Терапевтическое действие ларивитола при токсическом поражении печени лабораторных животных и гепатозах цыплят-бройлеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Ерёменко, Сергей Васильевич

• Ерёменко, Сергей Васильевич
• кандидат наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат наук Ерёменко, Сергей Васильевич

СОДЕРЖАНИЕ

Стр

Ведение

1. Обзор литературы

1.1. Механизм токсического поражения печени четыреххлористым углеродом

1.2. Клинико-морфологические виды повреждений печени и их коррек-рек-

ция

1.3. Антиоксиданты и их роль в восстановлении функции печени

2. Материал и методы исследования

3. Собственные исследования

3.1 .Определение токсикологических свойств ларивитола

3.2. Лечебное действие ларивитола на функциональное состояние печени крыс при поражении четырёххлористым углеродом

3.2.1. Физиологическое состояние и масса тела

3.2.2. Биохимический показатели крови

3.2.3. Гистологические изменения печени

3.3. Оценка клинического состояния и биохимических показателей крови сельскохозяйственной птицы

3.4. Терапевтический эффект ларивитола при гепатозах цыплят-бройлеров

3.4.1. Интенсивность роста и сохранность

3.4.2.Морфологические и биохимические показатели крови

3.4.3. Показатели естественной резистентности

3.4.4. Ветеринарно-санитарная оценка и физико-химические показатели мяса

3.5. Производственные испытания

4.0бсуждение результатов исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапевтическое действие ларивитола при токсическом поражении печени лабораторных животных и гепатозах цыплят-бройлеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Поражения печени различной этиологии занимают значительное место в общей структуре заболеваний и являются достаточно широко распространенной патологией (Подымова С.Д., 1998; Дынжи-нова Е. А, 2007; Привалов И. М., 2009).

В патогенезе поражений печени большое значение отводится окислительному стрессу (Коновалова, Г .Г, 2000; Владимиров Ю.А., 2000; Буеверов А.О., 2002; Оковитый C.B., 2002; Скворцов В.В., 2003; Свиридов М.М., 2006), при котором наблюдается сдвиг про-антиоксидантного равновесия в сторону усиления прооксидантной составляющей, снижения резервов мобилизации антиоксидантной защиты, что сопряжено с нарушением энергообеспечения клетки, детоксикационных механизмов, активацией апоптоза, про-воспалительных цитокинов и др. (Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1985; Сара-тиков A.C. с соавт, 2003; Мойбенко, A.A. с соавт, 2005; Emery M.G.,et. al., 2003).

Окислительный стресс инициирует нарушения, связанные с кровоснабжением печени (повреждение эндотелия сосудов и синусоидов печени с изменением выработки оксида азота, ухудшение свойств крови, состояния микроциркуляторного русла и пр.), что усу1убляет течение патологического процесса (Макаров В. Г., Макарова M. Н., 2004; Saini R., et al, 2010; Aher

V.D., et al., 2010).

При патологии печени, независимо от этиологии, ведущим патоморфо-логическим синдромом является цитолиз, обусловленный повышением проницаемости и (или) разрушением мембран гепатоцитов и их органелл с развитием гиперферментемии митохондриального фермента АсАТ и цитоплаз-матического фермента АлАТ (Подымова Д., 1998, Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Для коррекции цитолитического синдрома в настоящее время целесообразно включение в современную фармакотерапию хронических поражений

печени препаратов, обладающих гепатопротекторным и мембраностабилизи-рующим действием, что может быть достигнуто активацией антиоксидант-ных систем, в частности при использовании антиоксидантов (Катикова О.Ю., 2002, Доркина Е.Г, 2004), к которым относятся каротин, жирорастворимые витамины, биофлавоноиды и др.

Поэтому проблема изыскания новых эффективных препаратов, сочетающих иммуностимулирующие, антиоксидантные и противовоспалительные свойства остаётся весьма актуальной, несмотря на то, что предлагается достаточно много препаратов для устранения данной патологии. Каждый из этих препаратов, обладая определённым положительным воздействием, базирующимся на механизмах различного типа, проявляет серьёзные побочные эффекты. К тому же большинство применяемых в ветеринарной медицине препаратов дорогостоящие, что побуждает химиков, фармакологов и ветеринарных врачей к поиску высокоактивных отечественных гепатопротекторов.

Исходя из этого, нами, совместно с учёными-химиками ЗАО «Петро-хим» (Белгород), был разработан новый комплексный препарат, в состав которого вошли биофлавоноидный комплекс лиственницы, витамины А, Дз и Е и сорбент аэросил, который получил название ларивитол.

Цель и задачи исследования. Целью нашей работы было изучение ге-патотропных свойств ларивитола на модели острого токсического гепатита на белых крысах и подтверждение его фармакологического действия при ге-патозах цыплят-бройлеров.

Для достижения цели на разрешение были поставлены следующие задачи:

• определить безвредность ларивитола на лабораторных животных;

• вызвать токсический гепатит у белых крыс путём применения четырёх-хлористого углерода;

• на модели острого токсического гепатита установить гепатотропный эффект ларивитола и сравнить его эффективность с аминовиталом;

• сравнить эффективность действия ларивитола и аминовитала при гепато-зах цыплят-бройлеров;

• определить химический состав и биологическую ценность мяса птицы, получавшей ларивитол;

• экономически обосновать использование ларивитола в птицеводстве.

Научная новизна работы. На модели острого токсического гепатита впервые изучены гепатотропные свойства ларивитола. Действие препарата проявлялось уменьшением нарушений функционального состояния печени, вызванного четырёххлористым углеродом, и сопровождалось снижением до физиологической нормы активности ферментов переаминирования, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови, восстановлением гистоструктуры печени.

На цыплятах-бройлерах подтверждены выявленные на лабораторных животных гепатотропные свойства ларивитола. Дано обоснование возможности его использования в качестве лечебно-профилактического средства при гепато-зах цыплят-бройлеров.

Практическая значимость работы. Предложен новый препарат для лечения гепатозов цыплят-бройлеров и дано экономическое обоснование использования его в птицеводстве.

Ларивитол выпускает ЗАО «Петрохим» (г. Белгород). Разработано и утверждено временное наставление по его применению.

Апробация результатов исследования. Результаты исследования были представлены на международных научно-практических конференциях: «Проблемы сельскохозяйственного производства на современном этапе и пути их решения» (Белгород, 2010, 2011), «Современные подходы к развитию АПК» (Казань, 20011), и расширенном заседании кафедры инфекционной и инвазионной патологии Белгородской государственной сельскохозяйственной академии (2012).

Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в сборниках международных конференций,

центральных журналах и отдельных изданиях (из них две - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ). Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты токсикологических свойств ларивитола;

• доказательства гепатотропного действия препарата на модели острого токсического гепатита на белых крысах;

• доказательства терапевтического действия ларивитола при гепатозах цыплят-бройлеров;

• оценка товарного вида и биологической ценности птицеводческой продукции после применения ларивитола;

• практические предложения по применению ларивитола;

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах стандартного компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических предложений. Библиографический список включает 166 источника, в том числе - 65 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 6 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизм токсического поражения печени четыреххлористым углеродом

Особое значение в химической патологии в последнее время придаётся роли перекисного окисления липидов. К числу ядов, вызывающих повышенное образование липоперекисей и снижение антиокислительной активности в печени, относят в первую очередь гепатотропные яды (этанол, аллиловый спирт, четырёххлористый углерод). Усиление перекисного окисления липидов является универсальным фактором повышения проницаемости мембран, т.е. может быть непосредственным механизмом цитолиза.

Экспериментальное развитие патологии печени наиболее просто получить введением гепатотропных ядов, таких как четыреххлористый углерод (СС14) или этанол, с развитием гепатита и цирроза печени. Д.С.Саркисов (1981) использовал этот яд для выявления динамики репаративных процессов. При этом было показано, что на каждое очередное введение яда организм отвечает вполне стереотипной реакцией, выражающейся в резком подъёме синтетической активности печёночных клеток. Согласно данным автора, увеличение синтеза ДНК происходит в сохранившихся печёночных клетках и представляет собой их компенсаторную реакцию в ответ на дистрофические и некротические изменения печёночной ткани, возникающие под влиянием четырёххлористого углерода. Описанная динамика синтеза ДНК и РНК в печёночной ткани после одной инъекции четырёххлористого углерода представляет собой то элементарное звено, из чередования которых складывается сложная цепь последовательно возникающих подъёмов синтетической активности гепатоцитов при любых вариантах многократного действия патогенного фактора. В данном случае мы имеем дело с типичным компенсаторным процессом, так как увеличение скорости синтеза РНК является результатом не форсированной работы тех же самых генов, которые транскрибирова-

лись до стимулирующего воздействия, а вовлечения в транскрипцию новых генов.

Другим примером, также связанным с поражением печени, могут служить исследования молекулярных механизмов токсической гибели гепатоци-тов при воздействии самых различных химических веществ. При этом гибель клетки наступает вследствие нарушений кальциевого гомеостаза. На примере интоксикаций четырёххлористым углеродом показано, что повреждение проницаемости клеточных оболочек сопровождается усиленным проникновением кальция в гепетоциты. Ионы кальция биологически очень активны, способны вызывать глубокие изменения внуриклеточного метаболизма и приводить, в конечном итоге, к появлению некротических очагов и гибели клетки (Farber J.,1990).

Данные о нарушениях внутриклеточного кальциевого гомеостаза были получены при интоксикациях четырёххлористым углеродом и бромтрихлор-метаном. Нарушения проницаемости внутриклеточных мембран при этих видах интоксикации приводят к резкому перераспределению кальция в гепато-цитах (Lee, S.E. al., 2002). Эти данные позволили авторам сформулировать концепцию общего конечного пути гибели клеток. Предполагается, что нарушение целостности клеточных мембран может иметь различную природу. В одних случаях - это усиление перекисного окисления липидов, входящих в состав клеточной оболочки, в других - блокада сульфгидрильных групп белковых молекул, составляющих основу биомембран (Антоненков В.Д., с соавт., 1990; Зиямутдинова З.К., с соавт., 1993). Следствием же, приводящим к гибели клетки, является нарушение кальциевого гомеостаза -проникновение в гепатоциты Са2+ через повреждённую мембрану по электрохимическому градиенту (Чеснокова Н.П. с соавт., 2006; Gu YH al., 2006).

Четыреххлористый углерод (СС14) широко используется в экспериментальной токсикологии для изучения таких проявлений гепатотоксичности, как жировая дегенерация, фиброз, апоптоз, канцерогенез. Хроническая интоксикация тетрахлорметаном (CCI 4) широко используется для эксперимен-

тального моделирования хронического гепатита и цирроза печени. Изучение патогенеза интоксикации СС14 в клинике, в опытах на животных и в модельных экспериментах с изолированными клеточными структурами позволило выделить два этапа при действии СС14 на клетки печени.

Первый этап: специфическое действие СС14, который при метаболизме в монооксигеназной системе гладкого эндоплазматического ретикулума преобразуется в свободные радикалы и электрофильные интермедиаты, кова-лентно связывающие биомакромолекулы центролобулярных гепатоцитов. СС14 ЯтвнрсмЕИЗО

Кроме того, свободные радикалы, взаимодействуя с липидами мембран, инициируют перекисное окисление липидов.

Второй этап: неспецифическая реакция клетки, сопровождающаяся нарушением барьерных свойств мембран, ионного баланса, биоэнергетических процессов и как следствие изменением клеточных функций.

У белых беспородных крыс самцов (250-300 г) развитие острого токсического гепатита вызывают однократным введением четырёххлористого углерода на 50% растворе оливкового масла. Ниже представлены возможные пути введения и дозы:

Через 1-3 дня в печени животных обнаруживается центральный лобу-лярный некроз. Исследуемые вещества вводятся внутрижелудочно, ежедневно, по профилактической или лечебной схеме. Животные подвергаются эвтаназии спустя 2 недели после отравления СС14, отбор крови осуществляют из сердца. При некропсии забирают на исследование печень.

Токсическое повреждение печени, вызванное введением СС14, является адекватной моделью цирротического поражения печени у человека (Карта-

Путь введения

¡Внутрижелудочно Внутрибрюшинно

Доза

4-5 мл/кг

2,0-4,0 мл/кг

шова О Я., 1982). Механизм повреждающего действия СС14 реализуется через активацию процессов свободнорадикального окисления (Galisteo М. et al., 2000). Образование свободных радикалов и реактивных метаболитов кислорода является важным механизмом повреждения клеток печени. В частности, чрезмерная продукция активных форм кислорода (АФК), инициирует лавинообразное разветвление процессов свободнорадикального окисления (Зимин Ю.В. с соавт., 2001).

Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют считать, что, как в реакциях окислительного стресса, так и в механизмах антиоксидантной защиты принимает участие оксид азота, образование которого доказано для ге-патоцитов, клеток Купфера и эндотелиальных клеток печени.

Введенный в организм СС14 растворяется во всех мембранных элементах печёночной клетки. Наибольшее количество его сосредоточивается в микросомальной фракции. А.И. Арчаков (1975) приводит подробный разбор механизма действия СС14. Решающее значение отводится связыванию тет-рахлорметана с цитохромом Р-450. Быстро протекающая реакция восстановления приводит к образованию радикала СС13, что и является пусковым звеном в механизме повреждающего действия яда. Образовавшиеся радикалы четырёххлористого углерода, с одной стороны, взаимодействуя с липидами, резко стимулируют развитие перекисного окисления и вызывают повреждение биологических мембран. С другой стороны, они оказывают непосредственное действие на цитохром Р-450, вызывая его деструкцию (Gumicio J.J., 1989; Gumerova A. A., et al., 2007). Свободнорадикальные продукты метаболизма четырёххлористого углерода стимулируют перекисное окисление липидов и в первую очередь повреждают мембраны эндоплазматической сети. Возможно, что страдают мембраны и других внутриклеточных структур. В частности, это доказано для лизосом. Следствием стимуляции перекисного окисления липидов является нарушение функционирования важнейших ферментных систем, что и приводит к гибели клетки. В мембранах эндоплазматической сети нарушаются процессы синтеза белка и липопротеидов, инак-

тивируется глюкозо-6-фосфатаза. Решающую роль играет «мембранный эффект», развивающийся вследствие действия свободнорадикальных продуктов превращения четырёххлористого углерода и стимулированного ими пере-кисного окисления липидов (Арчаков А.И., 1975). Взаимодействие образующихся радикалов СС14 с ПНЖК фосфолипидов мембран инициируют пере-кисное окисление липидов (ПОЛ) с последующим развитием цепной реакции свободнорадикального окисления, что приводит к глубоким нарушениям функциональных свойств мембран - подавлению активности мембраносвя-занных ферментов, выходу цитозольных ферментов в кровь, декомпартмен-тализации кальция и, в конечном итоге - к апоптозу и некрозу гепатоцитов.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм. Это обстоятельство и определило название фермента. Цитохрому Р-450 присущи многообразие форм и широта субстратной специфичности. Цитохром Р450 был открыт в конце 50-х годов XX века М. Клингенбергом и Д. Гарфинкелем. Термин «цитохром» (cito -клетка; chromos -цвет) появился в 1962 г. как временное название для обнаруженной в клетках окрашенной субстанции.

Катаболизм цитохрома Р-450 начинается с энзиматического или ауто-оксидабельного превращения его в неактивную форму - цитохром Р-420, который катаболизируется по известным путям биотрансформации геминовых структур. После разрыва связи с белковым компонентом гем подвергается воздействию микросомальной гемоксигеназной системы и превращается в биливердин. Активация гемоксигеназной системы, например с помощью СоС12, сопровождается усилением катаболизма цитохрома Р-450 и снижением его уровня в печени (Подымова С.Д., 1993).

Известно, что в патогенезе острого токсического гепатита (OTT), вызываемого четыреххлористым углеродом (СС14), основную роль играют токсические продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ инициируется в липидном слое биомембран гепатоцитов свободными радикалами, которые образуются при расщеплении СС14 и хлоксила и способствуют накоплению первичных и вторичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) - в печени (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972; Альберт А., 1989; Виноградова Л.Ф с соавт., 1989). Поэтому в качестве средств профилактики и патогенетической терапии ОТГ, вызываемого хлоксилом и СС14, целесообразно использовать антиоксиданты природного происхождения, в том числе и убихинон-10. Как нами было показано ранее, убихинон-10 проявляет свое антиоксидантное действие на молекулярном уровне, реагируя со свободными радикалами. Он в значительной мере способствует снижению содержания продуктов ПОЛ - КД и МДА - у животных с OTT, вызываемом CCI4 (Виноградова Л.Ф. с соавт., 1994). Кроме этого, убихинон-10 стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны гепатоцитов, предохраняя их от повреждающего действия токсических факторов Сугробова Н.П. с соав., 1992; Виноградова Л.Ф. с соавт., 1994).

1.2. Клинико-морфологические виды поражения печени

и их коррекция

Различают следующие виды поражения печени:

1. Митохондриальные поражения - заключаются в развитии фиброза, иногда сопровождаются пролиферацией желчных протоков. Могут быть вызваны лекарственными поражениями и парентеральным питанием.

2. Белковая дистрофия гепатоцитов - нарушение синтеза белка. Развивается вследствие значительного токсического воздействия окружающей среды: пища с токсическими составляющими, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные воздействия.

3. Фиброз - развивается при большинстве лекарственных повреждений печени. Фиброзная ткань нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецир-ротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов.

4. Холестаз - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий (вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных).

5. Веноокклюзивная болезнь - возникает вследствие токсического действия некоторых растений.

6. Гипервитаминозы также вызывают повреждения печени - например, гипервитаминоз А. Морфологически это выражается в гиперплазии клеток с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента способны вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов.

7. Непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, воспалительную инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз.

8. Индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.

Основными клиническими формами алкогольного поражения печени являются: стеатоз, острый алкогольный гепатит (латентная, желтушная, хо-лестатическая и фульминантная его формы), хронический алкогольный гепатит и цирроз печени (Мамаев В.М., 2001). Механизмы алкогольного повреждения печени включают в себя следующие (Калинин A.B., 2005):

I. Повреждение мембран печеночных клеток со снижением содержания в них фосфатидилхолина, нарушение ультраструктуры митохондрий, уменьшение продукции энергии и обеспечения клетки кислородом (Дашинамжи-лов, Ж.Б. с соавт., 2004).

2. Метаболические нарушения окислительно-восстановительных процессов - «оксидативный стресс».

3. Воспаление, активация процессов фиброгенеза, усиление коллагено-генеза, стимуляция канцерогенеза.

4. Нарушение иммунных реакций.

Этанол под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид. Ацетальдегид подвергается дальнейшему метаболизму при участии альдегиддегидрогеназы. От наследственно обусловленной активности этих ферментов зависит индивидуальная переносимость этанола и риск развития алкогольной болезни печени. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, большое значение имеет и другой путь метаболизма этанола, осуществляющийся через систему микросомального этанолового окисления, расположенную в эндоплазматическом ретикулуме и являющуюся компонентом изофер-мента CYP2E1 цитохрома Р450 (Мамаев В.М., 2001). Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2EI, что приводит к более быстрой элиминации этилового спирта, образованию большего количества токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени (Саго АА, Cederbaum AI., 2004) . Активность CYP2E1 также увеличивается при дефиците белка в диете (Brown B.L. et al.,1995), ожирении и плохо контролируемом сахарном диабете (Zhang W et ai, 1999). Все эти состояния способствуют развитию алкогольного и токсических поражений печени (Мамаев В.М., 2001; Bolt Н.М., Roos Р.Н.,2003; Emery M.G. et al., 2003).

CYP2E1 имеет значение не только в патогенезе алкогольных поражений печени, но и неалкогольного стеатогепатита (Gonzalez FJ., 2005). Он принимает участие в биотрансформации ряда лекарственных средств, индукторами CYP2E1 является целый ряд лекарственных препаратов, в том числе парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, изониазид, имидазолы и пиридин (Koop D. R., et al., 1985). В частности, показано, что индукция CYP2EI, вызываемая метаболитом изониазида гидразином, играет важную роль в механизме развития его гепатотоксичности (Yue J. et al., 2004). Риск

гепатотоксичности может увеличиваться при одновременном применении нескольких лекарственных средств, индуцирующих CYP2E1, и/или при их сочетании с алкоголем (Farwell G.C., 1997).

Лекарственные поражения печени связаны с высоким риском неблагоприятных исходов. Спектр препаратов, вызывающих поражение печени, неуклонно расширяется (Буеверов А.О., 2001; Девяткина Т.А. с соавт., 2003). Гепатотоксичным действием обладает и целый ряд химических соединений, широко применяемых в быту, производстве и сельском хозяйстве. Особую опасность представляют хлорированные углеводороды, хлорированные нафталины, бензол и его производные, соединения железа, меди, мышьяка. Жировое перерождение печени могут вызывать инсектициды (даже в случае поступления в организм через дыхательные пути). Наиболее распространенным типом лекарственных поражений печени является стеатогепатит (Буеверов А.О., 2002). Часто данный тип повреждения печени вызывает амиодарон, а также синтетические эстрогены, антагонисты кальция, гидроксихлорохин. Для лекарственного стеатогепатита характерно разнообразие клинических проявлений: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной недостаточности печени (Ушкалова Е.А., 2003). Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Выраженность некроза в большинстве случаев коррелирует с дозой принятого вещества. Особенностью клинического течения лекарственных поражений печени, сопровождающихся некрозом гепатоцитов, является частое поражение других органов и систем (в частности, почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности).

Митохондриальные цитопатии наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов, вальпроата натрия. В патогенезе данного поражения основное значение принадлежит блокаде ферментов дыхательной цепи в митохондриях. Клинически митохондриальные цитопатии часто проявляются

гипераммониемией, лактацидозом, гипогликемией, диспепсическим синдромом и полинейропатиями.

Фиброз могут вызывать цитостатические препараты, особенно мето-трексат, ретиноиды (включая витамин А), и соединения мышьяка. Клиническим проявлением фиброза является нецирротическая портальная гипертен-зия.

Сосудистые поражения печени могут быть представлены несколькими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и вено-окклюзионной болезнью (Буеверов А.О., 1998). Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто выстланных синусоидальными клетками) обусловлено проникновением эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисину-соидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием. При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, которые особенно чувствительны к токсическим агентам. Данный тип поражения характерен для азатиоприна, циклофосфа-мида, цитостатиков из группы производных мочевины. Он проявляется увеличением и болезненностью печени и асцитом. В начальной стадии заболевания желтуха и цитолиз выражены незначительно. Острый гепатит лекарственного происхождения описан при использовании противотуберкулезных (изониазид, стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных (метилдопа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, гидралазин, эналаприл, верапамил), противогрибковых (кетоконазол, флуконазол) и анти-андрогенных (флутамид) препаратов, а также такрина, пемолина, клозепама и никотиновой кислоты. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами (анорексия, диспепсия, адинамия). В период желтухи

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ерёменко, Сергей Васильевич, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абидуева Е.Л. Повреждение печени с/х и лабораторных животных и их

коррекция лекарственными средствами природного происхожде-ниягавтореф. дис, ... канд. вет. наук / Абидуева Е.Ю. - Улан-Удэ, 2005. -18 с.

2. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. Наука. Ленинград.-1985.-С 230.

3. Авдеева Е.В. Теоретическое и экспериментальное растений, обоснование содержащих и на использования фенилпропаноиды, лекарственных для получения гепатопротекторных диссертации иммуномодули-рующих препаратов: Автореферат соискание ученой степени доктора наук. Пермь 2006. С-133.

4. Алешко С. Ф. Влияние селена на некоторые показатели белкового и азотистого обмена в крови кроликов / С. Ф. Алешко // Химия в сельском хозяйстве. - 1972. - № 9. - С. 62-63.

5. Альберт А. // Физико-химические основы терапии. М.: Медицина, 1989.

6. Кудрин А.Н., Левшин Б.И., Мехтиев М.А. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита.

7. Антоненков В.Д., Пирожков СВ., Попова СВ., Панченко Л.Ф. на Влияние этанола и ингибитора каталазы 3-амино-1,2,4-триазола перекисное окисление липидов и субклеточных фракций печени крысы //Вопросы мед. химии. 1990. Т.36, №5 С 15-48.

8. Арчаков А.Л. Микросомальное окисление/ А.Л. Арчаков. - М: Наука, -1975.-327 С.

9. Балаболкин М.И. Применение витаминов с антиоксидантным действием в комплексной терапии сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова. - Лечащий врач. - 2007. - № 10. - С. 52-55.

10. Бахадыров Ф.Н., Алимходжаев Ф.Н., Шевердин В А. Комплексное строение микроциркуляторного русла печени в постнатальном онтоге-

незе послерезекции печени и при экспериментальном токсическом поражении // Морфология. 1998. № 3. с.23. П.Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Исследование основных патологических линий поражения печени в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов. // Успехи гепатологии. - Рига. - 1982. - Вып. 10. - 12-34.

12.Болотников И. А. Физиолого-биохимические основы иммунитета сельскохозяйственной птицы / И. А. Болотников, Ю. В. Конопатов. -Л.: Наука, 1987. - 164 с.

13.Буеверов А.О. Резервная фагоцитарная активность полиморфноядер-ных лейкоцитов периферической крови при хронических заболеваниях печени: Автореф. дисс... канд. мед. наук. -М., 1998. - 16с.

14.Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9, №13-14. - 608-610.

15. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2002. - №4. - с.7-11.

16.Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии - 2002. - №4. -21-25.

17. Бунятян, Н.Д. Гепатопротекторное действие эллаготанинов / Н.Д. Бунятян, В.В. Чи- киткина, Л.В. Яковлева // Эксперим. и клинич. фармакология - 1998. - Т.61, № 5. - 53-55.

18. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы) / Ю. В. Букин // Вопросы питания. - 1993. - № 4. - С. 9-12.

19. Букин Ю.В. Бета-каротин - фактор здоровья / Ю. В. Букин. - М.: Аг-ропромиздат, 1995. - 22 с.

20. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. - 1985. -Т. 54, №9.-С. 1540-1588.

21. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении биомембран / Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашаков, Н.Г. Храпова // Биол. Мембраны. - 1988, № 15 (2), 137-167.

22. Васин М.В., Рясина Т.В., Чернов Ю.Н. Антиоксидантные свойства и антиок-сидантный эффект «эссенциале». // Цитология. - 1999. - Т. 41. -№9.-С 812813.

23. Венгеровский, А.И. 2000. Методические указания по изучению гепато-защитной активности фармакологических веществ. В кн. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум. - С. 228-231

24. Венгеровский, А.И. Доклиническое изучение гепатозащитных средств: метод, рек. Рос. фарм. государственного комитета МЗ РФ А.И. Венгеровский, И.В. Маркова Ведомости фарм. комитета. 1999. 10-24.

25. Виноградова Л.Ф., Мирзоян Ж.А., Харлицкая Е.В., Бекетова Т.П. // Фармакол. и токсикол. 1989. №2. С. 62.

26. Виноградова Л.Ф., Харлицкая Е.В., Мирзоян Ж.А. и др. // Экспер.

и клин, фармакол. 1994. №6. С. 54-57.

27.Виноградова Л.Ф. Экспериментальная терапия антиоксидантами при токсическом повреждении печени ССЦ / Л.Ф. Виноградова, Ж.А. Мирзоян и др.// Патолог., физиология и экспер. терапия. - 1989. - № 4.-С.52-56.

28.Виноградова, Л.Ф. Антиокспдантная активность убихинона-9 и его комбинаций с витамином Е и селенитом натрия при токсическом поражении печени / Л.Ф. Виноградова, Е.В. Харлицкая, Ж.А. Мирзоян // Фармакология и токсикология. - 1989. - № 1. - 21-26.

29.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1982. - 252 с.

30. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал, том 6, № 9, 2000, с. 13 -19.

31. Влияние лекарственных средств на процессы свободно-радикального окисления Е.К. Алехин, А.Ш. Богданова, В.В. Плечев, P.P. Фархутдинов. Уфа, 2002. 287 с.

32. Воскресенский О.Н. Влияние природных антиоксидантов на патологические процессы, связанные со старением. / О.Н. Воскресенский // Итоги науки и техники, общие проблемы биологии. - М., 1986. - Т. 5.-С. 163-201.

33. Георгиевский В. И. Минеральное питание животных / В. И. Георгиевский, Б. Н. Анненков, В. Т. Самохин. - М.: Колос, 1979. - 471 с.

34.Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений /В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, СЕ. Дмитрук.- Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1990, - 333 с.

35.Гонский Я. И. Роль антиоксидантной системы в патогенезе токесич-ского гепатита / Я. И. Гонский, М.М. Корда, И.Н. Клещ // Патол. фи-зиол. эксп. тер. - 1996. - № 2 - С. 43-45.

3 6. Дашинамжилов, Ж.Б. Гепатопротекторное действие наркофита при алкогольном гепатите / Ж.Б. Дашинамжилов, A.A. Диль, СМ. Николаев // Фармация. - 2004. - №6. - 36 -38.

37.Девяткина Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрес-сорных повреждения печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Эксперим. и клинич. фармакология - 2003. - Т.66, №3. - С 56-58.

38.Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флаво-ноидных соединений / Е. Г, Доркина // Экспериментальная иклиниче-ская фармакология.- Москва 2004. - №6-С. 14

39.Дорофейчук В. Г. Определение активности лизоцима нефелометриче-ским методом /В. Г. Дорофейчук //Лабораторное дело. - 1968. - № 1. -

С. 28-30.Душейко А. А. Витамин А, обмен и функции / А. А. Душейко. - К.: Урожай, 1989. - 216 с.

40.Драудин-Крыленко В.А. Воздействие бета-каротина на стадию промоции канцерогенеза / В.А. Драудин-Крыленко. - М.: Каротиноиды в онкологии (Мат-лы симпоз., 15-16 июня 1992): Онкологический научный центр РАМН, 1992. - 25-29 с.

41.Дынжинова Е. А. Фармакологическая активность и фармакотерапев-тическая эффективность гепатопротекторного растительного средства при остром токсическом гепатите: Дис. ... канд. мед. наук. Улан-Удэ, 2007.- 137 с.

42.Зимин Ю.В., Сяткин СП., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47, №3, -346-352.

43. Зиямутдинова З.К. Изменение процессов перекисного окисления ли-пидов и содержания индивидуальных ганглиозидов, фосфолипидов в печени крыс с токсическим экспериментальным гепатитом / З.К. Зиямутдинова, Н.М. Холмухамедова // Вопр. мед. химии. - 1992. -Т. 38, № 5.-С. 16-18.

44. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. - М.: Изд. Дом М-Вести, 2002.-С. 102-130.

45. Ильченко, Л.Ю. Гепатопротекторы при хронических заболеваниях печени / Л.Ю. Ильченко, Т. И. Карлович // Фарматека. - 2007. №8/9.-С.54-58.

46. Карташова О.Я. Реактивные изменения соединительной ткани печени О.Я. Карташова, Л.А. Салдава, В.К. Залцмане Успехи гепатологии под ред. А.Ф. Блюгера. Рига, 1982. 142-155.

47.Калинин A.B. Алкогольная болезнь печени. Фарматека. 2005 №1.

48.Катикова О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекис-ное окисление липидов при интоксикации парацетамолом // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т.65, №5. - 53-56.

49.3. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопр.мед. химии. — 1985. — № 5. — С. 2—7.

50.Кольман Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К. Рём. - перев. с нем. -М.: Мир, 2000.-470 с.

51 .Коновалова, Г.Г. Антиоксидантная активность парафармацевтиков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов / Коновалова Г.Г.б Тихазе А.К., Ланкин В.З. // Бюл. эксперим. биологии и медицины - 2000. - Т. 130, № 7.- 56-58.

52.Кудрявцев А. А. Клиническая гематология животных / А. А. Кудрявцев, Л. А. Кудрявцева. - М.: Колос, 1974. - 399 с.

53.Куркин В. А., Лебедев А. А., Запесочная Г.Г. и др. Антиоксидантные свойства флаволигнанов плодов Silybum marianum (L.) Gaertn. Раст. ресурсы. 2003. -Т. 39, вып. 3. -С 89-93.

54.Куркин В.А., Запесочная Г.Г, Авдеева Е.В., Ежков В.Н. Фенилпропа-ноиды лекарственных растений Самара, 2005. 5, 36,67-71.

55.Лебедев А.А., Батаков Е.А., Куркин В.А. антиоксидантные свойства комплексного гепатопротекторного лекарственного средства силибо-хол//Раст. рессурсы. -2001. -Т.37. -Вып.2. С 69-75.

56.Леутская 3. К. Уровень антител при недостатке витамина А у цыплят, иммунизированных антигеном из Askaridia galli / 3. К. Леутская // Докл. АН СССР. - 1964. - Т. 159. - № 4. - С. 938-950.

57.Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum-2001.-т.З №6.- с. 256-260.

58. Макаров В. Г., Макарова М. Н. Антиоксиданты и реакционно-активные формы кислорода. Их роль и механизм действия VIII Меж-

дународный съезд «Фитофарм-2004» (21-23 июня 2004, Финляндия), -Миккели, 2004. 121-132.

59.Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - М.: Медицина, 1993. - Ч. 2. - 647 с.

60.Майер, К.П. Гепатит и последствия гепатита / Перевод с нем. науч. ред. А.А Шептулин ГЭОТАР. - М. «Медицина». - 1999. - С. 6-7.

61. Методика определения экономической эффективности использования в сельском хозяйстве результатов научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ, новой техники, изобретений и рационализаторских предложений / ВАСХНИЛ. - М.: ВАСХНИЛ, 1982. - 155 с.

62.Мерков А. М. Санитарная статистика / А. М. Мерков, Л. Е. Поляков. -Л.: Медицина, 1974. - 383 с.

63.Мецлер Д. Биохимия: Химические реакции в живой клетке / Д. Мецлер. - Перев. с англ. - Т. 1. - М: Мир, 1980. - 470 с.

64.Митюшников В. М. Естественная резистентность сельскохозяйственной птицы / В. М. Митюшников. - М.: Россельхозиздат, 1985. - 160 с.

65. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбен-ко, В.Е. Досен- ко, B.C. Нагибин // Патол. физиология и эксперим. терапия - 2005. - №3. -17 - 26.

66.Накусов Т.Т. Влияние кверцетина и дигидрокверцетина на свободно-радикальные процессы в разных тканях крыс, подвергнутых гипокси-ческой гипоксии: Дис. ... канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2009.- 161 с.

67. Николаев СМ Растительные и лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / С.М. Николаев. - Новосибирск: Наука. -1992.-С. 155.

68.Никитина B.C. Аккумуляция флавоноидов и аминокислот в надземных органах Lespedeza bicolor Turch. / B.C. Никитина, E.B. Кучеров, Г.Х. Галимова, Г.В. Шендель // Раст. ресурсы. - 2000. - Т.36, Вып.2. - С. 96103.

69.Нйкитина B.C. Антиокислительная активность экстрактов флавонои-дов из листьев Rubus idaeus L. и Rubus caesius L / B.C. Никитина, Г.В. Шендель, А .Я. Герчиков, Н.Б. Ефименко // Новые и нетрадиционные растения и перспективы их использования: Тр. III Междунар. симп,-Т.З.-М.-Пущино, 1999.-С. 118-120.

70.0ковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик, 2002.-№3, с. 28-38.

71.0ковитый C.B., Безбородкина H.H., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Ге-патопротекторы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

72.Пероксидное окисление липидов и стресс / В.А.Барабой [и др.]. — СПб.: Наука, 1992. — 148 с.

73.Плохинский Н. А. Биометрия / Н. А. Плохинский. - М.: Изд. Московского университета, 1987. - 367 с.

74. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - М.: Медицина, 1998.-480 с.

75. Подымова С.Д. Болезни печени.-М..-Медицина. 1993. с. 6-20.

76. Поддубный Н.П. Бета-каротин: опыт и перспективы применения в медицине / Н.П. Поддубный, A.M. Сампиев. - Краснодар, 2000.

77.Правила ветеринарного осмотра убойных животных и ветеринарно-санитарной экспертизы мяса и мясопродуктов. - М., 2000. - 140 с.

78.Привалов И. М. Биотехнологические исследования и разработка состава лечебно-профилактического средства на основе регуляторных белков гепатопротекторного действия: Дис.... канд. биол. наук. Пятигорск, 2009.- 160 с.

79.Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения /О.С. Радбиль // Клин.мед. - 1989. - № 3. - С. 17-21.

80.Радченко В.Г., Шабро A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. - СПб.: Лань, 2000. - 192с.

81.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией Р.У. Хабриева. - М. ОАО «Медицина», 2005. - 832с.

82.Рыжикова, М.А. Бнофлавоноид-содержащие растения как потенциальные антиоксиданты / М.А. Рыжикова, Д.М. Габитова и др.// Биоанти-оксидант: Тезисы докладов VI конференции. - Москва.- 2002. -С501-503.

83.Саноцкий И. В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И. В. Саноцкий. - М.: Медицина, 1970. - 316 с.

84.Саркисов, Д.С. Пути восстановления цирротически измененной печени Д.С. Саркисов, Л.С. Рубецкой. М., 1965. 139 с.

85.Саркисов, Д.С. Электронная микроскопия деструктивных и регенераторных внутриклеточных процессов Д.С. Саркисов, Б.В. Втюрин. М.: Медицина, 1967.-224 с.

86. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / A.C. Саратиков, Т.П. Новоженов, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология - 2003. - Т.66, № 4. - 47- 49.

87. Свиридов М.М. Свойства и регуляция активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы в условиях оксидативного стресса при токсическом поражении печени крыс: Дис. ... канд. биол. наук. Воронеж, 2006.- 150 с.

88.Силуянова Н., Андрианова Л.Е., Лесничук А. Печень. Обезвреживание токсических веществ при гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2002. - №3. - 50-56.

89.Симонян Г. А. Ветеринарная гематология / Г. А. Симонян, Ф. Ф. Хи-самутдинов. - М.: Колос, 1995. - 256 с.

90.Скакун, Н.П. Сравнительная эффективность растительных флавоно-идпых препаратов при остром поражении печени / Н.П. Скакун, И.Ц. Мосейч)ас // Фармакол. и токсикология. - 1991. - № 26. -С. 120-123.

91. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при поражении печени изоииазидом / Н.П. Скакун, В.В. Шманко //Фармакол. и токсикология.

-1986.-№4.-С.86-89.

92.Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом / Н.П. Скакун, Ф. Ковальчук // Фармакол. и токсикология. - 1987. - № 3 . - 97-99.

93.Скворцов, В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В.В. Скворцов // Гепатология - 2003. - № 3. - 7 - 13. Холодова Ю. Д., Чаяло П. П. Липопротеины крови / Ю. Д. Холодова, П. П. Чаяло - Киев: Наукова думка, 1990. - 208 с.

94.Сорокина И.В. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению. / И. В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова. - Новосибирск: Изд-во РАН. - 1997.

95.Сугробова Н.П., Медведник P.C., Ефимова Л.В. и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1992. №4. С. 504-506.

96.Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. ß-Каротин-содержащие препараты увеличивают антиоксидантный потенциал печени и миокарда // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1999. - Т. 128, № 9. - С. 324-326.

97. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2003. -Ш0.-С.94-103.

98.Федорова Т.Е., Иванова С.З., Иванова Н.В., Федоров C.B., Остроухова Л.А., Бабкин В .А. Лариксидинол - новый спиробифлавоноид из коры лиственницы сибирской и лиственницы Гмелина // Химия растительного сырья. 2003. №2.С.5 - 8.

99.Федорова Т.Е., Иванова С.З., Бабкин В.А. Спирофлавоноидные соединения: структура и распространение в природе // Химия растительного сырья. 2009. №4.С.5 - 13.

100. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молекулярно-клеточные механизмы индукции свободнорадикального окисления в условиях патологии // Современные проблемы науки и образования. -2006. - № 6 - С. 21-26.

101. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желч ных путей: Практ. руководство: пер. с англ. / По ред. З.Д. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: ГЭОТАР- МЕДИЦИНА, 1999. - 864 с.

102. Aher V.D., Wahi A., Pawdey A.M., Sonawane A. Antioxidants as immunomodul ator: an expanding research avenue // International Journal of Pharmaceutical Research, 2010, Vol 3, Issue 1, p. 8-10.

103. Berry E.M. The effects of nutriens on lipoprotein susceptibiluti to oxidation //Curr. Opin. - 1992/ - Vol, 102. - P. 37-46.

104. Bertram J.S. Cancer prevention by retinoids and carotenoids: proposed role of gap functional communnication In Vitamins and Minerals in the Prevention and Treatment of Cancer (Jacobs M.M., ed) / J.S. Bertram, CRC Press, Boca Raton, 1991. - 31 -50 p.

105. Bertram J.S. Report On Second International Conference "Antioxidant Vitamins and (3-Carotene in Disease Prevention" / J.S. Bertram, (Berlin, 1994). Antioxidant Vitamins Newsletter qq. 7.

106. Blecha F., Baker P. Effect of Cortisol in vitro and in vivo on production in mice // Fed. Proc. 1986., V. 37. P. 1490.

107. Block G. Antioxidant Vitamins and Disease Prevention / G. Block, L. Langseth Food technol. - 41, 1989. N 7 - P. 80-84.

108. Bolduan G. Results obtained from experimental administration ofnia-cin and carotene to sows / G. Bolduan, K. Spitshak, S. Voss, Monatshefte fuer veterinaerroedizin, 1993. - 48,2.- P. 71-73.

109. Bolt H.M., Roos P.H., Thier R.The cytochrome P-450 isoenzyme CYP2E1 in the biological processing of industrial chemicals: consequences for occupational and environmental medicine. Int Arch Occup Environ Health. 2003 Apr;76(3): 174-85.

110. Boos A. Beta - Carotin und Follikel-Lutein-Zysten beim Rind / Boos A. - ZuchtHygiene. - 1987. - 22, N 5. -P. 223-228.

111. Brown BL, Allis JW, Simmons JE, House DE. Fasting for less than 24 h induces cytochrome P450 2E1 and 2B1/2 activities in rats. Toxicol Lett. 1995; 81:39-44.

112. Burton G.W. p-carotene: an unusual type oflipid antioxidant. / G.W. Burton, K.U. Ingold. - Science, 1984. - 224. - P. 569-573.

113. Burton G.W. Antioxidant action of carotenoids / G.W. Burton J. Nutr., 1999.-119. P. 109-111.

114. Caro AA, Cederbaum AI. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:27-42.

115. Cerutti P.A. Prooxidant status and tumor promotion / P.A. Cerutti. Science, 1985. - 227, N 4685. - P. 375-381.

116. Cerutti P.A. Inflammation and oxidative stress in car-cinogenesis / P.A. Cerutti, B.F. Trump. - Cancer Cells 3, 1991. - P. 1-7.

117. Chandra R.K. Iron-deficiency anaemia and immunological responces // Lancet. 1986. Vol. 2, N 6. P. 1200.

118. Chandra R.K. Iron and immunoeompetence // Nutr. Rev. 1976. Vol.

34, N l.P. 129-132.

119. Chandra R.K., Au B. Single nutrient deficiency and cell-mediated immune responses. 1. Zinc // Amer. J. Clin. Nutr. 1980. Vol. 33, N 3. P. 736-738.

120. Colnado G.L., Jensen L.S., Long P.L. Effect of Se and vitamin E on the development of immunity to Coccidiosis in chickens // Poultry Sci. - 1982. -Vol. 63.-N6.-P. 1136-1143.

121. Dietert R.R., Marsh I.A., Combs G.F. Influence of dietary selenium and vitamin E on the activity of chicken blood phagocytes // Poultry Sei. 1983. Vol. 62, N 7. P. 1412-1413.

122. Emery MG, Fisher JM, Chien JY, Kharasch ED, Dellinger EP, Kowdley KV, Thummel KE. CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2003 Aug;38(2):428—35.

123. Farber I J. Mechanism of cell injury by activated oxygen species // Lab. Invest. - 1990. - № 16. - P . 33-34.

124. Farwell G.C. Drug-induced hepatic injury. Gastroenterol Hepatol. 1997

Oct; 12(9-10): S242-50.

125. Flavonoids of Inula britannica hrotect cultured cortical cells from necrotic

cell death induced by glutamate / Kim S.R. et al.. // Free radical biology and

medicine - 2002. - Vol. 32, № 7 . - P . 596-604.

126. Franchini A., Bertuzzi S., Meluzzi A. The influence of high doses of vitamin E on immune response of chicks to inactivated oil adjuvant vaccine // Clin. vet. 1986. Vol. 109, N 1. P. 117-127.

127. Frost P., Chen J.C., Rabbani J. et al. The effect of zinc deficiency on the immune response // Zinc metabolism current aspects in health and deseas. New York, 1977. P. 211-236.

128. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch T., Debatin K.M. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. -1999.tV. 82.-P.435-441.

129. Galisteo M., Rissel M., Sergent O. et al. Hepatotoxicity of fa-crineioccurrence of membrane fluidity alteration without involvement of lipid peroxidation J.Pharmacol. 2000. Vol.291, №1. P. 160-167.

130. Goldhaber P. Vitamin edeficiency in chicks. Plasma xanthophyll levels and vitamin E deficiency symptoms / P. Goldhaber, L. Zachary's, V.E. Kinsey. - «The journal of Nutrition», 1980. - V. 42, P. 453-462.

131. Gonzalez FJ. Role of cytochromes P450 in chemical toxicity and oxidative stress: studies with CYP2E1. Mutat Res. 2005 Jan 6;569(1-2):101-10.

132. Gu YH, Sivam G. Cytotoxic effect of oyster mushroom Pleurotus os-treatus on human androgen-independent prostate cancer PC-3 cells. J. Med.

Food. 2006, Summer; 9(2): 196-204.

133. Gumerova AA. Cell sources of liver development / AA Gumerova, MA Titova, AP. Kiiasov // Tsitologiia. - 2007. - V. 49(2). - P. 133-41.

134. Gumicio J.J. Hepatocyte heterogenety: The coming of the age from the description of a biological curiosity to a partial understanding of its physiological meaning and regulation / J.J. Gumicio // Hepatology. - 1989. -V. 9. - P. 154-160.

135. Hauswirth J. W., Nair P. P. Some aspekts of vitamin E in the expression of biological information // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1972. - Vol. 203. -Nl.-P. 111-122.

136. Heinzerling R.H., Nockels C.F., Quarels C.L. et al. Protection of chicks against E. coli infection by dietary supplementation with vitamin E // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1974. - Vol. 146. -N 2. - P. 279-283.

137. Hussain S.R., Gillard J., Gillard P. Hydroxyl radical scavenging activity of flavonoids. // Phytochemestry, 1987; Vol. 26. - P. 2489 - 2491.

138. Kasper H. Der diagnostische Wert der Vmamm-A- und Carotm-Bestimung im Serum bei Maldigestion und Malab-sorbtion / H. Kasper, R. Hospach. - Deutsche-Medicinische-Woshenschnft, 1974. - Bd. 99, 5. - P. 198-200.

139. Kelleher J., Losowsky M. S. The of a-tocopherol in man // Brit. J. Nutr. - 1990. - V. 24. - P. 1033-1047.

140. Kelly F.J. Use of antioxidants in the prevention and treatment of disease. / FJ. Kelly. - J. IntFed Clin Chem., 2008. - 10, Nl.-P. 21-23.

141. Kolb E. tme Bedeutung des Vitamins A für das Immunsystem: Ub-ersichtsref. Beri. u. munch, tieraztl. Wschr. - 1995. Bd. 108. 10. - S.385-390.

142. Kolb E:, Seehawer J. Emahrungsbiochemische Aspekte der Anwendung des P-carotins, der Vitamine A, D und E sowie der Ascorbinsaure bei Haustieren und Einfluss auf die Sekretion und Wirksamveit von Hormonen: Ubersichtsreferat. Tierarztl. Umsch. - 1998. Bd.53.3. - S. 150-156.

143. Koop D. R., Crump B. L., Nordblom G. D., and Coon M. J.: Immunochemical evidence for induction of the alcohol-oxidizing cytochrome P-450 of rabbit liver microsomes by diverse agents: ethanol, imidazole, tri-chloroethylene, acetone, pyrazole, and isoniazid. Proc. Natl. Acad. Sei.

USA 82, 4065-4069 (1985).

144. Krinsky N.I. The antioxidant and biological properties of the caro-tenoids/./Ann N Y Acad ScL. - 1998. - P. 443-447.

145. Lane J.R. Concurrent liquid chromatographic separation and photodiode array detection ofretinol, tocopherols, all-trans-alpha-carotene, all-trans-beta-carotene and the monocis isomers of beta-carotene in extracts of human plasma / J.R. Lane, L.W. Webb, R. Acuff. - V/J. Chromatogr A.,

1997.-787.N1-2.-P. 111-118.

146. Lawrence L. M., Mathias M. M. The effect of vitamin E on prostaglandin levels in the immune organs of chicks during the course of an E. Coli infection // Nutr. Res. 1985., V. 5, P. 947-950.

147. Lee, S.E. Antioxidant activity of extract from Euryale ferox seed / Lee S.E., Ju E.M., Kim 1..H. // Experimental and molecular medicine -

2002. - Vol. 34, №2. - P. 100 - 106.

148. Lotito, S.B. Relevance apple polyphenols as antioxidant in human plasma: contrasting in vitro and vivo affect /S.B. Lotito, B. Frei // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 36, N. 2. P. 201-211.

149. Likoff R.O., Mathias M.M., Nockels C.F. et al. Vitamin E enhancement of immunity, mediated by the prostaglandins. // Fed. Proc. 1978. -Vol. 37.-P. 829-835.

150. Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data / R. Marchioli. -Pharmacol Res., 1999. - 40, N 3. - P. 227-238.

151.Moatti R., Fauron R. La phytotherapie: Therapeutique differente. Paris: Libr. Maloine, 1993. -P.245

152. Nockels C.F., Kienhols E.V. Influence of vitamin A deficiency on testes, bursa of Fabricius, adrenal, and hema-tocrit in cockerels // J. Nutr. 1980. - Vol. 92. - N 2. - P. 384-388.

153. Noguchi T., Cantor A.M., Scott M.L. Mode of action of selenium and vitamin £ in prevention of exudative diathesis in chicks // J. Nutr. - 1973. -Vol. 103.-N 6.-P. 1502-1511.

154. Prinz M., Steinbach G., Henning A. et al. Einftus der vitamin Aversorgung auf die humorale Immunantwort von Mastputen // Monatshefte Vet.-Med. - 1983. - Vol. 38. - N 4. - P. 144-147.

155. Saez, J.C. Carbon tetrachloride at hepatotoxic levels blocks reversibly gap junctions between rat hepatocytes J.C. Saez, MX. Bennett, D.C. Spray Science. -1987. Vol. 236, 22. P. 967-969.

156. Saini R., Saini S., Sharma S. Antioxidants accelerates cellular health. International Journal of Green Pharmacy 2010; Vol. 4, Issue 3, P. 212.

157. Scrimshaif N.S., Taylcir C.E., Gordon J.E. Interactions of nutrition and infection. Geneva, 1978. P. 60-142.

158. Tanaka J., Fujawara H., Torisu M. Vitamin E and immune response. I. Enhancement of helper T-cell activity by dietary supplementation of vitamin E in mice // Immunology. 1979. Vol. 38, N 4. P. 727-733.

159. Tappel A. Pathobiology of cell membranes. - New York, 1975.-Vol. 1. -P. 145-150.

160. Tengerdy R.P., Brown J.C. Effects of vitamin E and A on humoral immunity and phagocytosis in E. coli infected chicken // Poultry Sei. -1977. -Vol. 56. -N 4. -P. 957-963.

161. Tengerdy R.P., Heizerling R. N. Effects of vitamin E on disease resistance and immune responses // Tocopherol, oxygen and biomembrane-

nes. Amsterdam, 1978. - P. 191-200.

162. Yang S., Tan T. M. C., Wee A., Leow C. K. 2004. Mitochondrial respiratory funcion and antioxidant capacity in normal and cirrhoticlivers following partial hepatectomy. Cell. Mol. Life Sei. 61 :220—229.

163. Yue J, Peng RX, Yang J, Kong R, Liu J. CYP2E1 mediated isoniazid-induced hepatotoxicity in rats. Acta Pharmacol Sin. 2004 May;25(5):699-704.

164. Tappel A.L. Vitamin E as the biological lipid antioxidant / Vitam. Horm. -

1962. - Vol. 20. - N 2. - P. 493-550.

165. Witting L. A. Free radicals in diology. N. Y., 1980., 295.

166. Zhang W, Parentau H, Greenly RL, et al. Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P450 and glutathione S-transferase. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24:141-147.