Трансплантация печени в лечении гепатоцеллюлярной карциномы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Олисов Олег Даниелович

• Олисов Олег Даниелович
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Олисов Олег Даниелович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЕ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология гепатоцеллюлярной карциномы

1.2 Классификация гепатоцеллюлярной карциномы в аспекте трансплантации печени: критерии включения в лист ожидания и отдаленные результаты трансплантации печени

1.3 Некоторые вопросы диагностики гепатоцеллюлярной карциномы в аспекте показаний и противопоказаний к трансплантации печени

1.4 Неоадьювантное лечение гепатоцеллюлярной карциномы как метод улучшения выживаемости в листе ожидания и расширения критериев к трансплантации печени

1.4.1 Резекции печени

1.4.2 Транскутанная алкоголизация

1.4.3 Радиочастотная абляция

1.4.4 Трансартериальная химиоэмболизация

1.4.5 Таргетная терапия

1.4.6 Выбор метода "бридж-терапии"

1.5 Роль неоадьювантной терапии в безрецидивной и общей выживаемости после трансплантации печени

1.6 Трансплантация в лечении нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы в отсутствие фонового заболевания печени

1.7 Роль иммуносупрессивной терапии в прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени

1.8 Прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени

1.9 Адьювантная терапия после трансплантации печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Дооперационная диагностика гепатоцеллюлярной карциномы и критерии отбора на ортотопическую трансплантацию печени

2.3 Неодьювантная терапия в листе ожидания у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

2.4 Оперативное лечение - трансплантация печени

2.5 Лечение прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после ортотопической трансплантации печени

2.6 Иммуносупрессивная терапия

2.7 Морфологическое исследование как окончательный метод определения стадии гепатоцеллюлярной карциномы

2.8 Послеоперационный мониторинг в диагностике прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы

2.9 Методы исследования

2.10 Статистический анализ

ГЛАВА 3. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМОЙ, РАЗВИВШЕЙСЯ В УСЛОВИЯХ ЦИРРОЗА

3.1 Характеристика клинических наблюдений

3.2 Отдаленные результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме, развившейся на фоне цирроза (однофакторный анализ)

3.2.1 Распространенность опухолевого процесса и показатели выживаемости в аспекте современных систем стадирования гепатоцеллюлярных карцином: Миланские и Калифорнийские критерии

3.2.2 Распространенность опухолевого процесса и показатели выживаемости в аспекте "критериев до 7"

3.2.3 Отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени и "Барселонская" классификация (БСЬС)

3.3 Неоадьювантная терапия в листе ожидания трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

3.4 Факторы риска прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы после ортотопической трансплантации печени (однофакторный анализ)

3.4.1 Неоадьювантная терапия и безрецидивная выживаемость у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после трансплантации печени

3.4.2 Влияние сосудистой инвазии на отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени

3.4.3 Степень угнетения функции печени и отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

3.4.4 Уровень Альфа-фетопротеина в прогнозе безрецидивной и общей выживаемости у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

3.4.5 Гистологическая дифференцировка гепатоцеллюлярной карциномы и отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени

3.5 Объем опухолевого поражения и отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени: количество узлов гепатоцеллюлярной карциномы

3.6 Объем опухолевого поражения и отдаленные результаты ортотопической трансплантации печени: суммарный размер гепатоцеллюлярной карциномы

3.7 Расширенные критерии для трансплантации печени у пациентов с

гепатоцеллюлярной карциномой

ГЛАВА 4. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ В ЛЕЧЕНИИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ, РАЗВИВШЕЙСЯ ВНЕ ФОНОВОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5. ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ПО ПОВОДУ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ

5.1 Послеоперационная прогрессия гепатоцеллюлярной карциномы и базовая иммуносупрессивная терапия

5.2 M-Tor ингибиторы и послеоперационная прогрессия гепатоцеллюлярной карциномы

5.3 Глюкокортикоиды как компонент иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации печени с гепатоцеллюлярной карциномой

5.4 Моноклональные антитела, микофеноловая кислота, острое клеточное отторжение и число компонентов иммуносупрессивной терапии у пациентов

после трансплантации печени с гепатоцеллюлярной карциномой

ГЛАВА 6. МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ПРОГРЕССИИ

6.1 Факторы риска посттрансплантационной прогрессии в общей популяции пациентов на дотрансплантационном этапе

6.2 Факторы риска посттрансплантационной прогрессии в группе Миланских критериев

6.3 Факторы риска посттрансплантационной прогрессии в группе вне Миланских критериев

6.4 Многофакторный анализ общей выживаемости (регрессионный анализ

Кокса)

ГЛАВА 7. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ

ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансплантация печени в лечении гепатоцеллюлярной карциномы»

Актуальность

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - первичная опухоль печени, развивающаяся из гепатоцитов и представляющая наиболее частый вариант ее первичного злокачественного поражения: 80-90% всех первичных злокачественных опухолей печени представлены ГЦК [15]. ГЦК занимает 2-3 место в мире в структуре онкологической заболеваемости [95, 97]. Так, по данным F. X. Bosch и соавт. (2005), Д. А. Гранова (2008), H. B. El-Serag (2012), заболеваемость ГЦК занимает пятое место в мире, в отдельных географических регионах достигая 2-3 места, где заболеваемость ГЦК составляет от 20 до 50% всех онкологических нозологий [6, 70, 71]. Распространенность ГЦК существенно зависит от географического региона и тесно связана с заболеваемостью вирусными гепатитами: заболеваемость в России составляет 4-5 на 100.000 населения, что позволяет отнести нашу страну к региону с умеренным риском возникновения ГЦК. Вместе с тем, в 2020 г. в России было выявлено более 9000 новых случаев рака печени [14].

Трансплантация печени (ТП) представляется наиболее оптимальным и радикальным методом лечения ГЦК, так как в конечном итоге устраняется как первичная опухоль печени, так и предраковое заболевание - цирроз. Мировой опыт свидетельствует, что около 25% всех трансплантаций печени выполняются в связи с ГЦК [58]. Главенствующим вопросом остается определение объема опухолевого поражения, при котором проведение ортотопической трансплантации печени (ОТП) можно считать безопасным и целесообразным с точки зрения оценки 5-летней выживаемости.

В 1996 году V. Mazzaferro и соавторы предложили критерии предоперационного стадирования ГЦК для кандидатов на ОТП [132]. Новая классификация получила название "Миланских критериев", суть которой

заключалась в том, что при опухолевом поражении, ограниченном одним узлом не более 5 см или 3 узлами, наибольший из которых не превышает 3 см, отдаленные результаты сопоставимы с результатами ТП, выполняемых у пациентов без ГЦК. В настоящее время "Миланские" критерии приняты за "золотой стандарт" в определении показаний к трансплантации печени. "Миланские" критерии интегрированы в систему UNOS, Eurotransplant, и в «Барселонскую» классификацию (BCLC), принятую за стандарт в большинстве западных гепатологических центров и в большей мере представляющую алгоритм лечения ГЦК. Вместе с тем, непреложность "Миланской" и "Барселонской" модели оспаривается. Основной мотивационной составляющей является чрезмерная строгость "Миланских критериев", в которой можно усмотреть элементы дискриминации. Ориентация трансплантолога исключительно на "Миланские критерии" лишает надежды на излечение потенциально курабельных пациентов с более распространенной формой ГЦК.

В подавляющем большинстве всех выявленных случаев, ГЦК развивается у пациентов, страдающих циррозом и хроническим гепатитом. Возникновение ГЦК в отсутствие фонового заболевания печени отмечается примерно в 10% всех случаев. В отличие от пациентов с циррозом, данная группа больных представлена, как правило, молодыми и соматически сохранными пациентами [153, 193]. В лечении пациентов с ГЦК, развившейся в нормальной паренхиме печени оптимальным методом считается радикальная резекция. Вместе с тем, необходимо отметить, что подобная форма ГЦК диагностируется, как правило, на поздних стадиях, когда объем внутрипеченочного поражения и анатомические взаимоотношения опухоли и магистральных сосудов печени не оставляют шансов на проведение радикальной резекции. Согласно Европейскому опыту лечения пациентов с нерезектабельным ГЦК (в отсутствие фонового заболевания печени) медиана размера опухоли составляет 8,0 см, а объем поражения печени носит мультифокальный и билобарный характер [49, 153]. В отсутствие внепеченочного распространения, трансплантация - единственный шанс, позволяющий спасти жизнь больных с нерезектабельной ГЦК. Однако, трансплантация печени у

пациентов с нерезектабельной ГЦК (в отсутствие фонового заболевания печени) не является общепринятым методом лечения. Так, к 2012 г., суммарный опыт ведущих трансплантационных клиник Европы насчитывал 105 операций. Общая 5-летняя выживаемость после ОТП в данной популяции реципиентов составила [133]. Тем не менее, ТП в лечении этой категории больных является единственной лечебной опцией с хорошим отдаленным результатом [223].

Решение задачи расширения показаний к ТП у потенциально курабельных пациентов, выходящих за рамки "Миланских критериев", может быть осуществлено с помощью неоадьювантных методов лечения в рамках стратегии "бридж-терапии" и понижения стадийности опухоли. "Бридж-терапия" представляет собой неоадьювантные локорегионарные или системные методы воздействия на очаг ГЦК, позволяющие добиться его некроза и уменьшения исходных размеров [113]. Концепция "бридж-терапии" была разработана для пациентов, у которых прогнозируемое время ожидания ТП составляет более 6 месяцев и продиктована риском исключения из листа ожидания в результате прогрессии даже для небольших по размеру опухолевых узлов. Вероятность наступления этого события составляет от 7% до 11% в течение 6 месяцев и возрастает до 40%-50% к исходу 12-месячного периода наблюдения [128, 139]. Другой важнейшей задачей неоадьювантного лечения является уменьшение опухолевой нагрузки до рекомендуемых "Миланских" или "Калифорнийских" критериев, что, собственно, и отражает суть стратегии понижения стадийности [193]. Выбор метода "бридж-терапии" зависит от таких факторов как соматический статус пациента, функциональное состояние печени, размер, количество и локализация опухолевых узлов.

Иммуносупрессивная терапия (ИТ) - неотъемлемая составляющая послеоперационного периода у реципиентов печени. Связь между иммуносупрессией и онкогенезом доказана как в эксперименте, так и в клинических условиях [67, 102]. Вместе с тем, унифицированной схемы иммуносупрессии после ТП не существует, и каждый трансплантационный центр имеет свои взгляды на политику проведения ИТ [156, 209].

В силу ряда причин, опухолевая прогрессия - неизбежное зло, которое всегда будет иметь место в популяции пациентов, трансплантированных в связи ГЦК. Первая причина обусловлена различиями трансплантационных центров во взглядах на критерии отбора пациентов [157]. Вторая причина - несоответствие дооперационных данных оценки опухолевой нагрузки (базирующихся на результатах радиологического анализа) и окончательных данных, основанных на результатах патоморфологического исследования удаленной печени [161, 235]. Прогрессия ГЦК после трансплантации печени характеризуется плохим прогнозом выживаемости. Однако с применением активной лечебной стратегии в этой группе пациентов можно добиться существенного улучшения показателей выживаемости. С учетом данных изученной литературы, это около 30% пациентов с прогрессированием ГЦК. Лечение таких пациентов должно осуществляться в рамках мультидисциплинарного подхода, с привлечением хирурга-трансплантолога, онколога, гепатолога и интервенционного радиолога, задачей которых будет выбор наиболее оптимального метода лечения на каждом из этапов развития болезни [31].

Таким образом, планируемое исследование, посвященное изучению отдаленных результатов трансплантации печени у пациентов с ГЦК, поиску оптимальных режимов иммуносупрессии, лечению пациентов с посттрансплантационной прогрессией, является актуальным.

Цель исследования

Улучшение отдаленных результатов трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Задачи исследования

1. Дать оценку эффективности различных классификаций ГЦК на основании результатов безрецидивной и общей выживаемости после трансплантации печени.

2. Изучить влияние неоадьювантной терапии ГЦК на выживаемость в листе ожидания.

3. Изучить влияние неоадьювантной терапии ГЦК на отдаленные результаты у пациентов с ГЦК после трансплантации печени.

4. Выявить факторы риска и прогрессирования ГЦК после трансплантации печени.

5. Разработать собственные критерии селекции ГЦК у кандидатов на трансплантацию печени.

6. Изучить отдаленные результаты трансплантации печени у пациентов с ГЦК, развившейся вне фонового заболевания печени.

7. Оценить роль иммуносупрессивной терапии в прогрессировании ГЦК после трансплантации печени.

8. Оценить эффективность различных методов лечения прогрессии ГЦК после трансплантации печени.

Научная новизна исследования

Впервые в России на большом клиническом материале систематически исследованы и представлены актуальные данные по отдаленным результатам трансплантации печени у пациентов с ГЦК, изучена практическая ценность современных систем стадирования ГЦК. Впервые в России предложены новые критерии селекции на трансплантацию печени при гепатоцеллюлярной карциноме, определены оптимальные сроки трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Предложен протокол иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации печени с гепатоцеллюлярной

карциномой. Доказана эффективность трансплантации печени у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой, развившейся вне фонового заболевания печени. Доказана необходимость лечения пациентов с прогрессированием гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенных исследований позволяют расширить показания к трансплантации печени, увеличить доступность данного метода лечения у пациентов с ГЦК, улучшить выживаемость пациентов в листе ожидания, оптимизировать селекцию пациентов на трансплантацию печени, оптимизировать режим имуносупрессивной терапии у пациентов с ГЦК, перенесших трансплантацию печени, снизить частоту послеоперационной прогрессии ГЦК, увеличить общую выживаемость пациентов с прогрессией ГЦК после трансплантации печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты послеоперационного стадирования ГЦК отличаются от дооперационного в сторону увеличения распространенности опухолевого поражения. Большинство пациентов не соответствуют Миланским критериям.

2. Посттрансплантационная 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 96% для Миланских критериев, 86%- для критериев"до 7", 80% - для Барселонской модели (группы БСЬС 0 и А), и 75% - для Калифорнийских критериев.

3. Неоадьювантная терапия эффективна у 90% пациентов с опухолевым поражением в пределах <Т2 и у 32% пациентов с поражением> Т2. Прогрессирование после неоадьювантного лечения является предиктором посттрансплантационной прогрессии (р <0,001).

4. Сосудистая инвазия - независимый предиктор посттрансплантационной прогрессии (р <0,05; ОШ 3,2). В отсутствии инвазии 5-летняя ОВ составляет 86%, при наличии инвазии - 40%.

5. Наилучшие результаты после ТП достигаются в отсутствии сосудистой инвазии, при солитарном опухолевом поражении (5-летняя ОВ-84%, р=0,009) и суммарном диаметре ГЦК, не превышающем 6 см (5-летняя ОВ -90%, р <0,001). Расширение показаний к ТП допустимо в отсутствии сосудистой инвазии, опухолевом поражении не превышающим 4 узлов, сумме диаметров ГЦК до 10 см (5-летняя ОВ- 64%).

6. ТП при нерезектабельной ГЦК (в отсутствии фонового заболевания печени) характеризуется 5-летней БРВ и ОВ на уровне 67%. БРВ и ОВ при данной форме ГЦК сопоставима с результатами трансплантации печени у пациентов из группы Калифорнийских критериев. Отдаленные результаты ТП у пациентов с нерезектабельной ГЦК вне фонового заболевания (медиана ОВ- 67 месяцев) существенно превосходят (р=0,004) результаты резекций печени у пациентов, имеющих объем опухолевого поражения Т3 (медиана ОВ-16 месяцев).

7. Превышение базовой концентрации такролимуса (>6,0 нг/мл) и циклоспорина (> 100 нг/мл для) являются независимыми предикторами прогрессии ГЦК у пациентов вне Миланских критериев (р=0,002). Наличие в схеме ИТ глюкокортикоидов (р=0,012) и отсутствие ингибиторов т-Тог (р=0,003) являются факторами риска посттрансплантационной прогрессии у пациентов вне Миланских критериев.

8. У пациентов с посттрансплантационной прогрессией в 65% имеет место раннее прогрессирование - в течении 24 месяцев после трансплантации. Раннее прогрессирование - предиктор плохого прогноза заболевания (р <0,001).

9. Мультимодальное лечение посттрансплантационной прогрессии ГЦК достоверно увеличивает выживаемость (5-летняя выживаемости без прогрессирования (ВбП) и общая выживаемость (ОВ) - 27% и 42% соответственно, медиана ВбП и ОВ - 18 и 42 месяца соответственно). Без

мультимодального лечения 5-летняя ВбП и ОВ отсутствует, медиана ВбП и ОВ составляет 5 и 12 месяцев соответственно (р <0,001).

Степень достоверности результатов исследования

Работа основана на статистическом анализе результатов 125 трансплантаций печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, находившихся на лечении в отделении трансплантации печени НИИ СП им. Н. В. Склифосовского в период с 2000 г. по 2019 г. Доля ОТП, выполненных в связи с ГЦК составила 21,4%.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Результаты исследования внедрены в работу отделении трансплантации печени ГБУЗ НИИ СП им. Н. В. Склифосовского. Основные постулаты диссертационной работы включены в лекционный материал и мастер-классы для врачей-онкологов РФ и курсантов ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н. Н. Блохина МЗ РФ» (школа по раку печени 12.11. 2018 г. и 24.10.2019), междисциплинарного Общества специалистов по опухолям печени (28.04.2022).

Методология и методы исследования

Методология исследования включала оценку эффективности различных методов лечения прогрессии ГЦК, влияние неоадьювантной терапии ГЦК на выживаемость в листе ожидания, роль иммуносупрессивной терапии в прогрессировании ГЦК после трансплантации печени. Исследование выполнено с соблюдением принципов доказательной медицины. Произведен отбор больных и статистическая обработка результатов. В ходе исследования были применены различные статистические методы анализа количественных и качественных признаков.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

-научно-практической конференции «Современные принципы диагностики и лечения злокачественных опухолей печени», (Москва, 10 октября 2014 г.);

- 6-й научно-практической конференции с международным участием «Московская трансплантология: трансплантация органов. Инфекционные осложнения» (Москва, 5 июня 2015 г.);

- 21st Annual International Congress ILTS, (Chicago, USA, 8-11 july 2015);

- XXV международном конгрессе Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ «Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии» (Алматы (Казахстан), 19-21 сентября 2018 г.);

- 8-й научно-практической конференции с международным участием «Московская трансплантология. Научная школа по трансплантации печени» (Москва, 27-28 июня 2018 г.);

-2-м Евразийском форуме по гепатобилиарным опухолям (Москва, 22-24 февраля 2019 г.)

-научно-практической конференции «Неотложная медицинская помощь» (Москва, 16-17 июля 2020 г.).

- 5-м Российском национальном конгрессе с международным участием «Трансплантация и донорство органов», (Москва, 10 июня 2021 г.);

- 7-м съезде хирургов Юга России с международным участием, (Пятигорск, 21-22 октября 2021 г.);

- Международном симпозиуме «International symposium on benign and malignant tumors in liver with or without cirrhosis. Virtual International Symposium, (Турция, Анкара, 24-25 июня 2021 г.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит выбор темы исследования диссертационной работы и ее реализация, а именно: углубленный анализ отечественной и зарубежной литературы, планирование научной работы, разработка методологии. Автором

дана оценка эффективности различных классификаций ГЦК, роли иммуносупрессивной терапии в прогрессировании ГЦК после трансплантации печени, анализ и интерпретация клинических, лабораторных и инструментальных данных, их систематизация, статистическая обработка и описание полученных данных, написание и оформление основных публикаций по теме диссертации. Автором лично выполнялись оперативные вмешательства (трансплантации печени, резекции печени) у пациентов, включенных в материалы диссертационного исследования.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 1.3.14 - Трансплантология и искусственные органы.

Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2, 3, 5 паспорта специальности Трансплантология и искусственные органы.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 22 печатных работы, из них 10 публикаций в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора и 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации, списка сокращений, списка литературы, состоящего из 241 источников (16 отечественных и 225 зарубежных публикаций). Текст диссертации изложен на 251 странице машинописного текста, включает 143 таблицы и 102 рисунка.

ГЛАВА 1

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЕ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология гепатоцеллюлярной карциномы

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - первичная опухоль печени, развивающаяся из гепатоцитов и представляющая наиболее частый вариант ее первичного злокачественного поражения: 80-90% всех первичных злокачественных опухолей печени представлены ГЦК [1, 6, 14, 15].

ГЦК занимает 2-5 место в мире в структуре онкологической заболеваемости [84, 97]. Так, по данным F. X. Bosch и соавт. (2005), Д. А. Гранова (2008), H. B. ElSerag и соавт. (2012), В. В. Бредера (2017) заболеваемость ГЦК занимает пятое место в мире, в отдельных географических регионах достигая 2-3 места, где заболеваемость ГЦК составляет от 20 до 50% всех онкологических нозологий [1, 6, 70, 71]. Распространенность ГЦК существенно зависит от географического региона и тесно связана с заболеваемостью вирусными гепатитами. Так, в странах Азии и Африки, частота заболеваемостью ГЦК наиболее высока, достигая 20 случаев на 100.000 населения, в то время как в странах юга Европы этот показатель снижается вдвое. В США, странах севера Европейского континента частота заболеваемостью ГЦК составляет около 5 на 100000 населения [70, 218].

Распространенность ГЦК в России составляет 4-5 на 100.000 населения, что позволяет отнести нашу страну к региону с умеренным риском возникновения ГЦК. Вместе с тем, в Российской Федерации ГЦК занимает 13 место в структуре онкологической заболеваемости и 11 место среди всех причин летальности [1].

Важно отметить, что во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемостью ГЦК. Так, если к 1980 году частота заболеваемостью ГЦК

составляла 1,4 /100.000, то к 2011 этот показатель вырос до 6,2/100000. Общая заболеваемость ГЦК в 2012 году составляла 14 миллионов человек и прогнозируется, что в ближайшие 10 лет это число вырастет до 22 миллионов [86]. По мнению Д. А. Гранова (2008), "мы неизбежно столкнемся с ростом ГЦК в ближайшие 10-20 лет", главным образом, в связи с ростом заболеваемостью вирусными гепатитами "В" и "С" [6].

Этиологические причины возникновения ГЦК тесно связаны с наличием диффузного заболевания печени, чаще всего вирусных гепатитов "С" и "В", особенно, когда последний ассоциирован с "Б" инфекцией [86, 120, 205, 241].

Хронический гепатит "В" - основная причина возникновения ГЦК. По данным У. А. ОИоип и соавт. (2017), более 50% всех случаев ГЦК ассоциированы с ИБУ инфекцией, а само по себе наличие хронического гепатита "В" увеличивает риск возникновения ГЦК в 15-20 раз, летальность при этом может достигать от 30 до 50% [86]. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита "В" риск заболеваемостью ГЦК тем выше, чем выше индекс вирусной нагрузки [205].

Хронический гепатит "С" - вторая по значимости причина развития ГЦК [120]. В целом, у 2,5% пациентов, страдающих гепатитом "С", развивается гепатоцеллюлярный рак [34]. Наличие вирусного гепатита "С" повышает риск возникновения ГЦК в 17 раз, особенно у пациентов с наличием генотипа вируса 1Ь, однако четкой связи с уровнем виремии, как это наблюдается при ИБУ ассоциированном ГЦК - нет [1].

Цирроз- основной спутник печеночно-клеточного рака и в аспекте трансплантации печени его необходимо рассматривать как следствие и исход хронического вирусного гепатита, приведшего, в конечном итоге, к ГЦК. Важно отметить, что в 80-90% ГЦК выявляется на фоне цирроза печени у пациентов, инфицированных тем или иным вирусным гепатитом [169, 241]. Упрощенно, канцерогенез при циррозе печени обусловлен хроническим воспалением в результате действия вирусного или иного (например, токсического агента), что в свою очередь приводит к разрушению теломераз, высвобождению активных форм кислорода, усилению паракринного сигнала в межклеточном пространстве и

активации миофибробластов, и, в результате, к фиброзу и циррозу. Фиброз запускает реципрокный путь канцерогенеза - изменения во внеклеточном матриксе и возросшая стромальная активность способствуют механизмам антиапоптоза в гепатоцитах [34, 241]. Таким образом, не только наличие инфекционного агента, но стромальная активность и развившиеся грубые фиброзные нарушения в пораженной печени вероятно способны оказывать непосредственный онкогенный эффект. Косвенным подтверждением этому являются результаты противовирусной терапии у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита "С" - успешно проведенная терапия позволяет добиться эрадикации вируса, но не уменьшает фибротических изменений в печени и риска развития ГЦК [241]. С этих же позиций можно объяснить возникновения ГЦК у пациентов с циррозом в отсутствии влияния непосредственного инфекционного агента, например при алкогольном, первичном билиарном, аутоиммунных или прочих формах цирроза. На сегодняшний день, примерно каждый пятый пациент, состоящий в листе ожидания трансплантации печени (ТП), имеет ГЦК, развившуюся на фоне цирроза.

Алкоголь - третья по частоте причина возникновения ГЦК [3]. Возникновение ГЦК на фоне хронического алкоголизма, обусловлено развитием цирроза в исходе хронической алкогольной болезни печени. Кроме того, регулярное употребление алкоголя на фоне сопутствующей ИБУ или ИСУ инфекции многократно повышает риск возникновения ГЦК [1].

Среди прочих возможных причин возникновения ГЦК можно выделить неалкогольный стеатогепатит, ожирение, табакокурение, генетическую предрасположенность, при этом установлено, что возникновению ГЦК чаще подвержены мужчины [1, 70].

Как уже было отмечено, в подавляющем большинстве всех выявленных случаев, ГЦК развивается у пациентов, страдающих циррозом. Возникновение ГЦК в отсутствие фонового заболевания печени отмечается примерно в 10% всех случаев. В отличие от пациентов с циррозом, данная группа больных представлена как правило молодыми и соматически сохранными пациентами.

Фиброламеллярная карцинома (ФЛК) представляет собой редкий вариант ГЦК - 5% от всех форм гепатоцеллюлярного рака. ФЛК развивается в отсутствие фонового заболевания печени, преимущественно у детей, подростков и молодых взрослых: пик заболевания приходится на возраст 14-33 года. Этиология ФЛК не ясна, морфологически опухоль представлена скоплением больших полигональных эозинофильных клеток с четко выраженным везикулярным ядром, окруженных обильными разрастаниями ламеллярного фиброза. ФЛК диагностируется, как правило, на поздних стадиях. Как и другие формы ГЦК, фиброламеллярный тип характеризуется высокой устойчивостью к химиотерапевтическому лечению. Основной метод лечения - хирургический [16, 146].

Одной из наиболее частых причин возникновения первичной опухоли в нормальной паренхиме печени является регулярное, а порой - бесконтрольное употребление анаболических стероидов и пероральных контрацептивов [33, 53, 58, 91, 150]. Связь между возникновением ГЦК и приемом стероидных гормонов была установлена в 70-х годах прошлого века, когда в образцах опухолевой ткани были идентифицированы рецепторы, тропные к андрогенам и эстрогенам [33]. Наиболее вероятным сценарием при регулярной стероидной нагрузке будет возникновение аденом или аденоматоза печени, однако до 10% таких аденом способны перерождаться в злокачественную опухоль - ГЦК. С учетом изложенного, профессиональные спортсмены, в частности - культуристы, составляют группу повышенного онкологического риска и, онкологическая настороженность в отношении этой категории пациентов весьма оправдана [91, 150, 223].

1.2 Классификация гепатоцеллюлярной карциномы в аспекте трансплантации печени: критерии включения в лист ожидания и отдаленные результаты трансплантации печени

Трансплантация печени представляется наиболее оптимальным и радикальным методом лечения ГЦК, так как в конечном итоге устраняется как

первичная опухоль печени, так и предраковое заболевание - цирроз [78, 116, 143]. Мировой опыт свидетельствует, что около 25% всех трансплантаций печени выполняются в связи с ГЦК [39]. Главенствующим вопросом остается определение объема опухолевого поражения, при котором проведение ортотопической трансплантации печени (ОТП) можно считать безопасным и целесообразным с точки зрения оценки 5-летней выживаемости. В этой связи, показания к трансплантации печени неразрывно связаны с вопросами классификации ГЦК.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Олисов Олег Даниелович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бредер, В. В. Стратегия и тактика консервативного лечения гепатоцеллюлярного рака: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Бредер Валерий Владимирович. - Москва, 2017. - 309 с.

2. Выбор метода химиоэмболизации печеночной артерии при первичном и метастатическом раке печени / А. А. Серегин, А. И. Зайцев, Е. Г. Шарабрин [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2013. - Т. 18, № 4. - С. 27-35.

3. Гепатоцеллюлярная карцинома - день сегодняшний / М. И. Семендяева, И. А. Меркулов, А. И. Пастухов [и др.] // Клиническая практика. -2013. - №2. - С. 35-49.

4. Гепатоцеллюлярный рак - стратегия лечения / Ю. И. Патютко, А. Н. Поляков, Н. Е. Кудашкин, О. В. Чистякова // Анналы хирургии. - 2015. - № 5. - С. 18-23.

5. Гепатоцеллюлярный рак. Современные тенденции и результаты хирургического лечения / А. В. Шабунин, В. В. Бедин, Д. Н. Греков [и др.]// Анналы хирургической гепатологии. - 2022. - Т. 27, № 3. - С. 22-32.

6. Гранов, Д. А. Трансплантация печени при гепатоцеллюлярной карциноме / Д. А. Гранов // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 4. - С.237-240.

7. Медведева, Б. М. Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени: автореф. дис. ... д- ра мед. наук / Медведева Бэла Михайловна. -Москва, 2015. - 43 с.

8. Медведева, Б. М. Эффективный алгоритм диагностики - ключ к оценке распространенности опухоли печени и эффекта лечения / Б. М. Медведева, К. А. Романова // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4, Прил. 1: тезисы докл. XX Российского онкологического конгресса, (Москва, 15-17 ноября 2016 г.). - С. 125-127.

9. Назаренко, Н. А. Обширные резекции печени: автореф. ... д-ра мед. наук / Назаренко Нина Александровна. - Москва, 2005. - С. 22-26.

10. Опухоли печени: диагностика и хирургическое лечение / В. А. Вишневский, М. Г. Ефанов, Р. З. Икрамов, А. В. Чжао // Доказательная гастроэнтерология. - 2013. - № 2. - С. 38-47.

11. Отдаленные результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке / С. Э. Восканян, Е. В. Найденов, А. И. Артемьев [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2021. - Т. 26, № 2. - С. 68-82.

12. Поршенников, И.А. Трансплантация при гепатоцеллюлярной карциноме в нормальной печени / И.А. Поршенников // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20, Прил. 1: материалы IX Всероссийского съезда трансплантологов, (Москва, 17-19 сентября 2018 г.). - С. 72.

13. Результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке: опыт одного центра / С. В. Готье, А. Р. Монахов, О. М. Цирульникова [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2020. - Т. 25, № 2. - С. 67-76.

14. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О Шахзадовой. - Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. -239 с.

15. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. - Москва: Изд. Группа РОНЦ, 2014. -226 с.

16. Шавочкина, Д. А. Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения / Д. А. Шавочкина, И. Ф. Кустова, Н. Л. Лазаревич // Злокачественные опухоли. - 2017. - № 3. - С. 71-80.

17. 18F-fludeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography as a prognostic tool before liver transplantation, resection, and loco-

ablative therapies for hepatocellular carcinoma / Y. Asman, A. R. Evenson, E. Even-Sapir, O. Shibolet // Liver Transpl. - 2015. - Vol. 21, N. 5. - P. 572-580.

18. A Novel Prognostic Index in Patients with Hepatocellular Cancer Waiting for Liver Transplantation: Time-Radiological-response-Alpha-fetoprotein-INflammation (TRAIN) Score / Q. Lai, D. Nicolini, M. Inostroza Nunez [et al.] // Ann. Surg. - 2016. - Vol. 264, N. 5. - P. 787-796.

19. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria / J. Huang, L. Yan, Z. Cheng [et al.] // Ann. Surg. - 2010. - Vol. 252, N. 6. - P. 903-912.

20. A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepatocellular cancer / L. Kadalayil, R. Benini, L. Pallan [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, N. 10. - P. 2565-2570.

21. A single center experience: post-transplantation adjuvant chemotherapy impacts the prognosis of hepatocellular carcinoma patients / J. Wu, H. Sun, Z. Han, Z. Peng // Chin. Med. J. (Engl.). - 2014. - Vol. 127, N. 3. - P. 430-434.

22. Accelerated growth rates of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation / I. Yokoyama, B. Carr, H. Saitsu [et al.] // Cancer. - 1991. - Vol. 68, N. 10. - P. 2095-2100.

23. Adjuvant chemotherapy after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a systematic review and a meta-analysis / H. S. Lin, R. H. Wan, L. H. Gao [et al.] // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2015. - Vol. 14, N. 3. - P. 236-245.

24. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial / J. Bruix, T. Takayama, V. Mazzaferro [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16, N. 13. - P. 13441354.

25. Adjuvant therapies in advanced hepatocellular carcinoma: moving forward from the STORM / M. Bouattour, O. Soubrane, A. de Gramont, S. Faivre // Trials. -2016. - Vol. 17, N. 1. - P. 563.

26. Akamatsu, N. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma from living-donor vs. deceased donor / N. Akamatsu, N. Kokudo // Hepatobiliary Surg. Nutr. - 2016. - Vol. 5, N. 5. - P. 422-428.

27. Alpha-fetoprotein-adjusted-to-HCC-size criteria are associated with favourable survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma / T. Meischl, S. Rasoul-Rockenschaub, G. Györi [et al.] // United Eur. Gastroenterol. J. - 2021. -Vol. 9, N. 2. - P. 209-219.

28. Antitumor efficacy of mammalian target of rapamycin inhibitor therapy in liver transplant recipients with oncological disease: a case-control study / J. M. Alamo, C. Bernal, L. M. Marín [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, N. 7. - P. 20892092.

29. Assessment of Radiofrequency Ablation Efficacy for Hepatocellular Carcinoma by Histology and Pretransplant Radiology / C. Serra, A. Cucchetti, C. Felicani [et al.] // Liver Transpl. - 2019.- Vol. 25, N. 1. - P. 88-97.

30. Au, J. S. Management of Hepatocellular Carcinoma: Current Status and Future Directions / J. S. Au, C. T. Frenette // Gut Liver. - 2015. - Vol. 9, N. 4. - P. 437448.

31. Au, K. P. Multidisciplinary approach for post-liver transplant recurrence of hepatocellular carcinoma: A proposed management algorithm / K. P. Au, K. S. H. Chok // World J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, N. 45. - P. 5081-5094.

32. Belghiti, J. Formos Surgical treatment of hepatocellular carcinoma / J. Belghiti, R. Kianmanesh // HPB (Oxford). - 2005. - Vol. 7, N. 1. - P. 42-49.

33. Body builder's liver. Case reports / A. Klava, P. Super, M. Aldridge [et al.] // J. Royal Soc. Med. - 1994. - Vol. 87, N. 1. - P. 43-44.

34. Bowen, D. G. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection / D. G. Bowen, C. M. Walker // Nature. - 2005. - Vol. 436. - P. 946952.

35. Bridging and downstaging treatments for hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation / M. Pompili, G. Francica, F. R. Ponziani [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N. 43. - P. 7515-7530.

36. Bridging locoregional therapy: Longitudinal trends and outcomes in patients with hepatocellular carcinoma / H. C. Oligane, O. N. Close, M. Xing, H. S. Kimb // Transplant. Rev. (Orlando). - 2017. - Vol. 31, N. 2. - P. 136-143.

37. Bridging therapies to liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A bridge to nowhere? / C. H. N. Tan, Y. Yu, Y. R. N. Tan [et al.] // Ann. Hepatobiliary Pancreat. Surg. - 2018. - Vol. 22, N. 1. - P. 27-35.

38. Bruix, J. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Foucault pendulum versus evidence-based decision / J. Bruix, J. Fuster, J. Llovet // Liver Transpl.

- 2003. - Vol. 9, N. 7. - P. 700-702.

39. Bruix, J. Management of Hepatocellular Carcinoma: An update / J. Bruix, M. Sherman; American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. -2011. - Vol. 53, N. 3. - P. 1020-1022.

40. Bruix, J. Management of hepatocellular carcinoma: an update / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, N. 3. - P. 1020-1022.

41. Bryant R., Laurent A., Tayar C. [et al.] Liver resection for hepatocellular carcinoma / // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2008. - Vol. 17, N. 3. - P. 607-633, ix.

42. Byrne, T. J. Loco-regional therapies for patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation: Selecting an optimal therapy / T. J. Byrne, J. Rakela // World J. Transplant. - 2016. - Vol. 6, N. 2. - P. 306-313.

43. Characterization of Portal Vein Thrombosis (Neoplastic Versus Bland) on CT Images Using Software-Based Texture Analysis and Thrombus Density (Hounsfield Units) / R. Canellas, F. Mehrkhani, M. Patino [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol. - 2016.

- Vol. 207, N. 5. - P. W81-W87.

44. Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome / I. W. Graziadei, H. Sandmueller, P. Waldenberger [et al.] // Liver Transpl. -2003. - Vol. 9, N. 6. - P. 557-563.

45. Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: Five-year survival analysis / K. Malagari, M. Pomoni, H.

Moschouris [et al.] // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2012. - Vol. 35, N 5. -P. 11191128.

46. Chiao, H. Review on liver transplant for hepatocellular carcinoma / H. Chiao, E. C. Yang, C. T. Frenette // Transl. Cancer. Res. - 2013. - Vol. 2, N. 6. - P. 472-481.

47. Clinical impact of 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in living donor liver transplantation for advanced hepatocellular carcinoma / S. D. Lee, S. H. Kim, S. K. Kim [et al.] // Transplantation. -2015. - Vol. 99, N. 10. - P. 2142-2149.

48. Clinical outcomes of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma: a singlecenter experience / J. J. Lin, W. Wu, X. F. Jiang [et al.] // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2013. - Vol. 35, N. 2. - P. 144-147.

49. Combination of biological and morphological parameters for the selection of patients with hepatocellular carcinoma waiting for liver transplantation / Q. Lai, A. W. Avolio, T. M. Manzia [et al.] // Clin. Transplant. - 2012. - Vol. 26, N. 2. - P. E125-E131.

50. Combination of morphologic criteria and a-fetoprotein in selection of patients with hepatocellular carcinoma for liver transplantation minimizes the problem of posttransplant tumor recurrence / M. Gr^t, O. Kornasiewicz, Z. Lewandowski [et al.] // World J. Surg. - 2014. - Vol. 38, N. 10. - P. 2698-2707.

51. Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: an up-to-date meta-analysis / Z. Liu, F. Gao, G. Yang [et al.] // Tumour. Biol. - 2014. - Vol. 35, N. 8. - P. 7407-7413.

52. Comparative efficacy of sorafenib versus best supportive care in recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A case-control study / C. Sposito, L. Mariani, A. Germini [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59, N. 1. - P. 59-66.

53. Creagh, T. Hepatic tumors induced by anabolic steroids in an athlete / T. Creagh, A. Rubin, D. Evans // J. Clin. Pathol. - 1988. - Vol. 41, N. 4. - P. 441-443.

54. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism / M. Hojo, T. Morimoto, M. Maluccio [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 397. - P. 530534.

55. Decaens, T. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic livers regardless of the number and size of tumours? / T. Decaens, A. Laurent, A. Luciani // J. Hepatology. - 2012. - Vol. 57, N. 2. - P. 235-236.

56. Degroote, H. Extended criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma. A retrospective, multicentric validation study in Belgium / H. Degroote, E. Callebout, S. Iesari // Surg. Oncol. - 2020. - Vol. 33. - P. 231-238.

57. Detection and classification of different liver lesions: Comparison of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI versus multiphasic spiral CT in a clinical single centre investigation / J. Böttcher, A. Hansch, A. Pfeil [et al.] // Eur. J. Radiol. - 2013. - Vol. 82, N. 11. - P. 1860-1869.

58. Development of Hepatocellular carcinoma associated with anabolic androgenic steroid abuse in a young bodybuilder: a case report / A. Hardt, D. Stippel, M. Odenthal [et al.] // Case Rep. Pathol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 195607.

59. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma / A. Forner, R. Vilana, C. Ayuso [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 47, N. 1. - P. 97-104.

60. Diagnostic and therapeutic management of hepatocellular carcinoma / F. Bellissimo, M. R. Pinzone, B. Cacopardo, G. Nunnari // World J. Gastroenterol. - 2015 Vol. 21, N. 42. - P. 12003-12021.

61. Differentiation of bland from neoplastic thrombus of the portal vein in patients with hepatocellular carcinoma: application of susceptibility-weighted MR imaging / C. Li, J. Hu, D. Zhou [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 590.

62. Distinguishing Tumor from Bland Portal Vein Thrombus in Liver Transplant Candidates with Hepatocellular Carcinoma: The "A-VENA" Criteria / C. B. Sherman, S. Behr, J. L. Dodge [et al.] // Liver Transpl. - 2019. - Vol. 25, N. 2. - P. 207-216.

63. Downstaging therapy followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria / Y. Kim, C. C. Stahl, A. Makramalla [et al.] // Surgery. - 2017. - Vol. 162, N. 6. - P. 1250-1258.

64. Duvoux, C. mTOR inhibitor therapy: Does it prevent HCC recurrence after liver transplantation? / C. Duvoux, C. Toso // Transplant. Rev. (Orlando). - 2015. -Vol. 29, N. 3. - P. 168-174.

65. Earl, T. M. Hepatocellular Carcinoma: resection versus transplantation / T. M. Earl, W. C. Chapman // Semin. Liver Dis. - 2013. - Vol 33, N. 3. - P. 282-292.

66. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma / European Association for The Study of The Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, N 4. - P. 908943.

67. Effect of FK 506 on experimental liver carcinogenesis / H. Shinozuka, V. S. Warty, M. Masuhara [et al.] // Transplant. Proc. - 1991. - Vol. 23, N. 6. - P. 31973199.

68. Efficacy and safety of sorafenib in the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma recurrences after liver transplantation / A. Hu, X. S. He, Q. Tai [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2012. - Vol. 92, N. 18. - P. 1264-1267.

69. Efficacy of Sorafenib for the Treatment of Post-Transplant Hepatocellular Carcinoma Recurrence / S. H. Kang, H. Cho, E. J. Cho [et al.] // J. Korean Med. Sci. -2018. - Vol. 33, N. 45. - P. e283.

70. El-Serag, H. B. Epidemiology of Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma / H. B. El-Serag // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, N. 6. - P. 1264-1273.e1.

71. Epidemiology of hepatocellular carcinoma / F. X. Bosch, J. Ribes, R. Cléries, M. Diaz // Clin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 9, N. 2. - P. 191-211.

72. Evaluation of Patients with Hepatocellular Carcinomas That Do Not Produce a-Fetoprotein / V. G. Agopian, M. P. Harlander-Locke, D. Markovic [et al.] // JAMA Surg. - 2017. - Vol. 152, N. 1. - P. 55-64.

73. Everolimus-based immunosuppression in liver transplant recipients: a single-centre experience / E. Cholongitas, I. Goulis, E. Theocharidou [et al.] // Hepatol. Int. - 2014. - Vol. 8, N. 1. - P. 137-145.

74. Everolimus-based immunosuppression in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after liver transplantation: a case series / A. O. Ferreiro, M. A. Vazquez-Millán, F. S. López [et al.] // Transplant. Proc. - 2014. - Vol. 46, N. 10. - P. 3496-2501.

75. Excellent outcome following down-staging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation: an intention-to-treat analysis / F. Y. Yao, R. K. Kerlan, R. Hirose [et al.] // Hepatology. - 2008. -Vol. 48, N. 3. - P. 819-827.

76. Expanded criteria for liver transplantation in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma / M. Silva, A. Moya, M. Berenguer [et al.] // Liver Transpl. -2008. -Vol. 14, N. 10. - P. 1449-1460.

77. Expanded criteria for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: a report from the International Registry of Hepatic Tumors in Liver Transplantation / N. Onaca, G. L. Davis, R. M. Goldstein [et al.] // Liver Transpl. -2007. - Vol. 13, N. 3. - P. 391-399.

78. Expanding indications for liver transplantation in the era of liver transplant oncology / G. Panayotova, K. E. Lunsford, N. L. Latt [et al.] // World J. Gastrointest. Surg. - 2021. - Vol. 13, N. 5. - P. 392-405.

79. Experience of 1000 patients who underwent hepatectomy for small hepatocellular carcinoma / X. D. Zhou, Z. Y. Tang, B. H. Yang [et al.] // Cancer. -2001. - Vol. 91, N. 8. - P. 1479-1486.

80. Extended indication for living donor liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma / Y. Soejima, A. Taketomi, T. Yoshizumi [et al.] // Transplantation. - 2007. - Vol. 83, N. 7. - P. 893-899.

81. Extended postinterventional tumor necrosis-implication for outcome in liver transplant patients with advanced HCC / A. Kornberg, U. Witt, E. Matevossian [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 1. - p. e53960.

82. Factors predicting survival after post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence / C. Toso, S. Cader, A. Mentha-Dugerdil [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. - 2013. - Vol. 20, N. 3. - P. 342-347.

83. Feng, K. Value of radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma / K. Feng, K. S. Ma // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N. 20. - P. 5987-5998.

84. Frankul, L. Hepatocellular carcinoma: downstaging to liver transplantation as curative therapy hepatocellular carcinoma: downstaging to liver transplantation as curative therapy / L. Frankul, C. Frenette // J. Clin. Translat. Hepatol. - 2021. - Vol. 9, N. 2. - P. 220-226.

85. Geschwind, J. H. Sorafenib in Combination with Transarterial Chemoembolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma / J. H. Geschwind, J. Chapiro // Gastroenterol. Hepatol. (N Y). - 2016. - Vol. 12, N. 8. - P. 504-506.

86. Ghouri, Y. A. Review of hepatocellular carcinoma: Epidemiology, etiology, and carcinogenesis / Y. A. Ghouri, I. Mian, J. H. Rowe // J. Carcinog. - 2017. - Vol. 16. - P. 1.

87. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Primary Liver Cancer in China (2017 Edition) / J. Zhou, H. C. Sun, Z. Wang [et al.] // Liver Cancer. - 2018. - Vol. 7, N. 3. - P. 235-260.

88. HCC in living donor liver transplantation: can we expand the Milan criteria? / C. H. Kwon, D. J. Kim, Y. S. Han [et al.] // Dig. Dis. - 2007. - Vol. 25, N. 4.-P. 313-319.

89. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion: results of a multicenter study / T. M. Pawlik, R. T. Poon, E. K. Abdalla [et al.] // Surgery. - 2005. - Vol. 137, N. 4. - P. 403-410.

90. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma: toward zero hospital deaths / S. T. Fan, C. M. Lo, C. L. Liu [et al.] // Ann. Surg. - 1999. - Vol. 229, N. 3. - P. 322-330.

91. Hepatocellular adenomas associated with anabolic androgenic steroid abuse in bodybuilders: a report of two cases and review of the literature / L. Socas, M.

Zumbado, O. Perez-Luzardo [et al.] // Br. J. Sports Med. - 2005. - Vol. 39, N. 5. - P. e27.

92. Hepatocellular cancer and recurrence after liver transplantation: what about the impact of immunosuppression? / J. Lerut, S. Iesari, M. Foguenne, Q. Lai // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 2. - P. 80.

93. Hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria: Management and transplant selection criteria / M. Elshamy, F. Aucejo, K. V. Menon, B. Eghtesad // World J. Hepatol. - 2016. - Vol. 8, N. 21. - P. 874-880.

94. Hepatocellular Carcinoma Downstaging in Liver Transplantation / C. Y. Yu, H. Y. Ou, T. L. Huang [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, N. 2. - P. 412414.

95. Hepatocellular carcinoma recurrence after acute liver allograft rejection treatment: a multicenter European experience / Q. Lai, S. Iesari, A. Finkenstedt [et al.] // Hepatobiliary Pancreat. Dis Int. - 2019. - Vol. 18, N. 6. - P. 517-524.

96. Hepatocellular carcinoma: Ablate and wait versus rapid transplantation / J. P. Roberts, A. Venook, R. Kerlan, F. Yao // Liver Transpl. - 2010. - Vol. 16, N. 8. - P. 925-929.

97. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis and therapeutics / M. I. Shariff, I. J. Cox, A. I. Gomaa [et al.] // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 3, N. 4. - P. 353-367.

98. How grim is hepatocellular carcinoma? / E. Weledji, G. Orock, M. Ngowe, D. S. Nsagha // Ann. Med. Surg. (London). - 2014. - Vol. 3, N. 3. - P. 71-76.

99. Hypovascular hepatic nodules showing hypointense on the hepatobiliary-phase image of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI to develop a hypervascular hepatocellular carcinoma: A nationwide retrospective study on their natural course and risk factors / T. Inoue, T. Hyodo, T. Murakami [et al.] // Dig. Dis. - 2013. - Vol. 31, N. 5-6. - P. 472-479.

100. Identification of liver transplant candidates with hepatocellular carcinoma and a very low dropout risk: implications for the current organ allocation policy / N.

Mehta, J. L. Dodge, A. Goel [et al.] // Liver Transpl. - 2013. - Vol. 19, N. 12. - P. 1343-1353.

101. Immunosuppression with mammalian target of rapamycin inhibitor and incidence of post-transplant cancer in kidney transplant recipients / G. Opelz, C. Unterrainer, C. Susal [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2016. - Vol. 31, N. 8. - P. 1360-1367.

102. Impact of cyclosporine versus tacrolimus on the incidence of de novo malignancy following liver transplantation: a single center experience with 609 patients / C. D. Wimmer, M. K. Angele, B. Schwarz [et al.] // Transpl. Int. - 2013. - Vol. 26, N. 10. - P. 999-1006.

103. Impact of neo-adjuvant Sorafenib treatment on liver transplantation in HCC patients - a prospective, randomized, double-blind, phase III trial / K. Hoffmann, T. Ganten, D. Gotthardtp [et al.] // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15. - P. 392.

104. Impact of pretransplantation transarterial chemoembolization on survival and recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma / T. Decaens, F. Roudot-Thoraval, S. Bresson-Hadni [et al.] // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11, N. 7. -P. 767-775.

105. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis / P. E. Majno, R. Adam, H. Bismuth [et al.] // Ann. Surg. - 1997. - Vol. 226, N. 6. - P. 688670.

106. Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation among patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma / J. I. Herrero, B. Sangro, J. Quiroga [et al.] // Liver Transpl. - 2001. - Vol. 7, N. 7. - P. 631-636.

107. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma / M. Sala, J. M. Llovet, R. Vilana [et al.] // Hepatology. -2004. - Vol. 40, N. 6. - P. 1352-1360.

108. Is hepatectomy beneficial in the treatment of multinodular hepatocellular carcinoma? / B. W. Wang, K. T. Mok, S. I. Liu [et al.] // J. Formos Med. Assoc. - 2008. - Vol. 107, N. 8. - P. 616-626.

109. Is radiofrequency ablation applicable for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation? / J. Huang, L. Yan, H. Wu [et al.] // J. Surg. Res.

- 2016. - Vol. 200, N. 1. - P. 122-130.

110. Janevska, D. Hepatocellular Carcinoma: Risk Factors, Diagnosis and Treatment / D. Janevska, V. Chaloska-Ivanova, V. Janevski // Open Access Maced. J. Med. Sci. - 2015. -Vol. 3, N. 4. - P. 732-736.

111. Kakodkar, R. Liver Transplantation for HCC: A Review / R. Kakodkar, A. S. Soin // Indian J. Surg. - 2012. - Vol. 74, N. 1. - P. 100-117.

112. Kawahara, T. m-TOR inhibitors: what role in liver transplantation? / T. Kawahara, S. Asthana, N. M. Kneteman // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 55, N. 6. - P.

1441-1451.

113. Khan, A. S. Current surgical treatment strategies for hepatocellular carcinoma in North America / A. S. Khan, K. J. Fowler, W. C. Chapman // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N. 41. - P. 15007-15017.

114. Kim, B. H. Sorafenib for Recurrent Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation / B. H. Kim, J. W. Park // J. Korean Med. Sci. - 2018. - Vol. 33, N. 45.

- P. e286.

115. Kornberg, A. 18F-FDG-PET for Assessing Biological Viability and Prognosis in Liver Transplant Patients with Hepatocellular Carcinoma / A. Kornberg, M. Schernhammer, H. Friess // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2017. - Vol. 5, N. 3. - P. 224-234.

116. Kornberg, A. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria: multidisciplinary approach to improve outcome / A. Kornberg // ISRN Hepatology. - 2014. - Vol. 2014. - P. 706945.

117. Kow, A. W. C. Transplantation versus liver resection in patients with hepatocellular carcinoma / A. W. C. Kow // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. -Vol. 4. - P. 33.

118. Lai, Q. Transplantation for hepatocellular cancer: pushing to the limits? / Q. Lai, A. Vitale // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 3. - P. 61.

119. Lenvatinib as first-line therapy for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: Is the current evidence applicable to these patients? / F. Pinero, M. Thompson, J. I. Marin, M. Silva // World J. Transplant. - 2020. - Vol. 10, N. 11. - P. 297-306.

120. Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C / Y. T. Huang, C. L. Jen, H. I. Yang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N. 27. - P. 3643-3650.

121. Liver failure after transarterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma and ascites: incidence, risk factors, and prognostic prediction / I. F. Hsin, C. Y. Hsu, H. C. Huang [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 45, N. 6. - P. 556-562.

122. Liver resection as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? / R. Adam, D. Azoulay, D. Castaing [et al.] // Ann. Surg. - 2003. - Vol. 238, N. 4. - P. 508-518.

123. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients / H. Bismuth, L. Chiche, R. Adam [et al.] // Ann. Surg. - 1993. - Vol. 218, N. 2. - P. 145-151.

124. Liver Transplantation After Neoadjuvant Sorafenib Therapy: Preliminary Experience and Literature Review / N. Golse, S. Radenne, A. Rode [et al.] // Exp. Clin. Transplant. - 2018. - Vol. 16, N. 2. - P. 227-236.

125. Liver transplantation for advanced hepatocellular carcinoma using poor tumor differentiation on biopsy as an exclusion criterion / D. DuBay, C. Sandroussi, L. Sandhu [et al.] // Ann. Surg. - 2011. - Vol. 253, N. 1. - P. 166-172.

126. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma / V. Mazzaferro, Y. S. Chun, R. T. P. Poon [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 15, N. 4. - P. 10011007.

127. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma under calcineurin inhibitors: reassessment of risk factors for tumor recurrence / M. Vivarelli, A. Cucchetti, G. La Barba [et al.] // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248, N. 5. - P. 857-862.

128. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: analysis of survival according to the intention-to-treat principle and dropout from the waiting list / F. Y. Yao, N. M. Bass, B. Nikolai [et al.] // Liver Transpl. - 2002. - Vol. 8, N. 10. - P. 873883.

129. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival / F. Y. Yao, L. Ferrell, N. M. Bass [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33, N. 6. - P. 1394-1403.

130. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Hangzhou experiences / S. S. Zheng, X. Xu, J. Wu [et al.] // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, N. 12. - P. 17261732.

131. Liver transplantation for the treatment of moderately or well-differentiated hepatocellular carcinoma / U. Cillo, A. Vitale, M. Bassanello [et al.] // Ann. Surg. = 2004. - Vol. 239, N. 2. - P. 150-159.

132. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis / V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, N. 11. - P. 693-699.

133. Liver transplantation for unresectable hepatocellular carcinoma in normal livers / H. Mergental, R. Adam, B. G. Ericzon [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, N. 2. - P. 297-305.

134. Liver Transplantation in Patients with Hepatocellular Carcinoma Outside the Milan Criteria After Downstaging: Is It Worth It? / P. Cascales-Camposa, L. A. Martinez-Insfrana, P. Ramireza [et al.] // Transplant. Proc. - 2018. - Vol. 50, N. 2. - P. 591-594.

135. Liver Transplantation Outcomes in a U.S. Multicenter Cohort of 789 Patients with Hepatocellular Carcinoma Presenting Beyond Milan Criteria / A. Kardashian, S. S. Florman, B. Haydel [et al.] // Hepatology. - 2020. - Vol. 72, N. 6. - P. 2014-2028.

136. Liver transplantation: would it be the best and last chance of cure for hepatocellular carcinoma with major venous invasion? / K. W. Ma, A.C.Y. Chan, K.S.H. Chok [et al.] // Hepatobiliary Surg. Nutr. - 2021. - Vol. 10, N. 3. - P. 308-314.

137. Living donor liver tгansplantation for patients with HCC exceeding the Milan criteria: a proposal of expanded criteria / Y. Takada, T. Ito, M. Ueda [et al.] // Dig. Dis. - 2007. - Vol. 25, N. 4. - P. 299-302.

138. Living donor liver transplantation of the right lobe for hepatocellular carcinoma in ciirhosis in a European center / S. Jonas, J. Mittler, A. Pascher [et al.] // Liver Transpl. - 2007. - Vol. 13, N. 6. - P. 896-903.

139. Llovet, J. M. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation / J. M. Llovet, J. Fuster, J. Bruix // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, N. 6. - P. 1434-1440.

140. Llovet, J. M. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification / J. M. Llovet, C. Bru, J. Bruix // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19, N. 3. - P. 329-338.

141. Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters / S. Roayaie, J. S. Frischer, S. H. Emre [et al.] // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 235, n. 4. - P. 533-539.

142. Long-term survival after recurrent hepatocellular carcinoma in liver transplant patients: clinical patterns and outcome variables / A. Kornberg, B. Küpper, A. Tannapfel [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 36, N. 3. - P. 275-280.

143. Long-Term Survival Outcome Between Living Donor and Deceased Donor Liver Transplant for Hepatocellular Carcinoma: Intention-to-Treat and Propensity Score Matching Analyses / T. C. L. Wong, K. K. C. Ng, J. Y. Y. Fung [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2019. - Vol. 26, N. 5. - P. 1454-1462.

144. Ma, W. J. Correlation analysis of preoperative serum alpha-fetoprotein (AFP) level and prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatectomy / W. J. Ma, H. Y. Wang, L. S. Teng // World J. Surg. Oncol. - 2013. - Vol. 11. - P. 212.

145. Management of "very early" hepatocellular carcinoma on cirrhotic patients / G. Sapisochin, E. F. de Sevilla, J. Echeverri, R. Charco // World J. Hepatol. - 2014. -Vol. 6, N. 11. - P. 766-775.

146. Management of fibrolamellär hepatocellular carcinoma / I. A. Chaudhari, K. Khobragade, M. Bhandare, S. V. Shrikhande // Chin. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 7, N. 5. - P. 51.

147. Managements of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A systematic review / N. de'Angelis, F. Landi, M. C. Carra, D. Azoulay // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, N. 39. - P. 11185-11198.

148. Mancuso, A. Hepatocellular Carcinoma and Liver Transplantation: State of the Art / A. Mancuso, G. Perricone // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2014. - Vol. 2, N. 3. -P. 176-181.

149. Marsh, J. W. The Milan criteria: no room on the metro for the king? / J. W. Marsh, C. Schmidt // Liver Transpl. - 2010. - Vol. 16, N. 3. - P. 252-255.

150. Martin, N. M. Anabolic steroid abuse causing recurrent hepatic adenomas and hemorrage / N. M. Martin, B. K. Abu Dayyeh, R. T. Chung // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N. 28. - P. 4573-4575.

151. Mehta, N. Hepatocellular cancer as indication for liver transplantation: pushing beyond Milan / N. Mehta, F. Y. Yao // Curr. Opin. Organ. Transplant. - 2016. -Vol. 21, N. 2. - P. 91-98.

152. Menon, K. V. Meta-analysis: recurrence and survival following the use of sirolimus in liver transplantation for hepatocellular carcinoma / K. V. Menon, A. R. Hakeem, N. D. Heaton // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol 37, N. 4. - P. 411419.

153. Mergental, H. Liver transplantation for unresectable hepatocellular carcinoma in patients without liver cirrhosis / H. Mergental, R. J. Porte // Transpl. Int. -2010. - Vol. 23, N. 7. - P. 662-667.

154. Metroticket 2.0 Model for Analysis of Competing Risks of Death After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma / V. Mazzaferro, C. Sposito, J. Zhou [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, N. 1. - P. 128-139.

155. Morbidity and mortality following transarterial liver chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma and synthetic hepatic dysfunction / E. R.

Garwood, N. Fidelman, S. E. Hoch [et al.] // Liver Transpl. - 2013. - Vol. 19, N. 2. - P. 164-173.

156. mTOR inhibition and its effect on cancer in transplantation / J. Andrassy, C. Graeb, M. Rentsch [et al.] // Transplantation. - 2005. - Vol. 80, Suppl. 1. - S171-174.

157. Multidisciplinary management of recurrent hepatocellular carcinoma following liver transplantation / P. J. Kneuertz, D. P. Cosgrove, A. M. Cameron [et al.] // J. Gastrointest. Surg. - 2012. - Vol. 16, N. 4. - P. 874-881.

158. Multimodal oncological approach in patients affected by recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation / G. P. Guerrini, M. Berretta, G. Tarantino [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 21, N. 15. - P. 34213435.

159. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis / M. A. Silva, B. Hegab, C. Hyde [et al.] // Gut. - 2008. - Vol. 57, N. 11. - P. 1592-1596.

160. Novel implications in the treatment of hepatocellular carcinoma / J. Best, C. Schotten, J. M. Theysohn [et al.] // Ann. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 30, N. 1. - P. 23-32.

161. Number and tumor size are not sufficient criteria to select patients for liver transplantation for hepatocellular carcinoma / T. Piardi, F. Gheza, B. Ellero [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 19, N. 6. - P. 2020-2026.

162. Optimizing staging for hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a retrospective analysis of the UNOS/OPTN database / R. B. Freeman, A. Mithoefer, R. Ruthazer [et al.] // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12, N. 10. - P. 15041511.

163. Orthotopic liver transplantation after the combined use of locoregional therapy and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma / E. J. Yoo, H. S. Shin, S. U. Kim [et al.] // Onco Targets Ther. - 2013. - Vol. 6. - P. 755-759.

164. Outcomes and predictors of microvascular invasion of solitary hepatocellular carcinoma / F. Hirokawa, M. Hayashi, Y. Miyamoto [et al.] // Hepatol. Res. - 2013. - Vol. 44, N. 8. - P. 846-853.

165. Outcomes of Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma Beyond the University of California San Francisco Criteria: A Single-center Experience / D. W. Victor 3rd, H. P. Monsour Jr, M. Boktour [et al.] // Transplantation. - 2020. - Vol 104, N. 1. - P. 113-121.

166. Özdemir, F. The Importance of AFP in Liver Transplantation for HCC / F. Özdemir, A. Baskiran // J. Gastrointest. Cancer. - 2020. - Vol. 51, N. 4. - P. 11271132.

167. Ozer, E. D. Management of Hepatocellular Carcinoma: Prevention, Surveillance, Diagnosis, and Staging / E. D. Ozer, N. Suna, A. S. Boyacioglu // Exp. Clin. Transplant. - 2017. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. 31-35.

168. Parikh, P. Hepatocellular carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / P. Parikh, H. Malhotra, S. Jelic // Ann. Oncol. -2008. - Vol. 19, Suppl 2. - ii27-28.

169. Pathogenesis of hepatitis B and C-induced hepatocellular carcinoma / R. Idilman, N. De Maria, A. Colantoni, D. H. Van Thiel // J. Viral Hepat. - 1998. - Vol. 5, N. 5. - P. 285-299.

170. Patients with non-[18F] fludeoxyglucose-avid advanced hepatocellular carcinoma on clinical staging may achieve long-term recurrence-free survival after liver transplantation / A. Kornberg, B. Küpper, A. Tannapfel [et al.] // Liver Transpl. - 2012. - Vol. 18, N. 1. - P. 53-61.

171. Pattern and management of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation / E. Regalia, L. R. Fassati, U. Valente [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. - 1998. - Vol. 5, N. 1. - P. 29-34.

172. Peng, Z. W. Transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation for the treatment of hepatocellular carcinoma / Z. W. Peng, M. S. Chen // Oncology. - 2013. - Vol. 84, Suppl. 1. - P. 40-43.

173. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: a safe and effective bridge to liver transplantation / R. J. Fontana, H. Hamidullah, H. Nghiem [et al.] // Liver Transpl. - 2002. - Vol. 8, N. 12. - P. 1165-1174.

174. Phase I trial of sorafenib following liver transplantation in patients with high-risk hepatocellular carcinoma / A. B. Siegel, A. B. El-Khoueiry, R. S. Finn [et al.] // Liver Cancer. - 2015. - Vol. 4, N. 2. - P. 115-125.

175. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma / M. Kudo, K. Imanaka, N. Chida [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47, N. 14. - P. 2117-2127.

176. Pichlmayr, R. Indications for Liver Transplantation in Hepatobiliary Malignancy / R. Pichlmayr, A. Weimann, B. Ringe // Hepatology. - 1994. - Vol. 20, N. 1, Pt. 2. - P. 33S-40S.

177. Piscaglia, F. Patient selection for transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma: importance of benefit/risk assessment / F. Piscaglia, S. Ogasawara // Liver Cancer. - 2018. - Vol. 7, N. 1. - P. 104-119.

178. Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF): the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma / L. Bolondi, U. Cillo, M. Colombo [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2013. - Vol. 45, N. 9. - P. 712-723.

179. Potential Role of Adjuvant Lenvatinib in Improving Disease-Free Survival for Patients with High-Risk Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma Following Liver Transplantation: A Retrospective, Case Control Study / B. Han, H. Ding, S. Zhao [et al.] // Front. Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 562103.

180. Prasad, M. A. The role of bridge therapy prior to orthotopic liver transplantation / M. A. Prasad, L. M. Kulik // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2014. -Vol. 12, N. 8. - P. 1183-1190; quiz 1191.

181. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis / V. Mazzaferro, J. M. Llovet, R. Miceli [et al.]; Metroticket Investigator Study Group // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10, N. 1. - P. 35-43.

182. Predictive Value of 18F-FDG PET/CT for Vascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma Before Liver Transplantation / C. Y. Lin, C. W. Liao, L. Y. Chu [et al.] // Clin. Nucl. Med. - 2017. - Vol. 42, N. 4. - P. e183-e187.

183. Preoperative assessment of hepatocellular carcinoma tumor grade using needle biopsy: implications for transplant eligibility / T. M. Pawlik, A. L. Gleisner, R. A. Anders [et al.] // Ann. Surg. - 2007. - Vol. 245, N. 3. - P. 435-442.

184. Primary liver Cancer in Japan / eds. T. Tobe, H. Kameda, M. Okudaira [et al.]. - Springer Tokyo, 1992. - 453 p.

185. Primary liver resection and salvage transplantation or primary liver transplantation in patients with single, small hepatocellular carcinoma and preserved liver function: an outcome-oriented decision analysis / P. E. Majno, F. P. Sarasin, G. Mentha, A. Hadengue // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N. 4. - P. 899-906.

186. Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma / K. Hasegawa, N. Kokudo, H. Imamura [et al.] // Ann. Surg. - 2005. - Vol. 242, N. 2. - P. 252-259.

187. Prospective randomized pilot study of Y90+/-sorafenib as bridge to transplantation in hepatocellular carcinoma / L. Kulik, M. Vouche, S. Koppe [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61, N. 2. - P. 309-317.

188. Pulmonary metastasectomy for metastasized hepatocellular carcinoma after liver resection and liver transplantation: a single center experience / H. M. Hau, M. Schmelzle, C. Benzing [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 54, N. 1. - P. 31-39.

189. Pulmonary resection of metastatic hepatocellular carcinoma after liver transplantation / M. J. Bates, E. Farkas, D. Taylor, P. M. McFadden // Ann. Thorac. Surg. - 2008. - Vol. 85, N. 2. - P. 412-415.

190. Quirk, M. T. Noninvasive Assessment of Hepatocellular Carcinoma Tumor Thrombus: Is It All in Vein? / M. T. Quirk, D.S. Lu // Liver Transpl. - 2018. - Vol. 25, N. 2. - P. 201-902.

191. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma / H. Nishikawa, T. Kimura, R. Kita, Y. Osaki // Int J. Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29, N. 6. - P. 558-568.

192. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma / K. Yamakado, H. Takaki, A. Nakatsuka [et al.] // Gastrointest. Intervent. - 2014. - Vol. 3, N. 1. - P. 3539.

193. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report / P. A. Clavien, M. Lesurtel, P. M. Bossuyt [et al.] // Lancet Oncol. - 2012.- Vol. 13, N. 1. - P. e11-e22.

194. Recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: single center experiences / S. S. Zheng, J. Chen, W. L. Wang [et al.] // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2008. - Vol. 46, N. 21. - P. 1609-1613.

195. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplant: patterns and prognosis / S. Roayaie, J. D. Schwartz, M. W. Sung [et al.] // Liver Transpl. - 2004. -Vol. 10, N. 4. - P. 534-540.

196. Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation is Associated with Episodes of Acute Rejections / S. Gül-Klein, A. Kästner, P. K. Haber [et al.] // J. Hepatocell. Carcinoma. - 2021. - Vol. 8. - P. 133-134.

197. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: an update / A. Mazzola, A. Costantino, S. Petta [et al.] // Future Oncol. - 2015. - Vol. 11, N. 21. - P. 2923-2936.

198. Recurrence patterns and prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma in noncirrhotic Liver: A Multi-Institutional Analysis / D. J. Arnaoutakis, M. N. Mavros, F. Shen [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21, N. 1. - P. 147-154.

199. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma / M. Rodriguez-Peralvarez, E. Tsochatzis, M. C. Naveas [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59, N. 6. - P. 1193-1199.

200. Reichl, P. Accuracy of novel diagnostic biomarkers for hepatocellular carcinoma: An update for clinicians (review) / P. Reichl, W. Mikulits // Oncol. Rep. -2016. - Vol. 36, N. 2. - P. 613-625.

201. Resection of lung metastases from hepatocellular carcinoma after living donor liver transplantation: report of two cases / J. Togashi, Y. Sugawara, T. Aoki [et al.] // Surg Today. - 2011. - Vol. 41, N. 9. - P. 1294-1297.

202. Resection of pulmonary metastases from hepatocellular carcinoma following liver transplantation / S. Hwang, Y. H. Kim, D. K. Kim [et al.] // World J. Surg. - 2012. - Vol. 36, N. 7. - P. 1592-1602.

203. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy / H. Imamura, Y. Matsuyama, E. Tanaka [et al.] // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, N. 2. - P. 200-207.

204. Risk of de novo cancers after transplantation: results from a cohort of 7217 kidney transplant recipients, Italy 1997-2009 / P. Piselli, D. Serraino, G. P. Segoloni [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, N. 2. - P. 336-344.

205. Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level / C. J. Chen, H. I. Yang, J. Su [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 295, N. 1. - P. 65-73.

206. Rodriguez-Peralvarez, M. Liver transplantation: immunosuppression and oncology / M. Rodriguez-Peralvarez, M. De la Mata, A. K. Burroughs // Curr. Opin. Organ. Transplant. - 2014. - Vol. 19, N. 3. - P. 253-260.

207. Role of Sorafenib in Patients with Recurrent Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation / N. de'Angelis, F. Landi, M. Nencioni [et al.] // Prog. Transplant. - 2016. - Vol. 26, N. 4. - P. 348-355.

208. Safety and efficacy of sorafenib for the treatment of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation / A. Waghray, B. Balci, G. El-Gazzaz [et al.] // Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27, N. 4. - P. 555-561.

209. Schnitzbauer, A. A. Influence of immunosuppressive drugs on the recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a gap between basic science and clinical evidence / A. A. Schnitzbauer, H. J. Schlitt, E. K. Geissler // Transplantation. - 2011. - Vol. 91, N. 11. - P. 1173-1176.

210. Selection of patients with hepatocellular carcinoma for liver transplantation: Past and future / A. Soriano, A. Varona, R. Gianchandani [et al.] // World J. Hepatol. - 2016. - Vol. 8, N. 1. - P. 58-68.

211. Significance of des-gamma-carboxy prothrombin in selection criteria for living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma / M. Fujiki, Y. Takada, Y. Ogura [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, N. 10. - P. 2362-2371.

212. Sirolimus-based immunosuppression for liver transplantation in the presence of extended criteria for hepatocellular carcinoma / N. M. Kneteman, J. Oberholzer, M. Al Saghier [et al.] // Liver Transpl. - 2004. - Vol. 10, N. 10. - P. 13011311.

213. Sorafenib as adjuvant therapy for high-risk hepatocellular carcinoma in liver transplant recipients: feasibility and efficacy / S. Saab, M. McTigue, R. S. Finn, R. W. Busuttil // Exp. Clin. Transplant. - 2010. - Vol. 8, N. 4. - P. 307-313.

214. Sorafenib for hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria after orthotopic liver transplantation: a case control study / C. Teng, W. Hwang, Y. Chen [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 10. - P. 41.

215. Sorafenib treatment for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation / G. C. Sotiropoulos, K. W. Nowak, I. Fouzas [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, N. 9. - P. 2754-2756.

216. Sorafenib use in the transplant setting / G. Castelli, P. Burra, A. Giacomin [et al.] // Liver Transpl. - 2014. - Vol. 20, N. 9. - P. 1021-1028.

217. Strassburg, C. P. HCC-Associated Liver Transplantation - Where Are the Limits and What Are the New Regulations? / C. P. Strassburg // Visc. Med. - 2016. -Vol. 32, N. 4. - P. 263-271.

218. Stuver, S. Cancer of the liver and biliary tract / S. Stuver, D. Trichopoulos // Textbook of Cancer Epidemiology / eds. H. O. Adami, D. Hunter, D. Trichopoulos. -2nd ed. - New York: Oxford University, 2008. - P. 308-332.

219. Sugawara, Y. Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Tokyo University series / Y. Sugawara, S. Tamura, M. Makuuchi // Dig. Dis. - 2007. - Vol. 25, N. 4. - P. 310-312.

220. Surgical Outcome of Pulmonary Metastasectomy for Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Liver Transplant Patients / Y. H. Jeong, S. Hwang, G. D. Lee [et al.] // Ann. Transplant. - 2021. - Vol. 26. - P. e930383.

221. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? / T. Livraghi, F. Meloni, M. di Stasi [et al.] // Hepatology. - 2008. -Vol. 47, N. 1. - P. 82-89.

222. Targeted Sonography for Small Hepatocellular Carcinoma Discovered by CT or MRI: Factors Affecting Sonographic Detection / M. W. Lee, Y. J. Kim, H. S. Park [et al.] // AJR. Am. J. Roentgenol. - 2010. - Vol. 194, N. 5. - P. W396-W400.

223. Testosterone-receptor positive hepatocellular carcinoma in a 29-year old bodybuilder with a history of anabolic androgenic steroid abuse: a case report / P. Solbach, A. Potthoff, H. J. Raatschen [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2015. - Vol. 15. -P. 60.

224. The ART-strategy: sequential assessment of the ART score predicts outcome of patients with hepatocellular carcinoma re-treated with TACE / F. Hucke, W. Sieghart, M. Pinter [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 60, N. 1. - P. 118-126.

225. Titano, J. Transarterial Chemoembolization and Radioembolization across Barcelona Clinic Liver Cancer Stages / J. Titano, A. Noor, E. Kim // Semin. Intervent. Radiol. - 2017. - Vol. 34, N. 2. - P. 109-115.

226. Total tumor volume and alpha-fetoprotein for selection of transplant candidates with hepatocellular carcinoma: A prospective validation / C. Toso, G. Meeberg, R. Hernandez-Alejandro [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 62, N. 1. - P. 158-165.

227. Transarterial chemoembolization plus sorafenib: a sequential therapeutic scheme for HCV-related intermediate-stage hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial / D. Sansonno, G. Lauletta, S. Russi [et al.] // Oncologist. - 2012. - Vol. 17, N. 3. - P. 359-366.

228. Transarterial chemoinfusion for hepatocellular carcinoma as downstaging therapy and a bridge toward liver transplantation / W. de Luna, D. Y. Sze, A. Ahmed [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, N. 5. - P. 1158-1168.

229. Transcatheter arterial chemoembolization with an interventional-CT system for recurrent hepatocellular carcinoma after living donor liver transplantation / T.

Yamagami, R. Yoshimatsu, M. Ishikawa [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2014. -Vol. 61, N. 133. - P. 1387-1392.

230. Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Is There a Tumor Size Limit? / A. Daoud, L. Teeter, R. M. Ghobrial [et al.] // Transplant. Proc. - 2018. - Vol 50, N. 10. - P. 3577-3581.

231. Triple positive tumor markers for hepatocellular carcinoma are useful predictors of poor survival / S. Kiriyama, K. Uchiyama, M. Ueno [et al.] // Ann. Surg. -2011. - Vol. 254, N. 6. - P. 984-991.

232. Tumor response to transcatheter arterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after living donor liver transplantation / H. K. Ko, G. Y. Ko, H. K. Yoon, K. B. Sung // Korean J. Radiol. - 2007. - Vol. 8, N. 4. - P. 320-327.

233. Twenty years of Milan criteria: how far do we go? / P. С. Yang, N. Akamatsu, K. Hasegawa, N. Kokudo // Hepatobiliary Surg. Nutr. - 2016. - Vol. 5, N. 6. - p. 488-491.

234. Unresectable solitary hepatocellular carcinoma not amenable to radiofrequency ablation: multicenter radiology-pathology correlation and survival of radiation segmentectomy / M. Vouche, A. Habib, T. J. Ward [et al.] // Hepatology. -2014. - Vol. 60, N. 1. - P. 192-201.

235. Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis / S. Jonas, W. O. Bechstein, T. Steinmüller [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33, N. 5. - P. 1080-1086.

236. Verslype, C. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / C. Verslype, O. Rosmorduc, P. Rougier // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23, Suppl. 7. - P. vii41-vii48.

237. Viveiros, A. Hepatocellular carcinoma: when is liver transplantation oncologically futile? / A. Viveiros, H. Zoller, A. Finkenstedt // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 2. - P. 63.

238. Volk, M. L. A novel model measuring the harm of transplanting hepatocellular carcinoma exceeding Milan criteria / M. L. Volk, S. Vijan, J. A. Marrero // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol. 8, N. 4. - P. 839-846.

239. Wang, G. Comparison of values of CT and MRI imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and analysis of prognostic factors / G. Wang, S. Zhu, X. Li // Oncol. Lett. - 2019. - Vol. 17, N. 1. - P. 1184-1188.

240. What is the role of adjuvant therapy after liver transplantation for hepatocellular carcinoma? / C. Duvoux, T. Kiuchi, B. Pestalozzi [et al.] // Liver Transpl. - 2011. - Vol. 17, Suppl. 2. - S147-S158.

241. Zhang, D. Y. Fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis / D. Y. Zhang, S. L. Friedman // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, N. 2.- P. 769-775.