Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток: клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович

• Фаель, Мустафа Мохамедович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современный взгляд на морфологические особенности основных подтипов рака молочной железы. Классификация

1.2 Определение инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. История изучения

1.3 Место инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток в современной теории онкогенеза

1.4 Клиническое значение и лечение

1.5 Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток и ВЯСА мутации

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 общая характеристика наблюдений

2.2 Макроскопическое исследование

2.3 Гистологическое исследование

2.4 Иммуногистохимическое исследование

2.5 Клиническая характеристика материала

2.6 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С НАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК

3.1 Гистологическая характеристика инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

3.2 Иммуноморфологическая картина рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА АНАТОМИЧЕСКОГО РАСПРОСТРАНЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИХ ИСХОДОВ ИНФИЛЬТРОТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК

4.1 Анатомическое распространение инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.1.1 Локализация опухоли

4.1.2 Размеры опухоли

4.1.3 Врастание опухоли в кожу и грудную мышцу

4.1.4 Метастазы опухоли в регионарных лимфатических узлах

4.1.5 Гематогенные метастазы опухоли во внутренних органах

4.2 Клинические стадии рака молочной железы в трех группах больных

4.3 Рак контралатеральной молочной железы

4.4 Клиническое течение и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.4.1 Основные клинические симптомы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.4.2 Частота прогрессирования заболевания

4.4.3 Частота местных рецидивов заболевания

4.4.4 Общая 5-летняя выживаемость больных

4.4.5 Безрецидивная (безсобытийная) 5-летняя выживаемость больных

4.4.6 Общая и безрецидивная (безсобытийная) выживаемость больных в зависимости от размеров опухолевого узла

4.4.7 Общая и безрецидивная (безсобытийная) выживаемость больных в зависимости от метастазов в регионарных лимфатических узлах

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

РМЖ - рак молочной железы ЭР - рецепторы эстрогена ПР - рецепторы прогестерона

HER2/neu -рецептор эпидермального фактора роста 2 типа ЦК - цитокератин

EGFR (HERI) - рецептор эпидерамльного фактора роста 1 типа

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ПХТ - полихимиотерапия

МЭ - мастэктомия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГБУ РНЦРР - Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии»

МКАТ - моноклональные антитела

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток: клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) остается нерешенной, социально значимой проблемой во всем мире. Несмотря на убедительные результаты вранней диагностики, лечении, тактики ведения и профилактики РМЖ, в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы. Абсолютное число заболевших злокачественными новообразованиями молочной железы в мире в 2012г составил 1,4 млн. человек или 3836 человек в день и уступает только вновь выявленным злокачественных заболеваний легких (1,6 млн.) [17].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России РМЖ продолжает занимать первое место, и в 2012г составил 20,7%, а средний возраст заболевших составил 61 лет, тогда как в 2002 году этот показатель не превышал 59,5 лет [3,13, 17].

Прирост абсолютного числа заболевших РМЖ за период с 2002 по 2012гг составил 29,06% или 2,51% в среднегодовом исчислении (рис.1) [17].

57,1 57,9 59,5

с?0 с^ <$$> ^

Рисунок 1.Динамика абсолютного числа заболевших раком молочной железы в России.

Детальное изучение молекулярно-биологических характеристик каждой конкретной опухоли - ключ к персонализированной онкологической помощи. Подчеркивается, что патогенетическое разнообразие рака молочной железы позволяет индивидуализировать назначение наиболее эффективных методов лечения [29].

Группа ученых под руководством С. Pérou в 2000 г. опубликовала молекулярно-биологическую классификацию рака молочной железы на основе изучения профиля экспрессии 314 генов. Были выделены 4 молекулярно-биологических подтипа рака молочной

железы: люминальный А, люминальный В, Her 2 neu позитивный тип, тройной негативный тип [95]

В литературе приведены сведения о том, что тройной негативный фенотип (ЭР -/ ПР - / HER-2/neu -) в сравнении с другими молекулярными типами рака молочной железы является прогностически наиболее неблагоприятным [18]. При этом сообщается, что только до 70% всех случаев рака молочной железы, характеризующиеся тройным негативным фенотипом, являются РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [48, 81].

В современной научной литературе отсутствует единый подход для диагностики рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток [56, 100]. Указывается, что при иммуногистохимическом исследовании базальный фенотип клеток может быть определен при помощи экспрессии одного или нескольких маркеров базальной/миоэпителиальной дифференцировки - цитокератинов 5, 14, 7, Р-кадхерина, c-kit, EGFR, при отсутствии экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her2/neu [108]. Исследователи отмечают, что РМЖ с базальной дифференцировкой клеток отличает агрессивное течение, раннее появление метастазов в регионарных лимфатических узлах и внутренних органах и, как следствие, высокая смертность больных. Это справедливо для больных как с

наличием, так и отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах [109].

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения клинических, морфологических и иммуногистохимических свойств рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Цель исследования:

Изучить клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Задачи исследования:

1. Определить гистологические и иммуногистохимические признаки, влияющие на клинические исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Изучить рецепторный статус, экспрессию рецепторов факторов роста (Нег2/пеи, ЕСРЯ), виментина и цитокератинов в клетках инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Изучить особенности локализации, размеров и внутриорганного анатомического распространения инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, охарактеризовать их клиническое течение и исходы на основе ретроспективного анализа данных истории болезни, амбулаторных карт, данных рентгенологических и ультразвуковых методов исследования.

3. Сравнить клиническое течение и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, инфильтративного рака молочной железы с люминальной дифференцировкой клеток и инфильтративного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки клеток.

Научная новизна:

Впервые в России уточнены и дополнены гистологические и иммуногистохимические критерии диагностики рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Изучен рецепторный статус, экспрессия рецепторов факторов роста в клетках инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Установлены особенности локализации, структуры и внутриорганного анатомического распространения инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Определены особенности клинического течения и исходов инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток по сравнению с

инфильтративным раком с люминальной дифференцировкой клеток и инфильтративным РМЖ с тройным негативым фенотипом без базальной дифференцировки клеток. Выделены морфологические и

иммуногистохимические признаки, влияющие на клинические исходы инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток.

Практическая значимость

1. Систематизированы критерии гистологической, иммуногистохимической диагностики инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Показано, что использование молекулярно-биологической классификации рака молочной железы является более плодотворным в клинической практике. Эта классификация позволяет выделить особые группы больных с неблагоприятными клиническими исходами.

3. Определены возможности и ограничения клинических (физикальных, лучевых, сонографических), гистологических и иммуногистохимических методов в диагностике рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

4. Проведен сравнительный анализ клинического течения и исходов

инфильтративного раков молочной железы с базальной

9

дифференцировкой клеток, инфильтративного рака с тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки и с люминальным фенотипом.

5. Установлены факторы, которые влияют на клинические исходы и прогноз инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Положения выносимые на защиту.

1. Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток редко встречающаяся нозологическая форма рака молочной железы, имеющая специфические гистологические признаки, иммунофенотип, молекулярно-биологические свойства и клинические исходы, которые отличают его от рака с люминальной дифференцировкой клеток. Клинические методы исследования не имеют самостоятельного значения в диагностике этой формы инфильтративного рака молочной железы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала опухоли - единственный метод, который позволяет диагностировать инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Во всех случаях низкодифференцированного инфильтративного рака молочной железы помимо определения экспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕЯ2/пеи необходимо исследовать экспрессию цитокератина 5, ЕОИ*. и виментина для выделения группы рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

3. Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток обладают неблагоприятным клиническим исходом. Для него характерно раннее гематогенное метастазирование, низкая общая 5-летняя и безрецидивная (безсобытийная) 5-летняя выживаемость больных. Поэтому диагноз инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток должен быть установлен на этапе

клинического обследования больного с использования всех доступных

морфологических и молекулярно-генетических методов исследования.

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, отражены в научных и клинических протоколах по лечению рака молочной железы, учтены в программах последипломного образования в ординатуре и аспирантуре по специальности «онкология».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные научные исследования», прошедшей 17 мая 2015 года в г. Москве.

Апробация работы состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России 6 апреля 2015 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах печатного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 20 рисунков и 32 таблицы. Список литературы содержит 125 источников.

ГЛАВА I

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 1.1 Современный взгляд на морфологические особенности основных подтипов рака молочной железы. Классификация.

В настоящее время ни у одного онколога, занимающегося диагностикой и лечением рака молочной железы не вызывает сомнений морфологическое разнообразие и, как следствие клинического течения данной патологии. Различные молекулярно-биологические типы РМЖ характеризуются отличным друг от друга клиническим течением, исходами и ответом на лечение. Молекулярно-биологические отличия РМЖ должны быть учтены специалистом, планирующем лечение РМЖ, а также должным образом должна быть оценена клиническая распространенность заболевания, патоморфологическая стадия, предпочтения пациента а также социально-экономические факторы с целью выбора адекватного лечения для каждого пациента [30, 31, 38].

Инфильтративный рак молочной железы - это гетерогенная группа

злокачественных опухолей молочной железы. С 60-х годов ХХ-го столетия в

клинической онкологии использовалась «Гистологическая классификация»

инфильтративного рака молочной железы. Согласно этой классификации, как

выше указано, инфильтративный рак разделили на дольковый, протоковый и

особые (редкие) формы [115]. Гистологическая классификация носит

формальный характер. Она не учитывает в полной мере гистогенез,

биологию и клинические свойства опухоли. Она построена на внешней

схожести гистоархетектоники рака молочной железы с эпителием

нормальных (неопухолевых) протоков и долек. Требовалась новая,

современная, классификация инфильтративного рака молочной железы,

которая учитывала бы интересы клинической онкологии. Основы этой

12

классификации были заложены американскими молекулярными биологами C.M.Perou и Т. Sorlie в 2000г [95]. С помощью технологии ДНК-микрочипов, ученые изучили профиль экспрессии 8102 генов в 36 образцах ткани инфильтративного рака молочной железы, а затем сравнили их с таковыми в нормальной (неопухолевой) ткани молочной железы. Удалось выявить список из 468 «ключевых» генов, уровень экспрессии которых в клетках инфильтративных раков молочной железы был высок. Затем был проведен «иерархический анализ» уровня экспресии генов, который позволил разделить инфильтративные раки молочной железа на определенные молекулярно-биологические группы [50].

Авторы выделили пять групп среди всех раков молочных желез. Это люминальный А и В типы, Her2/neu тип, базально-подобный рак и рак, близкий по своим свойствам к нормальной ткани молочной железы. Эта классификация в 2006г. получила название «Intrinsic gene set-based molecular classification of breast cancer» [24, 29, 62,73, 95]. Позже, рак близким по свойствам к нормальной ткани молочной железы, исключен из данной классификации [24, 29, 62, 73, 95].

В 2011 г. было доказано, что классификация имеет прогностическое значение - она отражает особенности клинического течения отдельных групп рака молочной железы, их ответ на лекарственную терапию и клинические исходы [32]. Однако, молекулярно-биологическая классификация РМЖ является скорее «рабочей» классификацией. Тем не менее, она активно используется научным сообществом по настоящее время.

Адаптированная к клиническому применению молекулярно-биологическая классификация рака молочной железы была принята на конференции в Сан-Галлене в 2011 году и уточнена в 2013 году. Внесенные изменения приведены в таблице 1.

Таблица 1 Основные иммуногистохимические критерии диагностики молекулярно-биологических подтипов РМЖ.

Подтип РМЖ St. Gallen 2011 St. Gallen2013

Люминальный А ЭР и/или ПР позитивный, Her2/neu негативный Ki 67< 14% ЭР и/или ПР>20% позитивный, Her2/neu негативный Ki 67 < 20%

ЛюминальныйВ, Her2/neu негативный ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 > 14% ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 > 20%

Люминальный В, Her2/neu позитивный ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой

Her2/neu позитивный (не люминальный) ЭР/ПР негативный Her2/neu позитивный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой ЭР/ПР негативный Her2/neu позитивный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой

Тройной негативный фентип ЭР/ПР негативный Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 любой ЭР/ПР негативный Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 любой

Наилучший прогноз, как общей, так и безрецидивной выживаемости

демонстрируют больные с люминальным А типом опухолей. Люминальный В тип опухолей занимает промежуточное положение так как характеризуется высокой экспрессией маркеров Кл-67 и НЕЯ2/пеи, а следовательно у данной группы пациенток увеличивается риск рецидива после эндокринной терапии [31,32,33,34].

При дальнейших попытках выделения особой группы больных,

характеризующиеся ранним лимфагенным и гематогенным

метастазированием, неудовлетворительными результатами системной

терапии позволило установить взаимосвязь между высокой экспрессии

основных маркеров прогноза (Кл-67, НЕЯ2/пеи) и плохим прогнозом

14

заболевания. В этом свете, особый интерес представляет группа РМЖ с тройным негативным фенотипом, отличающиеся особой агрессивностью клинического течения заболевания и ранними печальными исходами [12].

Очевидно, что для диагностики РМЖ с базалыюй дифференцировкой клеток недостаточно рутинного определения ЭР, ПР и HER2/neu. Необходимо провести иммуногистохимическое исследование т.н. «базальных» цитокератинов 5/6, 8/18, 14, ламинина, остеокиниа, виментина, EGFR [101, 103].

Н. Sinnet et al. в июне 2011 г на конференции ASCO представили доклад, в котором попытались обозначить новые алгоритмы диагностического поиска маркеров тройного негативного РМЖ и определить их прогностические значения [109]. Проанализировав при помощи иммуногистохимического метода уровень экспрессии цитокератинов (ЦК5/6, 7, 14, 18, 19), уровень пролиферации (р53, р16, экспрессию рецепторов эпидермальных факторов роста (Her2/neu, EGFR, c-KIT), а также уровень экспрессии BCL2, WT1, виментина, авторы разделили весь имеющийся материал на 4 варианта:

1 базально-клеточный РМЖ;

2 базально-люминальный РМЖ;

3 недифференцированный (незрелый);

4 люминальный.

Так, в среднем уровень пролиферации (Ki-67) для инфильтративно-протокового РМЖ с базальной дифференцировкой клеток составил порядка 80% опухолевых клеток, тогда как для базольно-люминалыюго РМЖ этот показатель был на уровене 45% клеток, для люминального — 30% клеток, для незрелого — 50% клеток, соответственно. Уровень экспрессии р16, EGFR, c-KIT был значительно повышен в клетках как с базальной дифференцировкой РМЖ так и незрелого. РМЖ с базольно-люминальной и люминальной дифференцировкой клеток отличались большей

дифференцировкой опухолевой ткани, а также менее выраженной лимфацитарной инфильтрацией.

1.2 Определение инфильтративного рака молочной железы с базальной

дифференцировкой клеток. История изучения.

В исследованиях последних лет особое внимание уделяется РМЖ с тройным негативным фенотипом. Большинство авторов склоняются к гетерогенности данной группы опухолевой ткани [38]. Так, только 70% случаев всех РМЖ с тройным негативным фенотипом являются истинным раками с базальной дифференцировкой клеток, тогда как остальные 30% являются представителями других молекулярно-биологических подтипов [5, 43, 48].

Первые попытки молекулярно-биологической классификации рака молочной железы были предприняты в 1982г Я.Мо11 а1. при изучении экспрессии цитокератинов опухолевыми и неизмененным эпителием молочной железы [90]. Авторы впервые предложили разделить опухоли на «базальные» и «люминальные». 8. Баккее е! а1. во время изучения различных форм рака молочной железы впервые дал понятие «базального» фенотипа небольшой группе опухолевых клеток, схожих по гистологическому типу с базальным эпителием[61]. Данные клетки характеризовались экспрессией высоко-молекулярных цитокератинов, и, по мнению авторов, могли происходить от клеток-предшедственников расположенных на базальной мембране в нормальной протоково-дольковой единице. В 1997г авторы связали базальный фенотип рака молочной железы с неблагоприятным клиническим прогнозом. Было показано, что данный вид опухоли, как правило, характеризуется низкой степенью дифференцировкой клеток и отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена [22].

В настоящее время оценка генной экспрессии доступна в крупных

научных и лечебных учреждениях, однако, высокая стоимость

количественного определения генной экспрессии, трудоемкость выполнения

16

работы и невозможность использовать фиксированных препаратов ограничивает их применение в ежедневной рутинной практике онкологических отделений [4, 10, 95].

Реальной альтернативой, для ежедневной работы многих онкологический учреждений, стало использование иммуногистохимических методов оценки экспрессии ЭР, ПР, Ki 67, Her2/neu [6, 111, 112]. Несмотря на точность около 80%, относительно количественного определения экспрессии генов, именно иммуногистохимические оценки экспрессии генетических маркеров стали результатом принятия суррогатной молекулярно-биологической классификации на конференции в Санкт-Галлене в 2011 году и уточнена в 2013 году (табл.1) [29, 30, 31, 32] .

Углубленное изучение морфологических и молекулярно биологических свойств рака молочной железы с тройным негативным фенотипом выявило гетерогенность данного подтипа РМЖ [11]. Были попытки сравнить рак молочной железы с тройным негативным фенотипом с другими типами рака молочной железы (табл.2) однако, наиболее убедительные данные получили после генетической идентификации тройного негативного рака молочной железы, что в последующим позволило выделить 7 подтипов в данной группе (табл.2) [100, 113].

Подтипы РМЖ с тройным негативным фенотипом:

- Два подтипа с базальным фенотипом клеток (BL1 и BL2)

- Иммуномодуляторный подтип (IM)

- Мезенхимальный подтип (М)

- Мезенхимальный подобный стволовым клеткам (Stem-likeMSL)

- Люминально - андрогеновый подтип (ARandrogenreceptor)

- Нестабильный подтип (не классифицируемый) (unstableUNS)

Таблица 2. Гистологические характеристики молекулярно-генетических подтипов РМЖ

Подтип Частота встречаемости Гистологический тип

Люминальный А 40-60% Инфильтративно-протоковый рак, тубулярная карцинома, криброзный рак

Люминальный В 10-20% Инфильтративно-протоковый рак, инвазивно-микропаппилярный рак

Her2/neu позитивный 6% Инфильтративно-протоковый, дольковый, микропаппилярный, плеоморфный рак

Тройной негативный фенотип 10-14% Инфильтративно-протоковый рак, медуллярный, метапластический, аденокистозный рак.

Морфологически инфильтративный рак молочной железы с базальной

дифференцировкой клеток не является уникальным и пересекается со многими другими типами РМЖ. Многие исследования проводились для выявления рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, используя иммуногистохимические методы. Использовались разные критерии. Некоторые исследователи определяли базальную дифференцировку РМЖ в случае экспрессии хотя бы одного из базальных цитокератин (ЦК 5, ЦК 14 и ЦК 17) или комбинацию 2 базальных цитокератинов (ЦК 5/6 и ЦК 14 или ЦК 17) [36, 68,94, 97, 110, 120]. Другие исследователи включали отсутствие экспрессии ЭР и НЕЯ2/пеи с сочетанием экспрессией базальных цитокератинов, как правило это базальный цитокератин 5/6 или отсутствие экспрессии ЭР и ПР, отсутствие экспрессии НЕ112/пеи, экспрессия одного из базальных цитокератинов, гиперэкспрессия эпидермального фактора роста 1 типа (ЕвРЯ) и/или экспрессией c-k.it [97]. В настоящее время необходимо уточнить и стандартизовать критерии необходимые для иммуногистохимического анализа рака молочной железы с базальным фенотипом клеток.

В исследовании, включившим 56 больных раком молочной железы, заранее идентифицированным профилем генов, РМЖ с базальной

18

дифференцировкой клеток был представлен преимущественно инфильтративно-протоковой карциномой (21 случай из 23) и в нескольких случаях метапластическим раком (2 случая из 23) [85, 39]. Остальные случаи были представлены инфильтративно-дольковым раком [85, 39]. Большая часть опухолей имела солидное строение и высокую степень злокачественности (3 из 3), высокую митотическую активность, некрозы (более 25 клеток в 10 исследуемых полях зрения). Некоторые из них были в виде волокнистых структур. Связочный аппарат опухоли имел атипичное медулярное строение, с раздвинутыми или частично раздвинутыми краями, хорионическое строение и лимфатическую инфильтрацию на периферии опухоли. Другой вид опухоли (метапластический) был представлен веретенообразными клетками, слизистой метаплазей и гиперпродукцией матричного вещества. Большинство опухолевых клеток имели высокий ядерно-цитоплазматический индекс, преобразованную цитоплазму, круглое или овальное ядро и выпуклые ядрышки. Ядерный хроматин колебался от необразованного до пузырчатого вида. Некоторые из выше перечисленных особенностей также были описаны и другими исследователями [59]. Отмечалось и присутствие рубца в центральной части опухоли. Опухоли с рубцом в центральной части упоминались как опухоли, экспрессирующие миоэпителиальные маркеры, такие как гладкомышечный актин и рбЗ. Данные опухоли чаще всего ассоциировались с молодым возрастом пациентов и базальным типом клеток [74].

Таким образом, РМЖ с базальной дифференцировкой клеток отличается по гистологическим свойствам от люминального типа РМЖ. Однако, он имеет схожие черты с медулярным, ВЯСА-ассоциированным и метапластическим подтипами.

Медулярный и В11СА-ассоциированный рак - это низкодифференцированные опухоли, с высокой метастатической

активностью, с выраженным инфильтративным компонентом и

лимфатической инфильтрацией [42]. 95% медулярных карцином и 88% BRCA-ассоциированных опухолей проявляют экспрессию характерную для РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [74, 120]. Как правило, медулярный рак имеет более четкое очертание и более выраженную лимфацитарную инфильтрацию. Подобная гистологическая картина у пациентов молодого возраста также может ассоциироваться с мутациями в BRCA генах [74]

Метапластический РМЖ неоднородный. Он состоит как из эпителиальных, так и мезенхимальных компонентов. Было выделено 5 подтипов метапластического РМЖ [122]. В них включают: слизистый рак, веретено-клеточный рак, карцинома с гиперпродукции матричного вещества, карциносаркома, и метапластический рак с гигантоклеточными остекластами. Метапластический РМЖ обычно экспрессирует базальные цитокератины. Пациенты с метапластическим РМЖ обычно имеют неблагоприятный прогноз [122].

Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток - это низкодифференцированная (G3) протоковая аденокарцинома, с высокой митотической активностью и высоким метастатическим потенциалом, с наличием центральных некрозов или фиброзов, лимфацитарной инфильтрацией, отсутствием экспрессией рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона, экспрессией продуктов большинства генов характерных для стволовой злокачественной трансформации клеток (подавление апоптоза, высокий уровень неконтролируемой пролиферации и миграции, способность к инвазии). Большинство раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток обладают тройным негативным фенотипом. Однако 5% из них экспрессируют рецепторы эстрогена, 6-12% обладают экспрессией HER2/neu [111, 112, 113]. Антигены, необходимые для определения инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток можно определять при помощи иммуногистохимического метода:

рецепторный статус (ЭР и ПР), экспрессию рецепторов факторов роста (Her2/neu, EGFR, c-kit), молекул клеточной адгезии (Р-кадхедрин, CD 44) и цитокератинов (ЦК5/6 и 8/18), а также экспрессию виментина, ламинина, нестина, остеонектина, кавеолина-1, однако единый диагностический стандарт пока не разработан [72, 73, 105].

В литературе не описаны начальные стадии (in situ) для РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Описаны единичные случаи (6-8%) протоковой карциномы in situ на ряду с инфильтрирующим РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [46, 86, 91]. Чаще всего данный компонент представлен локальными участками и составляет не более 10% от общей массы опухоли, находится на периферии основного узла и не связан с атипической протоковой гиперплазией. Эти исследования показали, что РМЖ in situ мог стать родоначальником инфильтрирующего протокового РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Малый процент «компонента» insitu, а также отсутствие атипической протоковой гиперплазии говорит о быстром экстенсивном росте, быстром приобретении инфильтрирующего компонента [46, 86, 91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович, 2015 год

Список используемой литературы

1. Автомонов Д.Е., Пароконная A.A., Любченко Л.Н., Нечушкин М.И., Поспехова Н.И. Клинико-морфологические характеристики и прогноз BRCA- ассоциированного рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - №1. - С.20-23.

2. Алексанян С.Г. Методы исследования онкобелка HER-2/neu // Научно-медицинский журнал НИЗ. - 2011. - №3. - С.2-4.

3. Аксель Е.М. Динамика заболеваемости и смертности от рака молочной железы в России / Е.М. Аксель // Материалы 15-го Рос.онкол. конгр. -2011. - Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/ events/2011/11/15/ video/seliger/16/05/.

4. Апанович Н.В., Шубин В.П., Коротаева A.A., Бавыкин A.C., Ким Е.А., Закиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Высоцкая И.В., Карпухин A.B. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №1. -С.19-28.

5. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А., Бабенко О.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP19 и CYP17 со спорадическим раком молочной железы // Молекулярная Биология. - 2003. - Т.37. - N.6. - С.975-982.

6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы // Иммунология гемопоэза. - 2009. - № 1. - С. 3-51.

7. Ашрафян Л.А., Овчинникова O.A., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Мягкова A.A., Люстик A.B. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции.// Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2012 - N12,- элект.док.- Режим доступа: http://vestnik.mcrr.rn/vestnik/vl 2/papers/lustik_v 12.htm.

8. Бабаева H.A., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Люстик А.В.Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндометрия и яичников // Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2013. - N13. элект.док.-Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl3/papers/babaeva_vl3.htm.

9. Бжадуг О.Б. Иммунологическая характеристика и клиническое значение опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови больных распространенным раком молочной железы// Автореф. дис.канд.мед.наук: 14.00.14 // О.Б. Бжагут. - 2007. - Москва. - С.28

10. Боженко В.К., Харченко Н.В., Запиров Г.М., Кудинова Е.А., Троценко И.Д., Солодкий В.А. Анализ экспрессии генов пролиферации и апоптоза в зависимости от статуса рецепторов стероидных гормонов при раке молочной железы // Вестник РНЦРР МЗ РФ .-2012- N12 -элект.док.-Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl2/papers/bozhenkol_vl2.htm.

П.Боженко В.К., Рожкова Н.И, Кудинова Е.А., Троценко И.Д.,Профиль экспрессии генов как фактор прогноза при раке молочной железы.Вестник РНЦРР МЗ РФ -2011-N11 - элект.док.- Реим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl l/papers/bozh2_vl 1 .htm.

12.Возный Э.К., Добровольская С.А., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг// Практическая онкология. - 2000. -№2. - С.38-45.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - т.22. - №3. - С.172.

14.Дмитриев В.Н., Сухотерин И.В., Зыбенко И.И., Дмитриева Т.В. Мутации генов BRCA1, BRCA2 — Будущее предиктивной онкологии: обзор литературы // Опухоли женской репродуктивной системы. -2012.-№1.-С.13-16.

15.Добровольская Н. Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы// Дис.д-ра.мед.наук: 14.00.19.-14.00.14 // Н. Ю. Добровольская - Москва - 2007. - С.30-32.

16.Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Шабанов М.А., Нечушкин М.И., Уйманов В.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы I-lIa стадий в зависимости от основных прогностических факторов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №4. - С.6-10.

17.Каприн А. Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). -Москва - 2014. - Элет. дан. - Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/morbidity/2012.pdf.

18.Карселадзе Д. А. Тройной негативный рак молочной железы (клинико-биологические особенности): Автореф. дис. канд. мед.наук. 14.01.12 // Карселадзе Д. А. - Москва - 2010. - 25 с.

19.Квиникадзе Р.Д. Современные направления лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы (обзор литературы) // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2012 - N12 элект.док.-Режим доступа: http ://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 12/papers/kvini_v 12.htm.

20.Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Неродо Г.А., Салатов Р.Н., Луганская Р.Г., Сидоренко И.П., Кашубина М.В. Особенности гормонального профиля у больных первичным раком молочной железы и с рецидивом заболевания и их роль в эффективности химиотерапии // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №1-2. - С. 16-20.

21.Кудинова Е.А., Кулинич Т.М., Мельникова Н.В., Ооржак A.B., Боженко В.К.Связь уровня апоптоза и экспрессии рецепторов эстрогена при раке молочной железы. // Вестник РНЦРР МЗ РФ -2012-N12.- элект.док.- Режим доступа:

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl2/papers/kud_vl2.htm.

115

22.Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. - 2010. - Т.П. - №4. -С.203-216.

23.Колесников Р.В., Станоевич У.С., Гребенкин E.H., Колесников П.Г. Связь между местно-регионарными рецидивами и отдаленными метастазами рака молочной железы // Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2013-ТЧ13.-элект.док.- Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 13/papers/kolesn_v 13 .htm.

24.Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А., Комов Д.В., Карселадзе А.И. и др. Иммуногистохимические типы раннего рака молочной железы и их прогностическое значение // Материалы IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - С.-Петербург - 2012- с.89-90.

25.Любченко Л.Н., Поспехова H.H., Пароконная A.A., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. Брюзгин В.В., Карпухин A.B., Гарькавцева Р.Ф. Редкие наследственные онкологические синдромы. Значение клинико-молекулярной диагностики // Материалы II Российского симпозиума «Молекулярно- генетическая диагностика злокачественных опухолей человека» — Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т. 2.- № 1. —С. 93-94.

26.Мацко Д.Е., Шелехова К.В. Современные методы в практической онкоморфологии // Практическая онкология. - 2007. - Т.8. - №4. -С.182-187.

27.Паниченко А. В. Взаимосвязь иммунофенотипа рака молочной железы с распространенностью процесса по регионарным лимфоузлам: Автореф.дис. канд. мед.наук. //Паниченко А. В. - Москва - 2002. - 26 с.

28.Переводчикова Н.И. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний»// «Практическая медицина» - Москва - 2013. -С.85.

29. Семиглазов В.Ф. «Рекомендации St. Gallen - 2013 по лечению рака молочной железы - что дальше?» // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. - том I - Санкт-Петербург -2013 - с.328.

30. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. «Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов»// Медиа Медика - 2011 - С.7-8.

31.Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Г. А. Дашян. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. // Руководство для врачей. - Москва Медиа Медика-2011.-82 с.

32.Семиглазов В.Ф. Стратегические и практические подходу к решению проблемы рака молочной железы. // Вопросы онкологии - 2012 - т.58 №2, с 148-152.

33.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия. // МЕДпрессинформ-Москва. - 2012. - 360 с.

34.Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., Бессонов А.А., Семиглазов В.В. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. // Руководство для врачей. - Санкт-Петербург: АГРАФ - 2012 -112 с.

35.Стенина М.Б., Фролова М., Скрыпникова М., Тюляндин С.А. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы. //Врач - 2010 - №3 - С.24-8.

36.Тюляндин СА, Стенина МБ, Фролова МА. Тройной негативный рак молочной железы. // Практическая онкология- 2010 -Т. 11 (4) - С.247-252.

37.Н.В. Чердынцева, Н.В. Литвяков, Е.В. Денисов. Основные достиженияв фундаментальной онкологии в 2012 году. // Практическая онкология -2013. -Т.14№1 -С.1-12.

38.Чиссов В.И., Солодкий В.А., Пак Д.Д. Скрининг рака молочной железы: история и перспективы. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - №2. - С.55.

39.Abdel-FatahTMA, DickinsonPD, MoseleyP, etal. Bcl2 as a surrogate prognostic and predictive marker in triple-negative breast cancer. // ASCO Annual Meet June 3-7. - Chicago, IL. - 2011.-P. 1024.

40.A1-Hajj, M., M. S. Wicha , A. Benito-Hernandez , S. J. Morrison , and M. F. Clarke . Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.// Proc Natl Acad Sci USA.- 2003- P.3983-3988.

41.Allred D.C., Harvey J.M., Berado M., Clark J.M., Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohystochemical analysis. // Mod.pathol. -1998 -V 11. -P.155-168.

42.Armes, J. E., A. J. Egan, and M. C. Southeyet al. The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before age 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study. // Cancer. - 1998 - V.83 (11). - P. 2335-2345.

43.Azambuja E, Castro GJr, Durbecq V, et al. The triple negative profile dilemma and its clinical outcome in early breast cancer. // 5th Europ breast cancer conf. 21-25 March - France - 2006. - Abstr book: P.293.

44. Banerjee, S. , J. S. Reis-Filho , and S. Ashley . et al. Basal-like breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy. // J Clin Pathol - 2006. - V59 (7) - P.729-735.

45. Bocker W., R. Moll, and C. Poremba. et al. Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept. // Lab Invest - 2002 - V82 (6) - P.737-746.

46. Bryan В. В., S. J. Schnitt, and L. C. Collins. Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer. // Mod Pathol - 2006. - V19 (5) - P:617-621.

47.Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, et al: Basal-like breast carcinomas:

Clinical outcome and response to chemotherapy. // J Clin Pathol - 2006. -

118

V59 - P:729-735.

48.Bertucci F., Finetti P., Birnbaum D. Basal breast cancer: a complex and deadly molecular subtype. // Curr.mol.med. -2012 -V12 (1) - P.96-110.

49.Benjamin Tiede and Yibin Kang From milk to malignancy: the role of mammary stem cells in development, pregnancy and breast cancer // Cell Res. - 2011 -V 21 (2) -P.245-257.

50.Calza S, Hall P, Auer G, et al: Intrinsic molecular signature of breast cancer in a population-based cohort of 412 patients. // Breast Cancer Res - 2006 -V8 -P.86-121.

51.Carey L, Winer E, Viale G, et al. Triple-negative Breast Cancer: Disease Entity or Title of Convenience? // Nat Rev Clin Oncol.- 2010 - V7 (12) -P. 683-692.

52.Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA - 2006 - P.2492-2502.

53.Carey L, Rugo H, Marcom P, et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. // J Clin Oncol - 2008. -V26(15) - abstract 1009.

54.Carey LA, Perou CM, Livasy CA, Dressier LG, Cowan D, Conway Ket al Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA - 2006 - V 295(21) - P.2492-2502.

55.Chang J.C., Makris A., Gutierrez M.C. et al. Gene expression patterns in formalin-fixed, paraffinembedded core biopsies predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients. //Breast Cancer Res. Treat.- 2007. - № 53 - P.436.

56.Cheang M.C., Vodue D., Bajdic C., et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value to triple negative phenotype. // Clin. Cancer Res. - 2008 -V15(7) -P.1368-1376.

57.Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Epidermal growth factor receptor as a

potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. // Ann Oncol -

119

2009 - V20 (5) -P.862-867.

58.Collett K, Stefansson IM, Eide J, et al: A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. // Cancer Epidemiol Biomarkers - 2005. - Prev 14 - P:1108-1112.

59. Dabbs, D. J., M. Chivukula , G. Carter , and R. Bhargava . Basal phenotype of ductal carcinoma in situ: recognition and immunohistologic profile. // Mod Pathol - 2006. - V19 (11) - P. 1506-1511.

60.Dontu G., Abdallah W.M., Foley J.M., Jackson K.W., Clarke M.F.,Kawamura M.J. et al. In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells. // Genes Dev. - 2003 VI7 (10) -P.1253 - 1270.

61.Dairkee S.H., Puett L., Hackett A.J. Expression of basal and luminal epithelium-specific keratins in normal, benign, and malignant breast tissue. // J. Natl. Cancer Inst. - 1988 -V80 (9) P.691—695.

62. Fan C, Oh DS, Wessels L, et al: Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. // N Engl J Med - 2006. - V355 - P.560-569.

63.Finn RS, Bengala C, Ibrahim N, et al. Phase II trial of dasatinib in triple-negative breast cancer: results of study CA180059. // San Antonio Breast Cancer Symposium (December 12) - San Antonio, Texas. - 2008 - Abstr. A3118.

64.Forero-Torres A, Lin NU, Liu MC, et al. TBCRC 019: An open-label, randomized, phase II trial of nanoparticle albuminbound paclitaxel with or without the anti-death receptor 5 (DR5) monoclonal antibody tigatuzumab in patients with metastatic, triple- negative (ER, PR, and HER2-negative) breast cancer. // ASCO Annual Meet, June 3-7. - Chicago, IL - 2011. - Post TPS128.

65.Foulkes WD, Brunei JS, Stefansson IM, et al: The prognostic implication of

the basal-like (cyclin E high/p271ow/p53+/glomeruloid-

microvascularproliferation+) phenotype of BRCA1-related breast cancer. //

120

Cancer Res - 2004- V64 - P.830-835.

66.Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. // J Natl Cancer Inst - 2003 - V95 -P. 1482-1485.

67.Fulford LG, Reis-Filho JS, Ryder K, et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: Patterns of metastasis and long-term survival. // Breast Cancer Res - 2007 - V9 - a4.

68.Fulford, L. G., D. F. Easton, and J. S. Reis-Filho et al. Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast. // Histopathology - 2006 -V49 (1) -P.22-34.

69.Fumagalli C, Possanzini P, Biasi MO, et al. 0,6-methylguanine- DNA methyltransferase (MGMT) promoter gene methylation in triple-negative breast cancer (TNBC). // ASCO Annual Meet, June 3-7. - Chicago, IL.-2011.-Post 1058.

70. Gudjonsson, T., R. Villadsen, H. L. Nielsen, L. Ronnov-Jessen, M. J. Bissel,and O. W. Petersen . Isolation, immortalization, and characterization of a human breast epithelial cell line with stem cell properties. // Genes Dev - 2002.-V16 (6) - P.693-706.

71.Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. // J Clin Oncol - 2006. -V24 - P.5652-5657.

72.Hu Z, Fan C, Oh DS, et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. // BMC Genomics - 2006 - V7 (96) -P.234-240.

73.In DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. // Cancer. Principles and Practice of Oncology. 8th edition. - 2008 -P. 104-107.

74.Jacquemier, J., L. Padovani, and L. Rabayrol et al. Typical medullary breast carcinomas have a basal/myoepithelial phenotype. // J Pathol - 2005 -V207 (3) - P.260-268.

75.Jumppanen M, Gruvberger-Saal S, Kauraniemi P, et al: Basal-like phenotype is not associated with patient survival in estrogen-receptor-negative breast cancers. // Breast Cancer Res - 2007. -V9 - P. 16.

76. J. B. Gurdon. The Developmental Capacity of Nuclei taken from Intestinal Epithelium Cells of Feeding Tadpoles//J Embryol Exp Morphol. - 1962 -V. 10. - P. 622-640.

77.Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, Shinya Yamanaka. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors // Cell. -2007. - V.131. Issue 5. - P.861-872.

78.Kim, M. J., J. Y. Ro , S. H. Ahn, H. H. Kim, S. B. Kim, and G. Gong. Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone receptor and Her2/neu-overexpressing phenotypes. // Hum Pathol - 2006. - V37 (9) - P. 1217-1226.

79. Kordon, E. C. and G. H. Smith. An entire functional mammary gland may comprise the progeny from a single cell. // Development - 1998.- VI25 (10) -P.1921-1930.

80.Korsching E., Jeffrey S.S., Meinerz W., Decker T., Boecker W.,Buerger H. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. // J. Clin. Pathol. - 2008. -V61 (5) -P.553—600.

81.Kreike, B., M. van Kouwenhove , and H. Horlings . et al. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas. // Breast Cancer Res - 2007.-V9 (5) - R65.

82.Laakso M, Loman N, Borg A, et al. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: True basal phenotype confined to BRCA1 tumors. // Mod Pathol -2005. -V18. -P.1321-1328.

83.Lakhani SR, Van De Vijver MJ, Jacquemier J, et al. The pathology of

familial breast cancer: Predictive value of immunohistochemical markers

estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with

mutations in BRCA1 and BRCA2. // J Clin Oncol - 2002. - V20 - P.2310-

122

2318.

84.Langerod A, Zhao H, Borgan O, et al. TP53 mutation status and gene expression profiles are powerful prognostic markers of breast cancer. // Breast Cancer Res - 2007. - V9 - P.30.

85.Livasy, C. A., G. Karaca , and R. Nanda . et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006. 19 2:264-271.

86.Livasy, С. А., С. M. Perou, and G. Karaca et al. Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ. // Hum Pathol - 2007. - V38 (2) -P. 197-204.

87.Malin D, Chen Feng, Schiller C, et al. Enhanced Metastasis Suppression by Targeting TRAIL Receptor 2 in a Murine Model of Triple-Negative Breast Cancer. // Clin Cancer Res - 2011. -V17 (15) -P.5005-5015.

88. Matos, I., R. Dufloth, M. Alvarenga, L. C. Zeferino, and F. Schmitt. p63, cytokeratin 5, and P-cadherin: three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast carcinomas. // Virchows Arch - 2005. - V447 (4) -P.688-694.

89.Matthew J Meyer, Jodie M Fleming, Mustapha A Ali, Mitchell W Pesesky, Erika Ginsburg and Barbara К VonderhaarDynamic regulation of CD24 and the invasive, CD44posCD24neg phenotype in breast cancer cell lines. - 2009. -Элект. дан. - Pe>KHMflOCTyna:http://breast-cancer-research.com/content/11/6/R82.

90.Moll R., Franke W.W., Schiller D.L., Geiger В., Krepler R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. - 1982. - V31 (1) -P.l 1—24.

91.Nielsen, Т. O., F. D. Hsu, and K. Jensen et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. // Clin Cancer Res - 2004. - VI0 (16) - P.5367-5374.

92.0'Shaughnessy J, Weckstein D, Vukelja S, et al. Preliminary results of a

randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without

123

cetuximab in patients with metastatic breast cancer. // Breast Cancer Res -2007. - V106-a.P.32.

93.01iveira M, De Mattos-Arruda L, Sanchez-Olle G, et al. Prognostic implications of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway alterations in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). // ASCO Annual Meet June 3-7. - Chicago, IL.- 2011. - Post: 1081.

94.Potemski P., R. Kusinska, C. Watala, E. Pluciennik, A. K. Bednarek, and R. Kordek. Prognostic relevance of basal cytokeratin expression in operable breast cancer. // Oncology. - 2005. - V69 (6) - P.478^85.

95.Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumors. - Nature. - 2000 - V. 406 (6797) -P.747-752.

96.Palacios J, Honrado E, Osorio A, et al. Immunohistochemical characteristics defined by tissue microarray of hereditary breast cancer not attributable to BRCA1 or BRCA2 mutations: Differences from breast carcinomas arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. // Clin Cancer Res - 2009 - V9 -P.3606-3614.

97.Rakha, E. A., T. C. Putti, and D. M. Abd El-Rehim et al. Morphological and immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial differentiation. // J Pathol - 2006. - V208 (4) - P.495-506.

98.Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. // J Clin Oncol - 2008 - V26 - P.2568-2581.

99.Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al: Prognostic markers in triple-negative breast cancer. // Cancer. - 2007. - VI09 - P.25-32.

100. Rakha E., Elsheikh S., Aleksandarany M., et al. Triple negative Breast cancer: distinguishing between Basl and Nonbasal subtypes. // Clin cancer Res. - 2009 - VI5(7) - P.2302-2310.

101. Reis-Filho J.S., Tutt A.N. Triple negative tumours: a critical review. // Histopathology. - 2008 - V52 (1) - P. 108—118.

102. Rhodes A, Jasani B, Barnes DM, et al. Reliability of

immunohistochemical demonstration of oestrogen receptors in routine

124

practice: Interlaboratory variance in the sensitivity of detection and evaluation of scoring systems. // JClin Pathol - 2000. -V53 - P125-130.

103. Rodriguez-Pinilla S.M., Sarrio D., Honrado E., Moreno-Bueno G., Hardisson D., Calero F. et al. Vimentin and laminin expression is associated with basal-like phenotype in both sporadic and BRCA1-associated breast carcinomas. // J. Clin. Pathol. - 2007 -V60 (9) - P. 1006—1012.

104. Rody A, Karn T, Solbach C, et al. The erbB2+ cluster of the intrinsic gene set predicts tumor response of breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide within the GEPARTRIO trial. // Breast - 2007 - VI6. -P.235-240.

105. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. // Clin Cancer Res - 2005 - VI1 (16) - P5678-5685.

106. Seewaldt VL, and Scott, V. Images in clinical medicine. Rapid progression of basal-type breast cancer. // N Engl J Med - 2007 - V356 -al2.

107. Shackleton M., Vaillant F., Simpson K.J., Stingl J., Smyth G.K., Asselin-Labat M.L. et al. Generation of a functional mammary gland from a single stem cell. // Nature. - 2006. -V439 (7072) - P.84—88.

108. Schwentner L., Wolters R., Koretz K., et al. Triple - negative breast cancer: the impact of guideline-adherant adjuvant treatment on survival - a retrospective multi-center cohort study. // Breast cancer Res. Treat. - 2012. -V 132 (3)-P.1073-1080.

109. Sinn H, Elsawaf Z, Bermejo JL, et al. Basoluminal and luminal phenotypes in triple-negative breast cancer: Immunohistochemical profiling and survival. // ASCO Annual Meet, June 3-7. Chicago, IL. - 2011. -Post 1098.

110. Siziopikou, K. P. and M. Cobleigh. The basal subtype of breast carcinomas may represent the group of breast tumors that could benefit from EGFR-targeted therapies. // Breast. - 2007. - VI6 (1) - P. 104-107.

125

111. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.//Proc Natl Acad Sci USA- 2001- V98- P. 10869-10874.

112. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets.// Proc Natl Acad Sci U S A-2003- V100-P.8418-8423.

113. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. // Proc Natl Acad Sci USA- 2003- VI00- P. 10393-10398.

114. Sun X, Jiao X, Pestell TG, Fan C, Qin S, Mirabelli E, Ren H, Pestell RG. MicroRNAs and cancer stem cells: the sword and the shield. // Oncogene. -2013. -VI8 - P.492.

115. Tavassoli F. A., Devilee P. Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs // IARC, Lyon. 2003. P.432.

116. Tran V., Lim C., Xie J., Chen X. Asymmetric Division of Drosophila Male Germline Stem Cell Shows Asymmetric Histone Distribution // Science. - 2012. - V338. - P.679-682.

117. Tryfonopoulos D, O'Donovan N, Corkery B, et al. Activity of dasatinib with chemotherapy in triple-negative breast cancer cells. // J Clin Oncol - 2009. -V27 - abstr.14605.

118. Tsuda, H., T. Takarabe, F. Hasegawa, T. Fukutomi and S. Hirohashi . Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases. // Am J Surg Pathol - 2000. - V24 (2) - P. 197202.

119. Turner N, Tutt A, Ashworth A: Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. //Nat Rev Cancer-2004. -V4-P.814-819.

120. Turner NC, Reis-Filho JS, Russel AM, et al. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer. // Oncogene. - 2007. - V26 - P.2126-2132.

121. van de Rijn, M., C. M. Perou, and R. Tibshirani et al. Expression of cytokeratins 17 and 5 identifies a group of breast carcinomas with poor clinical outcome. // Am J Pathol - 2002. - VI61 (6) - P. 1991-1996.

122. Wargotz, E. S. and H. J. Norris. Metaplastic carcinomas of the breast: III: carcinosarcoma. // Cancer. - 1989. -V64 (7). P.1490-1499.

123. Welm, B. E., S. B. Tepera, T. Venezia, T. A. Graubert, J. M. Rosen, and M. A. Goodell. Sca-l(pos) cells in the mouse mammary gland represent an enriched progenitor cell population. // Dev Biol - 2002. -V.245 (1) -P.42-56.

124. Wollf A. C., Hammond M.E., Schwartz J., and al. American society of clinical oncology / College of American Pathologist Guideline Recommendations For human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer - Archive Pathology & Laboratory Medicine. - 2007- V. 131 -P. 18-43.

125. Zhao H, Langerod A, Ji Y, et al. Different gene expression patterns in invasive lobular and ductal carcinomas of the breast. // Mol Biol Cell - 2004 -V15- P.2523-2536.