Стратегия и тактика консервативного лечения гепатоцеллюлярного рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Бредер Валерий Владимирович

• Бредер Валерий Владимирович
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Бредер Валерий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Статистический анализ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и факторы риска гепатоцеллюлярного рака

1.2. Функция печени и опухоль-ассоциированные факторы в прогнозе общей выживаемости больных гепатоцеллюлярным раком

1.3. Стадирование гепатоцеллюлярного рака

1.4. Лечение гепатоцеллюлярного рака

1.4.1. Хирургическое лечение

1.4.2.Трансартериальная химиоэмболизация в лечении гепатоцеллюлярного рака

1.4.3. Лекарственное лечение гепатоцеллюлярного рака

ГЛАВА 2. ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА: ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА, КАК ОСНОВА СОВРЕМЕННЫХ СИСТЕМ СТАДИРОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы

2.2. Статистический анализ

2.3 Результаты исследования

2.3.1. Факторы риска развития и прогноза гепатоцеллюлярного рака

2.3.2.Однофакторный анализ влияния потенциальных прогностических факторов на выживаемость больных ГЦР

2.3.3 Опухоль-ассоциированные факторы и прогноз ОВ больных ГЦР

2.3.4. Оценка функции печени. Влияние функционального состояния печени на ОВ. Цирроз и ГЦР

2.3.5 Стадирование ГЦР. Сравнение прогностической значимости классификаций ГЦР: TNM/AJCC, BCLC, CLIP и CUPI

2.3.6. Многофакторный анализ ОВ при ГЦР для всей группы

2.3.7.Обсуждение полученных результатов

ГЛАВА 3. МЕСТО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В СИСТЕМЕ ОКАЗАНИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ГЦР

3.1. Характеристика больных

3.2. Результаты хирургического лечения ГЦР

3.3. Прогрессирование после хирургического лечения. Структура прогрессии и влияние на ОВ

3.4. Многофакторный анализ (МФА) непосредственных (ВдП) и отдаленных (ОВ)

результатов первого хирургического лечения ГЦР

3.4. Результаты хирургического лечения ГЦР при различных стадиях опухолевого процесса по классификации BCLC

3.5. РЧА в лечении ГЦР

3.6. Обсуждение хирургического лечения ГЦР

ГЛАВА 4. ТРАНСАРТЕРИАЛЬНАЯ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИЯ ПЕЧЕНИ В ЛЕЧЕНИИ ГЦР

Введение

4.1. Материалы и методы

4.2. Общая характеристика группы больных, получавших ТАХЭ

4.3. Результаты ТАХЭ

4.4. Структура прогрессирования после ТАХЭ-1

4.5. ТАХЭ и системное лечение

4.6. Анализ результатов лечения ГЦР с использованием ТАХЭ

4.6.1. Выживаемость до прогрессирования (ВдП) и общая выживаемость (ОВ). Однофакторный и многофакторный анализ

4.6.2. Многофакторный анализ ВдП ТАХЭ-1

4.6.3. Однофакторный анализ влияния ТАХЭ-1 на ОВ

4.6.4. Влияние селективности, числа сеансов и эффективности ТАХЭ на ОВ

4.6.5. Объективный эффект ТАХЭ-1 влияние на ВдП и ОВ

4.6.6. Прогрессирование после ТАХЭ-1. Структура прогрессирования и влияние на ОВ

4.6.7. Многофакторный анализ отдаленных (ОВ) результатов ТАХЭ-1

4.6.8. Противоопухолевое лечение после ТАХЭ-1

4.6.9. ТАХЭ-2, как фактор прогноза ОВ

4.6.10. Анализ возможного влияния различных видов лечения и их сочетаний на ОВ больных, получивших ТАХЭ-1

4.7. Обсуждение результатов применения ТАХЭ

ГЛАВА 5. СИСТЕМНАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ ГЦР

Введение

5.1. Материалы и методы

5.2.Характеристика больных группы системного лечения

5.3. Место/очередность системного лечения ГЦР

5.4. Эффективность лекарственного лечения ГЦР

5.5.Однофакторный анализ для ВдП первой линии лекарственного лечения

5.6. Многофакторный анализ 1 линии лекарственного лечения для выживаемости до прогрессирования

5.7. Анализ влияния факторов - характеристик заболевания, риска развития ГЦР, клинико-лабораторных параметров и распространенности опухолевого процесса на ОВ системного лечения (первая линия)

5.8. Структура прогрессирования после 1 линии лекарственного лечения

5.9. Системное лечение ГЦР, 2 линия

5.10. Химиотерапия, 3 линия

5.11. Системное лечение больных фиброламеллярной карциномой печени

5.12. Обсуждение лекарственного лечения ГЦР

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ КЛАССИФИКАЦИИ BCLC, КАК АЛГОРИТМА ВЫБОРА ВАРИАНТА ЛЕЧЕНИЯ ГЦР В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ

Введение

6.1. Материалы и методы

6.2. Ранние стадии: BCLC О+А

6.3. Стадия BCLC В: варианты и результаты лечения

6.3.1. Выводы МФА для подгруппы больных промежуточной (BCLC B) стадией ГЦР

6.4. Стадия BCLC С

6.4.1. Результаты МФА для ОВ при BCLC С

6.5. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия и тактика консервативного лечения гепатоцеллюлярного рака»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Гепатоцеллюлярный рак - наиболее часто встречаемая опухолевая патология печени, агрессивного течения с неблагоприятным прогнозом - 5-летняя выживаемость не превышает 15%. Ежегодно в Российской Федерации прижизненно регистрируется более 6000 новых случаев ГЦР. [1]; показатель «летальность на первом году с момента установления диагноза» по Российской Федерации в 2014 г. составляет 70,4% [2].

Прирост смертности от рака печени в РФ 2012 г составил 5,1% и 8,1% у мужчин и женщин соответственно [1]. Обращает внимание существенное - >35% превышение числа умерших от рака печени над количеством впервые выявленных случаев заболевания, смертность от рака печени значительно превышает заболеваемость в 60 регионах России. Удельный вес ранних (I и II) стадий не превышает 10%, около 58%случаев выявляется уже в IV стадии заболевания [2]. Из общего число случаев ГЦР, выявленных в 2014 г радикальное хирургическое лечение проведено менее 10% больным, из них - 60,9% получили только хирургическое лечение, результаты лечения неизвестны.

Географические вариации заболеваемости и смертности в основном отражают распространенность вирусных гепатитов В и С, других хронических заболеваний печени. За последнее десятилетие в развитых странах мира отмечается значимое увеличение заболеваемости ГЦР, обусловленной неклассическими факторами риска. Широкое распространение болезней (>20% жителей развитых стран), связанных с ожирением, инсулино-резистентностью и метаболическим синдромом [3], сопровождаемых неалкогольной жировой болезнью печени и/или стеатогепатитом (2-3% взрослого населения), резко увеличивает группу риска по развитию рака печени. По результатам проспективного наблюдения [4], создание в отдельно взятом регионе Великобритании в 2000 г экспертного центра по диагностике и лечению рака печени и введение в административный регламент оказания специализированной

помощи мультидисциплинарного подхода привело к 10-кратному увеличению количества пролеченных случаев за 12 лет; также отмечено >10 кратное увеличение числа случаев ГЦР, ассоциированных с неалкогольным стеатогепатитом - 34,8% всех случаев в 2010 г. В исследовании показано, что стеатогепатит становится основным фактором риска развития рака печени для развитых обществ.

За последнее десятилетие в Российской Федерации происходит увеличение популяции больных фоновой патологией печени, в первую очередь, больных хроническими вирусными гепатитами. За 15 лет (1999-2013 гг.) заболеваемость только хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) увеличилась в 3 раза — с 12,9 до 39,26 на 100 тыс. с максимальным показателем 42,57 на 100 тыс. в 2009 г. [5]

Значительный вклад в формирование большой группы потенциально предрасположенных к развитию ГЦР рака вносят болезни, ассоциированные с метаболическим синдромом. Число впервые выявленных больных сахарным диабетом и заболеваниями, сопровождающимися повышением артериального давления (ассоциируются с метаболическим синдромом) с 2000 г по 2013 г увеличилось более чем в 2 раза и составило236,5 и 616,7 на 100 тыс. населения соответственно. Учитывая возрастающее число жителей страны, имеющих те или иные факторы риска по развитию гепатита любой этиологии, часто осложняющегося циррозом печени, можно предположить значительное увеличение заболеваемости ГЦР в РФ уже в ближайшие годы.

В отечественной литературе нет репрезентативных данных о структуре факторов риска развития ГЦР в российской популяции больных, их влиянии на исходы опухолевого процесса, нет сведений об использовании методов консервативного лечения первично-неоперабельного печеночно-клеточного рака и эффективности их применения в различных клинических ситуациях. Если в медицинских сообществах различных стран разработаны и используются свои, оригинальные классификации ГЦР (CUPI, CLIP, BCLC и др.), которые имеют обоснованную прогностическую значимость для построения лечебной тактики, то в РФ при систематизации и анализе результатов лечения ГЦР используется только

классификация Т№М, не учитывающая фоновой патологии печени, особенностей течения первичного рака печени и потому имеющая весьма ограниченное (послеоперационное стадирование) практическое значение. Сравнение различных систем стадирования ГЦР на большой группе больных, позволит выявить лучшую для применения в РФ, обладающую более высоким прогностическим весом, современную классификацию печеночно-клеточного рака.

За последние два десятилетия появилось несколько методов лечения продлевающих жизнь больным ранней и промежуточной стадиями болезни, что только подчеркивает необходимость и раннего выявления, и правильного стадирования опухолевого процесса. Резекция печени и трансплантация печени дают хороший шанс на выздоровление, но доступны только на ранних стадиях заболевания. Локальная термоаблация небольших очагов в печени - полноценная альтернатива резекции печени, особенно при выраженном циррозе. Преобладание в РФ случаев местно-распространенного и/или метастатического ГЦР определяет необходимость внедрения рационального и эффективного алгоритма использования весьма ограниченного набора методик консервативного лечения: химиоэмболизации и системной терапии. Методики локо-регионарного лечения продлевают жизнь больным ГЦР, ограниченном печенью; они все шире используются и как самостоятельный метод и в качестве пери-операционной терапии (Ьпё§е-терапия) в ожидании трансплантации, лечения внутрипеченочного рецидива опухоли после резекции или трансплантации печени. Необходимо изучить факторы риска для трансартериальной химиоэмболизации печени, определить показания к повторной химиоэмболизации для выделения группы больных, которые могут получить максимальную выгоду от использования эмболизации.

Мультикиназный ингибитор сорафениб эффективно увеличивает выживаемость больных распространенным ГЦР при компенсированной функции печени. Нет данных о его эффективности при фиброламеллярном раке печени. Необходимо выяснить возможность применения сорафениба у больных со сниженными функциональными резервами печени (цирроз класса СЫШ-Р^Ь В).

Планируется также изучить возможности цитотоксического лекарственного лечения при прогрессировании на сорафенибе, оценить его влияние на продолжительность жизни, выбрать наиболее перспективный режим/цитостатик, применение которого может улучшить прогноз жизни в определенной когорте больных ГЦР.

Цель работы:

Повышение эффективности лечения местно-распространенного и метастатического гепатоцеллюлярного рака за счет оптимизации диагностической и лечебной тактики.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру факторов риска ГЦР в популяции больных печеночно-клеточным раком.

2. Провести сравнительное исследование прогностической значимости различных систем (TNM/AJCC, BCLC, CUPI, CLIP) стадирования ГЦР в российской когорте больных.

3. Изучить влияние неопухолевой патологии печени: вирусных и невирусных гепатитов, цирроза различной этиологии на результаты лечения ГЦР, оценить прогностическую значимость нового метода оценки функциональной состоятельности печени - категории ALBI - при ГЦР в различных клинических ситуациях.

4. Изучить эффективность и влияние интервенционно-радиологического лечения больных ГЦР на непосредственные и отдаленные результаты при различных стадиях, выявить значимые факторы прогноза эффективности лечения и общей выживаемости.

5. Изучить эффективность и влияние лекарственного лечения 1 и 2 линии больных ГЦР на непосредственные и отдаленные результаты при различных стадиях, выявить значимые факторы прогноза эффективности лечения и общей выживаемости.

6. Изучить влияние хирургического лечения больных ГЦР на непосредственные и отдаленные результаты при различных стадиях, выявить значимые факторы прогноза эффективности оперативного лечения, влияние на общую выживаемость.

Научная новизна

Впервые в России систематически исследованы и представлены актуальные данные по структуре факторов риска развития ГЦР, изучено влияние различных вариантов противоопухолевого лечения печеночно-клеточного рака на продолжительность жизни больных. На большом клиническом материале изучена сравнительная прогностическая и практическая ценность современных систем стадирования ГЦР, предложено к использованию классификации БСЬС. Впервые в РФ изучена эффективность интервенционно-радиологических методов лечения ГЦР, определено место ТАХЭ в системе оказания онкологической помощи больным печеночно-клеточным раком, выявлены факторы прогноза эффективности первой и повторных линий химиоэмболизации, их влияние на выживаемость. Убедительно обосновано проведение ТАХЭ при ГЦР стадии БСЬС Б, как метода лечения, увеличивающего общую выживаемость больных, а в ряде случаев эффективного лечения позволяющего перевести опухолевый процесс в операбельное состояние. Впервые в РФ исследованы и обобщены результаты современного лекарственного лечения печеночно-клеточного рака на фоне различной патологии печени. Впервые изучено влияние неопухолевых заболеваний печени на переносимость различных вариантов противоопухолевого лечения, непосредственные и отдаленные результаты лечения ГЦР. Впервые на отечественном материале оценена прогностическая значимость для результатов различных видов противоопухолевого лечения категории АЬБ1 - нового инструмента оценки функциональной состоятельности печени. Анализ большой группы больных ГЦР подтвердил значимость оперативного лечения не только для ранних стадий (БСЬС 0+А), но и промежуточной (БСЬС В), и для некоторых случаев распространенного (БСЬС С) опухолевого процесса.

Практическая значимость

Полученные данные позволили получить объективную картину факторов риска развития ГЦР в РФ, определить факторы прогноза течения болезни на разных стадиях опухолевого процесса, на фоне различных фоновых заболеваний печени, изучить влияние современных методов лечения и их сочетаний на продолжительность жизни больных. Впервые показано, что ГЦР более не может считаться осложнением только цирроза печени, печеночно-клеточный рак выявляется у больных с заболеваниями, ассоциированными с метаболическим синдромом, и даже без какой-либо фоновой патологии. Подтверждена необходимость выделения в особую группу больных фиброламеллярной карциномой - болезни молодых, без известных факторов риска. Полученные данные могут быть использованы для внедрения в клиническую практику в РФ классификации БСЬС - обладающей наибольшей практической и прогностической значимостью. Подтверждение позитивного влияния на выживаемость больных ГЦР хирургического лечения, особенно в ранних стадиях, ТАХЭ для случаев более распространенного процесса подтверждает необходимость широкого применения этих методов лечения, в том числе и при рецидивах заболевания. Эффективность системной терапии ГЦР может быть повышена за счет правильного определения целевой группы больных с учетом выраженности цирроза печени и влияния на объективный статус больного распространенного опухолевого процесса. Активное наблюдение, своевременная и адекватная оценка эффективности терапии, своевременная модификация дозы сорафениба, позволяет в полной мере реализовать противоопухолевый эффект ограниченного набора вариантов лекарственной терапии. Правильная оценка функциональных возможностей печени с использованием категории АЪБ! в дополнение к известной системе баллов СЫШ-Р^Ь позволяет уменьшить вероятность и тяжесть осложнений лечения. Увеличение выживаемости больных распространенным ГЦР при использовании платино-содержащей цитотоксической терапии позволяет рекомендовать схему гемцитабин+цисплатин

при прогрессировании на сорафенибе при условии компенсированной функции печени.

Методология и методы исследования.

В ретроспективное исследование включено 380 больных ГЦР, проходивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ с 2006 по 2015 гг. Систематизация и анализ данных выполнялся с использованием специального закрытого электронного регистра, созданного под эту задачу.

Диагноз ГЦР устанавливался на основании морфологического подтверждения. Для случаев опухоли на фоне цирроза печени, осложненного выраженной тромбопенией (<60 тыс/мкл) использовались стандартные рентгенологические критерии (AASLD) диагноза ГЦР. При отсутствии признаков внепеченочного распространения ГЦР, подтвержденного врачебным осмотром, рентгенографией или КТ органов грудной клетки и сцинтиграфией скелета выполнялись динамическая контрастная КТ и/или МРТ брюшной полости.

Стадирование ГЦР проводилось на основании врачебного осмотра, параметров внутри- и внепеченочной распространенности опухолевого процесса, полученном при объективном рентгенологическом обследовании, данных патоморфологического заключения после операции по системе TNM/AJCC (пересмотр 2010 года), CUPI, CLIP и BCLC. Проведена оценка прогностической значимости для ОВ систем стадирования TNM/AJCC, CUPI, CLIP и BCLC в общей группе больных, отдельно в группе больных, носителей HCV, отдельно для носителей HBV с проверкой равенства распределений выживания для различных стадий в изучаемых классификациях и сравнительный анализ с помощью метода %2 с поправкой Йетса.

Проведен однофакторный анализ общей выживаемости (ОВ) для всей группы больных, отдельно по видам противоопухолевого лечения, а также для выживаемости до прогрессирования по ряду потенциально клинических и лабораторных параметров опухолевого процесса и сопутствующей патологии печени. Многофакторный регрессионный анализ (МФА) Кокса позволил выделить факторы, имеющие достоверное влияние на общую выживаемость

больных и эффективность проведенных видов лечения. В анализ включены факторы, показавшие достоверное влияние на выживаемость при однофакторном анализе.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 20.0; SPSS Inc.Chicago, IL). Для сравнения качественных признаков использовался %2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. При сравнении количественных признаков с неправильным распределением применялся U-критерий Манна — Уитни. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал (ДИ) и двусторонний Р. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Основным критерием оценки являлась общая выживаемость (ОВ) больных, которая рассчитывалась от даты начала лечения до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита в клинику. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура факторов риска ГЦР в российской популяции больных отличается от европейской и азиатской популяций: в ней преобладают вирусные гепатиты В (27,6%) и С (30%), третье место (17,4%) среди причин ГЦР занимают метаболические факторы; злоупотребление алкоголем - потенциальная причина ГЦР в 8,7% .

2. Сахарный диабет является значимым негативным фактором прогноза общей выживаемости в общей группе больных ГЦР. При ранних стадиях (BCLC 0+A) сахарный диабет ассоциируется с неблагоприятным течением ГЦР и

увеличением риска смерти, а при объединении с носителями НОУ+ формирует группу биологически агрессивного процесса со значимым увеличением риска смерти.

3. Фиброламеллярная карцинома - особый вариант ГЦР, без известных факторов риска. который характеризуется менее агрессивным течением и значимо лучшей ОВ. Анализ эффективности системного лечения обнаружил значимо большую ОВ для ФЛК.

4. Стадирование ГЦР по системе ТММ обладает независимой прогностической значимостью.

5. Классификация БСЬС является удобным и надежным инструментом прогноза общей выживаемости при ГЦР, независимо от наличия цирроза печени. Компоненты этой системы стадирования - объективное состояние по шкале БСОО, выраженность цирроза и инвазия сосудистого русла значимо влияют на ОВ больных ГЦР. Прогноз выживаемости ГЦР достоверно ухудшается с увеличением периода диагностики.

6. Категория АЬБ1 - объективный и удобный инструмент оценки функциональной состоятельности печени при ГЦР, обладающий независимой прогностической значимостью для ОВ вне зависимости от наличия/отсутствия цирроза и стадии опухолевого процесса БСЬС.

7. АФП - необходимый и удобный маркер биологической агрессивности ГЦР, обладает независимой прогностической значимостью для ОВ для общей группы больных ГЦР (р=0,002; ОР 1,0), коррелирует с эффективностью хирургического, системного и интервенционно-радиологического лечения.

8. Хирургическое лечение селектированных больных ГЦР увеличивает выживаемость не только при ранних, а также при промежуточной и распространенной стадиях опухолевого процесса.

9. Независимыми факторами прогноза ОВ для хирургического лечения ГЦР являются размер первичной опухоли и внутрипеченочное (билобарное) распространение, уровень АФП >30 МЕ/мл. Наличие опухолеспецифических жалоб и сопутствующих заболеваний - сахарного диабета, хронического

вирусного гепатита В в сочетании с дельта-агентом и низкий функциональный статус ECOG независимо ассоциируются с увеличением риска смерти.

10. Проведение ТАХЭ при промежуточной стадии БСЬС В достоверно увеличивает выживаемость больных. Увеличение размера опухоли в печени > 10 см - значимый фактор неблагоприятного прогноза.

11. Лучшие непосредственные и отдаленные результаты применения ТАХЭ достигаются у больных с компенсированной белково-синтетической и детоксикационной функцией печени. Ухудшение функций печени по шкалам оценки функциональной состоятельности - категория АЬБ1 и класс цирроза СЫШ-Р^Ь - ассоциируется со значимым ухудшением ОВ.

12.Проведение противоопухолевого лечения ГЦР, прогрессирующего после ТАХЭ значимо ассоциируется с уменьшением риска смерти: проведение последующего локального лечения (хирургия, ТАХЭ) при внутрипеченочной прогрессии значимо ассоциируется с увеличением ОВ.

13. Удовлетворительное объективное состояние пациента на момент проведения ТАХЭ-1. время до прогрессирования после ТАХЭ-1 более 6 месяцев и объективный эффект повторной ТАХЭ (или ТАХЭ-2) независимо коррелируют с увеличением ОВ.

14.Внепеченочная распространенность ГЦР, низкий функциональный статус БСОО, независимо ассоциируются с риском ранней прогрессии на первой линии лекарственного лечения. Распространенность ГЦР по БСЬС значимо коррелирует с общей выживаемостью.

15.Развитие любой ранней токсичности и/или токсичности 3 степени и обусловленная токсичностью мультикиназных ингибиторов редукция дозы препаратов могут служить биологическим предиктором более высокой непосредственной эффективности мультикиназных блокаторов (сорафениб), что сопровождается увеличением беспрогрессивной и общей выживаемости. Раннее прогрессирование (<3 мес) на первой линии системной терапии достоверно ассоциируется с ухудшением ОВ.

16.Опухолеспецифические жалобы, снижение статуса БСОО, высокий уровень АФП, нарушение функции печени с ухудшением функциональной категории печени (СЫШ-Р^Ь) и АЬБ1, а также наличие цирроза значимо коррелируют с ухудшением ОВ для группы системной терапии. Не выявлено значимого влияния сопутствующей патологии. 17.Для больных фиброламеллярной карциномой, других вариантов ГЦР при компенсированной функцией печени (АЬБ1 А1), без портальной гипертензии оправдано проведение системного лечения 2 линии. Наилучшим вариантом цитотоксической терапии после сорафениба является комбинация препаратов платины и гемцитабина.

Степень достоверности и апробация результатов

Большое число больных, включенных в исследование, тщательный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных ГЦР с использованием современных методов исследования и статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными. Полученные результаты апробированы и внедрены в клиническую практику ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» Минздрава России

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология и факторы риска гепатоцеллюлярного рака

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР, гепатоцеллюлярная карцинома - ГЦК, или печеночно-клеточный рак) - самая частая первичная опухолевая патология печени (>85%), агрессивного течения с неблагоприятным прогнозом - 5-летняя выживаемость не превышает 15%. [6] Среди причин онкологической смертности ГЦР в мире занимает 2 место - около 746,000 больных умерли в 2012 г. [7], [8]. Заболеваемость ГЦР существенно различается по географическому признаку. В областях, эндемичных по вирусному гепатиту В (там, где более чем у 8% населения выявляется HBsAg - это Экваториальная Африка и Восточная Азия), заболеваемость ГЦР превышает 20 случаев на 100,000 населения. В странах юга Европы (Греция, Италия, Испания) ГЦР выявляется в 10-20 случаях на 100,000, тогда как в Северной и Южной Америке печеночно-клеточный рак встречается довольно редко (< 5 на 100,000 населения). ГЦР чаще развивается у мужчин, что возможно, объясняется более выраженным канцерогенным эффектом вирусов гепатита В и С, употреблением алкоголя.

Российскую Федерацию можно отнести к странам со средней заболеваемостью ГЦР - 4-5 на 100 тыс. населения; это 13 место в структуре онкологической заболеваемости и 11 место среди причин смерти в РФ. Ежегодно в РФ прижизненно регистрируется более 6000 новых случаев ГЦР, чаще всего уже в распространенной стадии, не подлежащей специальному лечению [1]. При этом удельный вес случаев морфологически подтвержденного рака печени составляет 48,9 - 56,4% [1],[2].

Хорошо известны факторы риска (ФР) развития ГЦР; в большинстве случаев это хронические заболевания печени - хронические вирусные гепатиты (ХГВ и ХГС), алкогольный гепатит, неалкогольная жировая болезнь (стеатоз и стеатогепатит), гемохроматоз, первичный билиарный цирроз [9]. Все большее значение в качестве потенциальных факторов риска ГЦР приобретают сахарный диабет, ожирение и другие проявления метаболического синдрома.

В регионах Юго-Восточной Азии, Центральной Африке и Западных странах увеличение заболеваемости ГЦР сопровождается самым быстрым приростом смертности среди всех причин смерти от рака. Хотя в США печеночно-клеточный рак встречается редко (2% от всех случаев злокачественных опухолей) с середины 80-х годов до 2007 г отмечен 2-кратный прирост заболеваемости ГЦР, в половине случаев, ассоциированный с увеличением заболеваемости ХГС [9]. По данным Американской ассоциации по исследованию рака (AACR, 2013 г) [10] число случаев первичного рака печени (ГЦР и внутрипеченочной холангиокарциномы ) в США с 1999 по 2009 годы увеличилось почти на 50% (женщины + 41,2%, мужчины + 62,8%). ГЦР чаще болеют мужчины: в США 74% заболевших -мужчины.

Факторы риска ГЦР.

Вирус гепатита С (HCV), как причина ХГС выявляется почти у 80% больных ГЦР в Японии, более чем в половине случаев ГЦР в итальянской популяции, в большинстве случаев рака печени в США. Проспективные исследования продемонстрировали увеличение вероятности развития ГЦР среди инфицированных HCV [11]. По данным мета-анализа наличие анти-HCV сопровождается увеличением риска развития ГЦР в 17 раз по сравнению с негативной по анти-HCV когортой, переболевших ХГС [12].

Вероятно, вирус гепатита С увеличивает риск развития ГЦР не только за счет хронического воспаления печени и формирования фиброза, но и непосредственно вызывает злокачественную трансформацию инфицированных гепатоцитов [13]. Риск развития ГЦР выше всего у больных циррозом печени: от 1% до 4%, а в Японии - до 8% в год [14]. ГЦР также выявляется и при отсутствии цирроза, но с признаками фиброза различной выраженности. Крупное исследование HALT-C показало, что у 8% больных ХГС без цирроза, но с признаками фиброза выявляется ГЦР [15]. К другим факторам, увеличивающим риск развития ГЦР на фоне ХГС, относятся: мужской пол, ко-инфицирование HIV, HBV, HCV генотипа 1b, пожилой возраст, сахарный диабет и ожирение, хроническое злоупотребление алкоголем. Мета-анализ 21 исследования показал,

что при генотипе HCV 1b в сравнении с другими вариантами, риск развития ГЦР почти удваивается (ОР=1.78, 95% ДИ: 1.36-2.32) [16]. На сегодня нет убедительных свидетельств того, что уровень вирусной нагрузки HCV имеет значение как фактор риска ГЦР. Вероятно, эффективная современная противовирусная терапия (устойчивый вирусологический ответ) может снизить риск заболевания ГЦР [17].

Вирус гепатита В (HBV) является основным фактором риска ГЦР в мире и причиной не менее 50% случаев печеночно-клеточного рака [18]. В эндемичных районах хронический вирусный гепатит В (ХГВ) распространяется, в основном вертикально и при перинатальной передаче с формированием хронического носительства в 90% случаев. В регионах с невысокой частотой ХГВ в распространении вируса преобладает горизонтальный путь у взрослых (половой и парентеральный) с развитием >90% случаев острой инфекции и последующим спонтанным выздоровлением. HBV, частая причина ГЦР в отсутствии цирроза печени; однако большинство (70%-90%) случаев HBV-ассоциированного ГЦР также выявляется в цирротически измененной печени [19]. С увеличением риска развития ГЦР среди носителей HBV связывают демографические (мужчины, пожилые, азиаты, африканцы, семейный анамнез ГЦР), вирус-специфичные (высокий уровень репликации HBV, генотип HBV, длительность периода инфицирования, ко-инфицирование HCV, HIV или HDV), клинические (цирроз) и алиментарно-токсические (контакт с афлатоксином, алкоголизм, или курение).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бредер Валерий Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Известия Тинро. - 2014. - Т. 226. - С. 1-226.

2. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова . - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 235 с.

3. Neuschwander-Tetri, B. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference / B. Neuschwander-Tetri, S.H. Caldwell // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, N 5. - P. 1202-1219.

4. Dyson, J. Hepatocellular cancer: The impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team / J. Dyson, B. Jaques, D. Chattopadyhay et al. // J. Hepatol. -2014. - Vol. 60, N 1. - P. 110-117.

5. Трифонова, Г.Ф. Острый и хронический гепатит С в Российской Федерации в 1994-2013 гг. / Г.Ф Трифонова, И.А. Левакова, Д.Д. Болсун и др. // Инфекция и иммунитет. - 2014. -Т.4, № 3. - С. 267-274.

6. Siegel, R. Cancer statistics, 2014 / R. Siegel , J. Ma, Z. Zou, A. Jemal // CA. Cancer J. Clin. - 2014. - Vol. 64, N 1. - P. 9-29.

7. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit et al. // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, N 5. - P. E359-E386.

8. Bray, F. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008 / F. Bray, J.S. Ren, E. Masuyer, J. Ferlay // Int. J. Cancer. - 2013. -Vol. 132, N 5. - P. 1133-1145.

9. Mittal, S. Epidemiology of HCC: Consider the Population / S. Mittal, H.B. El-Serag // J. Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 47. - P. 1-10.

10. Sweeney, S.M. AACR Cancer Progress Report 2014 // Am. Assoc. Cancer Res. - 2014. - P. 126.

11. Goodgame, B. The risk of end stage liver disease and hepatocellular carcinoma among persons infected with hepatitis C virus: publication bias? / B.

Goodgame, N.J. Shaheen, J. Galanko, H.B. El-Serag // Am. J. Gastroenterol.- 2003. -Vol. 98, N 11. - P. 2535-2542.

12. Donato, F. Alcohol and Hepatocellular Carcinoma: The Effect of Lifetime Intake and hepatitis virus infections in men and women/ F. Donato, A. Tagger, U. Gelatti et al. // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155, N 4. - P. 323-331.

13. Lemon, S.M. Is Hepatitis C Virus Carcinogenic? / S.M. Lemon, D.R. McGivern // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142(6), N 2. - P. 1274-1278.

14. Fattovich, G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al. // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112, N 2. - P. 463-472.

15. Lok, A.S. Maintenance Peginterferon Therapy and Other Factors Associated with Hepatocellular Carcinoma in Patients with Advanced Hepatitis C / A.S. Lok, J.E. Everhart, E.C. Wright et al. // Gastroenterology. -2011. - Vol. 140, N 3. - P. 840-849.

16. Raimondi, S. Hepatitis C virus genotype 1b as a risk factor for hepatocellular carcinoma development: a meta-analysis / S. Raimondi, S. Bruno, M.U. Mondelli, P. Maisonneuve // J. Hepatol. - 2009. -Vol. 50, N 6. - P. 1142-1154.

17. Van Der Meer, A.J. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis / A.J. Van Der Meer, B.J. Veldt, J.J. Feld et al. // J. Am. Med. Assoc. - 2012. -Vol. 308, N 24. - P. 2584-2593.

18. Parkin, D.M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 / D.M. Parkin // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118, N 12. - P. 3030-3044.

19. Yang, J.D. Cirrhosis is present in most patients with hepatitis B and hepatocellular carcinoma / J.D. Yang, W.R. Kim, R. Coelho et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 9, N 1. - P. 64-70.

20. Fattovich, G. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors / G.Fattovich, F. Bortolotti, F. Donato // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48, N 2. - P. 335-352.

21. Chen, C.J. Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su et al. // J. Am. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 295, N 1. - P. 65-73.

22. El-Serag, H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma / H.B. El-Serag // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, N 6. - P. 1264-1273.e1.

23. Chen, J. Effect of type 2 diabetes mellitus on the risk for hepatocellular carcinoma in chronic liver diseases: a meta-analysis of cohort studies / J. Chen, Y. Han, C. Xu et al. // Eur. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 24, N 2. - P. 89-99.

24. Sun, B. Obesity, inflammation, and liver cancer / B. Sun, M. Karin // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, N 3. - P. 704-713.

25. Calle, E.E. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M.J. Thun // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, N 17. - P. 1625-1638.

26. Eckel, R.H.The metabolic syndrome / R.H. Eckel, K.G. Alberti, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2005. - Vol. 365, N 9468. - P. 1415-1428.

27. Esposito, K. Metabolic syndrome and risk of cancer: A systematic review and meta-analysis / K. Esposito, P. Chiodini, A. Colao et al. // Diabetes Care. - 2012. -Vol. 35, N 11. - P. 2402-2411.

28. Welzel, T.M. Metabolic Syndrome Increases the Risk of Primary Liver Cancer in the United States / T.M. Welzel, B.I. Graubard, S. Zeuzem et al. // J. Hepatol..

- 2011. - Vol. 54. - P. S406-S407.

29. Arase, Y. Difference in malignancies of chronic liver disease due to nonalcoholic fatty liver disease or hepatitis C in Japanese elderly patients / Y. Arase, M. Kobayashi, F. Suzuki et al. // Hepatol. Res.- 2012. - Vol. 42, N 3. - P. 264-272.

30. Soderberg, C. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up / C. Soderberg, P. Stal, J. Askling et al. // Hepatology.

- 2010. - Vol. 51, N 2. - P. 595-602.

31. Ascha, M.S. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M.S. Ascha, I.A. Hanouneh, R. Lopez et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, N 6. - P. 1972-1978.

32. Yatsuji, S. Clinical features and outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis compared with cirrhosis caused by chronic hepatitis C / S. Yatsuji, E. Hashimoto, M. Tobari et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24, N 2. - P. 248-254.

33. Kawamura, Y. Large-Scale Long-Term Follow-Up Study of Japanese Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease for the Onset of Hepatocellular Carcinoma / Y. Kawamura, Y. Arase, K. Ikeda et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2012. -Vol. 107, N 2. - P. 253-261.

34. Hutchinson, S.J. Influence of Alcohol on the Progression of Hepatitis C Virus Infection: A Meta-analysis / S.J. Hutchinson, S.M. Bird, D.J. Goldberg // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 3, N 11. - P. 1150-1159.

35. Ikeda, K. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215 patients / K. Ikeda, S. Saitoh, Y. Suzuki et al. // J. Hepatol.- 1998. - Vol. 28, N 6. - P. 930-938.

36. Bressac, B. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa / B. Bressac, M. Kew, J. Wands, M. Ozturk // Nature. -1991. - Vol. 350, N 6317. - P. 429-431.

37. Qian, G.S. A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shanghai, People's Republic of China / G.S. Qian, R.K. Ross, M.C. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1994. - Vol. 3, N 1. - P. 3-10.

38. Modi, A.A. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis / A.A. Modi, J.J. Feld, Y. Park et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, N 1. - P. 201-209.

39. Wei, Y. Polymorphisms of Tumor Necrosis Factor-Alpha and Hepatocellular Carcinoma Risk: A HuGE Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Wei, F. Liu, B. Li et al. // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol. 56, N 8. - P. 2227-2236.

40. Qin, H. Tumour Necrosis Factor-a Polymorphisms and Hepatocellular Carcinoma: A Meta-analysis / H. Qin, B. Liu, T. Shi et al. // J. Int. Med. Res. - 2010. -Vol. 38, N 3. - P. 760-768.

41. White, D.L. Genetic Variants of Glutathione S-Transferase as Possible Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma: A HuGE Systematic Review and Meta-Analysis / D.L. White, D. Li, Z. Nurgalieva , H.B. El-Serag // Am. J. Epidemiol. -2008. - Vol. 167, N 4. - P. 377-389.

42. Colombo, M. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis / M. Colombo, R. de Franchis, E. Del Ninno et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 325.

- P. 675-680.

43. Sangiovanni, A. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients / A. Sangiovanni, G.M. Prati, P. Fasani et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, N 6. - P. 1303-1310.

44. Ioannou, G.N. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis / / G.N. Ioannou, M.F. Splan, N.S. Weiss et al. / Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 5, N 8. - P. 938-945, 945. e1-4.

45. Cabibbo, G. Natural history of untreatable hepatocellular carcinoma: A retrospective cohort study / G. Cabibbo, M. Maida, C. Genco et al. // World J. Hepatol.

- 2012. - Vol. 4, N 9. - P. 256-261.

46. Llovet, J.M. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials / J.M. Llovet, J. Bustamante, A. Castells et al. // Hepatology. -1999. -Vol. 29, N 1. - P. 62-67.

47. Okuda, K. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment study of 850 patients / K. Okuda, T. Ohtsuki, H. Obata et al. // Cancer. - 1985. - Vol. 56, N 4. - P. 918-928.

48. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, N 3. - P. 751-755.

49. Pawlik, T.M. Critical Appraisal of the Clinical and Pathologic Predictors of Survival After Resection of Large Hepatocellular Carcinoma / T.M. Pawlik // Arch. Surg. - 2005. - Vol. 140, N 5. - P. 450.

50. Cho, C.S. A Novel Prognostic Nomogram Is More Accurate than Conventional Staging Systems for Predicting Survival after Resection of Hepatocellular Carcinoma / C.S. Cho, M. Gonen, J. Shia et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2008. - Vol. 206, N 2. - P. 281-291.

51. Farinati, F. Diagnostic and prognostic role of a-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: Both or neither? / F. Farinati, D. Marino, M. De Giorgio et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101, N 3. - P. 524-532.

52. Llovet, J.M. Plasma biomarkers as predictors of outcome in patients with advanced hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, C.E. Peña, C.D. Lathia et al. // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, N 8. - P. 2290-2300.

53. Llovet, J.M. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival / J.M. Llovet, J. Bruix // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, N 2. - P. 429-442.

54. Vibert, E. Progression of alphafetoprotein before liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: A critical factor / E. Vibert, D. Azoulay, E. Hotit al. // Am. J. Transplant. - 2010. - Vol. 10, N 1. - P. 129-137.

55. N'Kontchou, G. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: Long-term results and prognostic factors in 235 western patients with cirrhosis / G. N'Kontchou, A. Mahamoudi, M. Aout et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, N 5. - P. 1475-1483.

56. Riaz, A. Radiologic-pathologic correlation of hepatocellular carcinoma treated with internal radiation using yttrium-90 microspheres / A. Riaz, L. Kulik, R.J. Lewandowski et al. // Hepatology. - 2009. -Vol. 49, N 4. - P. 1185-1193.

57. Vora, S.R. Serum alpha-fetoprotein response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma / S.R. Vora, H. Zheng, Z.K. Stadler et al. // Oncologist. - 2009. - Vol. 14, N 7. - P. 717725.

58. Pugh, R.N. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R.N. Pugh, I.M.Murray-Lyon, J.L. Dawson et al. // Br. J. Surg. - 1973. - Vol. 60, N 8. - p. 646-649.

59. Child, C.G. Surgery and portal hypertension / C.G.Child, J.G.Turcotte // Major Probl. Clin. Surg. - 1964. - Vol. 1. - P. 1-85.

60. Shetty, K. The Child-Pugh classification as a prognostic indicator for survival in primary sclerosing cholangitis / K. Shetty, L. Rybicki, W.D. Carey // Hepatology. - 1997. - Vol. 25, N 5. - P. 1049-1053.

61. Johnson, P.J. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: A new evidence-based approach - The albi grade / P.J. Johnson, S. Berhane, C. Kagebayashi et al. // J. Clin. Oncol. -2015. - Vol. 33, N 6. - P. 550-558.

62. D'Amico, G. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies / G. D'Amico, G. Garcia-Tsao, L. Pagliaro // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, N 1. - P. 217-231.

63. Toyoda, H. Long-term impact of liver function on curative therapy for hepatocellular carcinoma: application of the ALBI grade / H. Toyoda, P.B. Lai, J. O'Beirne et al. // Br. J. Cancer. - 2016. -Vol. 114, N 7. - P. 744-750.

64. Durand, F. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD / F. Durand, D. Valla // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - Suppl. 1. - P. S100-107.

65. Bruix, J. Management of hepatocellular carcinoma / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, N 5. - P. 1208-1236.

66. Oken, M.M. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group / M.M. Oken, R.H. Creech, D.C. Tormey et al. // Am. J. Clin. Oncol. -1982. - Vol. 5, N 6. - P. 649-655.

67. Hsu, C.Y. Performance status in patients with hepatocellular carcinoma: Determinants, prognostic impact, and ability to improve the Barcelona Clinic Liver Cancer system / C.Y. Hsu, Y.H. Lee , C.Y. Hsia et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57, N 1. - P. 112-119.

68. Greene, F.L. The staging of cancer: a retrospective and prospective appraisal / F.L. Greene, L.H. Sobin // CA Cancer J. Clin. - 2008. - Vol. 58, N 3. - P. 180-190.

69. AJCC Cancer Staging Manual | Stephen Edge | Springer [Электронный ресурс]. URL: http://www.springer.com/us/book/9780387884400 (дата обращения: 22.03.2016).

70. Leung, T.W. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients / T.W. Leung, A.M. Tang, B. Zee et al. // Cancer. - 2002. - Vol. 94, N 6. - P. 1760-1769.

71. Ng, K.M. Prognostic determinants for survival after resection/ablation of a large hepatocellular carcinoma / K.M. Ng, T.D. Yan, D. Black et al. // HPB (Oxford). -2009. - Vol. 11, N 4. - P. 311-320.

72. NCCN Clin. Pract. Guidel. Oncol. 2013. [Электронный ресурс] www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf

73. Grieco, A. Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing non-surgical therapy: comparison of Okuda, CLIP, and BCLC staging systems in a single Italian centre / A. Grieco, M. Pompili, G. Caminiti et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54, N 3. - P. 411-418.

74. Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N 4. - P. 840-845.

75. Kudo, M. Prognostic staging system for hepatocellular carcinoma (CLIP score): its value and limitations, and a proposal for a new staging system, the Japan Integrated Staging Score (JIS score) / M. Kudo, H. Chung, Y. Osaki // J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38, N 3. - P. 207-215.

76. Chevret, S. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome

Hepatocellular / S. Chevret, J.C. Trinchet, D. Mathieu et al. // J. Hepatol. -1999. -Vol. 31, N 1. - P. 133-141.

77. Llovet, J.M. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification / J.M. Llovet, C. Bru, J. Bruix // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19, N 3. - P. 329-338.

78. Llovet, J.M. Hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, C. Bru, J. Bruix // Lancet. - 2003. - Vol. 362, N 9399. - P. 1907-1917.

79. Llovet, J.M. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, A.M. Di Bisceglie, J. Bruix et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2008. - Vol. 100, N 10. - P. 698-711.

80. Bruix, J. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver / J. Bruix, M. Sherman, J.M. Llovet et al. // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35, N 3. - P. 421430.

81. Forner, A. Hepatocellular carcinoma / A. Forner, J.M. Llovet, J. Bruix // Lancet. - 2012. - Vol. 379, N 9822. - P. 1245-1255.

82. Kudo, M. Review of 4th Single Topic Conference on HCC. Hepatocellular carcinoma: International consensus and controversies / M. Kudo // Hepatol. Res. -

2007. -Vol. 37. - Suppl 2. - P. S83-87.

83. Tabrizian, P. Current management of hepatocellular carcinoma / P. Tabrizian, S. Roayaie, M.E. Schwartz // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N 30. - P. 10223-10237.

84. Livraghi, T. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? / T. Livraghi, F. Meloni, M. Di Stasi et al. // Hepatology. -

2008. - Vol. 47, N 1. - P. 82-89.

85. Llovet, J.M. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008 / J.M. Llovet, J. Bruix // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48. - Suppl 1. -P. S20-37.

86. Arii, S. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan / S. Arii, Y. Yamaoka, S. Futagawa et al. // Hepatology. -2000. - Vol. 32, N 6. - P. 1224-1229.

87. Llovet, J.M. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation / J.M. Llovet, J. Fuster, J. Bruix // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, N 6. - P. 1434-1440.

88. Sala, M. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma / M. Sala, J.M. Llovet, R. Vilana et al. // Hepatology. - 2004. - Vol. 40, N 6. - P. 1352-1360.

89. Lopez, P.M. Systematic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma--an updated analysis of randomized controlled trials / P.M. Lopez, A. Villanueva, J.M. Llovet // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23, N 11. - P. 1535-1547.

90. Lencioni, R. Management of hepatocellular carcinoma with transarterial chemoembolization in the era of systemic targeted therapy / R. Lencioni // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2012. - Vol. 83, N 2. - P. 216-224.

91. Takayasu, K. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients / K. Takayasu, S. Arii, I. Ikai et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, N 2. - P. 461-469.

92. Burrel, M. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design / M. Burrel, M. Reig, A. Forner et al. // J. Hepatol. -2012. - Vol. 56, N 6. - P. 1330-1335.

93. Llovet, J.M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet, S. Ricci, V. Mazzaferro et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 4. - P. 378-390.

94. Lencioni, R. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib): Second interim analysis / R. Lencioni, M. Kudo, S.L. Ye et al. // Int. J. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 68, N 5. - P. 609-617.

95. Yau, T. Development of Hong Kong liver cancer staging system with treatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma / T. Yau, V.Y. Tang, T.J. Yao et al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, N 7. - P. 1691-1700.e3.

96. Shaya, F.T. Comparative effectiveness and survival benefit of various treatment modalities in HCC: A SEER-Medicare analysis / F.T. Shaya, I.M. Breunig, B. Seal et al. // J. Clin. Oncol. American Society Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31, N

4. - P. 319-319.

97. Mazzaferro, V. Liver Transplantation for the treatment for small hepatocellular Carcinomas in Patients With Cirrhosis / V. Mazzaferro, E, Regalia, R. Doci et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, N 11. - P. 693-699.

98. Llovet, J.M. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial / J.M. Llovet, M.I. Real, X. Montaña et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359, N 9319. - P. 1734-1739.

99. Llovet, J.M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet,

5. Ricci, V. Mazzaferro et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 4. - P. 378-390.

100. Cheng, A. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial / A.L. Cheng, Y.K. Kang, Z. Chen et al. // Lancet. Oncol. -2009. - Vol. 10, N 1. - P. 25-34.

101. Knox, J.J. Localized and systemic approaches to treating hepatocellular carcinoma / J.J. Knox, S.P. Cleary, L.A. Dawson // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 16. - P. 1835-1844.

102. Kornberg, A. Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma beyond Milan Criteria: Multidisciplinary Approach to Improve Outcome / A. Kornberg // ISRN Hepatology. - 2014. - Vol. (2014), Article ID 706945. - 25 p.

103. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, N 4. - P. 908943.

104. Llovet, J.M. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, M. Schwartz, V. Mazzaferro // Semin. Dis. - 2005. - Vol. 25, N 212. - P. 181-200.

105. Poon, R.T. Extended hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: is it justified? / R.T. Poon, S.T. Fan, C.M. Lo et al. // Ann Surg.

- 2002. - Vol. 236, N 5. - P. 602-611.

106. Ikai, I. Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey / I. Ikai, S. Arii, M. Kojiro et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 101, N 4. - P. 796-802.

107. Ishizawa, T. Neither multiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma / T. Ishizawa et al. // Gastroenterology. -2008. - Vol. 134, N 7. - P. 1908-1916.

108. Sandhu, D.S. Treatment options for hepatocellular carcinoma / D. S. Sandhu, V.S. Tharayil, J.-P. Lai, L.R. Roberts // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2008. - Vol. 2, N 1. - P. 81-92.

109. Njei, B. Prognosis of Patients With Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma Versus Conventional Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis / B.Njei, V.R. Konjeti, I. Ditah // Gastrointest. Cancer Res. - 2014. -Vol. 7, N 2. - P. 49-54.

110. Kaseb, A.O. Treatment outcome and prognostic indicators in 94 cases of fibrolamellar hepatocellular carcinoma / A.O. Kaseb, M. Shama, I.H. Sahin et al. // Oncology. - 2013. - Vol. 85, N 4. - P. 197-203.

111. Duvoux, C. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A model including a-fetoprotein improves the performance of milan criteria / C. Duvoux, F. Roudot-Thoraval, T. Decaens et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143, N 4. - P. 986-994.e3.

112. Bouchard-Fortier, A. Transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma as a bridge to liver transplantation: a retrospective study / A. Bouchard-Fortier, R. Lapointe, P. Perreault et al. // Int. J. Hepatol. - 2011. - Vol. 2011.

- P. 974514.

113. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2013 6 сообщение Регистра Трансплантологического общества / С.В. Готье, Ю.Г. Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искуственных органов. - 2014. - Т. 16, N 2. - С. 7-21.

114. Fan, S.T. Outcome after partial hepatectomy for hepatocellular cancer within the Milan criteria / S.T. Fan, R.T. Poon, C. Yeung et al. // Br. J. Surg. - 2011. -Vol. 98, N 9. - P. 1292-1300.

115. Huppert, P. Current concepts in transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma / P. Huppert // Abdom. Imaging. - 2011. - Vol. 36, N 6. - P. 677-683.

116. Aerts, M. Current status and perspectives of immune-based therapies for hepatocellular carcinoma / M. Aerts, D. Benteyn, H. Van Vlierberghe et al. // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, N 1. - P. 253-261.

117. Ali, M.Y. Activation of dendritic cells by local ablation of hepatocellular carcinoma / M.Y. Ali, C.F. Grimm, M. Ritter et al. // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43, N 5. - P. 817-822.

118. Dromi, S. A. Radiofrequency Ablation Induces Antigen-presenting Cell Infiltration and Amplification of Weak Tumor-induced Immunity / S.A. Dromi, M.P. Walsh, S. Herby et al. // Radiology. - 2009. - Vol. 251. - P. 58-66.

119. Zerbini, A. Radiofrequency Thermal Ablation of Hepatocellular Carcinoma Liver Nodules Can Activate and Enhance Tumor-Specific T-Cell Responses / A. Zerbini, M. Pilli, A. Penna et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 2. - P.1139-1146.

120. Lo, C.M. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma / C.M. Lo, H. Ngan, W.K. Tso et al. // Hepatology. - 2002. - Vol. 35, N 5. - P. 1164-1171.

121. Burrel, M. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design / M. Burrel, M. Reig, A. Forner et al. // J. Hepatol. -2012. - Vol. 56, N 6. - P. 1330-1335.

122. Malagari, K. Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: Five-year survival analysis / K. Malagari, M. Pomoni, H. Moschouris et al. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2012. - Vol. 35, N 5. -P. 1119-1128.

123. Hucke, F. How to STATE suitability and START transarterial chemoembolization in patients with intermediate stage hepatocellular carcinoma / F. Hucke, M. Pinter, I. Graziadei et al. // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61, N 6. - P. 12871296.

124. Kalva, S.P. Safety and effectiveness of chemoembolization with drug-eluting beads for advanced-stage hepatocellular carcinoma / S.P. Kalva, M. Pectasides, R. Liu et al. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2014. Vol. 37, N 2. - P. 381387.

125. Scartozzi, M. Trans-arterial chemo-embolization (TACE), with either lipiodol (traditional TACE) or drug-eluting microspheres (precision TACE, pTACE) in the treatment of hepatocellular carcinoma: efficacy and safety results from a large mono-institutional analysis / M. Scartozzi, G.S. Baroni, L. Faloppi et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 29, N 1. - P. 164.

126. Han, S. Does drug-eluting bead transcatheter arterial chemoembolization improve the management of patients with hepatocellular carcinoma? A meta-analysis / S. Han, X. Zhang , L. Zou et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 8. - P.1-7.

127. Kloeckner, R. Conventional transarterial chemoembolization versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma / R. Kloeckner, A. Weinmann, F. Prinz et al.// BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15, N 10. - P. 465.

128. Prajapati, H.J. mRECIST and EASL responses at early time point by contrast-enhanced dynamic MRI predict survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) treated by doxorubicin drug-eluting beads transarterial chemoembolization (DEB TACE) / H.J. Prajapati, J.R. Spivey, S.I. Hanish et al. // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, N 4. - P. 965-973.

129. Huang, K. Doxorubicin-eluting beads versus conventional transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma / K. Huang, Q. Zhou, R. Wang et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 29, N 5. - P. 920-925.

130. Tanaka, M. Radiofrequency ablation combined with transarterial chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma / M. Tanaka, E. Ando, S. Simose et al. // Hepatol. Res. - 2014. - Vol. 44, N 2. - P. 194-200.

131. Prajapati, H.J. Treatment algorithm based on the multivariate survival analyses in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with trans-arterial chemoembolization / H.J. Prajapati, H.S. Kim // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 2. - P. e0170750. - doi:10.1371/journal.pone.0170750.

132. Kim, D.Y. How to improve treatment outcomes for hepatocellular carcinoma of intermediate and advanced stage / D.Y. Kim, K.H. Han // Dig. Dis. -2012. - Vol. 30, N 6. - P. 598-602.

133. Sieghart, W. Transarterial chemoembolization: Modalities, indication, and patient selection / W. Sieghart, F. Hucke, M. Peck-Radosavljevic // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62, N 5. - P. 1187-1195.

134. Sieghart, W. The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma / W. Sieghart, F. Hucke, M. Pinter et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57, N 6. - P. 2261-2273.

135. Geschwind, J.F. TACE Treatment in Patients with Sorafenib-treated Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Clinical Practice: Final Analysis of GIDEON / J.F. Geschwind, M. Kudo, J.A. Marrero et al. // Radiology. - 2016. - Vol. 279, N 2. -P. 630-640.

136. Lencioni, R. Management of hepatocellular carcinoma with transarterial chemoembolization in the era of systemic targeted therapy / R. Lencioni // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2012. - Vol. 83, N 2. - P. 216-224.

137. Lencioni, R. Chemoembolization in Patients with Hepatocellular Carcinoma / R. Lencioni // Liver Cancer. - 2012. - Vol. 1, N 1. - P. 41-50.

138. Kudo, M. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma / M.

Kudo, K. Imanaka, N. Chida et al. // Eur. J. Cancer. - 2011.- Vol. 47, N 14. - P. 21172127.

139. Taub, R. Liver regeneration: from myth to mechanism / R.Taub // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2004. - Vol. 5, N 10. - P. 836-847.

140. Epstein, R.J. Reversing hepatocellular carcinoma progression by using networked biological therapies / R.J. Epstein, T.W. Leung // Clin. Cancer Res. - 2007. -Vol. 13, N 1. - P. 11-17.

141. Fabregat, I. Survival and apoptosis: A dysregulated balance in liver cancer / I. Fabregat, C. Roncero, M. Fernández // Liver Int. - 2007. - Vol. 27, N 2. - P. 155-162.

142. Hussain, S.P. TP53 mutations and hepatocellular carcinoma: insights into the etiology and pathogenesis of liver cancer / S.P. Hussain, J. Schwank, F. Staib et al. // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, N 15. - P. 2166-2176.

143. Watanuki, A. Prognostic significance of DNA topoisomerase Ilalpha expression in human hepatocellular carcinoma / A. Watanuki, S. Ohwada, T. Fukusato et al. // Anticancer Res. - 2002. - Vol. 22, N 2B. - P. 1113-1119.

144. Ng, I.O. Expression of P-Glycoprotein in Hepatocellular Carcinoma A Determinant of Chemotherapy Response / I.O. Ng, C.L. Liu, S.T. Fan, M. Ng // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 113, N 3. - P. 355-363.

145. Park, J.G. MDR1 gene expression: its effect on drug resistance to doxorubicin in human hepatocellular carcinoma cell lines / J.G. Park, S.K. Lee, I.G. Hong et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86, N 9. - P. 700-705.

146. Taieb, J. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): What's next? / J. Taieb, J.C. Barbare, P. Rougier // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17. - Suppl. 10. - P. 308-314.

147. Leung, T.W. Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma / T.W. Leung, Y.Z. Patt, W.Y. Lau et al. // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5, N 7. - P. 1676-1681.

148. Yeo, W. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for

unresectable hepatocellular carcinoma / W. Yeo, T.S. Mok, B. Zee et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97, N 20. - P. 1532-1538.

149. Qin, S. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia / S. Qin, Y. Bai, H.Y. Lim et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 28. - P. 3501-3508.

150. Katzenstein, H.M. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma in children and adolescents / H.M. Katzenstein, M.D. Krailo, M.H. Malogolowkin et al. // Cancer. -2003. - Vol. 97, N 8. - P. 2006-2012.

151. Villa, N.A. Metastatic fibrolamellar hepatocellular carcinoma to the pancreas / N.A.Villa, R. Pannala, D.O. Faigel et al. // Case Rep. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 9. - P. 266-271.

152. Edeline, J. Systemic chemotherapy for hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver: A retrospective study / J. Edeline, J.L. Raoul, E. Vauleon et al. // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, N 6. - P. 713-716.

153. Su, T.S. Long-term Survival Analysis of Stereotactic Ablative Radiotherapy Versus Liver Resection for Small Hepatocellular Carcinoma Long-term Survival Analysis of Stereotactic Ablative Radiotherapy Versus Liver Resection for / T.S. Su, P. Liang, J. Liang et al. // Int. J. Radiat. Oncol. - 2017. - [epub ehead of print]. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.02.095.

154. Höpfner, M. Growth factor receptors and related signalling pathways as targets for novel treatment strategies of hepatocellular cancer/ M. Höpfner, D.Schuppan, H. Scherübl // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N 1. - P. 1-14.

155. Chiang, D.Y. Focal Gains of Vascular Endothelial Growth Factor A and Molecular Classification of Hepatocellular Carcinoma / D.Y. Chiang, A. Villanueva, Y. Hoshida et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 68, N 16. - P. 6779-6788.

156. Messerini, L. Microvessel density and clinicopathological characteristics in hepatitis C virus and hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma / L. Messerini, L. Novelli, C.E. Comin // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 867-871.

157. Schoenleber, S.J. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis / S.J. Schoenleber, D.M. Kurtz, J.A. Talwalkar et al. // Br. J. Cancer. Nature Publishing Group. - 2009. - Vol. 100, N 9. - P. 1385-1392.

158. Zhang, W. Prognostic Role of Plasma Vascular Endothelial Growth Factor in Patients With Hepatocellular Carcinoma Undergoing Liver Transplantation / W. Zhang, R. Kim, C. Quintini et al. // Liver Transplant. - 2015. - Vol. 21. - P. 101-111.

159. Ito, Y. Expression and clinical significance of erb-B receptor family in hepatocellular carcinoma / Y. Ito, T. Takeda, M. Sakon et al. // Br. J. Cancer. - 2001. -Vol. 84, N 10. - P. 1377-1383.

160. Villanueva, A. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma / A. Villanueva, P. Newell, D.Y. Chiang et al. // Semin. Liver Dis. - 2007. -Vol. 27, N 1. - P. 55-76.

161. Wilhelm, S.M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling / S.M. Wilhelm, L. Adnane, P. Newell et al. // Mol. Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7, N 10. - P. 3129-3140.

162. Villanueva, A. Pivotal Role of mTOR Signalling in Hepatocellular Carcinoma / A. Villanueva, D.Y. Chiang, P. Newell et al. // Gastroenterology. - 2008. -Vol. 135, N 6. - P. 1972-1984.

163. Venepalli, N.K. Targeting the HGF-cMET Axis in Hepatocellular Carcinoma / N.K. Venepalli, L. Goff // Int. J. Hepatol. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID. 341636, P. 1-11.

164. Santoro, A. A Phase-1b study of tivantinib (ARQ 197) in adult patients with hepatocellular carcinoma and cirrhosis / A. Santoro, M. Simonelli, C. Rodriguez-Lope et al. // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 108, N 1. - P. 21-24.

165. Tovar, V. IGF activation in a molecular subclass of hepatocellular carcinoma and pre-clinical efficacy of IGF-1R blockage / V. Tovar, C. Alsinet, A. Villanueva et al. // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52, N 4. - P. 550-559.

166. Zucman-Rossi, J. Differential effects of inactivated Axinl and activated b-catenin mutations in human hepatocellular carcinomas / J. Zucman-Rossi, S. Benhamouche, C. Godard et al. // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 774-780.

167. Colnot, S. Liver-targeted disruption of Apc in mice activates beta-catenin signaling and leads to hepatocellular carcinomas / S. Colnot, T. Decaens, M. Niwa-Kawakita et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004. - Vol. 101, N 49. - P. 1721617221.

168. Carlomagno, F. BAY 43-9006 inhibition of oncogenic RET mutants / F. Carlomagno, S. Anaganti, T. Guida et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98, N 5. - P. 326-334.

169. Miller, A.A. Phase i and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301 / A.A. Miller, D.J. Murry, K. Owzaret al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 11. - P. 1800-1805.

170. Arao, T. FGF3/FGF4 amplification and multiple lung metastases in responders to sorafenib in hepatocellular carcinoma / T. Arao, K. Ueshima, K. Matsumoto et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57, N 4. - P. 1407-1415.

171. Estfan, B. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma Hypertension as a Potential Surrogate Marker for Efficacy / B. Estfan, M. Byrne R. Kim // Am. J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 36, N 4. - P. 319-324.

172. Otsuka, T. Skin toxicities and survival in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib / T. Otsuka, Y. Eguchi, S. Kawazoe et al. // Hepatol. Res. - 2012. - Vol. 1. - P. 1-8.

173. Lee, S. Clinical outcomes and prognostic factors of patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib as first-line therapy: a Korean multicenter study / S. Lee, B.K. Kim, S.U. Kim et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2014. - Vol. 29, N 7. - P. 1463-1469.

174. Vincenzi, B. Early skin toxicity as a predictive factor for tumor control in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib / B. Vincenzi, D. Santini, A.Russo et al. // Oncologist. - 2010. - Vol. 15, N 1. - P. 85-92.

175. Rahimi, R.S. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: outcomes and treatment options for recurrence / R.S..Rahimi, J.F. Trotter // Ann. Gastroenterol.Q.

- 2015. - Vol. 28, N 3. - P. 323-330.

176. Federico, A. Safety and efficacy of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A or B cirrhosis / A. Federico, M. Orditura, G. Cotticelli et al. // Oncol. Lett. - 2015. - Vol. 9, N 4. - P. 1628-1632.

177. Thomas, M.B. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma / M.B. Thomas, R. Chadha, K. Glover et al. // Cancer. - 2007.

- Vol. 110, N 5. - P. 1059-1067.

178. Ramanathan, R.K. Phase II study of lapatinib, a dual inhibitor of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase 1 and 2 (Her2/Neu) in patients (pts) with advanced biliary tree cancer (BTC) or hepatocellular cancer (HCC). A California Consortium (CCC-P) Trial / R.K. Ramanathan, C.P. Belani, D.A. Singh et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 18. - P. 4010.

179. O'Dwyer, P.J. Gefitinib in advanced unresectable hepatocellular carcinoma: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group's Study E1203 / P.J. O'Dwyer, B.J. Giantonio, D.E. Levy et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - T. 24, N 18. - P. 4143.

180. Gruenwald, V. A phase II open-label study of cetuximab in unresectable hepatocellular carcinoma: Final results / V. Gruenwald, L. Wilkens, M. Gebel et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 18. - P. 4598.

181. Louafi, S. Gemcitabine, oxaliplatin (GEMOX) and cetuximab for treatment of hepatocellular carcinoma (HCC): Results of the phase II study ERGO / S. Louafi, M. Hebbar, O. Rosmorduc et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 18. - P. 4594.

182. Zhu, A.X. SEARCH: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Sorafenib Plus Erlotinib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma / A.X. Zhu, O. Rosmorduc, T.R. Jeffry Evans et al. // J. Clin. Oncol. - 2015.

- Vol. 33, N 6. - P. 559-566.

183. Zhu, A.X. EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib / A.X. Zhu, M. Kudo, E. Assenat et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 3. - P. 172.

184. Blumenschein, G.R. Targeting the Hepatocyte Growth Factor-cMET Axis in Cancer Therapy / G.R. Blumenschein, G.B. Mills, A.M. Gonzalez-Angulo // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 26. - P. 3287-3296.

185. Rimassa, L. Tivantinib (ARQ 197) versus placebo in patients (Pts) with hepatocellular carcinoma (HCC) who failed one systemic therapy: Results of a randomized controlled phase II trial (RCT) / L. Rimassa, C. Porta, I. Borbath et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 15, suppl. - P. 4006.

186. O'Neil, B.H. Phase II Study of the Mitogen-Activated Protein Kinase 1/2 Inhibitor Selumetinib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma / B.H. O'Neil, L.W. Goff, J.S. Kauh er al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 17. - P. 23502356.

187. Zhu, A.X. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions / A.X. Zhu, D.G. Duda, D.V. Sahani, R.K. Jain // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 8, N 5. - P. 292-301.

188. Cheng, A. Phase III trial of sunitinib (Su) versus sorafenib (So) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC) / A. Cheng, Y. Kang, D. Lin et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 15. - P. 4000.

189. Llovet, J.M. Brivanib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Who Were Intolerant to Sorafenib or for Whom Sorafenib Failed: Results From the Randomized Phase III BRISK-PS Study / J.M. Llovet, T. Decaens, J.L. Raoul et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 28. - P. 3509-3516.

190. Johnson, P.J. Brivanib Versus Sorafenib As First-Line Therapy in Patients With Unresectable, Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From the Randomized Phase III BRISK-FL Study / P.J. Johnson, S. Qin, J.-W. Park et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 28. - P. 3517-3524.

191. Boige, V. Efficacy, Safety, and Biomarkers of Single-Agent Bevacizumab Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma / V. Boige, D. Malka, A. Bourredjem et al. // Oncologist.- 2012. - Vol. 17, N 8. - P. 1063-1072.

192. Thomas, M.B. Phase II Trial of the Combination of Bevacizumab and Erlotinib in Patients Who Have Advanced Hepatocellular Carcinoma / M.B. Thomas, J.S. Morris, R. Chadha et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 6. - P. 843850.

193. Cainap, C. Linifanib Versus Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial / C. Cainap, S. Qin, W.T. Huang et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 2. - P. 172-179.

194. Schlumberger, M. Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer / M. Schlumberger, M. Tahara, L.J. Wirth et al. // N. Engl. J. Med. -2015. - Vol. 372, N 7. - P. 621-630.

195. Ikeda, K. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma / K. Ikeda, M.Kudo, S. Kawazoe et al. // J. Gastroenterol. -2017. - Vol. 52, N 4. - P. 512-519.

196. Zhu, A.X. A phase II study of ramucirumab as first-line monotherapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) / A. X. Zhu, R. S. Finn, M. F. Mulcahy et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 15. - P. 4083.

197. Zhu A.X. h gp. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16, N 7. - P. 859-870.

198. Zhu, A.X. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with hepatocellular carcinoma and elevated baseline alpha-fetoprotein following first-line sorafenib (REACH-2) / A.X. Zhu, J.O. Park, B.Y. Ryoo et al. // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34, N 4. - P. TPS478.

199. Strumberg, D. Regorafenib for cancer / / D. Strumberg, B. Schultheis / Expert Opin. Investig. Drugs. - 2012. - Vol. 21, N 6. - P. 879-889.

200. Bruix, J. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: Multicentre, open-label, phase II safety study / J. Bruix, W.Y. Tak, A. Gasbarrini et al. // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, N 16. - P. 3412-3419.

201. Bruix J. Efficacy and safety of regorafenib versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib: Results of the international, randomized phase 3 RESORCE trial / J.Bruix, M.Philippe, A.Granito et al //Ann. Oncol. - 2016. - Vol. 27. - suppl. 2. - P.140-141.

202. Bruix, J. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / J. Bruix, S. Qin, P. Merle et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 389, N 10064. - P. 56-66.

203. Lai, C.L. Recombinant interferon-a in inoperable hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial / C.L. Lai, J.Y. Lau, P.C. Wu et al. // Hepatology. - 1993. - Vol. 17, N 3. - P. 389-394.

204. Llovet, J.M. Randomized controlled trial of interferon treatment for advanced hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, M. Sala, L. Castells et al. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N 1. - P. 54-58.

205. Sangro, B. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C / B. Sangro, C.Gomez-Martin , M. de la Mata et al. // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 59, N 1. - P. 81-88.

206. El-Khoueiry, A.B. Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-040 / A.B. El-Khoueiry, I. Melero, T.S. Crocenzi et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 18. - P. LBA101.

207. Terrault, N.AAASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B / N.A. Terrault, N.H. Bzowej, K.M. Chang et al. // Hepatology. - 2016. - Vol.63, N 1. - P. 261-283.

208. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66, N 1. - P. 153194.

209. Bornman, P.C. Management of oesophageal varices / P.C. Bornman, J.E. Krige, J.Terblanche // Lancet. - 1994. - Vol. 343, N 8905. - P. 1079-1084.

210. Garcia-Tsao, G. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis / G. Garcia-Tsao, A.J. Sanyal, N.D. Grace et al/ // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, N 3. - P. 922-938.

211. Garcia-Tsao, G. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases / G. Garcia-Tsao, J.G. Abraldes, A. Berzigotti, J. Bosch et al. // Hepatology. - 2017. - Vol. 65, N 1. - P. 310-335.

212. Llovet, J.M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma / J.M. Llovet, S. Ricci, V. Mazzaferro et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 4. - P. 378-390.

213. Tormey, D. ECOG performance status / D. Tormey, M. Oken, R. Creech, et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1982. - Vol. 5. - P. 649-655.

214. Kanwal, F. Potentially curative treatment in patients with hepatocellular cancer—results from the liver cancer research network / F. Kanwal, A. Befeler, R.S. Chari et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2012. - Vol. 140, N 4. - P. 1182-1188.

215. Uehara, T. Molecular mechanisms of fibrosis-associated promotion of liver carcinogenesis / T. Uehara, G.R. Ainslie, K. Kutanzi et al. // Toxicological sciences. -2013. - Vol. 132, N 1. - P. 53-63.

216. Cabibbo, G. Natural history of untreatable hepatocellular carcinoma: A retrospective cohort study / G. Cabibbo, M. Maida, C. Genco et al. // World J. Hepatol. - 2012. - Vol. 4, N 9. - P. 256-261.

217. Craig, J.R. Fibrolamellar Carcinoma of the Liver: A Tumor of Adolescents and Young Adults with Distinctive Clinico-pathologic Features / J.R. Craig, R.L. Peters, H.A. Edmondson // Cancer. - 1980. - Vol. 46. - P. 372-379.

218. Allan, B.J. A review of 218 pediatric cases of hepatocellular carcinoma / B.J. Allan, B. Wang, J.S. Davis et al. // J. Pediatr. Surg. Elsevier Inc. - 2014. - Vol. 49, N 1. - P. 166-171.

219. Graham, R.P. DNAJB1-PRKACA is specific for fibrolamellär carcinoma / R.P. Graham, L. Jin, D.L. Knutson et al. // Mod. Pathol. Nature Publishing Group. -2015. - Vol. 28, N 6. - P. 822-829.

220. Yang, J.D. Cirrhosis is Present in Most Patients with Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma / J.D. Yang, W.R. Kim, R. Coelho et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 9, N 1. - P. 64-70.

221. Hartwell, H.J. Prolactin prevents hepatocellular carcinoma by restricting innate immune activation of c-Myc in mice / H.J. Hartwell, K.Y. Petrosky, J.G. Fox et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - Vol. 111, N 31. - P. 1-6.

222. Xu, L. Antiviral therapy improves survival of patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma who treated with sorafenib / L. Xu, H. Gao, J. Huang et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 30. - P. 1-26.

223. Trichopoulos, D. Hepatocellular carcinoma risk factors and disease burden in a European cohort: a nested case-control study / D.Trichopoulos, C. Bamia, P. Lagiou et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103, N 22. - P. 1686-1695.

224. Larsson, S.C. Overweight, obesity and risk of liver cancer: a meta-analysis of cohort studies / S.C. Larsson, A. Wolk // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97, N 7. - P. 1005-1008.

225. Scalera, A. Could metabolic syndrome lead to hepatocarcinoma via nonalcoholic fatty liver disease? / A. Scalera, G. Tarantino // World J. Gastroenterol. -2014. - Vol. 20, N 28. - P. 9217-9228.

226. Marrero, J.A. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma / J.A. Marrero, R.J. Fontana, S. Fu et al. // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42, N 2. - P. 218-224.

227. El-Serag, H.B. Hepatocellular carcinoma / H.B. El-Serag // N. Engl. J. Med. 2011. - Vol. 365, N 12. - P. 1118-1127.

228. Makvandi, M. Update on occult hepatitis B virus infection / M. Makvandi // World J. Gastroenterol. -2016. - Vol. 22, N 39. - P. 8720-8734.

229. Kremsdorf, D. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: paradigms for viral-related human carcinogenesis / D. Kremsdorf, P. Soussan, P. Paterlini-Brechot, C. Brechot // Oncogene. - 2006. - Vol. 25, N 27. - P. 3823-3833.

230. Alavian, S.M. Occult hepatitis B (OBH) in clinical settings / S.M. Alavian, S.M. Miri, F.B. Hollinger, S.M. Jazayeri // Hepat. Mon. - 2012. - Vol. 12, N 8. - P. 1-8.

231. Hai, H. Role of hepatitis B virus DNA integration in human hepatocarcinogenesis / H. Hai, A. Tamori, N. Kawada // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N 20. - P. 6236-6243.

232. Park, J.W. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: The BRIDGE Study / J.W. Park, M. Chen, M. Colombo et al. // Liver Int. - 2015. - Vol. 35, N 9. - P. 2155-2166.

233. Chan, S.L. Integration of Albumin-Bilirubin (ALBI) score into current tumour staging system for hepatocellular carcinoma (HCC) // Eur. J. Cancer. - 2015. -Vol. 51. - P. S414.

234. Hiraoka, A. Usefulness of albumin-bilirubin grade for evaluation of prognosis of 2584 Japanese patients with hepatocellular carcinoma / A. Hiraoka, T. Kumada, K. Michitaka et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31, N 5. - P. 1031-1036.

235. Shaya, F.T. Is the number of TACE treatments in HCC patients associated with improved survival? A SEER-Medicare population analysis / F.T. Shaya, I.M. Breunig, N. Hanna et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - suppl. 4. - abstr. 210.

236. Kadalayil, L. A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepatocellular cancer / L. Kadalayil, R. Benini, L. Pallan et al. // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, N 10. - P. 2565-2570.

237. Бисовская, В. Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака: анализ российской и австрийской когорт больных / Ю.В. Бисовская, В.А. Горбунова, В.В. Бредер и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, № 2. - С. 42-47.

238. Ikeda, K. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma / K. Ikeda, M. Kudo , S. Kawazoe et al. // J. Gastroenterol. -2016. - Vol. 52, N 4. - P. 512-519.

239. Granito, A. Prognostic significance of adverse events in patients with hepato-cellular carcinoma treated with sorafenib / A. Granito, S. Marinelli, G. Negrini et al. // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 9, N 2. - P. 240-249.

240. Bruix, J. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase III trial / J. Bruix, J.L. Raoul, M. Sherman et al. // J. Hepatol. European Association for the Study of the Liver. - 2012. -Vol. 57, N 4. - P. 821-829.

241. Iavarone, M. Field-practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma: a prospective multicenter study in Italy / M. Iavarone, G. Cabibbo, F. Piscaglia et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, N 6. - P. 2055-2063.

242. Xue, R. Variable Intra-Tumor Genomic Heterogeneity of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma / R. Xue, R. Li, H. Guo et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, N 4. - P. 998-1008.

243. Liu, W. Hepatic resection provided long-term survival for patients with intermediate and advanced-stage resectable hepatocellular carcinoma / W. Liu, K. Wang, Q. Bao et al. // World J. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 14, N 1. - P. 62.

244. Giannini, E.G. Alpha-fetoprotein has no prognostic role in small hepatocellular carcinoma identified during surveillance in compensated cirrhosis / E.G. Giannini, S. Marenco, G. Borgonovo et al. // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, N 4. - P. 1371-1379.