Трансформация хинолинкарбоновых кислот микроорганизмами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Дудучава, Майя Роландовна

• Дудучава, Майя Роландовна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дудучава, Майя Роландовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л. Биотрансформация и деградация пиридинкарбоновых кислот.

1.2. Биотрансформация и деградация бициклических N-содержащих гетероциклов.

1.2.1. Хинолин.

1.2.2. Хинолинкарбоновые кислоты и другие производные хинолина.

1.3 Реакции гидроксилирования. Ферментные системы.

1.3. Соокисление.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1 .Микроорганизмы.

2.1.2. Субстраты для трансформации - хинолинкарбоновые кислоты.

2.2. Культивирование микроорганизмов.

2.3. Осуществление реакции трансформации.

2.4. Идентификация продуктов в процессе трансформации.

2.5. Выделение продуктов трансформации.

2.6. Разделение и определение продуктов трансформации.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Трансформация хинолин-3-карбоновой кислоты Rhodococcus opacus.

3.2. Оптимизация условий трансформации хинолин-3-карбоновой кислоты бактерией Rhodococcus opacus.

3.2.1. Влияние глюкозы.

3.2.2. Влияние индукции.

3.2.3. Влияние кислотности среды.

3.2.4. Влияние количества клеток и концентрации субстрата.

3.3. Трансформация хинолин-3-карбоновой кислоты грибами.

3.4. Трансформация хинолин-2-карбоновой кислоты.

3.5. Трансформация хинолин-6-карбоновой кислоты.

3.6. Трансформация хинолин-8-карбоновой кислоты.

4.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансформация хинолинкарбоновых кислот микроорганизмами»

Микроорганизмы и выделенные из них ферментные системы в настоящее время часто применяют в тонком органическом синтезе. Сфера возможного использования ферментативной активности микроорганизмов для превращения экзогенных веществ практически безгранична.

Биотрансформация - селективная модификация определенного чистого компонента в определенный конечный продукт (Kieslich, 1984), то есть процесс, результатом которого является некоторое изменение молекулы трансформируемого субстрата, а не синтез молекулы de novo (Скрябин, Головлёва, 1976). Иначе говоря, микробиологическая трансформация - это неполное превращение органических соединений ферментами микроорганизмов, сопровождающееся накоплением в среде продуктов этого превращения. Тогда как под деградацией понимают полное разрушение молекулы субстрата с использованием продуктов в качестве источников углерода, азота и энергии.

Ароматическое N-гетероциклическое соединение хинолин и его производные являются одними из наиболее превалирующих азааренов представленных, как компоненты загрязнителей окружающей среды (Weyand et al., 1993). Хинолин и его производные широко распространены и встречаются в угольной смоле и различных маслах, служат промежуточными продуктами и растворителями в химической индустрии (Blascke et al., 1991). С другой стороны, замещенные хинолинкарбоновые кислоты являются основным структурным элементом лекарственных препаратов (Durrer et al., 1989). 5

Между тем, бициклические азотсодержащие гетероциклы и, в частности, хинолинкарбоновые кислоты практически не исследованы, чем и был обусловлен выбор этих кислот в качестве субстратов для трансформации и деградации. Изучение микробного метаболизма такого рода соединений может быть полезным не только с целью оценки их биодеградативности, но также и с целью исследования возможности их биотрансформации, что может привести к созданию многосторонних и экономических альтернатив традиционной химической технологии (Fetzner et al., 1998).

Целью настоящей работы явились изучение возможности биотрансформации и хинолинкарбоновых кислот представителями бактерий Rhodococcus opacus Ас-1333Д, утилизирующими пиридин, и Pseudomonas vesicularis DSM 6383, а также видов грибов родов Aspergillus, Cunninghamella, Penicillium и Beauveria, проявляющих высокую трансформирующую активность по отношению к азааренам; исследование путей катаболизма хинолинкарбоновых кислот данными микроорганизмами; оптимизация условий биотрансформации с целью повышения эффективности протекающего процесса.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Поскольку в представленной работе исследовались процессы биотрансформации хинолинкарбоновых кислот, то логичнее было посвятить литературный обзор именно этому классу соединений, но ввиду немногочисленности работ, опубликованных в этом направлении, мы проводим анализ более широкого спектра соединений, начиная с пиридинкарбоновых кислот, исходя из того, что хинолинкарбоновые кислоты являются их бензоаналогами. Представляло интерес выяснить, насколько изменения в пиридиновом кольце в процессе биотрансформации или биодеградации микроорганизмами идентичны в обоих классах соединений.

1.1. Биотрансформация и деградация пиридинкарбоновых кислот.

Ароматические соединения пиридинового ряда находятся в природе как в виде биогенных веществ, таких как никотиновая кислота, никотин, пиридоксин, так и в виде токсичных отходов химической и химико-фармацевтической промышленности, пестицидов, в состав которых входят пиридин и алкилпиридины. Попадая в воду и почву, пиридиновые основания представляют серьезную опасность для живых организмов (Агапова, 1991).

Примером деградации пиридинового соединения, попавшего в окружающую среду в результате деятельности человека, может служить метаболизм пиколиновой (2-пиридинкарбоновой) кислоты. Эта кислота является ингибитором споруляции у бактерий и, кроме того, так же как и ее амид, выделена в качестве продукта фотолитического распада одного из важнейших гербицидов - диквата, который устойчив к биологической деградации и накапливается в почве. Первым этапом метаболизма пиколиновой кислоты микроорганизмами Arthrobacter picolinophilus, Aerococcus sp., Rhodotorula sp. и Bacillus sp. является гидроксилирование в положение 6 пиридинового цикла (Tate, Ensign, 1972). И хотя дальнейший путь метаболизма изучен мало, считается, что он подобно пути деградации у псевдомонад протекает через образование таких промежуточных соединений как 3,6-дигидроксипиколиновая кислота, 2,5-дигидроксипиридин, малеиновая и фумаровая кислоты (Orpin et al., 1972): он ^ .он

-со,

NT "СООН HO' "N" "СООН НО" "СООН НО N' пиколиновая кислота 6-гидрокси- 3,6-дигидрокси- 2,5-дигидроксипиридин пиколиновая кислота пиколиновая кислота

-О .СООН ^СООН Н СООН Н

Н "CONH2 полуамид малеиновой кислоты

СООН НООС Н малеиновая фумаровая кислота кислота

Суспензии клеток Pseudomonas fluorescens PfEl, декарбоксилируют пиколиновую кислоту с образованием пиридина (Зефиров и др., 1994):

Ps. fluorescens та

СООН пиколиновая кислота

N' пиридин

Молекула пиридина с двумя карбоксильными группами подвергается так же неокислительному декарбоксилированию бактерией Clostridium butyricum (Kieslich, 1976): хоон хоон

С/, butyricum -СО,

4N СООН

2,3-дикарбоксипиридин никотиновая кислота

Надо заметить, кроме энзиматического, существует другой путь декарбоксилирования, так как двуокись углерода во второй позиции пиридинового ядра легко отщепляется и при простом нагревании субстрата.

Никотиновая кислота в концентрации до 0,4% может поддерживать рост многих микроорганизмов. На первой стадии процесса ее окисления Ps. fluorescens подобно пиколиновой кислоте происходит гидро-ксилирование пиридинового кольца с образованием 6-гидрокси-никотиновой кислоты. Реакцию гидроксилирования обеспечивает фермент — молибденсодержащая дегидрогеназа в присутствии воды (Nagel, Andreesen, 1989). Клетки Ps. fluorescens, выросшие на среде с никотиновой кислотой, быстро без лаг-периода подвергают 6-гидроксиникотиновую кислоту окислительному декарбоксилированию до 2,5-дигидроксипиридина и далее по выше приведенной схеме до малеиновой и фумаровой кислот (Kieslich, 1976):

4N

ХООН

Ps. fluorescens Н20

СООН

ДАЛЕЕ КАК НА СТР. 7 никотиновая кислота 6-гидроксиникотиновая 2,5-дигидроксипиридин кислота

При деградации никотиновой кислоты другими микроорганизмами, как в аэробных, так и в анаэробных условиях, лишь первая стадия образования 6-гидроксиникотиновой кислоты является аналогичной (Nagel, Andreesen, 1989). В случае с бактерией Bacillus sp. DSM 2923 в качестве следующего интермедиата была выделена 2,6-дигидроксиникотиновая кислота, которая, по-видимому, метаболизируется в 2,3,6-тригидроксипиридин (Ensign, Rittenberg, 1964). Продуктом раскрытия пиридинового кольца в данном случае, как и под действием Ps. fluorescens, является, вероятно, малеиновая кислота: соон

Bacillus sp. соон соон

НО' он никотиновая кислота 6-гидроксиникотиновая кислота

2,6-дигидрокси-никотиновая кислота фумаровая к-та малеиновая к-та

Деградируя хлорированную 2-гидроксиникотиновую кислоту Mycobacterium sp. ВА так же образует 6-гидроксипроизводное в качестве первого метаболита (Tibbies et. al, 1989): ci ^ .соон CL ^соон соон ci.

Mycobacterium sp.

OH

HO'

4N'

OH

При трансформации никотиновой кислоты Rhodococcus opacus Ac-1333Д и Ps. ftuorescens PfEl гидроксиникотиновая кислота отсутствовала. В данном случае в процессе трансформации никотиновая кислота подвергалась окислительному декарбоксилированию с образованием 3-гидроксипиридина, который далее окислялся до 2,3-дигидроксипиридина, что характерно для этих бактерий (Оюунцэцэг, 1993; Зефиров и др., 1994):

Rh. opacus

СООН N

3-гидроксипиридин

Ps. fluorescens

4N" "ОН 2,3-дигидроксипиридин никотиновая кислота

3-гидроксипиридин был найден в инкубационной жидкости лишь при трансформации никотиновой кислоты штаммом Rh. opacus Ac-1333Д. Отсутствие среди продуктов трансформации 3-гидроксипиридина в случае использования штамма Ps. fluorescens PfEl было объяснено его возможным, более быстрым окислением в этом случае до дигидроксипроизводного.

При исследовании метаболизма 3-метилпиридина культурой Pseudomonas sp. КМ-3 в качестве интермедиатов были обнаружены 3-гидроксиметилпиридин и никотиновая кислота (Коростелева и др., 1981). Клетки микроорганизмов использовали оба соединения в качестве ростовых субстратов. Далее окислительная деградация шла по аналогичному пути, упомянутому нами выше, например, с участием бактерии Ps. fluorescens: сн2он

Ps. fluorescens

COOH

HO'

4N

XOOH

XOOH

3-метилпиридин

3-гидрокси- никотиновая кислота 2,5-дигидрокси- малеиновая метилпиридин пиридин кислота

11

Рассмотрение имеющихся литературных данных позволяет сделать вывод, что микробиологическая трансформация пиридинкарбоновых кислот протекает с гидроксилированием пиридинового кольца в преимущественно 6-ое или 2-ое положения с образованием 6- или 2-гидроксипиридинкарбоновых кислот соответственно, которые во всех случаях являются лишь первичными промежуточными продуктами метаболизма.

В то же время следует подчеркнуть, что для бактерий Rh. opacus в отличие от других микроорганизмов, характерно окислительное декарбоксилирование пиридинкарбоновых кислот. Что же касается трансформации пиридинкарбоновых кислот грибами, то в литературе такие примеры отсутствовали.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Дудучава, Майя Роландовна

выводы

1. Из шести известных хинолинкарбоновых кислот две (хинолин-4- и -5-карбоновые кислоты) не поддаются биотрансформации исследованными культурами. Наиболее активным трансформатором из всего ряда изученных микроорганизмов оказалась культура Aspergillus niger F-1119. Как и культура Penicillium simplicissimum KM-16 она атакует как гетероциклическое, так и бензольное кольцо молекул субстратов. Практически всегда образуется N-окись кислоты. Для культуры Asp. niger F-1119 характерны оба типа декарбоксилирования: окислительный и неокислительный.

2. Бактерии Rhodococcus opacus Ас-1333Д способны трансформировать хинолин-3- и хинолин-8-карбоновые кислоты, атакуя гетероциклическое кольцо молекулы и осуществляя неокислительное декарбоксили-рование молекулы субстрата. Подобраны оптимальные условия трансформации хинолин-3-карбоновой кислоты.

3. Показано, что синтез ферментов необходимых для трансформации хинолин-3-карбоновой кислоты у бактерий Rh. opacus Ас-1333Д является индуцибельным; индуктором является пиридин.

4. Бактерии Pseudomonas vesicularis DSM 6383 деградируют хинолин-2-карбоновую кислоту по "антраниловому пути", а хинолин-6-карбо-новую кислоту трансформируют путём дигидроксилирования бензольного кольца.

5. Культура гриба Сип. verticillata F-430 деградирует только хинолин-2-карбоновую кислоту, атакуя в первую очередь бензольное кольцо.

6. Среди двух штаммов грибов Beauveria bassiana F-3111 и Beauveria bassiana АТСС 7159 атакующих всегда во второе положение молекулы субстрата, наиболее активным трансформатором хинолинкарбоновых кислот оказался В. bassiana F-3111. В отличие от других видов грибов штаммы В. bassiana осуществляют реакции трансформации хинолинкарбоновых кислот региоселективно.

Благодарности

Выражаю сердечную благодарность профессору Кнакмуссу за предоставленную возможность проведения экспериментов в институте микробиологии университета г. Штуттгарт (Германия), научному сотруднику факультета химии университета г. Турку (Финляндия) В.В. Овчеренко, научному сотруднику "Института природы" г. Москвы В.А. Шморгунову а также Г. Булахову (химфак МГУ) за помощь в снятии ВЭЖХ-МС-спектров. Я благодарна сотруднице каф. микробиологии МГУ Н.А. Барановой за первичную рецензию работы и ценные замечания.

Особую благодарность хочу выразить руководителям профессору П.Б. Терентьеву и к.б.н. Н.Ф. Пискунковой за помощь и поддержку.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дудучава, Майя Роландовна, 2000 год

1. Агапова С.В. Микробиологическая деградация пиридиновых соединений представителями рода Arthrobacter и Rhodococcus: Дис. канд. биол. наук. М.: МГУ, 1991. - 132 с.

2. Арчаков А.Н. Оксигеназы биологических мембран. М.: Наука, 1983.55 с.

3. Ахрем А.А., Метелица Д.Н., Скурко М.Е., Ферменты монооксигеназы и пути их моделирования// Успехи химии. 1975. - Т. 44. - № 5. - С.868-896

4. Головлев Е.Л., Головлева Л.А., Ананьин В.М., Скрябин Г.К. Соотношение процессов роста и трансформации при превращении 3-метилпиридина культурой Nocardia!/ Изв. АН СССР. Сер. биол. н. 1976. - № 6.-С.834-839

5. Головлева J1.A., Головлев E.JL, Гандбаров К.Г., Скрябин Г.К. Роль косубстратов при микробиологическом окислении изомерных ксилолов культурой Pseudomonas aeruginosa!IМикробиология. 1977. -Т.46. - № 1. -С.5-9

6. Дебабов В.Г. Биотехнология и химия// Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1990. - T.XXXV. - № 6. -С.755-758

7. Дзумедзей Н.В., Шевченко А.Г., Туровский A.JL, Старовойтов И.И. Влияние ионов железа на микробиологическую трансформацию хинолина// Микробиология. 1983. - Т.52, - № 2. - С.209-212

8. Зефиров Н.С., Модянова Л.В., Терентьев П.Б., Довгилевич Е.В. Микробный синтез цис-1,2-дигидрокси-3,5-циклогексадиена (БЦГ, Бензолцисгликоля) и его замещенных// Журнал прикладной химии. 1991. - Т.64. - № 12. - С.2465-2473

9. Зефиров Н.С., Оюунцэцэг А., Пискункова Н.Ф., Модянова Л.В., Терентьев П.Б., Булахов Г. А., Свешников Н.Н. Трансформация бактериями пиридинкарбоновых кислот и их производных// Микробиология. 1994. -Т.63. -№ 1. -С.59-64

10. Коростелева Л.А., Кост А.Н., Воробьева Л.И., Модянова Л.В., Терентьев П.Б., Куликов Н.С. Микробиологическая деградация пиридина и 3-метилпиридина// Приклад, биохим. и микробиол. 1981. - Т. 17. - № 3. -С.380-388

11. Кучер Р.В., Туровский АА., Шевченко А.Г. Микробиологическая трансформация хинолина бактериями Pseudomonas putida// Микробиология. -1980. Т.42. - № 3. - С.284-287

12. Номенклатура ферментов: Рекомендации/ под ред. акад. А.Е. Браунштеина. М., 1979. - 320 с.

13. Оюунцэцэг А. Микробиологическая трансформацияпиридинкарбоновых кислот и их производных: Дис. канд. биол. наук. М.: МГУ, 1993.- 93 с.

14. Паршиков И.А. Трансформация азотсодержащих гетероциклических соединений некоторыми грибами: Дис. канд. биол. наук. М.: МГУ, 1993. -131 с.

15. Паршиков И.А., Терентьев П.Б., Модянова JI.B., Дудучава М.Р., Довгилевич Е.В., Бутаков К.А. Микробиологическое окисление аналогов такрина// ХГС. 1994. - № 5. - С.112

16. Паршиков И.А., Терентьев П.Б., Модянова JI.B. Микробиологическая трансформация в ряду азотистых гетероциклов// ХГС. 1994. - № 11/12. -С.1510-1535

17. Розанова Е.П. Ферментационный аппарат углеводородокисляющих микроорганизмов и модели механизмов соокисления углеводородов// Успехи микробиологии. 1975. - № 10. - С.3-26

18. Скрябин Г.К., Головлёва E.JI. Современные тенденции микробиологической трансформации органических соединений// Изв. АН СССР. Сер. биол. н. 1974. - № 3. - С.381-393

19. Скрябин Г.К., Головлёва JI.A. Использование микроорганизмов в органическом синтезе. М.: Наука, 1976. - 332 с.

20. Туровский А.А., Шевченко А.Г. Адсорбция хинолина и его производных клетками Pseudomonas aeruginosa/! Докл. АН УкрССР. Сер. геол. хим. биол. н. 1986. -№ 1. -С.55-58

21. Шевченко А.Г. Микробиологическое гидроксилирование хинолина и его производных// Микробиология. 1986. - Т.55. - № 4. С.596-600

22. Шевченко А.Г., Старовойтов И.И., Зякун A.M., Аданин В.М. Гидроксилирование хинолина бактериями Pseudomonas aeruginosa// Докл. АН СССР. 1990. - Т.310. - № 6. - С.1493-1495

23. Шибилкина O.K. Микробиологическая трансформация моно- и диметилпиридинов: Дис. канд. биол. наук. М.: МГУ, 1981. - 142 с.

24. Aislabie J., Bej A.K., Rothenburger S., Atlas R.M. Microbial degradation of quinoline and methylquinolines// Appl. Environ. Microbiol. 1990. - V.56. № 2. P.345-351

25. Aislabie J., Atlas R.M. Microbial upgrading of shale oil: Removal of heterocyclic nitrogen compounds// Resour., Conserv. and Recycl. 1991. - V.5. -№2-3. - P. 127-131

26. Aislabie J., Richards N., Lyttle T. Description of bacteria able to degrade isoquinoline in pure culture// Canad. J. Microbiol. 1994. - V.40. - № 2. - P.555-560

27. Allen C.C.R., Boyd D.R., Larkin M.J., Reid N.D. Metabolism of naphthalene, 1-naphthol, indene and indole by Rhodococcus sp. Strain NCIMB 12038// Appl.Environ. Microbiol. 1997. - V.63. - P. 151-155

28. Al-Najjar T.R. Effect of quinoline and of carbostyril concentrations on their oxidation by a Moraxellall Bull. Biol. Res. Cent. 1980. - V.12. - № 1. - P.99-107

29. Al-Najjar T.R., Grout R.J., Grant D.J.W. Degradation of 4-hydroxyquinoline (Kynurine) by a soil pseudomonad// Microbios Lett. 1976. - V.l. - № 3/4. -P.157-163

30. Angelino S., van Veldhuizen A., Buurman D., van der Plas H.C. Covalent amination of 1-alkil- and -aryl-3-carbamoylpyridinium chlorides as "model" for enzymic activity of rabbit liver aldehyde oxidase// Tetrahedron. 1984. - V.40. -№ 2. - P.433-439

31. Archelas A., Furstoss R. Synthesis of enantiopure epoxides through biocatalytic approaches//Annu. Rev. Microbiol. 1997. - V.51. - P.491-525

32. Bauder R., Tshisuaka В., Lingens F. Microbial metabolism of quinoline and related compounds: VII. Quinoline oxydoreductase from Pseudomonas putida: a molybdenum-containing enzyme// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1990. - V.371. -№ 12. - P. 1137-1144

33. Bauer I., Beyer A., Thisuaka В., Fetzner S., Lingens F. A novel type of oxygenolitic ring cleavage: 2,4-Oxygenation and decarbonylation of IH-3-hydroxy-4-oxoquinaldine and lH-3-hydroxy-4~oxoquinoline// FEMS Microbiol. Lett. 1994. - V. 117. - P. 199-304

34. Bennett J.L., Updegraff D.M. Isolation and identification of 4 species of quinoline degrading Pseudomonads from a creosote-contaminated site at Pensacola, Florida//Microbios Lett. 1985. - V.29. - № 115-116. - P. 147-154

35. Betts R.E., Walters D.E., Rosassa J. Microbial transformation of antitumor compounds. 1.Conversion of acronycine to 9-hydroxyacronycine by Cwminghamella echinulataH J. Med. Chem. 1974. - V. 17, - № 6. - P. 599-602

36. Blaschke M., Kretzer A., Schafer C., Nagel M., Andreesen J.R. Molibdenum-dependent degradation of quinoline by Pseudomona putida Chin IK and other aerobic bacteria//Arch. Microbiol. 1991. - V.155. - № 2. - P.164-169

37. Bott G., Schmidt M., Rommel Т.О., Lingens F. Microbial metabolism of quinoline and related compounds. V. Degradation of lH-4-oxoquinoline by Pseudomonas putida 33/1// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1990. - V.371. - P.999-1003

38. Boyd D.R., McMordie R.A.S., Porter H.P., Dalton H., Jenkins P.O., Howarth O.W. Metabolism of bycyclic aza-arenes by Pseudomonas putida to yield vicinal cis-dihydrodiols and phenols// J. Chern. Soc. Chem. Commun. 1987. - № 22. -P. 1722-1724

39. Boyd D.R., Sharma N.D., Carrol J.G., Malone G.F., Mackerracher D.G., Allen C.C. Dioxygenase-catalysed cis-dihydrodiol formation in the carbo- and hetero-cyclic rings of quinolines// Chem. Commun. 1998. - P.683-684

40. Brinkmann U., Babel W. Simultaneous utilisation of pyridine and fructose by Rhodococcus opacus UFZ В 408 without an external nitrogen source// Appl. Microbiol. Biotechnol. 1996. - V.45. -№ 1-2. - P.217-223

41. Brockman F.J., Denovan. B.A., Hicks R.J. and Fredrickson J.K. Isolation and characterisation of quinoline degrading bacteria from subsurface sediments// Appl. Envir. Microbiol. 1989. - V.55. -№ 4. - P. 1029-1032

42. Bubeck В., Tshisuaka В., Fetzner S., Lingens F. Hydroxylation of quinaldic acid: quinaldic acid 4-monooxygenase from Alcaligenes sp. F-2 versus quinaldic acid 4-oxidoreductases// Biochim. Biophys. Acta. 1996. - V.1293. -№ 1. - P.39-44

43. Clark A. M., Hufford C. D., Mcchesney J. D. Primaquine: metabolism by1 лmicroorganisms and С nuclear magnetic resonance assignments// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1981. - V. 19. - № 2. - P.337-341

44. Chaineau C.H., Morel J., Dupont J., Bury E., Oudot J. Comparison of the fuel oil biodegradation potential of hydrocarbon-assimilating isolated from a temperate agricultural soil// Sci. Total Environ. 1999. - V.227. - № 2-3. - P.237-247

45. Chartrain M., Zhang J., Roberge C., Reddy J., Connors N., Buckland B. Bioconversion of indene to cis-(lS, 2R)-indandiol and trans-(lR, 2R)-indandiol by Rhodococcus species// J. Ferment. Bioeng. 1998. - V.86. - P.550-558

46. Chung, Sung-Kee, Lee J.W. p-Quinone methods as geometric analogues of quinoline carboxylate antibacterials// Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 1996. V.6. - № 12. - P.1309-1312

47. Dembek G., Rommel Th., Ling ens F., Hoke H. Degradation of quinaldine by Alcaligenes sp. and by Arthrobacter sp// FEBS letters. 1989. - V.246. - № 1-2. -P.113-116

48. Dexter D. Activity of a novel 4-quinolincarboxylic acid against experimental tumors//Cancer res. 1985. - V.45. - № 11/1. - P.5563-5568

49. Dovgilevich E.V., Modyanova L.V., Terent'ev P.B., Bulachov G.A. A novel microbial transformation of y-carboline derivative 3,6-dimethyl-9-2-(2-methylpyrid-5-yl)ethyl.-l,2,3,4-tetrahydro-y-carboline//Mendeleev Comm. -1991.- № 2. P.42-43

50. Durrer A., Walther В., Racciatti A., Testa B. Convenient method for the analysis of nicotinic acid as a metabolite of nicotinate esters in various tissue homogenates// J. of Chromatography. 1989. - V.495. - P.256-262

51. El-ezaby M.S., Salem T.M., Osman M.M., Makhyoun M.A. Spectral studies on some quinoline derivatives of tryptophane metabolites// Indian J. Chem. 1973. -№11. -P.1142-1145

52. Ensign J.C., Rittenberg S.C. The pathway of nicotinic acid oxidation by a Bacillus species!/ J. Biol. Chem. 1964. - V.239. - P.2285-2291

53. Evans R. F., Herington E., Kynaston W. Determination of dissociation constants of the pyridine-monocarboxylic acids by ultra-violet photoelectric spectrophotometry// Trans. Faraday Soc. 1953. - V.49. - P. 1284

54. Faber K. Biotransformations in Organic Chemistry: A Textbook. 2-nd Edition. Berlin: Springer-Verlag, 1995. - 356 p.

55. Fetzner S., Vogler В., Lingens F. Transformation of 2-chloroquinoline to 2-chloro-cis-7,8-dihydro-7,8-dihydroxyquinoline by quinoline-grown resting cells of Pseudomonas putida 86// FEMS Microbiol. Lett. 1993. - V.l 12. - № 2. - P. 151157

56. Fetzner S., Tshisuaka В., Lingens F., Kappl R., Huttermann J. Bacterial degradation of quinoline and derivatives pathways and their biocatalysts// Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V.37. - P.576-597

57. Fonken G.S., Herr M.E., Murray H.C., Reineke L.M. Microbiological hydroxylation of monocyclic alcohols// J. Am. Chem. Soc. 1967. - V.89. - № 3. -P.672-675

58. Grant D.J.W., Al-Najjar T.R. Degradation of quinoline by a soil bacterium// Microbios. 1976. - V.l5. - P. 177-189

59. Holland H.L., Riembland E. Microbial hydroxylation of steroids. 10. Rearrangement during epoxidation and hydroxylation, and the stepwise nature of these enzymic reactions//Canad. J. Chem. 1985. - V.63. - P.l 121-1126

60. Holland H.L., Bergen E.F., Cherchaian P.C., Khan S.H., Munoz В., Ninniss R.W., Richards D. Side chain hydroxylation of aromatic hydrocarbons by fungi: 1. Products and stereochemistry// Canad. J. Chem. -1987. V.65. - P.502-507

61. Holland H.L., Brown F.M., Munoz В., Ninniss R.W. Side chain hydroxylation of aromatic hydrocarbons by fungi: 2. isotope effects and mechanism // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. II. -1988. № 8. -P.1557-1569

62. Hopper D.J. The hydroxylation of p-cresol and its conversion to p-hydroxybenzaldehyde in Pseudomonas putida!I Biochem. and Biophis. Res. Commun. 1976. - V.69. - P.462-468

63. Hund H.K., Breuer J., Lingens F., Huttermann J., Kappl R., Fetzner S. Flavonol 2,4-dioxygenase from Aspergillus niger DSM 821, a type 2. Cull-containing glycoprotein// Eur. J. Biochem. 1999. - V.263. - № 3. - P.871-878

64. Johansen S., Licht D., Arvin E., Mosbaek H., Hansen A. Metabolic pathways of quinoline, indole and their methylated analogs by Desulfobacterium indolicum (DSM 3383)// Appl. Microbiol. Biotechnol. 1997. - V.47 - № 3. p.292-300

65. Kieslich K. Microbial transformations of non-steroid cyclic compounds. -Stuttgart: Georg Thieme Publishers, 1976. 1262 p.

66. Kieslich K. Biotechnology. Weinheinheim: Verlag chemie, 1984. - V.6a. 326 p.

67. Krishnamurty H.G., Simpson F.J. Degradation of rutin by Aspergillus flavust7 J. Biol. Chem. 1970. - V.245 - P. 1467-1471

68. Marsais F., Godard A., Queguiner G. Directed ortho-lithiation of cloroquinolines. Application for synthesis of 2,3-disubstituted quinolines// J. Het. Chem. 1989. V.26. - № 6. - P.1589-1594

69. Mounfield R.J., Hopper D.J. The formation of 1-hydroxymethylnaphthalene and 6-hydroxymethylquinoline by both oxidative and reductive routes in Cunninghamella elegans/! Appl. Microbiol. Biotechnol. 1998. - V.50. - № 3. -P.379-383

70. Moussou P., Archelas A., Furstoss R. Microbiological transformations 41. -Screening for novel fungal epoxide hydrolases// J. of Molecular Catalysis B: Enzymatic. 1998. - V.5. - № 5-6. - P.447-458

71. Nagel M., Andreesen J.R. Molybdenum-dependent degradation of nicotinic acid by Bacillus sp. DSM 2923// FEMS Microb. Lett. 1989. - V.59. - P. 147-152

72. Nortemann В., Kuhm A., Knackmuss H.J., Stolz A. Conversion of substituted naphthalenesulfonates by Pseudomonas sp. BN6// Arch. Microbiol. 1994. -V.161. -P.320-327

73. Nozaki M. Oxygenases and dioxygenases// Topics in Current. Chem. 1979. -V.78. - P.147-181

74. Ochiai E., Suzuki S., Utsunomiya Y., Ohmoto Т., Nagamoto K., Itoh M. Synthesis of hydrophilic derivatives of 4-nitroquinoline 1-oxide// Yakugaku Zasshi. 1960. - V.80. - P. 339-344

75. Orpin C.C., Knight M., Evans W.C. The bacterial oxidation of picolinic amide, a photo lytic product of diquat// Biochem. J. 1972 a. - V.124. - P. 819-831

76. Orru R.V., Archelas A., Furstoss R., Faber K. Epoxide hydrolases and their synthetic applications// Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 1999. - V.63. - P. 145167

77. Parshikov I.A., Freeman J.P., Lay Jr. J. O., Beger R.D., Williams A.J., Sutherland J.B. Regioselective transformation of ciprofloxacin to N-acetylciprofloxacin by the fungus Mucor ramanninus// FEMS Microbiol. Lett. -1999. V.177. -P.131-135

78. Pereira W.E., Rostad C.E., Leiker T.J., Updegraff D.M., Bennett J.L. Microbial hydroxylation of quinoline in contaminated groundwater: Evidence for incorporation of the oxygen atom of water// Appl. Environ. Microbiol. 1988. -V.54. - № 3. - P.827-829

79. Porter, Q.N. Mass spectrometry of Heterocyclic Compounds. 2nd. Ed. N. Y.: Wiley Intersc., 1985.- 971 p.

80. Reigh G., Mcmahon H. Cytochrome P-450 species involved in the metabolism of quinoline// Carcinogenesis. 1996. - V. 17. - № 9. - P. 1989-1996

81. Roeger P., Lingens F. Microbial metabolism of quinoline and related compounds: IV. Degradation of isoquinoline by Alcaligenes faecalis Pa and Pseudomonas diminutall Biochem. Hoppe-Seyler. 1990. V.371. - № 6. - P. 511514

82. Rosche В., Tschisuaka В., Hauer В., Lingens F., Fetzner S. 2-oxo-l,2-dihydroquinoline 8-monooxygenaze: phylogenetic relationship to other multicomponent nonheme iron oxygenases// J. Bacteriol. 1997. - V. 179. - № 11.-P.3549-3554

83. Rothenburger S., Atlas R. Hydroxylation and Biodegradation of 6-Methylquinoline by Pseudomonads in Aqueous and Nonaqueous Immobilized-Cell Bioreactors//Appl. Envir. Microbiology. 1993. - P. 2139-2144

84. Rozich A. and Colvin R. Efects of Glucose on Phenol Biodegradation by Heterogeneous Populations// Biotechnol and Bioeng. 1986. - V.28. - № 7. -P.965-971

85. Ruger A., Schwarz G., Lingens F. Microbial metabolism of quinoline and related compounds: XIX. Degradation of 4-methylquinoline and quinoline by Pseudomonas putida Kl// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1993. - V.374. - № 7. -P.479-488

86. Salicis F., Krivobok S., Jack M., Benoit Guyod J.L. Biodegradation of fluoranthene by soil fungi// Chemosphere. 1999. - V.38. - № 13. - P.3031-3039

87. Schwarz G., Bauder R., Speer M., Rommel Т.О., Lingens F. II. Degradation of quinoline by Pseudomonas fluorescens 3, Pseudomonas putda 86 and Rhodococcus sp. Bl// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1989. - V.370. - P. 1183-1189

88. Shukla O. P. Microbial decomposition of a-picoline// Ind. J. Biochem. Biophys. 1974. - V.ll. - P. 192-200

89. Shukla O. Micribial Transformation of quinoline by a Pseudomonas sp.// Appl. Environ. Microbiol. 1986. - V.51. - P. 1332-1342

90. Shukla O. Microbiological transformation and biodegradation of quinoline// Biol. Mem. 1987. - V. 13. - № 2. - P. 115-131

91. Shukla О. Microbial degradation of quinoline by Pseudomonas stutzeri: The coumarin pathway of quinoline catabolism// Microbios. 1989. - V.59. - № 238. -P.47-64

92. Suemori A., Kurane R., Tomizuka N. Purification and properties of phthalate oxygenase from Rhodococcus erythropolis S-l// Biosci. Biotechnol. Biochem. -1993. V.57. - P.1482-1486

93. Sutherland J. В., Freeman J. P., Williams A. J., Cerniglia С. E. N-oxidation of quinoline and isoquinoline by Cunninghamella elegans!I Exp. My col. 1994. -V.18. - № 3. -P.271-274

94. Tate R.L., Ensign J.C. Picolinic acid hydroxylase of Arthrobacter picolinophilusll Canad. J. Microbiol. 1972. - V.20. - P.695

95. Tibbies P.E., Muller R., Lingens F. Degradation of 5-Chloro-2 hydroxynicotinic acid by Mycobacterium sp. BA// Biol. Chem. Hoppe Seyler. -1989. V.370. - № 6. - P.601-606

96. Tibbies P.E., Muller R., Lingens F. Degradation of 3-chloroquinoline-8-carboxylic acid by Pseudomonas spec. EK III// Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1989.- V.370. № 11.- P.1191-1196

97. Tominaga M., Yo E., Ogawa H., Yamashita S., Yabuuchi Y., Nakagawa K. Studies on Positive Inotropic Agents. II.1' Synthesis of (4-substituted 1-piperazinylcarbonyl)-2-(lH)-quinolinone Derivatives// Chem. Pharm. Bull. 1986.- V.34. № 2. - P.682-693

98. Ulonska A., Deckwer W.D., Hecht V. Degradation of quinoline by immobilized Comamonas acidovorans in a three-phase airlift reactor// Biotechnol. Bioeng. 1995. - V.46. - № 1. - P.80

99. Vassu Т., Stoica I., Herlea V., Mitrache L., Csutak O. Isolation of a bacterial consortium able to degrade quinolines// Analele Universitatii Bucuresti Biologie. -1995,-V. 44.-P.63-68132

100. Vassu Т., Stoica I., Herlea V. Analysis of the quinoline degradation by bacterial community// Analele Universitatii Bucuresti Biologie. 1995. - V. 44. -P.69-76

101. Wang Y., Garnon J., Labbe D., Bergeron, Lau P. Sequence and expression of the bpdClC2BADE genes involved in th initial steps of biphenyl/chlorobiphenyl degradation by Rhodococcus sp. M5// Gene. 1995. - V.164. - P. 117-122

102. Wetzstein H.G., Schmeer N., Karl W. Degradation of the fluoroquinoline enrofloxacin by the brown rot fungus Gloeophyllum striatum: identification of metabolites// Appl. Environ. Microbiol. 1997. - V.63. - № 11. - P.4272-4281

103. Weyand E.H., Defauw J., Mcqueen C.A., Meschter C.L., Meegalla S.K., Lavoie E.J. Bioassay of quinoline, 5-fluoroquinoline, carbazole, 9-methylcarbazole, 9-ethylcarbazole in newborn mice// Food and Chemical toxicology. 1993. V.31. - № 10. -P.707-715

104. Zefirov, N., Agapova, S., Terentjev, P., Bulakhova, I., Vasyukova, N., Modjanova, L. Degradation of pyridine by Arthrobacter crystallopoietes and Rhodococcus opacus strains// FEMS Microbiol. Lett. 1994. - V.l 18. - P.71-74