A. Berry, C. Cirrincione, C. HendersonI et al. // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 1658-1667.

16. Bertucci, F. How basal are triple-negative breast cancers? / F. Bertucci, P. Finetti, N. Cervera et al. // Int. J. Cancer. — 2008. — Vol. 123. — P. 236-240.

17. Bhattacharyya, G.S. Single institute phase II study of weekly cisplatinum and metronomic dosing of cyclophosphamide and methotrexate in

second line metastatic breast cancer triple-negative / G.S. Bhattacharyya, S. Basu, V. Agarwal et al. // Eur. J. Cancer. — 2009. — Vol. 7. — P. 18.

18. Bohling, S.D. Immunosuppressive regulatory T cells are associated with aggressive breast cancer phenotypes: a potential therapeutic target / S.D. Bohling, K.H. Allison // Mod. Pathol. — 2008. — Vol. 21, N 12. — P. 1527-1532.

19. Brufsky, A. RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab In Combination with Chemotherapy for Second-Line Treatment of HER-2-Negative Metastatic Breast Cancer / A. Brufsky, I. Bondarenko, V. Smirnov et al. // Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2009, San Antonio, Texas. — Abstr. 42.

20. Brufsky, A.M. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer / A.M. Brufsky, S. Hurvitz, E. Perez et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, N 32. — P. 42864293.

21. Burnet, F.M. The concept of immunological surveillance / F.M. * Burnet // Prog. Exp. Tumor. Res. — 1970. — Vol. 13. — P. 1-27.

22. Burstein, H. J. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane / H.J. Burstein, A.D. Elias, H.S. Rugo et , al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 1810-1816.

23. Byrski, T. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // Hereditary cancer in clinical practice. — 2011. — Vol. 9, Suppl. 2. — P. 1-2. |

24. Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2014. — Vol. 147, N 2. — P. 401-405.

t >

25. Cabioglu, N. Increased lymph node positivity in multifocal and multicentric breast cancer / N. Cabioglu, V. Ozmen, H. Kaya et al. // J. Am. Coll. Surg. — 2009. — Vol. 208, N 1. — P. 67-74.

26. Cameron, D. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial / D. Cameron, J. Brown, R. Dent et al. // Lancet Oncol. — 2013. — Vol. 14, N 10. — P. 933-942.

27. Carey, L.A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study / L.A. Carey, C.M. Perou, C.A. Livasy et al. // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 2492-2502.

28. Carey, L.A. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L.A. Carey, E.C. Dees, L. Sawyer et al. // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13, N 8. — P. 2329-2334.

29. Carey, L.A. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer / L.A. Carey, H.S. Rugo, P.K. Marcom et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 15. — Abstr. 1009.

30. Carey, L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Viale et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 7, N 12. — P. 683-692.

31. Cerundolo, V. T cells work together to fight cancer / V. Cerundolo // Curr. Biol. — 1999. — Vol. 9, N 18. — P. 695-697.

32. Chacon, R.D. Triple-negative breast cancer / R.D. Chacon, M.V. Costanzo // Breast Cancer Res. — 2010. — Vol. 12, Suppl. 2. — P. 3.

33. Cheang, M.C. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M.C. Cheang, D. Voduc, C. Bajdik et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14. — P. 1368-1376.

34. Cheang, M.C. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M.C. Cheang, D. Voduc, C. Bajdik et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14. — P. 1368-1376.

35. Cheang, M. Anthracycline in basal breast cancer: the NCIC-CTG trial MA5 comparing adjuvant CMF to CEF / M. Cheang, S.K. Chia, D. Tu et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, Suppl. 15s. — Abstr. 55.

36. Chen, X.S. Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / X.S. Chen, X.Q. Nie, CM. Chen et al.// Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21, N5.— P. 961-957.

37. Chen, Y. BRCA1 promoter methylation associated with poor survival in Chinese patients with sporadic breast cancer / Y. Chen, J. Zhou, Y. Xu et al. // Cancer Sci. — 2009. — Vol. 100, N9.—P. 1663-1667.

38. Clarke, M. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials / M. Clarke, A.S. Coates, S.C. Darby et al. // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 29-40.

39. Collins, L.C. Basal Cytokeratin and epidermal growth factor receptor expression are not predictive of BRCA1 mutation status in women with triple-negative breast cancers / L.C. Collins, A. Martyniak, M.J. Kandel et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2009. — Vol. 33. — P. 1093-1097.

40. Cortazar, P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis / P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch et al. // Lancet. — 2014. — Vol. 384. — P. 164-172. Dent, R. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer / R. Dent, W.M. Hanna, M. Trudeau et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2009. — Vol. 115. — P. 423-428.

41. Corthay, A. Does the immune system naturally protect against cancer? / A. Corthay // Front. Immunol. — 2014. — Vol. N 5. — P. 1-8.

42. Coussens, L.M. Leukocytes in mammary development and cancer / L.M. Coussens, J.W. Pollard // Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. — 2011. — Vol. 3, N 3. — Abstr. 003285.

43. Creighton, C.J. Residual breast cancers after conventional therapy display mesenchymal as well as tumor-initiating features / C.J. Creighton, X. Li, M. Landis et al. // PNAS. — 2009. — Vol. 106. — P. 13820-13825.

44. Curiel, T.J. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cellmediated antitumor immunity / T.J. Curiel, S. Wei, H. Dong et al. // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 562-567.

45. Curigliano, G. Randomized phase II study of sunitinib vs.standard of care for patients with previously treated advanced triple-negative breast cancer / G. Curigliano, X. Pivot, J. Cortes et al. // Breast. — 2013. — Vol. 22, N 5. — P. 650656.

46. Dai, S.X. Balance of CD8+CD28+/CD8+CD28" T lymphocytes is vital for patients with ulcerative colitis / S.X. Dai, G. Wu, Y. Zou et al. // Dig. Dis. Sci. — 2013. — Vol. 58, N 1. — P. 88-96.

47. Darb-Esfahani, S. Identification of biology-based breast cancer types with distinct predictive and prognostic features: role of steroid hormone and HER2 receptor expression in patients treated with neoadjuvant anthracycline/taxane-based chemotherapy / S. Darb-Esfahani, S. Loibl, B.M. Muller et al. // Breast. Cancer Res. — 2009. — Vol. 11, N5. — P. 69.

48. DeLeeuw, R.J. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature / R.J. deLeeuw, S.E. Kost, J.A. Kakal, B.H. Nelson // Clin. Cancer Res. — 2012. — Vol. 18, N 11. — P. 3022-3029.

49. DeNardo, D.G. Inflammation and breast cancer. Balancing immune response: crosstalk between adaptive and innate immune cells during breast cancer progression / D.G. DeNardo, L.M. Coussens // Breast. Cancer Res. — 2007. — Vol. 9, N4. —P. 212.

50. DeNardo, D.G. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy / D.G. DeNardo, D.J. Brennan, E. Rexhepaj et al. // Cancer Disco v. — 2011. — Vol. 1, N 1. — P. 54-67.

51. Dent, R. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence / R. Dent, M. Trudeau, K.I. Pritchard et al. // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13. —P. 4429-4434.

52. Dent, R. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer / R. Dent, W.M. Hanna, M. Trudeau et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2009. — Vol. 115. —P. 423-428.

53. Dent, R.A. Safety and efficacy of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with paclitaxel for the first- or second-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer: results from the safety cohort of a phase I/II multicenter trial / R.A. Dent, G.J. Lindeman, M. Clemons et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28. — Abstr. 1018.

54. Diaz, L.K. Triple negative breast carcinoma and the basal phenotype: from expression profiling to clinical practice / L.K. Diaz, V.L. Cryns, W.F. Symmans, N. Sneige // Adv. Anat. Pathol. — 2007. — Vol. 14. — P. 419-430.

55. Di Leo, A. A meta-analysis of phase III trials evaluating the predictive value of HER2 and topoisomerase II alpha in early breast cancer patients treated with CMF or anthracycline-based adjuvant therapy. Proceedings of the 31st CTRC-AACR / A. Di Leo, J. Isola, F. Piette et al. // San Antonio Breast Cancer Symposium. — December 10-14, 2008, San Antonio, TX; AACR Philadelphia, PA: Abstr. 705.

56. Duhen, T. Functionally distinct subsets of human FOXP3+ Treg cells that phenotypically mirror effector Th cells / T. Duhen, R. Duhen, A. Lanzavecchia et al. // Blood. — 2012. — Vol. 119, N 19. — P. 4430-4440.

57. Dunn, G.P. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape / G.P. Dunn, A.T. Bruce, H. Ikeda et al. // Nat. Immunol. — 2002. — Vol.3. —P. 991-998.

58. Ezzat, A.A. Phase II study of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin for operable and locally advanced breast cancer: analysis of 126 patients / A.A. Ezzat, E.M. Ibrahim, D.S. Ajarim et al. // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 90, N 5. — P. 968-974.

59. Filaci, G. CD8+CD28" T regulatory lymphocytes inhibiting T cell proliferative and cytotoxic functions infiltrate human cancers / G. Filaci, D. Fenoglio, M. Fravega // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179. — P. 4323-4334.

60. Finn, R.S. Estrogen receptor, progesterone receptor, human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), and epidermal growth factor receptor expression and benefit from lapatinib in a randomized trial of paclitaxel with lapatinib or placebo as first-line treatment in HER-2-negative or unknown metastatic breast cancer / R.S. Finn, M.F. Press, J. Dering et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27. —P. 3908-3915.

61. Fong, P.C. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers / P.C. Fong, D.S. Boss, T.A. Yap et al. // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 123-134.

62. Fontenot, J.D. A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3 / J.D. Fontenot, A.Y. Rudensky // Nat. Immunol. — 2005. — Vol. 6, N 4. — P. 331-337.

63. Foulkes, W.D. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer / W.D. Foulkes, I.M. Stefansson, P.O. Chappuis et al. // J. Natl. Cancer. Inst. — 2003. — Vol. 95. — P. 1482-1485.

64. Foulkes, W.D. Triple-Negative Breast Cancer / W.D. Foulkes, I.E. Smith, J.S. Reis-Filho // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, N 20. — P. 19381948.

65. Frasci, G. Preoperative weekly cisplatin-epirubicin paclitaxel with G-CSF support in triple-negative large operable breast cancer / G. Frasci, P. Cornelia, M. Rinaldo et al. // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20, N 7. — P. 1185-1192.

66. Fumoleau, P. Bevacizumab (BV) maintenance therapy significantly delays disease progression (PD) or death compared with placebo (PL) in the AVADO trial (BV + docetaxel [D] vs D + PL in lst-line HER2-negative locally recurrent [LR] or metastatic breast cancer [mBC]) / P. Fumoleau, R. Greil, D. Rayson et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 69, Abstr. 903.

67. Galizia, E. BRCA1 expression in triple negative sporadic breast cancers / E. Galizia, G. Giorgetti, G. Piccinini et al. // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2010. — Vol. 32, N 1. — P. 24-29. Gray, R. Independent Review of E2100: A Phase III Trial of Bevacizumab Plus Paclitaxel in Women With Metastatic Breast Cancer / R. Gray, S. Bhattacharya, C. Bowden et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 30. — P. 4966-4972.

68. Galon, J. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo et al. // Science. — 2006. — Vol. 313, N 5795. — P. 1960-1964.

69. Gelmon, K.A. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study / K.A. Gelmon, M. Tischkowitz, H. Mackay et al. // Lancet Oncol. — 2011. — Vol. 12. — P. 852-861.

70. Ghiringhelli, F. Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL-1 beta-dependent adaptive immunity against tumors / F. Ghiringhelli, L. Apetoh, A. Tesniere et al. // Nat. Med. — 2009. — Vol. 15. — P. 1170-1178.

71. Golshan, M. Impact of neoadjuvant chemotherapy in stage II-III triple negative breast cancer on eligibility for breast-conserving surgery and breast conservation rates: surgical results from CALGB 40603 (Alliance Alliance for Clinical Trials in Oncology / M. Golshan, C.T. Cirrincione, W.M. Sikov // Ann. Surg. — 2015. — Vol. 262, N 3. — P. 434-439.

72. Gooden, M.J. The prognostic influence of tumourinfiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis / M.J. Gooden,

G.H. de Bock, N. Leffers et al. // Br. J. Cancer. — 2011. — Vol. 105, N 1. — P. 93-103.

73. Gray, C.P. Association of increased levels of heavy-chain ferritin with increased CD4+ CD25+ regulatory T-cell levels in patients with melanoma / C.P. Gray, P. Arosio, P. Hersey // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, N 7. — P. 2551-2559.

74. Gray, R. Independent Review of E2100: A Phase III Trial of Bevacizumab Plus Paclitaxel in Women With Metastatic Breast Cancer / R. Gray, S. Bhattacharya, C. Bowden et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 30. — P. 4966-4972.

75. Gronwald, J. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA-positive breast cancer patients / J. Gronwald, T. Byrski, T. Huzarski et al. // ASCO Annual Meeting. Proc. — 2009. — Abstr. 502.

76. Guarneri, V. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors / V. Guarneri, K. Broglio, S. W. Kau et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 7. — P. 1037-1044.

77. Gutkin, D.W. Clinical evaluation of systemic and local immune responses in cancer: time for integration / D.W. Gutkin, M.R. Shurin // Cancer Immunol. Immunother. — 2014. — Vol. 63, N 1. — P. 45-57.

78. Han, W. DNA copy number alterations and expression of relevant genes in triple-negative breast cancer / W. Han, E.M. Jung, J. Cho et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2008. — Vol. 47. — P. 490-499.

79. Hannani, D. Prerequisites for the Antitumor Vaccine-Like Effect of Chemotherapy and Radiotherapy / D. Hannani, A. Sistigu, O. Kepp et al. // Cancer J. — 2011. — Vol. 17, N 5. — P. 351-358.

80. Heitz, F. Triple-negative and HER2-overexpressing breast cancers exhibit an elevated risk and an earlier occurrence of cerebral metastases / F. Heitz, P. Harter, H-J. Lueck et al. // Eur. J. Cancer. — 2009. — Vol. 45. — P. 2792-2798.

81. Herschkowitz, J.I. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors / J.I. Herschkowitz, K. Simin, V.J.Weigman et al. // Genome Biol. — 2007. — Vol. 8, N5. —P. 76.

82. Hu, X. Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes / X. Hu, H.M. Stern, L. Ge et al. // Mol. Cancer Res. — 2009. — Vol. 7. — P. 511-522.

83. Hudis C., Tauer K. W., Hermann R. C. et al. Sorafenib (SOR) plus chemotherapy (CRx) for patients (pts) with advanced (adv) breast cancer (BC) previously reated with bevacizumab (BEV) // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29. — Abstr. 1009.

84. Hugh, J. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: Use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial / J. Hugh, J. Hanson, M.C. Cheang et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N8. —P. 1168-1176.

85. Huober, J. Effect of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy in different biological breast cancer phenotypes: overall results from the GeparTrio study / J. Huober, G. von Minckwitz, C. Denkert et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 124. — P. 133-140.

86. Isakoff, S.J. A phase II trial of the PARP inhibitor veliparib (ABT888) and temozolomide for metastatic breast cancer / S.J. Isakoff, B. Overmoyer, N.M. Tung et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28. — Abstr. 1019.

87. Jiang, H. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation / H. Jiang, L. Chess // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 1198-1208.

88. Karagoz, B. CD8+CD28- cells and CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of advanced stage lung cancer patients / B. Karagoz, O. Bilgi, M. Gumus et al. // Med. Oncol. — 2010. — Vol.27. — P. 29-33.

89. Kern, P. Neoadjuvant carboplatin and docetaxel for triple-negative breast cancer / P. Kern, R. Kimmig, H.C. Kolberg et al. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Symposium 2010. — Abstr. 279.

90. Kilburn, L.S. 'Triple negative' breast cancer: a new area for phase III breast cancer clinical trials / L.S. Kilburn // Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 20, N 1. — P. 35-39.

91. Konjevic, G. CD69 on CD56+ NK cells and response to chemoimmunotherapy in metastatic melanoma / G. Konjevic, V. Jovic, A. Vuletic et al. // Eur. J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 19, N 3. — P. 265-272.

92. Kreike, B. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas / B. Kreike, M. van Kouwenhove, H. Horlings et al. // Breast. Cancer Res. — 2007. — Vol. 9, N 5. — P. 65.

93. Lakhani, S.R. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype / S.R. Lakhani, J.S. Reis-Filho, L. Fulford et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 5175-5180.

94. Laporte, S. Consistency of effect of docetaxelcontaining adjuvant chemotherapy in patients with early stage breast cancer independent of nodal status: meta-analysis of 12 randomized clinical trials / S. Laporte, S. Jones, C. Chapelle et al. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, Suppl. 1. — Abstr. 605.

95. Lee, C.H. Prognostic significance of macrophage infiltration in leiomyosarcomas / C.H. Lee, I. Espinosa, S. Vrijaldenhoven et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 5. — P. 1423-1430.

96. Lehmann, B. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies / B. Lehmann, J. Bauer, X. Chen et al. // J. Clin. Invest. — 2011. — Vol. 121, N 7. — P. 2750-2767.

97. Lehmann, B.D. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes / B.D. Lehmann, J.A. Pietenpol // J. Pathol. — 2014. — Vol. 232, N 2. — P. 142-150.

98. Leone, J. Neoadjuvant platinum-based chemotherapy (CT) for triple-negative locally advanced breast cancer (LABC): Retrospective analysis of 125 patients / J. Leone, V. Guardiola, A. Venkatraman et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, Suppl. 15s. — Abstr. 625.

99. Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K.R. Hess et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, N 8. — P. 1275-1281.

100. Lin, N.U. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: High incidence of central nervous system metastases / N.U. Lin, E. Claus, J. Sohl et al. // Cancer. — 2008. — Vol. 113. —P. 2638-2645.

«> 101. Linderholm, B.K. Significantly higher expression of vascular

endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival after recurrences in premenopausal node negative patients with triple negative breast cancer / B.K. Linderholm, M. Klintman, D. Grabau et al. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, Abstr. 1077.

102. Lips, E.H. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCA1-mutation carriers / E.H. Lips, L. Mulder, A. Oonk et al. // Br. J. Cancer. — 2013. — Vol.108, N 10. — P. 2172-2177.

103. Liu, F. CD8(+) cytotoxic T cell and FOXP3(+) regulatory T cell

» infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes / F. Liu, R.

, Lang, J. Zhao et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2011. — Vol. 130. — P. 645-

655.

>

«1

" 104. Liu, S. Prognostic significance of FOXP3+ tumor-infiltrating

lymphocytes in breast cancer depends on estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 expression status and concurrent cytotoxic T-cell

infiltration / S. Liu, W.D. Foulkes, S. Leung et al. // Breast. Cancer Res. — 2014. — Vol. 16, N 5. — P. 432-438.

105. Liyanage, U.K. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma / U.K. Liyanage, T.T. Moore, H.G. Joo et al. // J. Immunol. — 2002, — Vol. 169, N5. —P. 2756-2761.

106. Long, E.O. Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition / E.O. Long, H.S. Kim, D. Liu et al. // Annu. Rev. Immunol. — 2013. — Vol. 31. — P. 227-258.

107. Mahmoud, S.M. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer / S.M. Mahmoud, E.C. Paish, D.G. Powe et al. // J. Clin. Oncol. 2011.—Vol. 29,N 15. —P. 1949-1955.

108. Martin, M. Adjuvant docetaxel for high-risk, nodenegative breast cancer / M. Martin, M.A. Segui, A. Anton et al. // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, N 23. — P. 2200-2210.

109. Mason, S. Nuclear factor one transcription factors in CNS development / S. Mason, M. Piper, R.M. Gronostajski, L.J. Richards // Mol. Neurobiol. — 2009. — Vol. 39. — P. 10-23.

110. Masuda, H. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes /H. Masuda, A.K. Baggerly, Y. Wang et al. // Clin. Cancer Res. — 2013. — Vol. 19. — P. 55335539.

111. Matros, E. BRCA1 promoter methylation in sporadic breast tumors: relationship to gene expression profiles / E. Matros, Z.C. Wang, G. Lodeiro et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2005. — Vol. 91. — P. 179-186.

112. Mattarollo, S.R. Pivotal role of innate and adaptive immunity in anthracycline chemotherapy of established tumors / S.R. Mattarollo, S. Loi, H. Duret et al. // Cancer Res. — 2011. — Vol. 71. — P. 4809-4820.

113. Meche, A. Immunohistochemical expression and significance of epidermal growth factor receptor (EGFR) in breast cancer / A. Meche, A.M. Cimpean, M. Raica // Rom. J. Morphol. Embryol. — 2009. — Vol. 50. — P. 217221.

114. Meloni, F. Foxp3 expressing CD4+CD25+ and CD8+CD28" T regulatory cells in the peripheral blood of patients with lung cancer and pleural mesothelioma / F. Meloni, M. Morosini, N. Solari et al. // Hum. Immunol. — 2006.—Vol. 67. —P. 1-12.

115. Miles, D.W. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer / D.W. Miles, A. Chan, L.Y. Dirix et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, N 20. — P. 3239-3247.

116. Miller, K. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer / K. Miller, M. Wang, J. Gralow et al. // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 2666-2676.

117. Millikan, R.C. Epidemiology of basal-like breast cancer / R.C. Millikan, B. Newman, C.K. Tse et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2008. — Vol. 109, N 1, —P. 123-139.

118. Mittal, D. New insights into cancer immunoediting and its three component phases—elimination, equilibrium and escape / D. Mittal, M.M. Gubin, R.D. Schreiber, M.J. Smyth // Curr. Opin. Immunol. — 2014. — Vol. 27. — P.16-25.

119. Musolino, A. Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu-positive metastatic breast cancer / A. Musolino, N. Naldi, B. Bortesi et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 1789-1796.

120. Nielsen, T.O. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / T.O. Nielsen, F.D. Hsu, K. Jensen et al. // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10. — P. 5367-5374.

121. Ohara, M. Possible involvement of regulatory T cells in tumor onset and progression in primary breast cancer / M. Ohara, Y. Yamaguchi, K. Matsuura et al.// Cancer Immunol. Immunother. — 2009. — Vol. 58, N 3. — P. 441-447.

122. Ormandy, L.A. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 6. — P. 2457-2464.

123. O'Shaughnessy, J. Preliminary results of a randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer / J. O'Shaughnessy, D. Weckstein, S. Vukelja et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2007. — Vol. 106, Suppl. 32. — Abstr. 308.

124. O'Shaughnessy J. A meta- analysis of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first — line chemotherapy as treatment for patients with metastatic breast cancer (MBC) / J. O'Shaughnessy, D. Miles, R.J. Gray // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, Suppl. 15s. — Abstr. 1005.

125. O'Shaughnessy, J. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer / J. O'Shaughnessy, C. Osborne, J.E. Pippen et al. // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — P. 205-214.

126. O'Shaughnessy, J. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) / J. O'Shaughnessy, L.S. Schwartzberg, M.A. Danso et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, Suppl. — Abstr. 1007.

127. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen et al. // Nature. — 2000. — Vol. 406. — P. 747-752.

128. Perren, A. Immunohistochemical evidence of loss of PTEN expression in primary ductal adenocarcinomas of the breast / A. Perren, L.P. Weng, A.H. Boag et al. // Am. J. Pathol. — 1999. — Vol. 155. — P. 1253-1260.

129. Phipps, A.I. Reproductive history and oral contraceptive use in relation to risk of triple-negative breast cancer / A.I. Phipps, R.T. Chlebowski, R. Prentice et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2011. — Vol. 103. — P. 470-477.

130. Pierobon, M. Obesity as a risk factor for triple-negative breast cancers: a systematic review and meta-analysis / M. Pierobon, C.L. Frankenfeld // Breast. Cancer Res. Treat. — 2013. — Vol. 137, N 1. — P. 307-314.

131. Prat, A. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer / A. Prat, J.S. Parker, O. Karginova et al. // Breast. Cancer Res. — 2010. — Vol. 12, N 5. — P. 68.

132. Rakha, E.A. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E.A. Rakha, M.E. El-Sayed, A.R. Green et al. // Cancer. — 2007. — Vol. 109. — P. 2532.

133. Razzak, A.R. Heterogeneity of breast cancer and implications of adjuvant chemotherapy / A.R. Razzak, N.U. Lin, P. Winer // Breast. Cancer. — 2008. —Vol. 15.—P. 31-34.

134. Rhee, J. The clinicopathologic characteristics and prognostic significance of triple-negativity in node-negative breast cancer / J. Rhee, S.W. Han, D.Y. Oh et al. // BMC Cancer. — 2008. — Vol. 8, N 308. — P. 1-8.

135. Ring, A. E. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer / A. E. Ring, I. E. Smith, S. Ashley et al. // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 91, N 12. — P. 2012-2017.

136. Roberti, M.P. IL-15 and IL-2 increase Cetuximab-mediated cellular cytotoxicity against triple negative breast cancer cell lines expressing EGFR / M.P. Roberti, M.M. Barrio, A.I. Bravo et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2011. — Vol. 130. —P. 465-475.

137. Rodrhguez-Pinilla, S.M. Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas /

S.M. Rodrhguez-Pinilla, D. Sarriy, E. Honrado et al. // Clin. Cancer Res. — 2006.

— Vol. 12. —P. 1533-1539.

138. Rodriguez-Pinilla, S.M. Vimentin and laminin expression is associated with basal-like phenotype in both sporadic and BRCA1-associated breast carcinomas / S.M. Rodriguez-Pinilla, D. Sarrio, E. Honrado et al. // J. Clin. Pathol. —2007.—Vol. 60. —P. 1006-1012.

139. Rody, A. The erbB2 + cluster of the intrinsic gene set predicts tumor response of breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide within the GEPARTRIO trial / A. Rody, T. Karn, C. Solbach et al. // Breast. — 2007. — Vol. 16. — P. 235-240.

140. Rossari, J.R. Bevacizumab and Breast Cancer: AMeta-Analysis of First-Line Phase III Studies and a Critical Reappraisal of Available Evidence / J.R. Rossari, O. Metzger-Filho, M. Paesmans et al. // J. Oncol. — 2012. — Vol. 2012.

— P. 1-8.

141. Rottenberg, S. Selective induction of chemotherapy resistance of mammary tumors in a conditional mouse model for hereditary breast cancer / S. Rottenberg, A.O. Nygren, M. Pajic et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007.

— Vol. 104. —P. 12117-12122.

142. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C.M. Perou, W.F. Symmans et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. —P. 5678-5685.

143. Roy, V. N0338 phase 11 trial of docetaxel and carboplatin administered every two weeks as induction therapy for stage 11 or 111 breast cancer / V. Roy, B.A. Pockaj, B.W. Northfelt et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, Suppl. — Abstr. 563.

144. Ryan, P.D. Neoadjuvant cisplatin and bevacizumab in triple negative breast cancer (TNBC): safety and efficacy / P.D. Ryan, N.M. Tung, S.J. Isakoff et al. //ASCO Annual Meeting Proceedings. — 2009. — Vol. 27, N 15. — P. 551.

145. Saal, L.H. Recurrent gross mutations of the PTEN tumor suppressor gene in breast cancers with deficient DSB repair / L.H. Saal, S.K. Gruvberger-Saal, C. Persson et al. // Nat. Genet. — 2008. — Vol. 40. — P. 102-107.

146. Sakaguchi, S. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano et al. // J. Immunol. — 1995. — Vol. 155, N 3. — P. 1151-1164.

147. Sakaguchi, S. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system / S. Sakaguchi, M. Miyara, C.M. Costantino et al. // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, N 7. — P. 490-500.

148. Sasada, T. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression / T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida et al. // Cancer. — 2003. — Vol. 98, N5. —P. 1089-1099.

149. Schaefer, C. Characteristics of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of patients with head and neck cancer / C. Schaefer, G.G. Kim, A. Albers et al. // Br. J. Cancer. — 2005. — Vol. 92, — N 5. — P. 913-920.

150. Sharma, P. Results of a phase II study of neoadjuvant platinum/taxane based chemotherapy and erlotinib for triple negative breast cancer / P. Sharma, Q.J. Khan, B.F. Kimler et al. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70. — Abstr. Pl-11-07.

151. Shevach, E.M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression / E.M. Shevach // Immunity. — 2009. — Vol. 30, N 5. — P. 636-645.

152. Sikov, W.M. Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB 40603 (Alliance) / W.M. Sikov, D.A. Beny, C.M. Pérou et al. // San Antonio Breast Cancer Symposium, 2013. Presented December 13, 2013.

i^R

153. Silver, D.P. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer / D.P. Silver, A.L. Richardson, A.C. Eklund et al. // J. Clin. Oncol. — 2010.

— Vol. 28, N 7. — P. 1145-1153.

154. Sirohi, B. Plati num-based chemotherapy in triple-negative breast cancer / B. Sirohi, M. Arnedos, S. Popat et al. // Ann. Oncol. — 2008. — Vol. 19.

— P. 1847-1852.

155. Smith, I. Final overall survival results and effect of prolonged (> 1 year) first-line bevacizumab-containing therapy for metastatic breast cancer in the ATHENA trial / I. Smith, J.Y. Pierga, L. Biganzoli et al. // Breast. Cancer Res. Treat. —2011. —Vol. 130, N 1. —P. 133-143.

156. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C.M. Perou, R. Tibshirani et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 98. — P. 10869-10874.

157. Sotiriou, C. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study / C. Sotiriou, S.Y. Neo, L.M. McShane et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 100. — P. 10393-10398.

158. Sotiriou, C. Gene-expression signatures in breast cancer / C. Sotiriou, L. Pusztai // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360, N 8. — P. 790-800.

159. Sparano, J.A. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer / J.A. Sparano, M.D. Molin Wang, Ph.D. Silvana Martino et al. // N. Engl. J.Med. —2008.—Vol. 358,N 16. —P. 1663-1671.

160. Staudacher, L. Platinum-based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer: the Institut Curie experience / L. Staudacher, P.H. Cottu, V. Dieras et al. // Ann. Oncol. — 2011. — Vol. 22. — P. 848-856.

161. Strayer, D.R. Familial occurrence of breast cancer is associated with reduced natural killer cytotoxicity / D.R. Strayer, W.A. Carter, I. Brodsky // Breast. Cancer Res. Treat. — 1986. — Vol.7, N 3. — P. 187-192.

162. Swain, S. Triple-Negative Breast Cancer: Metastatic Risk and Role of Platinum Agents / S. Swain // ASCO Clinical Science Symposium, 2008. — June 3.

163. Tamura, K. Randomized phase II study of weekly paclitaxel with or without carboplatin followed by cyclophosphamide/epirubicin/5-fluorouracil as neoadjuvant chemotherapy for stage II/IIIA HER2-negative breast cancer / K. Tamura, J. Hashimoto, H. Tsuda et al. //ASCO Annual Meeting. Proc. — 2014. — Abstr. 1017.

164. Tan, D.S. Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients / D.S. Tan, C. Marchio, R.L. Jones et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2008. — Vol. 111. — P. 27-44.

165. Tan, W. Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signalling / W. Tan, W. Zhang, A. Strasner et al. // Nature. — 2011. — Vol. 470, N 7335. — P. 548-553.

166. Telli, M.L. PrECOG 0105: Final efficacy results from a phase II study of gemcitabine and carboplatin plus iniparib (BSI201) as neoadjuvant therapy for triple-negative and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer / M.L. Telli, K.C. Jensen, A.W. Kurian et al. // J. Clin. Oncol. — 2013. — Abstr. 1003.

167. Teng, M.W. From mice to humans: developments in cancer immunoediting / M.W. Teng, J. Galon, W.H. Fridman, M.J. Smyth // J. Clin. Invest. — 2015. — Vol. 125, N 9. — P. 3338-3346.

168. Terabe, M. The role of NKT cells in tumor immunity / M. Terabe, J.A. Berzofsky // Adv. Cancer Res. — 2008. — Vol. 101. — P. 277-348.

169. Thomas, L. On immunosurveillance in human cancer / L. Thomas // Yale. J. Biol. Med. — 1982. — Vol. 55. — P. 329-333.

170. Tischkowitz, M. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer / M. Tischkowitz, J.S. Brunet, L.R. Begin et al. // BMC Cancer. — 2007. — Vol. 7. — P. 134.

171. Trivers, K.F. The epidemiology of triple-negative breast cancer, including race / K.F. Trivers, M.J. Lund, P.L. Porter et al. // Cancer Causes Control. — 2009. — Vol. 20, N 7. — P. 1071-1082.

172. Turner, N.C. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer / N.C. Turner, J.S. Reis-Filho, A.M. Russell et al. II Oncogene. — 2007. — Vol. 26. —P. 2126-2132.

173. Turner, N. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets / N. Turner, M.B. Lambros, H.M. Horlings et al. // Oncogene. — 2010. — Vol. 29, N 14. — P. 2013-2023.

174. Tutt, A. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer / A. Tutt, M. Robson, J.E. Garber et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, Suppl.18. — Abstr. 501.

175. Tutt, A. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial / A. Tutt, M. Robson, J.E. Garber et al. // Lancet. — 2010. — Vol. 376. —P. 235-244.

176. Urbaniak-Kujda, D. Increased percentage of CD8+CD28" suppressor lymphocytes in peripheral blood and skin infiltrates correlates with advanced disease in patients with cutaneous T-cell lymphomas / D. Urbaniak-Kujda, K. Kapelko-Slowik, D. Wolowiec et al. // Postepy. Hig. Med. Dosw. — 2009. — Vol. 63.—P. 355-359.

177. Ustaalioglu, B.O. The Importance of Multifocal/Multicentric Tumor on the Disease-Free Survival of Breast Cancer Patients: Single Center Experience / B.O. Ustaalioglu, A. Bilici, U. Kefeli et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 35, N6. —P. 580-586.

178. Vacchelli, E. Trial watch: Chemotherapy with immunogenic cell death inducers / Vacchelli E., L. Galluzzi, W.H. Fridman et al. // Oncolmmunology. — 2012. —Vol. 1, N 2. — P. 179-188.

179. Viale, G. Invasive ductal carcinoma of the breast with the "triple-negative" phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity / G. Viale, N. Rotmensz, P. Maisonneuve et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2009. — Vol. 116, N2. — P. 317-328.

180. Von Minckwitz, G. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer / G. von Minckwitz, H. Eidtmann, M. Rezai et al. // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 366. — P. 299-309.

181. Von Minckwitz, G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz, M. Untch, J. U. Blohmer et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30, N 15. — P. 1796-1804.

182. Von Minckwitz, G. A randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvanat therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto) / G. von Minckwitz, A. Schneeweiss, C. Salat et al. // ASCO Annual Meeting. Proc. — 2013. — Abstr. 1004.

183. Von Minckwitz, G. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER-2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial / G. von Minckwitz, A. Schneeweiss, S. Loibl et al. // Lancet Oncol. — 2014. — Vol. 15, N 7. — P. 747-756.

184. Wakabayashi, O. CD4+ T cells in cancer stroma, not CD8+ T cells in cancer cell nests, are associated with favorable prognosis in human non-small cell lung cancers / O. Wakabayashi, K. Yamazaki, S. Oizumi et al. // Cancer Sci. — 2003. —Vol. 94, N11. —P. 1003-1009.

185. Waldhauer, I. NK cells and cancer immunosurveillance / I.

Waldhauer, A. Steinle // Oncogene. — 2008. — Vol. 27, N 45. — P. 5932-5943.

186. Wang, S. Response to neoadjuvant therapy and disease free survival in patients with triple-negative breast cancer / S. Wang, H. Yang, F. Tong et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. — 2009. — Vol. 36, N 2. — P. 255-258.

187. Wang, J. Differential response of neoadjuvant chemotherapy with taxane-carboplatin versus taxane-epirubicin in patients with locally advanced triple-negative breastcancer / J. Wang, B. Xu, Q. Li et al. // ASCO Annual Meeting. Proc. — 2014. — Vol. 32, N 15, Suppl. — P. 1105.

188. Wang, W. NK cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in cancer immunotherapy / W. Wang, A.K. Erbe, J.A. Hank et al. // Front. Immunol. —2015. —Vol. 6. —P. 368.

189. Weigelt, B. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade / B. Weigelt, F.L. Baehner, J.S. Reis-Filho // J. Pathol. — 2010. — Vol. 220. —P. 263-280.

190. Wildiers, H. Multicenter phase II randomized trial evaluating antiangiogenic therapy with sunitinib as consolidation after objective response to taxane chemotherapy in women with HER2-negative metastatic breast cancer / H. Wildiers, C. Fontaine, P. Vuylsteke et al. // Breast. Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 123. —P. 463-469.

191. Woo, E.Y. Cutting edge: Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation / E.Y. Woo, H. Yeh, C.S. Chu et al. // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168, N 9. — P. 4272-4176.

192. Zhang, J. An associated classification of triple negative breast cancer: the risk of relapse and the response to chemotherapy / J. Zhang, Y. Wang, Q. Yin et al. //Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2013. — Vol. 6, N 7. — P. 1380-1391.