Изучение эффективности средств растительного происхождения при токсических поражениях печени в условиях повышенной физической нагрузки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Печенкина, Ирина Геннадьевна

• Печенкина, Ирина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Печенкина, Ирина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Токсические гепатиты

1.2. Механизм действия тетрахлорметана

1.3. Фитоадаптогены как средства неспецифического действия, обладающие гепатопротекторной активностью 19 Глава 2. Материалы и методы исследований 32 2.1. Экспериментальная оценка состояния физической выносливости после введения исследуемых препаратов и на фоне подострой интоксикации тетрахлорметаном 34 2.2.0пределение некоторых энзимологических и биохимических показателей в сыворотке крови экспериментальных животных

2.3. Определение концентрации восстановленного глутатиона в печени экспериментальных животных

2.4. Определение концентрации продуктов ПОЛ в печени экспериментальных животных

2.5. Гистологическое и гистохимическое исследование печени экспериментальных животных

2.6. Иммуногистохимическое исследование печени мышей

2.7. Визуализация результатов

2.8. Статистическая обработка результатов 42 Глава 3. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на некоторые показатели состояния экспериментальных животных при подострой интоксикации тетрахлорметаном в условиях повышенной физической нагрузки 43 3.1. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на продолжительность плавания мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном

3.2. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на динамику массы тела и на относительную массу печени мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном на фоне повышенной физической нагрузки

3.3. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на некоторые энзимологические и биохимические показатели сыворотки крови мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном на фоне повышенной физической нагрузки

3.4. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на концентрацию восстановленного глутатиона и продуктов ПОЛ в ткани печени мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном на фоне повышенной физической нагрузки 55 Глава 4. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на морфологические, гистохимические, иммуногистохимические показатели печени мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном в условиях повышенной физической нагрузки

4.1. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на гистоморфоло-гическую картину печени мышей

4.2. Влияние препаратов женьшеня и элеутерококка на

ряд гистохимических показателей печени мышей

4.3. Иммуногистохимическое исследование печени мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном в условиях повышенной ФН

с использованием антител к ЫО-синтазе 2 и ТОТ-а

Глава 5. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT

ACT

ВТ

ДК

ДТНБ

ЛДГ

МДА

ПОЛ

СРО

ТБК

ТРИС

ФВ

ФН

ФОС

ЩФ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности средств растительного происхождения при токсических поражениях печени в условиях повышенной физической нагрузки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Последнее время в общей структуре заболеваний значительную долю занимают патологии гепатобилиарной системы. Одной из наиболее распространенных причин данных заболеваний являются воздействия гепатотокси-ческих агентов (Шульпекова Ю.О., 2010; Kondo К. et al., 2012; Sarkar С. et al., 2014). К ним относятся многие лекарственные препараты, алкоголь, вещества, загрязняющие окружающую среду и др. Помимо токсических поражений отрицательное влияние на печень могут оказывать также другие неблагоприятные факторы, в частности, интенсивная физическая нагрузка (Davies K.J. et al., 1982; Kan N.-W. et al., 2013; Pettersson J. et al., 2007).

В работах ряда авторов (Михайлов С.С., 2004; Huang C.C.et al., 2013; Vina J. et al., 2000; Yoon Mi.Y. et al., 1997) показано, что функциональная нагрузка на печень, а следовательно, и тяжесть ее токсических поражений, увеличивается в условиях повышенной физической нагрузки. Ввиду того, что широкий круг специалистов (спортсмены, военнослужащие, работники сельского хозяйства и промышленности, персонал аварийно-спасательных формирований и т.д.) подвергается воздействию профессиональных экстремальных факторов и не изолированы от контактов с гепатотоксическими веществами, можно предположить, что в формировании патологических процессов в печени участвуют оба этих фактора. В свою очередь, нарушение функциональной сохранности печени снижает физическую работоспособность и выносливость организма, тем самым формируя «порочный круг».

В связи с этим, изыскание методов профилактики и лечения токсических поражений печени на фоне повышенной физической нагрузки с одновременным сохранением физической выносливости является актуальной задачей современной медицины и фармакологии в частности.

Одним из способов решения данной проблемы является применение ряда фармакологических средств, повышающих неспецифическую резистентность и адаптационные возможности организма, названных Н.В. Лазаревым адаптогенами (Лазарев Н.В. и др., 1959). Среди них особое внимание стоит уделить препаратам растительного происхождения - фитоадаптогенам (женьшень, элеутерококк, родиола розовая и др.). Основными преимуществами этой группы препаратов являются низкая токсичность и высокая безопасность даже при длительном систематическом применении, а также возможность их превентивного использования (Брехман И.И., 1969; Лупандин A.B., 1990; Синяков А.Ф., 1990; Смагулова Т.Б., 2013).

В ряде экспериментов, фитоадаптогены доказали свою безопасность и высокую эффективность в отношении различных ядов, обладающих разнонаправленным токсическим действием на организм (Марина Т.Ф., Прищеп Т.П., 1964; Молоковский Д.С., 1990; Alhassan M.S.et al., 2009; Glenn С., Gum S.I. et al., 2007; Feldman S.R., 2011; James L.P.et al., 2003; Wu Y.L. et al., 2009 и др.).

В настоящей экспериментальной работе в качестве объектов исследования были выбраны хорошо известные фитоадаптогены (элеутерококк и женьшень), протекторные свойства которых в отношении различных повреждающих агентов были изучены ранее (Брехман И.И., Дардымов И.В., 1966; Водолазский Ю.В., 2000; Дардымов И.В., 1973; Дардымов И.В., 1976; Симонова Н.В., 2004; Park E.J. et al., 2004; Yokozawa Т. et al., 2003). Однако до сих пор эти исследования проводились преимущественно в условиях воздействия только одного экстремального фактора. Оценка протекторного действия фи-тоадаптогенов при сочетанном воздействии направленного гепатотоксиче-ского агента, такого как четыреххлористый углерод, на фоне повышенной физической нагрузки не проводилась.

Цель исследования - экспериментальное изучение эффективности применения настойки женьшеня и экстракта элеутерококка при токсических поражениях печени в условиях повышенной физической нагрузки.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

¡.Выявить различия в токсическом действии гепатотоксина на экспериментальных животных в условиях относительного функционального покоя и при повышенной физической нагрузке.

2. Изучить возможность предупреждения ССЬ4-индуцированных нарушений физической выносливости при курсовом применении настойки женьшеня, экстракта элеутерококка и препарата сравнения - карсила.

3. Изучить гепатопротекторную активность настойки женьшеня и экстракта элеутерококка по сравнению с карсилом (препарат сравнения), по ряду биохимических, энзимологических, гистоморфологических, гистохимических показателей.

4. С помощью иммуногистохимнческого исследования выявить изменения содержания фермента ЫО-синтазы 2 и цитокина ЮТ-а при ССЬ4-индуцированных поражениях печени на фоне повышенной физической нагрузки и изучить их значение в реализации гепатопротекторного действия исследуемых препаратов.

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование гепатопротекторного действия настойки женьшеня и экстракта элеутерококка в условиях комплексного воздействия токсического повреждения печени гепатотропным ядом ССЬ4 и повышенной физической нагрузки на мышах. Физическая нагрузка выступила в роли не только дополнительного повреждающего агента, наряду с гепатоток-сином, но и в качестве интегрального показателя состояния здоровья экспериментальных животных.

В комплексном исследовании морфологического и функционального состояния печени мышей с оценкой биохимических, энзимологических, гистоморфологических, иммуногистохимических показателей выявлено, что повышенная физическая нагрузка усиливала тяжесть токсического поражения печени экспериментальных животных четыреххлористым углеродом.

Ежедневное введение настойки женьшеня 47 мг/кг и экстракта элеутерококка 48,5 мг/кг (в пересчете на сухой остаток) в течение 5 недель оказывало гепотопротекторный эффект в условиях сочетанного воздействия CCL4 и повышенной физической нагрузки сопоставимый с эффектом препарата сравнения - карсила.

В иммуногистохимическом исследовании впервые изучено влияние тетрахлорметана, физической нагрузки, исследуемых препаратов на количественный уровень фермента NO-синтазы 2 и цитокина TNF-a в условиях данной экспериментальной модели. Установлено повышенное содержание NOS2 и TNF-a в печени после воздействия CCL4, возрастающее при сочетании с повышенной физической нагрузкой. Показано, что настойка женьшеня и экстракт элеутерококка при курсовом применении в течение 5 недель препятствуют повышению NOS2 и TNF-a в печени.

Методология и методы исследования:

В соответствии с поставленными задачами были использованы современные информативные подходы. Объектами исследования являлись белые беспородные мыши-самцы. Изучение гепатопротекторных свойств средств растительного происхождения проводилось согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению лекарственных средств (А.Н. Миронов, 2012) с использованием соответствующих методов статистической обработки данных.

Научно-практическая значимость:

С использованием различных методических подходов получены данные, подтверждающие потенцирование гепатотоксического действия четы-реххлористого углерода повышенной физической нагрузкой.

Полученные экспериментальные данные о наличии у экстракта элеутерококка и настойки женьшеня гепатопротекторных свойств в отношении комплексного повреждающего действия на печень подострой интоксикации тетрахлорметаном и повышенной физической нагрузки создают основу для

дальнейшего исследования с целью расширения показаний их клинического применения.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения:

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по теме: «Развитие научных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении и применении лекарственных средств»; номер государственной регистрации 01201261653.

Положения, выносимые на защиту:

1. При сравнительной оценке динамики массы экспериментальных животных, ряда биохимических, энзимологических, гистоморфологических и гистохимических показателей установлено, что повышенная физическая нагрузка в виде еженедельного плавания до полного утомления с грузом 7 % от массы тела животного увеличивает тяжесть токсических повреждений ткани печени тетрахлорметаном.

2 Ежедневное введение в течение 5 недель настойки женьшеня 47 мг/кг и экстракта элеутерококка 48,5 мг/кг (в пересчете на сухой остаток) в условиях сочетанного воздействия на печень гепатотоксина - ССЬ4 и повышенной физической нагрузки оказывает выраженный гепатопротекторный эффект, сопоставимый с таковым при применении препарата сравнения - кар-сила.

3. Экспериментально установлено, что ССЬ4-индуцированное поражение печени приводит к повышению содержания фермента N082 и цитокина ТОТ-а в печени, а интенсивная физическая нагрузка усугубляет этот процесс.

4. Введение настойки женьшеня 47 мг/кг и экстракта элеутерококка 48,5 мг/кг (в пересчете на сухой остаток) (ежедневно в течение 5 недель) предупреждают накопление как фермента N082, так и цитокина ТМ^-а.

Личный вклад автора:

Автор провел анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, самостоятельно выполнил экспериментальную часть исследования. При активном участии автора были проведены гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследования ткани печени экспериментальных животных. Непосредственно автором выполнена статистическая обработка, описание и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и научно-практические рекомендации. Публикации по основным положениям диссертационной работы подготовлены при активном участии автора.

Степень достоверности и апробация результатов:

Высокий уровень достоверности результатов работы подтверждается достаточным объемом экспериментальных данных, использованием высокотехнологического оборудования, адекватных современных методов и критериев статистической обработки данных.

Основные результаты исследования представлены на научно-практическом семинаре «Использование этно-медицинских практик народов Тувы в создании лекарственных препаратов и биологически активных добавок» (декабрь 2012 г., Москва); на первой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (ноябрь 2013 г., Санкт-Петербург); на XX международной научно-практической конференции «Научная дискуссия: Вопросы медицины» (декабрь 2013 г., Москва); на X Международной научно-практической конференции «Современная европейская наука - 2014» (июль 2014 г., Шеффилд); на Международной научно-практической конференции «Роль медицины в развитии общества» (август 2014 г., Уфа); на расширенном заседании лаборатории биологически активных соединений НИИ Фармации ПМГМУ им. И.М. Сеченова (27 октября 2014 г., Москва).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министер-

стве образования и науки Российской Федерации для публикации научных результатов диссертаций, 4 статьи и 2 тезиса в сборниках материалов российских и международных конференций.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 91 отечественных и 113 зарубежных источников. Работа содержит 8 таблиц и 32 рисунка.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Токсические гепатиты.

На протяжении всей своей жизни человек контактирует с огромным количеством химических соединений, в т.ч. токсическими. При этом одним из наиболее часто поражаемых токсинами органов является печень, поскольку именно она осуществляет основные метаболические и биотрансформационные процессы. Острые и хронические заболевания печени, вызываемые различнымиксенобиотиками, называются токсическими гепатитами (Корсун В.Ф., 2005).

Спектр веществ, приводящих к развитию токсических гепатитов, достаточно широк. Это химические соединения, используемые в промышленности и сельском хозяйстве (галогенорганические, фосфороорга-нические, производные бензола и др.), и различные группы лекарственных средств (противотуберкулезные препараты, нестероидные

противовоспалительные средства, антибиотики и т.д.), в том числе и алкоголь. (Амбрушкевич Ю.Г., 2003; Chow J.H, Chow С., 2006; Stephens С., 2014). Лекарственные препараты в 40% случаев являются причиной развития гепатитов у пациентов старше 40 лет. (Ильченко Л.Ю., 2003), а алкогольные гепатиты составляют 60-70 % от всех токсических повреждений печени (Abraham P. et al., 2009).

Результаты многочисленных исследований показали, что действие ряда гепатотоксинов различной природы (четыреххлористый углерод, акрилонит-рил, лекарственные препараты, алкоголь) основано на свободнорадикальном механизме (Nan J.X. et al., 2003; Karsan H.A., Parekh S., 2012; Sharma, S.K. et al., 2012). Непосредственно сам этанол и образующийся из него ацетальде-гид, активные формы кислорода, которые образуются при метаболизме этанола с участием цитохрома Р-450 и в процессе окисления ацетальдегида, гидроксиэтильные радикалы и другие продукты ПОЛ являются ведущими факторами возникновения алкогольных гепатитов (Апросина З.Г., 1996; Те-

рехов А.Ю., 2006). Ряд исследований показали, что при алкогольных гепатитах наблюдается рост продуктов перекисного окисления липидов, что коррелирует с увеличением интенсивности свечения и «быстрой вспышкой» желе-зо-инициируемой хемилюминесценции, а также НАДФ-зависимой хемилю-минесценции, определяемых в субклеточных фракциях гепатоцитов (Бушма, М.И, 2003; Kono, Н. et al., 2000).

С целью экспериментального изучения гепатопротекторного действия лекарственных препаратов применяются различные модели токсического поражения печени. Например, D-галактозамин, являющийся индуктором свободных радикалов, вызывает поражение печени, которое по биохимическим и морфологическим показателям сходно с вирусным гепатитом человека и используется для моделирования острого гепатита у экспериментальных животных (Венгеровский, А.И., 2012; Moravcova, А. et al., 2014).

Гепатотоксин аллиловый спирт, моделирующий вирусный гепатит А, окисляется цитозольной и митохондриалыюй алкогольдегидрогеназой до метаболита акролеина, который в свою очередь интенсифицирует процессы ПОЛ за счет дефицита в гепатоцитах восстановленного глутатиона (Сарати-ков, A.C. и др., 2005). Для моделирования лекарственных гепатитов наиболее часто используют тетрациклин (Shen, С. et al., 2009; Glenn, С., Feldman S.R., 2011) или парацетамол (ацетаминофен) (Edakkadath, R.S. et al., 2010; Rezende, T.P. et al., 2014).

Следует отметить, что при исследовании гепатопротекторных свойств фитоадаптогенов, по нашему мнению, более пристальное внимание следует уделить подострым и хроническим печеночным интоксикациям, поскольку в большинстве случаев токсические вещества попадают в организм человека в небольших количествах и в течение длительного времени (прием лекарственных препаратов, потребление алкоголя, контакт с пищевыми консервантами, химическими веществами, используемыми в промышленности, сельском хозяйстве, быту и т.д.). Однако анализ доступной литературы показал, что в экспериментальных работах преимущественно используются моде-

ли острых печеночных интоксикаций, а также недостаточно внимания уделяется направленному изучению гепатопротекторных свойств различных фармакологических агентов, и фитоадаптогенов в частности, в условиях комплексного воздействия на печень нескольких неблагоприятных факторов.

1.2. Механизм действия тетрахлорметана

Одним из эталонных гепатотропных ядов, широко применяемых для моделирования острых, подострых, хронических токсических гепатитов, является четыреххлористый углерод. CCL4 - токсичное, высоколипофильное соединение, оказывающее направленное повреждающее действие на клетки печени, приводя к развитию жировой дистрофии и колликвационного некроза (Фруентов Н.К., 1956; McCuskey R.S., Sipes I.G., 2010).

Установлено, что патогенетическое действие данного яда обусловлено свободнорадикальными продуктами, образующимися в процессе его метаболизма при участии цитохром P-450-зависимой монооксигеназной системы. Образующиеся химически активные радикалы ССЬ- и, при наличии кислорода, СС1зОО- являются индукторами перекисного окисления липидов мембран клеток. Они взаимодействуют с ненасыщенными жирными кислотами, отнимая у них атом водорода, в результате чего образуются липидные пероксиль-ные радикалы, запускающие каскад цепных реакций с образованием продуктов, обладающих радикальными свойствами (см. рисунок 1). Таким образом реализуется прооксидантное действие CCL4. При этом характерные поражения можно наблюдать в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме, что отражается на активности внутриклеточных ферментов (глюкозо-6-фосфатазы, НАДН2-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы, глутаматдегидрогеназы, АТФазы, альдегиддегидрогеназы), приводит к снижению детоксикационной функции печени, оказывает ингибирующее действие на процессы биосинтеза белка, вызывает разрушение РНК, рибосом, полисом, разобщение процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания (Свиридов М.М., 2006; Alhassan A.J. et al., 2009).

t

сна,

ш,оон

♦и

со,

I»

•CCI,

I «о,

W

"CCLOO

о—о*

Ненасыщенные шрны« тслоъ!

СвоОодиый

р ¡101И Л

н*на«ыи|»нноА

»МрНОЙ ШСЛ01Ы »H

здеиоаый гон worn

п«р«икный

ЛИПНдаЫЙ

р«в<пл

П»р»№КЬ ЛИПИДЗ

П«НТ.1Н

Мыкжоеыи

дшльдегия

Рис. 1. Метаболизм CCL4 в печени и каскад реакций ПОЛ (McCuskey

R.S., Sipes I.G., 2010).

В результате нарушения целостности наружной мембраны гепатоцитов в плазме крови нарастает, а в печени снижается содержание аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), индикаторов холе-стаза (щелочная фосфатаза, 5-нуклеозидазы, у-глутамилтранспептидазы, изоферментов лактатдегидрогеназы, альдолазы), что может приводить к поражению тканевых структур внутренних органов (Zhang Z.F. et. al., 2014).

Ряд литературных данных подтверждает, что важным свидетельством стимулирующего влияния ССЬ4 на процессы перекисного окисления в мембранах гепатоцитов является резкое возрастание образования промежуточных продуктов пероксидации - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового

диальдегида (МДА). Концентрация M ДА прямо пропорциональна интенсивности процессов ПОЛ. Снижение уровня МДА и ДК под действием какого-либо исследуемого препарата позволяет судить о его ингибирующем влиянии на процессы перекисного окисления (Дынжинова Е.А., 2007; Al-Harbi N.O. et al., 2014).

Контроль свободнорадикальных реакций, протекающих в организме, осуществляется благодаря многоуровневой защитной системе, которая включает в себя ферментативные и неферментативные звенья. Восстановленный глутатион (ВГ) является составной частью как неферментативного звена антирадикальной системы, обезвреживая перекиси и гидроперекиси, которые являются источниками ОН'- радикалов, так и ферментативного звена, выполняя функции кофактора глутатионпероксидазной/глутатионредуктазной системы, тем самым выполняя детоксикационную и антиоксидантную функции (Агарков A.A., 2009; Iskusnykh I.Y. et al., 2013; Senil A.P. et al., 2000). Также ВГ является потенциальным источником цистеина, принимает участие в биохимических превращениях витаминов С, Е, липоевой кислоты, которые сами по себе являются антиоксидантами и оказывают защитное действие в отношении гепатоцитов (Агарков, A.A. и др., 2008; Искусных, И.Ю., 2012; Минаева Л.В., 2007).

Обращает на себя внимание тот факт, что при интоксикации четырех-хлористым углеродом, являющимся мощным индуктором свободнорадикальных реакций, происходит снижение содержания восстановленного глу-татиона в тканях печени, что лишний раз подтверждает направленное повреждающее действие ССЬ4 на компоненты защитной системы тканей печени (Кулагин О.Н. и др., 2009; Shim J.-Y. et al., 2010; Teare J.P. et al., 1993; Williams A.T., Burk R.F., 1990).

Необходимо также обратить внимание на важный регулятор метаболизма, оксид азота (NO), который принимает участие в патогенезе многих заболеваний, в том числе и в патогенезе ССЬ4-индуцированного токсического

>

гепатита (Близнецова Г.Н. и др., 2005; Степанова Н.А., 2003; А1-8ЬаЬапаЬ О. А. е1 а1., 2000).

Оксид азота в гепатоцитах продуцируется преимущественно инду-цибельной NO-cинтaзoй (¡N08), индукция которой происходит в ответ на воспалительное действие многих цитокинов, синтез которых, в свою очередь, повышается при гепатотоксическом воздействии тетрахлорметана (Висмонт Ф.И., Степанова Н.А., 2014; Тейлор Б.С. и др., 1998). Характер изменений де-токсикационной функции печени при увеличении синтеза оксида азота неоднозначен.

Так, свободнорадикальная природа N0 обуславливает двоякую роль, которую он играет в развитии патологических процессов. С одной стороны, оксид азота способен активировать каскад свободнорадикальных реакций, а с другой стороны ингибировать их. При этом его защитные свойства связаны с возможностью N0 повышать активность антиоксидантных ферментов, предотвращать апоптоз и ослаблять токсикоз печени, вызываемые ЮТ-а, а также замедлять процессы ПОЛ, выступая в качестве своего рода поглотителя активных форм кислорода. В зависимости от множества факторов (природы, количества повреждающего агента и т.д.) оксид азота будет по-разному влиять на патогенез заболевания (Нарциссов Я.Р., Серая И.П., 2002; Шупик М.А., 2012; А! в. е1 а1., 2013; СЬо У.К. е1 а1., 2009; Ьаэкш ДЛ). е1 а1., 2001; МЫп Е.А. е1 а1., 2006).

Кроме того, повышение образования оксида азота при токсическом повреждении печени посредством расширения сосудов и гиперемии позволяет перераспределить пластические ресурсы и кислород для восстановления нарушенных функций, выполняя тем самым адаптационную (в данном случае регенераторную) функцию (Салей А.П. и др., 2009; Matei V. е1 а1., 2008).

По данным ряда авторов, фактор некроза опухоли - а (ТОТ-а) также играет важную роль в развитии цитолитического действия ССЬ4 и оказывает влияние на продукцию оксида азота в клетках Купфера (макрофагов) и гепатоцитах. Ранее было доказано, что тетрахлорметан стимулирует выработку в

печени как TNF-a, так и оксида азота (NO) (Bautista et al., 1991; Feder L.S., Laskin L.D., 1994; Tanaka N. et al., 1999; Tipoe, G.L et al., 2006). Однако, как показало исследование L.A. Morio и соав. (Morio L.A. et al., 2001), мыши с нокаутом по гену, который отвечает за биосинтез TNF-a и с блокадой рецептора TNFKl/p55 (через который опосредуются эффекты TNF-a), продемонстрировали меньшую чувствительность к гепатотоксическому действию тет-рахлорметана, а подопытные животные с блокированной функцией N0-синтазы в печени (NOS 2) продемонстрировали больший гепатотоксический эффект CCL4 по сравнению с контрольными животными (wild-type), что подтверждалось гистологическим исследованием тканей печени и уровнем AJTT и ACT в сыворотки крови мышей.

Также было обнаружено, что оксид азота может влиять на выработку TNF-a, уменьшая его активность, при воздействии на печень различных токсических агентов, в том числе и ССЬ4 (Гарбузеко Д.В., 2008; Bohlinger I. et al., 1995; Florquin S. et al., 1997; MacMicking J.D. et al., 1997). В свою очередь и фактор некроза опухоли в ряде случаев контролирует активность N0-синтазы в печени, что было продемонстрировано на мышах с нокаутом по гену, который отвечает за биосинтез TNF-a. У таких животных после введения четыреххлористого углерода задерживалась экспрессия NOS 2 по сравнению с контрольной группой. Хотя эти результаты не однозначны и существуют данные, демонстрирующие, что после введения тетрахлорметана трансгенным мышам с блокадой рецептора TNFKl/p55 активность N0-синтазы в печени сходны с таковой у контрольных животных (Jones В.Е., Czaja M.J., 1998;Yap G.S. et al., 1998).

Таким образом, проведя анализ доступной литературы, можно сделать вывод о том, что четыреххлористый углерод обладает сложным патогенетическим механизмом гепатотоксического действия, затрагивающим многие звенья защитных систем печени. Несмотря на достаточно большое количество публикаций по этой теме, многие вопросы остаются недостаточно изученными.

1.3. Фитоадаптогены как средства неспецифического действия, обладающие

гепатопротекторной активностью.

Одним из путей решения актуальной задачи современной медицины -разработки действенных и безопасных методов профилактики и лечения токсических поражений печени, является использование лекарственных средств, защищающих печень от воздействия повреждающих факторов и ускоряющих ее восстановление после него - гепатопротекторных препаратов (Корсун В.Ф. и др., 2005; Лебедев В.А., 2014).

По современным представлениям фармакологический эффект гепато-протекторного средства может реализовываться с помощью следующих механизмов (Саратиков A.C. и др., 2005):

- посредством его антиоксидантного действия - витамины (ретинол, а-токоферол, пантотеновая кислота и др.), средства на основе растительных полифенолов (легалон, силибор, фламин и т.д.), тиолы (цистеин, N - аце-тилцистеин);

- засчет способствования репарации мембран гепатоцитов - препараты фосфолипидов (эссенциале, липостабил);

- через стимуляцию регенерации паренхимы печени (метионин, кальция пангамат, цитидин, оротовая кислота).

Для профилактики и лечения печеночных поражений в настоящее время рекомендуются к использованию множество лекарственных средств, в том числе и растительного происхождения. Благодаря своему гепатопротек-торному действию они предотвращают и/или нормализуютфункциональные нарушения функционирования печени и способствуют ее структурной сохранности, обладая при этом высокой безопасностью даже при длительном систематическом применении (Абдурахманов Т.М. и др., 1997; Венгеровский А.И. и др., 2004).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Печенкина, Ирина Геннадьевна, 2015 год

Список литературы

1. Абдурахманов, Т.М. Антиоксидантное и анаболическое действие природных адаптогенов: Докл. на 5 науч.-практ. конф. по апитерапии «пчелы и ваше здоровье». / Т.М. Абдурахманов, Ш.М. Омаров, Э.Н. Агаева и др.// Апитерапия сегодня. - 1997. - №5. - С. 113-114

2. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества. / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. - JL: НАУКА. - 1985. - 232 с.

3. Агарков, A.A. Применение ионообменной хроматографии для очистки глутатионредуктазы из печени крысы в условиях нормы, при токсическом гепатите и введении тиоктовой кислоты. / A.A. Агарков, Т.Н. Попова, A.B. Семенихина // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2008. - Т. 8, № 5. - С. 835-841.

4. Агарков, A.A. Регуляция активности глутатионредуктазы из печени крысы при токсическом гепатите и действии гепатопротекторов: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04. / A.A. Агарков. - Воронеж, 2009. - 24 с.

5. Амбрушкевич, Ю.Г. Предрасположенность к гепатотоксичности этанола: роль процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы печени: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.20. / Ю.Г. Амбрушкевич. -Минск, 2003. - 22с.

6. Апросина, З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) / З.Г. Апросина И Клинич. фармакология и терапия. - 1996. -Т. 5,№ 1. —С. 14—18.

7. Баган Н. Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени: Автореф. дис. канд. мед. наук.— Киев, 1991.— 28 с.

8. Баган Н. Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.25. / Н.Ю. Баган.— Киев, 1991.— 28 с.

9. Бизунок, H.A. Влияние фитоэкстрактов женьшеня, солодки и эхина-цеи на окислительный метаболизм фагоцитов. / H.A. Бизунок // Труды молодых ученых: Сб. науч. работ. - Минск. - 2001. - С. 59-62.

10. Близнецова, Т.Н. Влияние L-аргинина и ингибиторов NO-синтазы на образование оксида азота и нитрозотиолов при токсическом повреждении печени. / Г.Н. Близнецова, С.С. Артемьева, М.И. Рецкий // Биомедицинская химия. - 2005. -Т. 51, вып. 6.-С. 656-661.

11. Болдогуев, В.М. Адаптогенное действие растительного средства «Адаптофит-28»: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.: 14.03.06. / В.М. Болдогуев. -Улан-Удэ, 2011.-22 с.

12. Большакова, И.В. Антиоксидантные свойств ряда экстрактов лекарственных растений. / И.В. Большакова, E.JI. Лозовская, И.И. Сапежинский // Биофизика. - 1997. - №2. - С. 480-483.

13. Большакова, И.В. Антиоксидантные свойств ряда экстрактов лекарственных растений. / И.В. Большакова, Е.Л. Лозовская, И.И. Сапежинский // Биофизика. - 1997. - №2. - С. 480-483.

14. Большакова, И.В. Фотосенсибилизирующие и фотопротекторные свойства экстрактов группы лекарственных растений. / И.В. Большакова, Е.Л. Лозовская, И.И. Сапежинский // Биофизика. - 1997. - №4. - С. 926-932.

15. Брехман, И.И. Элеутерококк. / И.И. Брехман. - Л.: Наука. - 1968. -

186 с.

16. Брехман, И.И. Адаптогены растительного происхождения - фармакологические средства повышения работоспособности и сопротивляемости организма. / И.И. Брехман // Фармакология двигательной активности. - М. - 1969. — С. 9-26.

17. Брехман, И.И. Стимулирующее действие индивидуальных гликозидов элеутерококка. / И.И. Брехман, И.В. Дардымов // Материалы III конференции ЦНИИ Томского мед. ун-та. - Томск, 1966. - Вып. 3. - С. 91.

18. Бушма, М.И. Роль антиоксидантной системы печени в предрасположенности крыс к гепатотоксическому действию этанола. / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2003. - Т.66, № 1. - С. 60-63.

19. Валика, В.В. Доклиническое исследование гепатопротекторной эффективности нового комбинированного препарата Neamon-hepa. / В.В. Валика, С. Б. Парий, JI. Г. Руснак, А. И. Унгуряну, Е. С. Николай, М. П. Тодираш // Фармакология и лекарственная токсикология. - 2014. - № 1. - С. 40-47.

20. Ванюшкин, А.Н. Использование мембраностабилизирующего эффекта некоторых адаптогенов для оценки их биологической активности и качества. / А.Н. Ванюшкин, Ф.П. Крендаль, C.B. Козин, С.Х. Халиуллина // Всерос. науч. конф. «Актуал. пробл. создания нов. лекарств, средств». - СПб. -1996. - С. 125.

21. Ванюшкин, А.Н. Мембраностабилизирующий эффект фитоадаптоге-нов как показатель их адаптогенной активности. / А.Н. Ванюшкин, Ф.П. Крендаль, C.B. Козин, JI.B. Левина // Тез. докл. 7-го Всерос. симпоз. «Экологофизио-логические проблемы адаптации». - М. - 1994. - С. 43.

22. Венгеровский А.И. Эффективность и механизм действия гепатопро-текторов при экспериментальном токсическом поражении печени: автореф. дисс. ...докт. мед. наук: 14.00.25. / А.И. Венгеровский. - М., 1991.-40 с.

23. Венгеровский, А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на метаболизм и функции поджелудочной железы и печени при экспериментальном остром панкреатите. / А.И. Венеровский, М.Е. Мозжелин и др. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - № 1. -С. 29-32.

24. Венгеровский, А.И. Методические рекомендации по изучению гепа-топротективной активности лекарственных средств. / А.И. Венгеровский, В.В. Удут, Д.В. Рейхарт, А.М. Дыгай // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К,-2012.-С. 710-718.

Ill

25. Венгеровский, А.И. Фармакологические подходы к регуляции функций печени. / А.И. Венгеровский // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 1.

- С. 25-29.

26. Винер, Б.М., Гукасов В.М., Крендаль Ф.П., Левина Л.В. Исследование антиоксидантной активности некоторых фитоадаптогенов. / Б.М. Винер, В.М. Гукасов, Ф.П. Крендаль, Л.В. Левина // Вопросы хемилюминесценции. - М. - 1992.

- Т.З. - №1. - С. 1-4.

27. Висмонт, Ф.И. N0 - зависимые механизмы регуляции детоксикацион-ной функции печени и формирования прооксидантно-антиоксидантного состояния организма у крыс с токсическим поражением печени. / Ф.И. Висмонт, H.A. Степанова // Кислород и свободные радикалы: материалы Республиканской научно-практической конференции / Под ред. В.В. Зинчука. - Гродно: ГрГМУ, 2014. -228 с.

28. Водолазский, Ю.В. Изыскание и фармакологическое изучение стресс протекторов на основе растительного сырья Европейской территории РФ: авто-реф. дис. ... канд. биол. наук: 16.00.04. / Ю.В. Водолазский. - Воронеж, 2000. - 22 с.

29. Воронова, A.B. Разработка и стандартизация комплексного растительного средства, рекомендуемого при алкогольной интоксикации: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / A.B. Воронова. - Улан-Удэ, 2011. - 23 с.

30. Воскресенский, О.Н. Влияние элеутерококка и женьшеня на развитие свободнорадикальной патологии. / О.Н. Воскресенский, Т.А. Девяткина и др. // Новые данные об элеутерококке: Материалы Второго международного симпозиума по элеутерококку (Москва, 1984г.). - Владивосток: ДВНЦ АН СССР. - 1986. -С. 101-104.

31. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопросы мед. химии. - 1987. - № 1.-С. 118-122.

32. Гарбузеко, Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение. / Д.В. Гарбузеко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, № 6. - С. 14-21.

33. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика. / А.Н. Герасимов. - М.: МИА. - 2007. - 488 с.

34. Глушков, С. И. Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.20, 03.00.04 / С.И.Глушков. - СПб. - 2006. -451с.

35. Гоненко, В.А. Исследование гликозидов женьшеня на эритроцитарной радиомиметической модели. / В.А. Гоненко, И.И. Брехман, И.В. Дардымов // Материалы итоговой научной сессии ВНИИКФ за 1967г. - М. - 1969. - С. 367.

36. Дардымов, И.В. Женьшень, элеутерококк (К механизму биологического действия). / И.В. Дардымов; Отв. ред. И.И. Брехман. - М.: Наука. - 1976. -181 с.

37. Дардымов, И.В. К механизму действия гликозидов элеутерококка / И.В. Дардымов, Г.Н. Бездетко, В.М. Воропаев, И.И. Брехман, С.Е. Ли // Биохимические исследования на Советском Дальнем Востоке. - Владивосток. - 1973. -С. 141-145.

38. Дардымов, И.В. Механизмы действия препаратов женьшеня и элеутерококка: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25. / И.В. Дардымов. - Владивосток. - 1986. - 324 с.

39. Додонов, Н.С. Влияние флавоноидов на перекисное окисление липи-дов и активность антиоксидантных систем при токсическом поражении печени: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Н.С. Додонов. - Самара, 2007. - 23 с.

40. Дубовик, Б.В. Ингибирующий эффект адаптогенов на индуцируемое эндотоксином освобождение фактора некроза опухолей. / Б.В. Дубовик, И.Е. Ефремова, М.К. Кевра и др.// Материалы 5 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -Москва. - 1998.-С. 364.

41. Дыгай, A.M. Способ терапии экспериментального хронического токсического гепатита: пат. 2392000 Рос. Федерация: МПК А61К38/47 А61Р1/16 / A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов; заявитель и патентообладатель ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. - № 2295971; заявл. 04.02.09; опубл. 20.06.10, Бюл. № 17.

42. Дынжинова, Е.А. Фармакологическая активность и фармакотерапев-тическая эффективность гепатопротекторного растительного средства при остром токсическом гепатите: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25. / Е.А. Дынжинова. - Улан-Удэ, 2007. - 21 с.

43. Елисеев, В. Г. Основы гистологии и гистологической техники. / В.Г. Елисеев // Под ред. Субботина М.Я., Афанасьева Ю.И., Котовского Е.Ф. - М.: Медицина, -1967. - 268 с.

44. Елькин А.И. Сравнительное изучение некоторых фармакологических и антитоксических свойств препаратов, полученных из родиолы розовой, элеутерококка, женьшеня и аралии маньчжурской: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25. / А.И. Елькин. - Л., 1981. - 22 с.

45. Ильченко, Л.Ю. Поражения печени у токсикоманов. / Л.Ю. Ильченко и др. // Гепатология — 2003. - № 2. - С. 22 - 26.

46. Искусных, И.Ю. Экспрессия глутатионпероксидазы и глутатионре-дуктазы при оксидативном стрессе различной этиологии: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.01.04. / И.Ю. Искусных. - Воронеж, 2012. - 22 с.

47. Каплан, Е.Я. Оптимизация адаптивных процессов организма. / Е.Я. Каплан, О.Д. Цыренжапова, Л.Н. Шантанова. - М.: Наука. - 1990. - 94 с.

48. Каркищенко, В.Н. Разработка методики оценки физической выносливости мелких лабораторных животных для изучения адаптогенной активности некоторых лекарственных препаратов. / В.Н. Каркищенко, Г.Д. Капанадзе, С.Е. Деньгина и др. // Биомедицина. - 2011. - № 1. - С. 72-74.

49. Каркищенко, H.H. Очерки спортивной фармакологии. Том 1. Векторы экстраполяции. / Под редакцией H.H. Каркищенко и В.В. Уйба. М., СПб.: Айсинг, -2013. -288с.

50. Козин, C.B. Гепатоиротекторный компонент в защитном действии препаратов родиолы розовой при хронической интоксикации ФОС. / C.B. Козин, Ф.П. Крендаль, C.B. Грецкий, JI.B. Левина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2014. - № 2. - С. 12-18.

51. Козин, C.B. Изучение эффективности препаратов родиолы розовой при хронических интоксикациях фосфорорганическими инсектицидами: дисс. ... канд. биол. наук: 14.00.25 / С. В. Козин. -М. - 1998. - 175 с.

52. Корсун, В.Ф. Лекарственные растения в гепатологии. / В.Ф. Корсун, С.М. Николаев, Т.Д. Даргаева и др. / Под ред. В.Ф. Корсуна. - М.: Русский врач, 2005.-274с.

53. Крендаль, Ф.П. Сравнительная характеристика препаратов из группы фитоадаптогенов - женьшеня, элеутерококка и родиолы розовой. / Ф.П. Крендаль, C.B. Козин, Л.В. Левина / Под ред. C.B. Грачева. - М.: ПРОФИЛЬ. - 2007. - 392 с.

54. Крюковская Е.В. Исследование фармакологической активности аралии маньчжурской и оценка биологической активности ее препаратов: дисс. ... канд. биол. наук: 14.00.25. / Е.В. Крюковская.- М. - 1990. - 215 с.

55. Кулагин, О.Н. Гепатопротекторная активность некоторых фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды. / О.Н. Кулагин, В.А. Куркин, A.A. Царева, H.A. Додонова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - Т. 11,№ 1 (6).-С. 1297-1299.

56. Лазарев, Н.В. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости. / Н.В. Лазарев, Е.И. Люблина, М.А. Розин // Патол. физиол. экспер. терапия.- 1959.-Т.З. - №4.-С. 16-21.

57. Лебедев, В.А. Центральные эффекты полипренолсодержащих препаратов: дисс. ... канд. биол. наук: 14.03.06. / В.А. Лебедев. - СПб. - 2014. - 142 с.

58. Левина, Л.В. Фармакологическое исследование препарата из биомассы культура ткани родиолы розовой: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25. / Л.В. Левина. - M. - 1991. - 192 с.

59. Лупандин, A.B. Применение адаптогенов в спортивной практике / A.B. Лупандин // Современные проблемы медицины: Материалы XXIV Всесоюзного конгресса по спортивной медицине. - М. - 1990. - С. 56-61.

60. Марина, Т.Ф. Фармакология золотого корня. / Т.Ф. Марина, Т.П. Прищеп // Изв. СО АН СССР. Сер. Биол. - мед. наук. - 1964. - №4. - Вып.1. -С.49-55.

61. Минаева, Л.В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.20, 03.00.04 / Л.В. Минаева. -СПб.-2007.- 178 с.

62. Михайлов, С.С. Спортивная биохимия: Учебник для вузов и колледжей физической культуры. / С.С. Михайлов. - 2-е изд., доп. - М.: Советский спорт, 2004. - 220 с.

63. Молоковский, Д.С. О некоторых механизмах повышения резистентности организма при применении препаратов женьшеня и других фитоадаптоге-нов: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25. / Д.С. Молоковский. - Л. - 1990. - 192 с.

64. Молоковский, Д.С. Патогенетические основы применения адаптоген-ных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патологических состояниях: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.16., 14.00.25. / Д.С. Молоковский. - СПб., 2004. - 36 с.

65. Нарциссов, Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота. / Я.Р. Нарциссов, И.П. Серая // Успехи современной биологии. -2002.-№3.-С. 249-257.

66. Николаев С.М. Экспериментальная фармакотерапия фитопрепаратами повреждений органов гепатобилиарной системы: дисс. ...докт. мед. наук: 14.00.25./С.М. Николаев.-Улан-Удэ. - 1988.-251 с.

67. Петунова, А.Н. Адаптогенные свойства и механизм действия растительного средства Пентафитон: авторе, дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25. / А. Н. Петунова. - Улан-Удэ, 2004. - 28 с.

68. Печенкина, И.Г. Гистоморфологическая оценка гепатопротекторного действия фитоадаптогенов при токсическом поражении печени мышей четырех-хлористым углеродом на фоне интенсивной физической нагрузки / И.Г. Печенкина, C.B. Козин, Д.В. Буланов // Вестник ВолгГМУ. - 2014. - Вып. 2 (50). - С. 7881.

69. Пивоварова, A.C. Исследование взаимодействия комбинаций препаратов лекарственных растений тонизирующего действия. / A.C. Пивоварова, Е.Е. Лесновская // Растительные ресурсы. - 2003. - Т. 39. - № 1. - С.94-101.

70. Раднаева, Д.Б. Адаптогенные свойства и механизм действия растительного средства «сок каллизии душистой»: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.25. / Д.Б. Раднаева. - Улан-Удэ, 2009. - 21 с.

71. Резенькова, О.В. Изучение влияния экстракта солодки голой на процессы адаптации организма: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13. / О.В. Резенькова. - Ставрополь, 2003. - 175 с.

72. Рябков, А.Н. Сравнительная экспериментальная оценка актопротек-торного эффекта препаратов из биомасс клеточных культур полисциаса папорот-николистного и женьшеня в условиях плавательного теста. / А.Н. Рябков // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - №2. - С. 108-114.

73. Салей, А.П. Роль оксида азота в регуляции гемодинамических показателей и метаболических функций печени. / А.П. Салей, Г.А. Вашанов, М.Ю. Мещерякова // Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. - 2009. - №2. - С. 129-135.

74. Саратиков, A.C. Золотой корень (Родиола розовая). Изд. 2-е, перераб. и доп. - Томск. - 1974. - 158 с.

75. Саратиков, A.C. Методические указания по изучению гепатозащитной активности фармакологических веществ. /A.C. Саратиков, И.В. Маркова, А.И. Венгеровский // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. / Под общ. ред. член.-

корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. М.: ОАО «Изд. «Медицина», - 2005. - 832 с. (683-691стр)

76. Свиридов, М.М. Каталитические свойства 6-фосфоглюконатдегидрогеназы из печени крысы в норме и при токсическом гепатите. / М.М. Свиридов, A.B. Семенихина, Т.Н. Попова // Биомедицинская химия. -2006. - Т. 52, вып. 5. - С. 479-488.

77. Сейфулла, Р.Д. Биологически активные вещества и индивидуальная чувствительность к ним спортсменов. / Р. Д. Сейфулла, Е. А. Рожкова, Г. 3. Орджоникидзе // Вестн. спорт, науки : науч.-информ. изд. - 2009. - № 5. - С. 32-35.

78. Симонова, Н.В. Эффективность элеутерококка на фоне ультрафиолетового облучения при адаптации к холоду: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25. / Н.В. Симонова. - Владивосток, 2004. - 24 с.

79. Синяков, А.Ф. Стимуляторы жизни / А.Ф. Синяков. - М.: Молодая гвардия. - 1990.- 190 с.

80. Смагулова, Т.Б. Адаптогенное действие растительного средства «Фи-тотон»: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06. / Т.Б. Смагулова. - Улан-Удэ, 2013.-22 с.

81. Стальная, И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. / И.Д.Стальная // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, - 1977. - С.63-64.

82. Степанова, H.A. Роль монооксида азота в регуляции детоксикацион-ной функции печени и температуры тела при эндотоксиновой лихорадке: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16. / H.A. Степанова. - Минск, 2003. - 23 с.

83. Тейлор, Б.С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции. / Б.С. Тейлор, JT.X. Аларсон, Т.Р. Биллиар // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 7.-С. 905-923.

84. Терехов, А.Ю. Изучение защитного действия биологически активных веществ из цветков бархатцев распростертых при экспериментальных токсических поражениях печени: дисс. ... канд. фарм. наук: 14.00.25. / А.Ю. Терехов. -Пятигорск.-2006.- 191 с.

85. Тулесонова, А. С. Адаптогенное действие растительного средства «Адаптон-6»: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06. / А. С. Тулесонова. -Улан-Удэ, 2011.-17 с.

86. Тюренков, И.Н. Влияние мексидола и сулодексида на уровень специфических маркеров развития эндотелиальной дисфункции у животных с экспериментальным сахарным диабетом. / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс, Г.Л. Снигур // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, №5.-С. 14-16.

87. Фруентов, Н.К. Понижение чувствительности организма к болезнетворному раздражению под влиянием женьшеня. / Н.К. Фруентов. - Л., 1956. - 96 с.

88. Чехани, Н.Р. Влияние природных полифенольных соединений на физическую выносливость и процессы восстановления у мышей. / Н.Р. Чехани, Л.А. Павлова, С.В. Козин, Ю.О. Теселкин // Вестник РГМУ. - 2014. - №1. - С. 61-64.

89. Чубарев, В.Н. Изучение фармакологических свойств препарата из биомассы культуры ткани женьшеня: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25 / В.Н. Чубарев. - Купавна, 1987. - 22 с.

90. Шульпекова, Ю.О. Лекарственные поражения печени. / Ю.О. Шуль-пекова// Врач. - 2010. - № 7. - С. 10-13.

91. Шупик, М.А. Взаимодействие сигнальной системы оксида азота со сфингомиелиновым циклом и пероксидным окислением при проведении токсического сигнала фактора некроза опухоли альфа в условиях ишемии-реперфузии печени: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.02. / М.А. Шупик. - М., 2012.-24 с.

92. Abraham, P. Alcoholic hepatitis. / P. Abraham, S.K. Acharya, D. Ama-rapurkar et al. - Elsevier, India, - 2009. - 106 p.

93. Ahn, J.Y. The immunomodulator ginsan induces resistance to experimental sepsis by inhibiting Toll-like receptor-mediated inflammatory signals. / J.Y. Ahn, I.S. Choi, J.Y. Shim, E.K. Yun et al. // Eur. J. Immunol. - 2006. - Vol. 36, - P. 37-45.

94. Ai, G. Hepatoprotective evaluation of the total flavonoids extracted from flowers of Abelmoschus manihot (L.) Medic: in vitro and in vivo studies. / G. Ai, Q.

Liu, \V. Hua, Z. Huang, D. Wang // J. Ethnopharmacol. - 2013. - Vol. 146. № 3, - P. 794-802.

95. Al-Harbi, N.O. Carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in rat is reversed by treatment with riboflavin. / N.O. Al-Harbi, F. Imam, A. Nadeem et. al. // Int. Immunopharmacol. - 2014. - Vol. 21. № 2. - P. 383-388.

96. Alhassan, A.J. Ideal hepatotoxicity model in rats using carbon tetrachloride (CCL4). / A.J. Alhassan, M.S. Sule, S.A. Aliyu, M.D. Aliyu // Bayero Journal of Pure and Applied Sciences. - 2009. - Vol. 2. № 2. - P. 185-187.

97. Allred, D.C. Problems and solutions in the evaluation of hormone receptors in breast cancer. / D.C. Allred // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. № 15. - P. 24332435.

98. Al-Shabanah, O. A. Protective effect of aminoguanidine, a nitric oxide synthase inhibitor, against carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in mice. / O.A. Al-Shabanah, K. Alam, M.N. Nagi et al. // Life Sci. - 2000. - Vol. 66, - P. 265-270.

99. Bak, M.J. Antioxidant and hepatoprotective effects of the red ginseng essential oil in H202 - treated HepG2 cells and CCL4- treated mice. / M.J. Bak, M. Jun, W.-S. Jeong // Int. J.Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, - P. 2314-2330.

100. Baranova, V.S. The antiradical activity of plant extracts and healthful preventive combinations of these extracts with the phospholipid complex. / V.S. Baranova, I.F. Rusina, D.A. Guseva et al. // Biomed. Khim. - 2012. - Vol. 58. № 6. - P. 712-726.

101. Bautista, A.P. (1991). Tumor necrosis factor-a stimulated superoxide anion generation by perfused rat liver and Kupffer cells. / A.P. Bautista, A. Schuler, Z. Spo-larics, J.J. Spitzer//Am. J. Physiol. - 1990. - Vol. 261, - P. 891-895.

102. Bhatt, K.H. Role of mitogen-activated protein kinases in peptidoglycan-induced expression of inducible nitric oxide synthase and nitric oxide in mouse peritoneal macrophages: extracellular signal-related kinase, a negative factor. / K.H. Bhatt, A. Sodhi, R. Chakraborty// Clin. Vaccine Immunol. -2011. - Vol. 18, - P. 994-1001.

103. Bohlinger, I. Interleukin-1 and nitric oxide protect against tumor necrosis factor-a-in- duced liver injury through distinct pathways. / I. Bohlinger, M. Leist, J. Barsig, S. Uhlig et al. // Hepatology. - 1995. - Vol. 22, - P. 1829-1837.

104. Chen, T.S. Antioxidant evaluation of three adaptogen extracts. / T.S. Chen, S.Y. Liou, Y.L. Chang // Am J Chin Med. - 2008. - Vol.36. № 6. - P. 1209-17.

105. Cho, Y.K. Deleterious effects of silymarin on the expression of genes controlling endothelial nitric oxide synthase activity in carbon tetrachloride-treated rat livers. / Y.K. Cho, J.W. Yun, J.H. Park, H.J. Kim et al. // Life Sciences. - 2009. - Vol. 85, -P. 281-290.

106. Chow, J.H. The encyclopedia of hepatitis and other liver disesases. / J.H. Chow, C. Chow. - Facts On File, Inc., N.-York, U.S.A., - 2006. - 372 p.

107. Cooksey, C. Fuchsine or magenta: the second most famous aniline dye. A short memoir on the 150th anniversary of the first commercial production of this well known dye. / C. Cooksey, A. Dronsfield // Biotech Histochem. - 2009 - Vol. 84. №4. -P. 179-83.

108. Davies, K.J. Free radicals and tissue damage produced by exercise. / K.J. Davies, A.T. Quintanilha, G.A. Brooks, L. Parcker // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1982. - Vol. 107, - P. 1198-1205.

109. De Sanctis, R. In vitro protective effect ofRhodiola rosea extract against hypochlorous acid-induced oxidative damage in human erythrocytes. / R. De Sanctis, R. De Bellis, C.Scesa et al. // Biofactors. - 2004. - Vol.20. №3. - P. 147-59.

110. Edakkadath, R.S. Carotenoid lutein protects from paracetamol -, carbon tetrachloride - and ethanol-induced hepatic damage. / R.S. Edakkadath, P.F. Alikkunihi, C.P. Korengath, K. Ramadassan // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2010. -Vol. 62, Iss. 8.-P. 1054-1060.

111. Ellman, G.L. Tissue sulfliydryl groups. / G.L.Ellman // Arch. Biochem. Bio- phys. - 1959. - Vol.82. № 1. - P.70-77.

112. Feder, L. S. Regulation of hepatic endothelial cell and macrophage proliferation and nitric oxide production by GM-CSF, M-CSF, and IL-ip following acute en-dotoxemia. / L.S. Feder, D.L. Laskin // J. Leukocyte Biol. - 1994. - Vol. 55, - P. 507513.

113. Florquin, S. The protective role of endogenously synthesized nitric oxide in staphylo- coccus enterotoxin-B induced shock in mice. / S. Florquin, Z. Arnraoui, C. Dubois et al. // J. Exp. Med. - 1994.-Vol. 180,-P. 1153-1158.

114. Glenn, C. Letter: Tetracycline-induced hepatotoxicity. / C. Glenn, S.R. Feldman//J. Dematol. online. -2011.-Vol. 17. №12. -P. 14-20.

115. Gong, X. Hepatoprotective effects of syringing on fulminant hepatic failure induced by D-galactosamine and lipopolysaccharide in mice. / X. Gong, L. Zhang, R. Jiang et al.//J. of Applied Toxicology. - 2013.-Vol. 112, - P. 34-41.

116. Gum, S.I. The potent protective effect of wild ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer) against benzo[alpha]pyrene-induced toxicity through metabolic regulation of CYP1A1 and GSTs . / S.I. Gum, S.J. Jo, S.H. Ahn et al. // J Ethnopharmacol. - 2007. -Vol.112. №3.-P. 568-76.

117. Guo, J.Y. Ischemic postconditioning attenuates liver warm ischemia-reperfusion injury through Akt-eNos-NO-HIF pathway. / J.Y. Guo, T. Yang, X.G. Sun et al. // J. of Biomedical Science. - 2011. - Vol. 18, - P. 79-91.

118. Hong, J. In vitro antioxidant and antimicrobial activities of flavonoids from Panax notoginseng flowers. / J.Hong, J.Y.Hu, J.H. Liu et al. // Nat. Prod. Res. - 2014. -Vol. 28. № 16. - P. 1260-1266.

119. Hornatowska, J. Visualisation of pectins and proteins by microscopy. / J. Hornatowska - STFI-Packforsk report. № 87. - 2005. - 21 p.

120. Hu, D. Deoyschizandrin isolated from the fruits of Schisandra chinensis ameliorates APi.42 - induced memory impairment in mice. / D. Hu, C. Li, N. Han et al. // Planta Med. - 2012. - Vol. 78. № 12. - P. 1332-1336.

121. Huang, C.C. Ganoderma tsugae hepatoprotection against exhaustive exercise -induced liver injury in rats. / C.C.Huang, W.C. Huang, S.C. Yang, C.C. Chan, W.T. Lin//Molecules.-2013.-Vol. 18,-P. 1741-1754.

122. Huang, K.C. Effects of Freshwater Clam Extract Supplementation on time to exhaustion, muscle damage, pro/anti-inflammatory cytokines and liver injury in rats after exhaustive exercise. / K.C. Huang, W.T. Wu, F.L. Yang, Y.H. Chiu et al. // Molecules. - 2013. - Vol. 18, - P. 3825-3838.

123. Huang, L.Z. Antifatigue activity of the liposoluble fraction from Acan-topanax senticosus. / LZ Huang, BK Huang, O Liang et al. // Phytother. Res. — 2011. — Vol. 25. №6.-P. 940-943.

124. Huang, S.-C. Attenuation of Long-Term Rhodiola rosea supplementation on exhaustive swimming-evoked oxidative stress in the rat. / S.-C. Huang, F.-T. Lee, T.-Y. Kuo et al. // Chinese Journal of Physiology. - 2009. - Vol. 52. № 5. - P. 316-324.

125. Hwang, J. Dietary saturated and monounsaturated fats protect against acute acetaminophen hepatotoxicity by altering fatty acid composition of liver microsomal membrane in rats. / J. Hwang, Y.-H. Chang, J.-H. Park et al. // Lipids Health Dis. -2011.-Vol. 10,-P. 184-197.

126. Iskusnykh, I.Y. Expression of glutathione peroxidase and glutathione reductase and level of free radical processes under toxic hepatitis in rats. / I.Y. Iskusnykh, T.N. Popova, A. A. Agarkov et al. // Journal of Toxicology. - 2013. - Vol. 1, - P. 1-9.

127. James, L.P. Acetaminophen-induced hepatotoxicity. / L.P. James, P.R. Ma-yeux, J.A. Hinson // Drug metabolism and disposition. - 2003. - Vol. 32. №12. - P. 1499-1506.

128. Jiang, R. Chemical composition and cytotoxic, antioxidant and antibacterial activities of the essential oil from ginseng leaves. / R. Jiang, L. Sun, Y.Wanfg et al. // Nat. Prod. Commun. - 2014. - Vol. 9. № 6. - P. 865-868.

129. Jiao, L. Antioxidant activities of the oligosaccharides from the roots, flowers, leaves of Panax ginseng. / L. Jiao, B. Li, M. Wang et al. // Carbohydr. Polym. -2014. - Vol. 106, - P. 293-298.

130. Kan, N.-W. Hepatoprotective effects of Ixora parviflora extract against exhaustive exercise-induced oxidative stress in mice. / N.-W. Kan, W.-C. Huang, W.-T. Lin, C.-Y. Huang etal.//Molecules.-2013.-Vol. 18,-P. 10721-10732.

131. Kang, J.W. Protective effects of HV-P411 complex against D-galactosamine-induced hepatotoxicity in rats. / J.W. Kang, S.J.Kim, H.Y.Kim et al. // Am. J. Chin. Med. - 2012. - Vol. 40. № 3. - P. 467-480.

132. Karakus, E. Protective effect of Panax ginseng against serum biochemical changes and apoptosis in liver of rats treated with carbon tetrachloride. / E. Karakus, A. Karadeniz, N. Simsek et al. // J. Hazard Mater. - 2011. - Vol. 195, - P. 208-213.

133. Karakus, E. Protective effect of Panax ginseng against serum biochemical changes and apoptosis in liver of rats treated with carbon tetrachloride. / E. Karakus, A. Karadeniz, N. Simsek et al. //J. Hazard Mater. -2011. - Vol. 195, - P. 208-13.

134. Karsan, H.A. Management of alcoholic hepatitis: Current concepts. / H.A. Karsan, S. Parekh // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 4. № 12. - P. 335-341.

135. Khan, R.A. CCL4 - induced hepatotoxicity: protective effect of rutin on p53, CYP2E1 and the antioxidative status in rat. / R.A. Khan, M.R. Khan, S. Sahreen // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2012. - Vol. 12, - P. 178- 190.

136. Kiernan, J.A. Histological and histochemical Methods: theory and practice. 4th ed. / J.A. Kiernan. - Bloxham, UK: scion, - 2008. - P. 293-296.

137. Kim, D.H. Ginsenoside Rd inhibits the expressions of iNOS and COX-2 by suppressing NF-kB in LPS-stimulated RAW264.7 cells and mouse liver. / D.H. Kim, J.H. Chung, J.S. Yoon et al. // J. Ginseng Res. - 2013. - Vol.37 (1). - P. 54-63.

138. Kitts, D.D. Efficacy and safety of ginseng. / D.D. Kitts, C. Hu // Public Health Nutrition. - Vol. 3. № 4A. - P. 473-485.

139. Kondo, K. Enhancement of APAP-induced chronic hepatotoxicity in restricted fed rats: nonclinical approach to APAP-induced chronic hepatotoxicity in susceptible patients. / K.Kondo, N. Yamada,Y. Suzuki et al. // J. of Toxicological Sciences. - 2012. - Vol.37. №5. - P.911 -929.

140. Kono, H. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease. / H. Kono, I. Rusin, M. Yin, E. Gabele et al. // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, - P. 867-872.

141. Kono, H. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease. / H. Kono, I. Rusin, M. Yin, E. Gabele et al. // The Journal of Clinical investigation. - 2000. - Vol. 7, - P. 867-872.

142. Laskin, J.D. Prooxidant and antioxidant functions of Nitric Oxide in liver toxicity. / J.D. Laskin, D.E. Heck, C.R. Gardner, D.L. Laskin // Antioxidants & Redox signaling. - 2001. - Vol. 3. № 2, - P. 261 -271.

143. Lebensztein, D.M. Hepatotoxicity caused by montelukast in a paediatric patient. / D.M. Lebensztein, M. Klusek, M. Uscinowicz et al. // Prz. Gastroenterol. -2014. - Vol. 9. № 2. - P. 121-123.

144. Lee, D. Effects of Panax giseng on Tumor Necrosis Factor-a-Mediated inflammation: mini-review. / D. Lee, A. Lau // Molecules. - 2011. - Vol. 16, - P. 28022816.

145. Lee, F.T. Chronic Rhodiola rosea extract supplementation enforces exhaustive swimming tolerance / FT Lee, TY Kuo, SY Liou, CT Chien // Am J Chin Med. -2009. - Vol. 37. №3. - P. 557-72.

146. Lee, S.M. Anti-inflammatory effects of ginsenosides Rg5, Rzl, Rkl: inhibition of TNF-a-induced NF-kB, COX-2 and iNOS transcriptional expression. / S.M. Lee // Phytotherapy Research. - 2014. - Vol. 12, - P. 21-26.

147. Liu, W.H. Suppression of Akt/Foxp3-mediated miR-183 expression blocks Spl-mediated ADAM17 expression and TNF- a-mediated NFkB activation in piceatannol-treated human leukemia U937 cells. / W.H. Liu, L.S. Chang // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol.84, - P.670-680.

148. Liu, Y. Animal models of chronic liver diseases. / Y. Liu, C. Meyer, C.Xu, H. Weng et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2012. - Vol. 304, - P. 449-468.

149. MacMicking, J. D. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. / J.D. MacMicking, R.J. North, R. LaCourse et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94, - P. 5243-5248.

150. Martinez, B. The physiological effects of aralia, panax, eleutherococcus on exercised rats. / B. Martinez, E.J. Staba // Japan. J. Pharmacol. - 1984. - Vol. 35, - P. 79-85.

151. Matei, V. Three-day tetrahydrobiopterin therapy increases in vivo hepatic NOS activity and reduces portal pressure in CCL4 cirrhotic rats. / V. Matei, A. Rodri-

guez, R. Deulofeu, H. Garcia-Caldero et al. // J. of Hepatology. - 2008. - Vol. 49, - P. 192-197.

152. Maynard, R. Histological Techniques. An Introductions for Beginners in Toxicology. / R. Maynard, N. Downes, B. Finney - Royal Society of Chemistry Books, 2014.-200 p.

153. McCuskey, R.S. Comprehensive Toxocology. Introduction to the liver and its response to toxicants. 2nd ed. / R.S. McCuskey, I.G. Sipes. - Elsevier Ltd. UK. -2010.-P. 4343-4473.

154. Mikami, T. Endurance exercise training inhibits activity of plasma GOT and liver caspase-3 of rats exposed to stress by induction of heat shock protein 70. / T. Mikami, S. Sumida, Y. Ishibashi, S. Ohta // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 96, - P. 1776-1781.

155. Minin, E.A. L-arginine-NO-cGMP signaling following acute liver injury in the rat. / E.A. Minin, I.B. Buchwalow, M. Wellner et al. // Experimental and Toxicologic pathology. - 2006. - Vol. 57, - P. 161-171.

156. Moravcova, A. Antioxidative effect of epigallocatechin gallate against B-galactosamin-induced injury in primary culture of rat hepatocytes. / A. Moravcova, Z. Cervinkova, O. Kucera et al. // Acta Medica. - 2014. - Vol. 57. № 1. - P. 3-8.

157. Morio, L.A. Distinct roles of TNF-a and NO in acute liver injury induced by carbon tetrachloride in mice. / L.A. Morio, H. Chiu, K.A. Sprowles, P. Zhou et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2001. - Vol. 172, - P. 44-51.

158. Murthy, H.N. Hepatoprotective activity of ginsenosides from Panax ginseng adventitious roots against carbon tetrachloride treated hepatic injury in rats. / H.N. Murthy, V.S. Dandin, K.Y. Paek // J. of Ethnopharmacology . - 2014. - Vol. 159, - P. 442-446.

159. Nakamura, S. Bioactive constituents from Chinese natural medicines. / S. Nakamura, X. Li, H. Matsuda, K. Ninomiya et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -2007.-Vol. 55. № 10.-P. 1505-1511.

160. Nan, J.X. Protective effect of Rhodiola sachalinensis extract on carbon tet-rachloride-induced liver injury in rats. / J.X. Nan, Y.Z. Jiang, E.J. Park et al. // J. of Ethnopharmacology. - 2003. - Vol. 84, - P. 143-148.

161. Omar, M.E. Effect of pentoxifylline on hepatic injury caused in the rat by administration of carbon tetrachloride or acetaminophen. / M.E. Omar, Abdel Salam, Ayman R. Baiuomy et al. // Pharmacological Reports. - 2005. - Vol. 57, - P. 596-603.

162. Ozben, T. Free radicals, oxidative stress and antioxidants: pathological and physiological significance. / T. Ozben. // Series A: Life Sciences. Vol. 296. - Plenum Press, N.-York. - 1998. - P. 65-68.

163. Pannossian, A.G. 18 years with Phytomedicine. / A.G. Panossian // Phyto-medicine. - 2014. - Vol. 21. № 6. - P. 781-782.

164. Pannossian, A.G. Adaptogens in mental and behavioral disorders. / A.G. Panossian // Psyhiatr. Clin. North. Am. - 2013. - Vol. 36. № 1. - P. 49-64.

165. Park, E.J. Water-soluble polysaccharide from Eleutherococcus senticosus stems attenuates fulminant hepatic failure induced by D-galactosamine and LPS in mice. / E.J. Park, J.-X. Nan, Y.Z. Zhao et al. // Basic& Clinical Pharmacology& Toxicology.- 2004. - Vol.94, - P. 298-304.

166. Park, E.J. Water-Soluble Polysaccharide from Eleutherococcus senticosus stems attenuates fulminant hepatic failure induced by d-galactosamine and lipopolysac-charide in mice. E.J. Park, J.X. Nan, Y.Z. Zhao et al. \\ Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2004. - Vol. 94, - P. 298-304.

167. Pettersson, J. Muscular exercise can cause highly pathological liver function tests in healthy men. / J. Pettersson, U. Hindorf, P. Persson, T. Bengtsson et al. // British J. of Clinical Pharmacology. - 2007. - Vol. 65. № 2. - P. 253-259.

168. Pomari, E. Effect of plant extracts on H2 02-induced inflammatory gene expression in macrophages. / E. Pomari, B. Stefanon, M. Colitti // J. of Inflammatory Research. - 2014. - Vol. 7, - P. 103-112.

169. Ponmari, G. NF-kB activation and proinflammatory cytokines mediated protective effect of Indigofera caerulea Roxb. on CCL4 induced liver damage in rats. / G. Ponmari, A. Annamali et al.// Int.Immunopharmacology. - 2014. - Vol.25, - P. 1-9.

170. Praphatsorn, P. Effects of intense exercise on biochemical and histological changes in rat liver and pancreas. / P. Praphatsorn, D. Thong-Ngam et al. // Asian Bio-medicine. - 2010. - Vol. 4, №4. - P. 619-625.

171. Qi, B. Anti-fatigue effacts of proteins solated from panax quinquefolium. /

B. Qi, L. Liu, H. Zhang et al. // J. Ethnopharmacol. - 2014. - Vol. 153. № 2. - P. 430434.

172. Radad, K Use of ginseng in medicine with emphasis on neurodegenerative disorders. / K. Radad, G. Gille, L. Liu, W.D. Rausch // J. Pharmacol. Sci. - 2006. - Vol. 100,-P. 175-186.

173. Rafikul, I. Antioxidant and hepatoprotective activity of an ethanol extract of Syzygium jambos (L.) leaves. /1. Rafikul, P. Shahnaj, I. Ekramul // Drug Discoveries & Therapeutics. - 2012. - Vol. 6. №4. - P. 205-211.

174. Rezende, T.P. Protective effects of Baccharis dracunculifolia leaves extract against carbon tetrachloride- and acetaminophen-induced hepatotoxicity in experimental animals. / T.P. Rezende, B.J. Aarestrup et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19. № 7. - P. 9257-72.

175. Sarkar, C. Evaluation of hepatoprotective activity of vasicinone in mice. /

C. Sarkar, S. Bose, S. Banerjee // Indian J. Exp. Biol. - 2014. - Vol. 52. №7. - P. 705711.

176. Senft, A.P. Determining glutathione and glutathione disulfide using the fluorescence probe o-phthalaldehyde. / A.P. Senft, T.P. Dalton, H.G. Shertzer // Analytical Biochemistry. - 2000. - Vol. 280, - P. 80-86.

177. Shao, J.-T. Anti-fatigue effect of Gracilaria eucheumoides in mice. / J.-T. Shao, M.-Y. Wang, L.-B. Zheng // Experimental and therapeutic medicine. - 2013. -Vol. 6,-P. 1512-1516.

178. Sharma, S.K. Hepatoprotective activity of Vitis vinifera root extract against carbon tetrachloride-induced liver damage in rats. / S.K. Sharma, N. Vasudeva, S. Vasudeva // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2012. - Vol. 69. № 5. -P. 933-937.

179. Shen, C. Gel entrapment culture of rat hepatocytes for investigation of tet-racycline-induced toxicity. / C. Shen, Q. Meng, E.Schmelzer, A. Bader // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - Vol. 218. № 2. - P. 178-87.

180. Shim, J.-Y. Protective action of the immunomodulator ginsan against carbon tetrachloride-induced liver injury via control of oxidative stress and the inflammatory response. / J.-Y. Shim, M.H. Kim, H.-D. Kim et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2010. - Vol. 242, - P. 318-325.

181. Sixun, G. Effects of eleutheroside B and eleutheroside E on activity of cytochrome P450 in rat liver microsomes. / G. Sixun, Y. Liu, Z. Lin, S. Tai et al. // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2014. - Vol. 14. № 1. - P. 1-7.

182. Stephens, C. Mechanisms of drug-induced liver injury. / C. Stephens, R.J. Andrade, M.I. Lucena // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 14. № 4. -P. 286-92.

183. Tanaka, N. Nitric oxide increases hepatic arterial blood flow in rats with carbon tetra-chloride-induced acute hepatic injury. / N. Tanaka, K. Tanaka, Y. Na-gashima et al. // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, - P. 173-180.

184. Tang, W. The anti-fatigue effect of 20(R)-ginsenoside Rg3 in mice by in-tranasally administration. / W. Tang, Y. Zhang et al. // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2008. - Vol. 31, - P. 2024-2027.

185. Teare, J.P. Automated spectrophotometric method for determining oxidized and reduced glutathione in liver. / J.P. Teare, N.A. Punchard, J.J. Powell et al. // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39. № 4. - P. 686-689.

186. Teschke, R. Drug and herb induced liver injury: Council for international organizations of medical sciences scale for causality assessment. / R. Teschke, A. Wolff, C. Frenzel et al. // World J. Hepatol. - 2014. - Vol. 6. № 1. - P. 17-32.

187. Tidball, J.G. Inflammatory processes in muscle injury and repair. / J. G. Tidball // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol. 288, - P. 345353.

188. Tipoe, G.L. Inhibitors of inducible nitric oxide (NO) synthase are more effective than an NO donor in reducing carbon-tetrachloride induced acute liver injury. /

G.L. Tipoe, T.M. Leung, E. Liong et al. // Histol. Histopathol. - 2006. - Vol. 21, - P. 1157-1165.

189. Tung, N.H. Pharmacological effects of ginseng on liver functions and diseases: a mini review. / N.H. Tung, T. Uto, O. Morinaga, Y.H. Kim, Y. Shoyama // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2012. - Vol. 2012, - P. 1-7.

190. Venditti, P. Effect of exercise duration on characteristics of mitochondrial population from rat liver. / P. Venditti, P. Masullo, S.D. Meo // Arch Biochem. Biophys.

- 1999.-Vol. 368,-P. 112-120.

191. Vina, J. Free radicals in exhaustive physical exercise: Mechanism of production and protection by antioxidants. / J. Vina, M. C. Gomez-Cabrera, A. Lloret et al. // IUBMB Life. -2000. - Vol. 50, - P. 271-277.

192. Voces, J. Effects of administration of the standardized Panax ginseng extract Gl 15 on hepatic antioxidant function after exhaustive exercise. / J. Voces, A.I. Alvarez, L. Vila et al. // Comparative Biochemistry and Physiology Part C. - 1999. - Vol. 123,-P. 175-184.

193. Williams, A.T. Carbon tetrachloride hepatotoxicity: an example of free radical-mediated injury. / A.T. Williams, R.F. Burk // Semin. Liver Dis. - 1990. - Vol.10,

- P. 279-284.

194. Wu, Y.L. Hepatoprotective effects of salidroside on fulminant hepatic failure induced by D-galactosamine and lipopolysaccharide in mice. / Y.L. Wu, L.H.Lian, Y.Z. Jiang, J.X. Nan // J Pharm Pharmacol. - 2009. - Vol. 61. № 10. - P. 1375-82.

195. Wu, Y.L. Protective effects of salidroside against acetaminophen-induced toxicity in mice. / Y.L. Wu, D.M. Piao, X.H. Han et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 2008. -Vol. 31. №8.-P. 1523-1529.

196. Yamambe, N. Increase in antioxidant and anticancer effects of ginsenoside Re-lysine mixture by Maillard reaction. / N. Yamambe, Y.J.Kim, S. Lee et al. // Food Chem. - 2013. - Vol.l38.№ 2-3. - P. 876-83.

197. Yokozawa, T. Protective effects of Acanthopanax Radix extract against en-dotoxemia induced by lipopolysaccharide. / T. Yokozawa, D.H. Rhyu, C.P. Chen // Phytother. Res. - 2003. - Vol.17, - P. 353-357.

198. Yong, X. Evaluation of anti-fatigue activity of total saponins of radix noto-ginseng. / X. Yong, Z. Jian // Indian J. Med. Res. - 2013. - Vol. 137. №1. - P. 151-155.

199. Yoon, Mi Y. Potentiation of acetaminophen hepatotoxicity by acute physical exercise in rats. / Mi Y.Yoon, Su N.Kim, Young C. Kim // Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology. - 1997. - Vol. 96. №1. - P. 35-44.

200. Yu, C.Y. Intraspecific relationship analysis by DNA markers and in vitro cytotoxic and antioxidant activity in Eleutherococcus sentocosus. / C.Y. Yu, S.H. Kim, J.D. Lim, M.J. Kim et al. // Toxicol, in vitro. - 2003. - Vol. 17. № 2. - P. 229-236.

201. Zhang, Y. Anti-fatigue activity of a triterpenoid-rich extract from Chinese bamboo shavings (Caulis bamfusae in taeniam). / Y. Zhang, X. Yao, B. Bao // Phytotherapy Research. - 2006. - Vol. 20, - P. 872-876.

202. Zhang, Z.F. Hepatoprotective activity of Gentana veitchiorum Hemsl. against carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in mice. / Z.F. Zhang, Y. Liu, L.Y.Lu, P. Luo // Chin. J. Nat. Med. - 2014. - Vol. 12. № 7. - P. 488-494.

203. Zhao, J. Ginsenosides Rglfrom Panax ginseng: a potential therapy for acute liver failure patients. / J. Zhao, Z. Shi, S. Liu et al. // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2014. - Vol. 5, - P. 1-8.

204. Zhu, L. Prevention of Rhodiola astragalus membranaceus compounds against simulated plateau hupoxia brain injury in rat. / L. Zhu, Z.Y. Shi, X.M. Wu et al. // Space Med. Eng. - 2005. - Vol. 18. №4. - P. 303-305.