Экспериментальная оценка эффективности пептидных препаратов при поражениях печени производными гидразина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Бугаев Петр Андреевич

• Бугаев Петр Андреевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Бугаев Петр Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................7

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)....................................................18

1.1 Поражения печени при воздействии гепатотоксикантов........................18

1.1.1 Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов..........................................................................................18

1.1.2 Гепатотоксическое действие производных гидразина......................21

1.2 Современные гепатопротекторные средства............................................33

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................39

2.1 Общая характеристика исследования........................................................39

2.2 Выбор и содержание лабораторных животных........................................40

2.3 Характеристика используемых токсикантов............................................41

2.4 Характеристика используемых фармакологических препаратов...........42

2.5 Методы исследований.................................................................................46

2.5.1 Оценка общих проявлений интоксикации..........................................46

2.5.2 Методы исследования биохимических показателей крови...............46

2.5.3 Методы оценки плазменно-коагуляционного гемостаза...................47

2.5.4 Методы оценки состояния перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в ткани печени.....................................48

2.5.4.1 Получение образцов тканей для исследования.........................48

2.5.4.2 Определение концентрации восстановленного глутатиона в печени крыс...................................................................................................49

2.5.4.3 Определение концентрации диеновых конъюгатов в печени крыс................................................................................................................50

2.5.4.4 Определение концентрации малонового диальдегида в печени крыс................................................................................................................51

2.5.4.5 Определение активности глутатионпероксидазы в печени крыс................................................................................................................51

2.5.4.6 Определение активности каталазы в печени крыс...................53

2.5.4.7 Определение активности супероксиддисмутазы в печени крыс................................................................................................................54

2.5.4.8 Определение концентрации сульфгидрильных групп.............55

2.5.4.9 Определение активности глутатионредуктазы.........................56

2.5.4.10 Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы...................................................................................57

2.5.4.11 Определение активности глутатион-Б-трансферазы..............58

2.5.4.12 Определение концентрации белка...........................................59

2.5.5 Морфогистологическое исследование ткани печени крыс...............60

2.5.6 Статистическая обработка полученных результатов.........................61

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...................62

3.1 Моделирование поражений печени...........................................................62

3.1.1 Поражения печени при острой крайне тяжёлой интоксикации несимметричным диметилгидразином.........................................................62

3.1.2 Поражения печени при воздействии комбинации противотуберкулезных средств.....................................................................73

3.2 Экспериментальное лечение поражений печени препаратами на основе пептидов при отравлениях производными гидразина...................................76

3.2.1 Влияние инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и пиридоксина гидрохлорида на течение и исход острого отравления

несимметричным диметилгидразином.........................................................77

3.2.2 Сравнительная оценка эффективности инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и глутамил-цистеинил-глицина динатрия при поражениях печени противотуберкулёзными препаратами.....................101

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................112

ВЫВОДЫ.............................................................................................................125

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ — аланинаминотрасфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

АЧТВ — активированное (частичное) тромбопластиновое

время

ВГ — восстановленный глутатион

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза

ГИНК — гидразид изоникотиновой кислоты

ГП — глутатионпероксидаза

ГПТБ — гидроперекись трет-бутила

ГР — глутатионредуктаза

ГЦГДН — глутамил-цистеинил-глицин динатрия

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

Г-6-Ф-ДГ — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ДК — диеновые конъюгаты

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТНБ — 5,5'-дитиобис-(2-нитробензойная кислота)

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИГЦГДН — инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия

ЛД50 — среднесмертельная доза

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МАО — моноаминоксидаза

МДА — малоновый диальдегид

МНО — международное нормализованное отношение

НАДФН — никотинамидадениндинуклеотидфосфат

(восстановленная форма)

НДМА — нитрозодиметиламин

НДМГ — несимметричный диметилгидразин

НИР — научно-исследовательская работа

ПО — протромбиновое отношение

ПОЛ — перекисное окисление липидов

1111 — противотуберкулёзные препараты

ПТИ — протромбиновый индекс

РАН — Российская академия наук

РНК — рибонуклеиновая кислота

СГ — сульфгидрильные группы

СОД — супероксиддисмутаза

ТБК — тиобарбитуровая кислота

ТВ — тромбиновое время

ФЛ — фосфолипиды

ЦНС — центральная нервная система

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота

NAT — N-ацетилтрансфераза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка эффективности пептидных препаратов при поражениях печени производными гидразина»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Токсические поражения печени - это группа заболеваний, связанных с гепатотоксическим действием различных химических веществ, вызывающих морфологические изменения ткани органа и связанные с ними функциональные нарушения [4]. Высокая чувствительность печени к химическим веществам обусловлена её ведущей ролью в их метаболизме [58]. При биотрансформации токсикантов возможно образование высокореактивных промежуточных продуктов и инициация свободнорадикального окисления, вследствие чего может возникать поражение печени [11].

Клинически токсические поражения печени могут проявляться как бессимптомным кратковременным изменением биохимических показателей крови, так и формированием печёночной недостаточности различной степени тяжести [11, 39]. К веществам, способным вызывать поражения печени при поступлении в организм человека и животных, относятся более 40 групп химических веществ. Среди них значительное место занимают производные гидразина, которые используются в химической промышленности, в качестве компонентов ракетных топлив, а также лекарственных средств [75, 89].

В связи с интенсивной ракетно-космической деятельностью актуальными остаются отравления компонентами жидких ракетных топлив, в частности несимметричным диметилгидразином (НДМГ, гептил) [43, 59, 94]. НДМГ используется на межконтинентальных баллистических ракетах, ракетах-носителях, в двигательных установках пилотируемых кораблей и автоматических спутников [43, 98]. У лиц, контактирующих в процессе профессиональной деятельности с гептилом, могут возникать патологические изменения в печени [43, 59, 190]. Почти у 50 % обследованных ликвидаторов баллистических ракет отмечались различные проявления поражений печени:

жировой гепатоз, гепатомегалия, повышение активности трансаминаз и уровня провоспалительных цитокинов в крови [120].

В настоящее время не теряют актуальность и поражения печени вследствие употребления лекарственных средств. В Российской Федерации острые лекарственные поражения печени были выявлены у 2,7% госпитализированных больных. Доказано, что развитие токсических гепатопатий могут вызывать свыше 290 различных препаратов, таких как противотуберкулёзные средства, психотропные, нестероидные противовоспалительные средства и другие [75, 83, 89, 139].

В качестве лекарственных препаратов нашли своё применение и производные гидразина, наибольший интерес из которых представляет противотуберкулёзный препарат изониазид. Согласно данным литературы, изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20 % пациентов [111, 112]. Токсические гепатопатии, как правило, развиваются в течение первых трёх месяцев применения препарата, клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1 % случаев. Частота и тяжесть токсических поражений печени возрастает при комбинации изониазида с рифампицином, вследствие индукции рифампицином цитохрома Р450 [112]. По данным некоторых авторов, у больных туберкулёзом, получавших в качестве лечения комбинацию изониазида с рифампицином, в 3,8 % случаев развивались лекарственно-индуцированные поражения печени [148].

Таким образом, в настоящее время сохраняется высокая вероятность возникновения поражений печени, вызванных производными гидразина, на объектах, где возможен контакт с жидкими ракетными топливами, а также у пациентов, получающих противотуберкулёзную терапию, что объясняет необходимость совершенствования подходов к их фармакотерапии.

В то же время всё большее внимание уделяется гепатозащитным препаратам из группы пептидных соединений, в частности, имеются публикации, свидетельствующие о гепатозащитном эффекте отечественных

препаратов на основе дисульфида глутатиона [9, 22, 32]. Учитывая, что данные препараты обладают антиоксидантной активностью [7], целесообразно провести оценку их эффективности при поражениях печени производными гидразина, так как, по мнению ряда авторов, механизм токсического поражения печени этими токсикантами обусловлен активацией перекисного окисления липидов и возникновением оксидативного стресса [59, 91, 157].

Степень разработанности темы исследования

При острых отравлениях несимметричным диметилгидразином применение табельного антидота пиридоксина гидрохлорида не в полной мере предотвращает развитие у отравленных поражений печени [55]. Препарат влияет на ведущий механизм токсического действия производных гидразина - угнетение синтеза пиридоксальфосфата в тканях, в то время как гепатотоксическое действие обусловлено преимущественно образованием свободных радикалов и усилением процессов перекисного окисления липидов [23, 58, 75]. В связи с этим целесообразным является включение гепатопротекторных средств, обладающих антиоксидантной активностью, в терапию отравлений НДМГ.

В последние годы проводятся исследования по поиску новых препаратов, обладающих гепатозащитным действием. Среди таких препаратов большое внимание уделяется пептидным соединениям на основе дисульфидов глутатиона: глутамил-цистеинил-глицин динатрия (ГЦГДН) и инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия (ИГЦГДН). В литературе имеются данные об эффективности ГЦГДН в качестве средства сопровождения лучевой и химиотерапии онкологических заболеваний [6, 63, 115]. Кроме того, препарат оказался эффективным в комплексной терапии туберкулёза, что проявляется в устранении антибиотикорезистентности

микобактерий [8] и снижении гепатотоксических эффектов противотуберкулёзных препаратов [22, 38, 100, 106].

Исследования ИГЦГДН доказали его эффективность в терапии хронических вирусных гепатитов В и С, острых крайне тяжёлых отравлений этанолом [9, 20, 31, 32, 33, 116], герпесвирусной инфекции как самостоятельно, так и в комплексе с противовирусными средствами [110], а также в профилактике и лечении химиолучевых стоматитов и мукозитов у онкологических больных [10, 122, 123]. Однако оценка эффективности препарата в качестве средства фармакологической коррекции токсических поражений печени, возникающих при острых отравлениях гептилом и продуктами его распада, до настоящего времени не осуществлялась. Кроме того, интерес представляет, как наличие в составе ИГЦГДН пуринового компонента инозина повлияет на его гепатозащитную эффективность в сравнении с однокомпонентным препаратом ГЦГДН при поражениях печени, вызванных приёмом противотуберкулёзных препаратов.

Цель исследования

Исследование эффективности препаратов пептидной природы на основе окисленной формы глутатиона при токсических поражениях печени, вызванных производными гидразина.

Задачи исследования

1. Изучить особенности поражения печени при остром крайне тяжёлом отравлении несимметричным диметилгидразином в эксперименте.

2. На экспериментальной модели токсического гепатита, вызванного несимметричным диметилгидразином, провести оценку эффективности гепатозащитного действия инозина глицил-цистеинил-

глутамата динатрия и его комбинации с пиридоксина гидрохлоридом.

3. Провести сравнительную оценку гепатозащитной эффективности препаратов на основе окисленного глутатиона (глутамил-цистеинил-глицина динатрия) и органической соли дисульфида глутатиона и инозина (инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия) на модели токсического гепатита, вызванного комбинацией противотуберкулезных средств - производного гидразина (изониазида) с рифампицином и пиразинамидом.

Научная новизна исследования

Впервые показана эффективность инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при остром отравлении НДМГ. Профилактическое введение ИГЦГДН значимо снижало летальность крыс при введении НДМГ в среднесмертельной дозе. Использование пиридоксина гидрохлорида в монотерапии устраняло гибель отравленных НДМГ животных, но не предотвращало развитие у них токсических поражений печени.

Совместное применение препаратов ИГЦГДН и пиридоксина гидрохлорида оказывало наиболее выраженное гепатозащитное действие. У крыс, получавших данную комбинацию препаратов, отмечены наименьшая выраженность биохимических сдвигов в крови, характеризовавших поражение печёночной паренхимы, а также снижение тяжести поражения клеток печени по данным морфометрии гистологических препаратов.

Показано, что глутамил-цистеинил-глицин динатрия и инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия снижают тяжесть развивающихся токсических морфофункциональных изменений в печени, вызванных противотуберкулёзными препаратами, при этом эффект от использования ИГЦГДН оказался более выраженным.

Исследованы возможные механизмы гепатопротекторного действия препаратов ГЦГДН, ИГЦГДН, а также комбинации ИГЦГДН с пиридоксина

гидрохлоридом. Показано, что исследуемые препараты снижают выраженность оксидативного стресса в тканях печени при поражениях производными гидразина.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведённого экспериментального исследования научно обоснована целесообразность применения пиридоксина гидрохлорида в комбинации с инозина глицил-цистеинил-глутаматом динатрия при остром тяжёлом отравлении несимметричным диметилгидразином и ИГЦГДН при поражениях печени противотуберкулёзными препаратами (изониазидом в комплексе с рифампицином и пиразинамидом).

Установлено, что препараты инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия и глутамил-цистеинил-глицин динатрия снижают выраженность поражений печени при отравлениях производными гидразина, уменьшают интенсивность перекисного окисления липидов в клетках печени, что свидетельствует об их антиоксидантной активности.

Выявлено, что включение инозина в состав ИГЦГДН способствует повышению эффективности окисленного глутатиона при токсических поражениях печени, вызванных противотуберкулёзными препаратами.

Практическая значимость работы заключается в апробации различных схем введения пептидных препаратов на основе окисленного глутатиона для защиты печени от токсического воздействия производных гидразина.

Полученные данные об эффективности пептидных гепатопротекторов при поражениях печени НДМГ и противотуберкулёзными препаратами позволяют рекомендовать дальнейшее экспериментальное и клиническое изучение этих средств для возможности включения их в схемы профилактики и лечения токсических гепатитов при отравлениях производными гидразина.

Методология и методы исследования

Экспериментальное исследование выполнено на базе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г в количестве 417 особей из питомника РАН «Рапполово». На проведение работы получено разрешение локального независимого этического комитета при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (протокол № 169 от 22 декабря 2015 года).

В исследовании применялись:

- токсиканты: несимметричный диметилгидразин, изониазид в комплексе с рифампицином и пиразинамидом;

- фармакологические препараты: инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия, глутамил-цистеинил-глицин динатрия и пиридоксина гидрохлорид.

Эффективность пептидных препаратов при поражениях печени производными гидразина исследовали в несколько этапов.

На первом этапе моделировали поражение печени при воздействии различных производных гидразина: НДМГ и препарата изониазид в комплексе с рифампицином и пиразинамидом.

На втором этапе изучали эффективность пептидного гепатопротектора инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и пиридоксина гидрохлорида при остром крайне тяжёлом отравлении несимметричным диметилгидразином как по отдельности, так и в их комбинации. Оценивали летальность отравленных животных, наличие и выраженность судорожного синдрома, биохимические показатели крови, состояние плазменно-коагуляционного гемостаза, состояние паренхимы печени по гистологическим срезам, а также активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние системы глутатиона в её гомогенатах.

На третьем этапе оценивали гепатозащитные эффекты пептидных препаратов инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и глутамил-цистеинил-глицин динатрия на модели поражения печени изониазидом в комплексе с рифампицином и пиразинамидом по биохимическим показателям крови, печёночному коэффициенту, гистологическим срезам паренхимы органа и активности ПОЛ в её гомогенатах.

Полученные в ходе экспериментальных исследований данные подвергались стандартной статистической обработке при помощи программ «Statistica 5.0, 10.0».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Однократное внутрибрюшинное введение крысам несимметричного диметилгидразина в среднесмертельной дозе приводило к формированию токсического гепатита на 7-е сутки эксперимента, что проявлялось биохимическими и морфологическими нарушениями в печени.

2. Препараты инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия и пиридоксина гидрохлорид при их совместном применении оказывали гепатозащитное действие, уменьшая выраженность токсических морфофункциональных нарушений печени при остром отравлении несимметричным диметилгидразином.

3. Комбинированный пептидный препарат инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в сравнении с препаратом глутамил-цистеинил-глицином динатрия оказывает более выраженное защитное действие при поражении печени, вызванном комбинацией противотуберкулёзных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид).

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности работы обусловлена достаточным количеством использованных в исследовании лабораторных животных, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования и статистической обработки.

Результаты проведённых исследований были доложены на: III Всероссийской научной конференции молодых учёных «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2016 г.); Международной медико-биологической научной конференции молодых учёных «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2017 г.); Первой всероссийской научной конференции «Токсикология и радиобиология XXI века» (Санкт-Петербург, 2017 г.); Всеармейской научно-практической конференции, посвящённой 95-летию со дня рождения член-корреспондента РАМН профессора Г.И. Алексеева «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (Санкт-Петербург, 2017 г.); Всероссийском научном форуме студентов и молодых учёных «Студенческая наука - 2018» (Санкт-Петербург, 2018 г.); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); Межвузовской научно-практической конференции «Актуальные вопросы безопасности жизнедеятельности и медицины чрезвычайных ситуаций», посвящённой 260-летию Сеченовского Университета (Москва, 2018).

Реализация результатов исследования

Полученные в ходе проведения работы теоретические и практические результаты реализованы в учебном процессе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова для курсантов и студентов факультетов подготовки врачей, а также

слушателей групп дополнительного профессионального образования.

Материалы работы использованы при составлении методических рекомендаций «Применение дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения токсических гепатитов и цирроза печени у военнослужащих при отравлении гепатотропными ядами», при выполнении научно-исследовательской работы (НИР) «Экспериментальное обоснование новых подходов к профилактике и лечению токсических гепатитов и цирроза печени у военнослужащих при отравлении гепатотропными ядами», шифр «Консерватория», № УМА 03.04.02.1618/0023; в разработке дизайна клинических исследований фармакологической активности дисульфидов глутатиона в лечении токсических гепатитов и фиброзов печени.

В процессе выполнения работы оформлено и принято к использованию рационализаторское предложение № 14393/5 от 10.11.2016 г.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской

работы учреждения

Исследование проведено в соответствии с тематикой научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: тема НИР № УМА 03.04.02.1618/0023 (шифр «Консерватория»).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата наук и доктора наук.

Личный вклад автора

Автором проведён сбор и анализ литературы по теме исследования, сформулированы цель и задачи, определены объём работы и объекты исследования, методики и их обоснование для решения поставленных задач. Проведены эксперименты по моделированию токсических поражений печени несимметричным диметилгидразином и комплексом противотуберкулёзных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид), а также фармакологической коррекции указанных нарушений у лабораторных животных. Сформирована база данных, осуществлена статистическая обработка, обобщение и обсуждение полученных результатов, оформлена диссертация и автореферат, подготовлены научные публикации по теме исследования. Доля участия автора в получении и накоплении результатов -90 %, в статистической обработке - 100 %.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 2 схемы и 9 рисунков. Состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка литературы, включающего 193 источника (123 - на русском языке, 70 - на иностранных языках).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1 Поражения печени при воздействии гепатотоксикантов

1.1.1 Патологические состояния, формирующиеся при действии

гепатотоксикантов

К гепатотоксикантам - веществам, вызывающим структурно-функциональные нарушения печени, относится огромное число ксенобиотиков. При этом гепатотоксиканты принято подразделять на истинные (облигатные) и идиосинкразические (повреждающие печень у некоторых чувствительных индивидов) [41]. Поражения печени химической этиологии можно разделить на два типа: цитотоксические и холестатические [58]. Выделяется три механизма возникновения нарушений: снижение специфической функции гепатоцитов, расстройства регионарной микроциркуляции и нарушения желчеотделения [61]. Вне зависимости от действующего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, важнейшими среди которых являются стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз) и канцерогенез. Некроз, стеатоз, фиброз и канцерогенез являются проявлением цитотоксических повреждений, нарушение секреции желчи и развитие желтухи - холестатических. Гепатопатии, возникшие вследствие воздействия химических веществ, как правило, носят смешанный характер [58].

Стеатоз - это жировое перерождение печени, т.е. избыточное накопление жира в гепатоцитах, при котором одновременно снижается содержание липидов и липопротеинов в плазме крови [58]. Основными механизмами повреждающего действия ксенобиотиков на липидный обмен в клетках печени: нарушение синтеза белка в гепатоцитах, нарушение

процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов низкой плотности, угнетение синтеза фосфолипидов, нарушение процессов Р-окисления жирных кислот в митохондриях, нарушение необходимых для синтеза белка и фосфолипидов процессов биоэнергетики в гепатоцитах [34, 58, 75].

Некроз - это процесс, сопровождающийся дегенеративными изменениями клеток, приводящими к их гибели. Выделяют 5 основных механизмов, приводящих к гибели гепатоцитов. К ним относятся повреждение плазматической мембраны и нарушения цитоскелета, нарушение функции митохондрий, нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза, активация ферментов деградации веществ, а также окислительный стресс, который обусловлен несоответствием прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки [117].

К наиболее изученным токсикантам, вызывающим стеатоз и некроз гепатоцитов относятся четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол и производные гидразина, в частности, нитрозодиметиламин [58, 75].

Фиброзы и циррозы печени - это, как правило, конечный результат хронических патологических процессов, развивающихся в печени под воздействием ксенобиотиков. Состояние характеризуется появлением в печени соединительнотканных тяжей, разрушающих нормальную структуру органа, нарушающих внутрипечёночный кровоток и желчеотделение [58], в результате чего возникает печёночная недостаточность, проявляющаяся нарушением дезинтоксикационой, белковосинтетической и других функций, а также портальная гипертензия [86].

Патогенез развития фиброзов печени обусловлен активацией на определенной стадии развития воспаления клеток Ито (печёночных фибробластов), синтезирующих компоненты экстрацеллюлярного матрикса. При этом активация процессов фиброгенеза, как правило, сопровождается уменьшением признаков воспаления и приводит к нарушению структуры

соединительнотканного каркаса печени, что во многом определяет функциональную несостоятельность последующих процессов регенерации печёночной паренхимы, при которых развиваются ложные дольки и, в конечном счете, цирроз печени [85, 149]. Среди гепатотоксикантов, приводящих к развитию фиброзов и циррозов печени, отмечаются этанол [16] и нитрозодиметиламин [160].

Канцерогенез - патофизиологический процесс зарождения и развития опухолей отмечается при действии многих гепатотоксикантов, в том числе гидразина и его производных [50, 74]. Для большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен [58].

Целый ряд гепатотоксикантов вызывает развитие холестатических поражений печени. Под холестазом понимают патологические изменения, связанные с нарушением секреции и/или оттока желчи, усилением проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия желчных ходов [41]. К задержке желчи в печени могут приводить также воспаление и закупорка желчевыводящих путей [58].

К числу холестатических гепатотоксикантов прежде всего относятся органические соединения мышьяка, этанол, рифампицин, эритромоцин, анилин и др. Некоторые вещества вызывают смешанную форму цитотоксического и холестатического поражения [41, 58].

В патогенезе всех токсических поражений печени принято выделять 2 основных механизма: специфический и неспецифический. Специфический связан с реализацией выделительной и обезвреживающей функции печени, неспецифический зависит от участия печени в поддержании гомеостаза. Специфическое поражение печени при отравлениях гепатотоксическими веществами и её неспецифические поражения не являются взаимоисключающими. В случаях тяжёлых отравлений, осложнённых экзотоксическим шоком, многие химические вещества (например, барбитураты) могут приобретать нехарактерные для них гепатотоксические

свойства. Неспецифические повреждения печени развиваются вторично, как следствие вызванных острым отравлением патологических изменений в организме. Основное значение при этих поражениях имеет непосредственный контакт токсического вещества с паренхимой печени [61].

1.1.2 Гепатотоксическое действие производных гидразина

Гидразин (К2И4, диамид) при обычных температурах представляет собой бесцветную, маслянистую, сильно гигроскопическую жидкость с характерным запахом аммиака, обладающую способностью поглощать из воздуха углекислый газ и кислород [58, 128].

В организм гидразин поступает в виде пара и аэрозоля - ингаляционно и через кожу, в жидком состоянии - через кожные покровы и при приёме внутрь [18, 90, 94]. Повреждения покровных тканей способствуют усилению перкутанного поступления токсиканта. Воздействие паров гидразина на кожу и слизистые оболочки вызывает их сильное раздражение, попадание жидко-капельного гидразина приводит к развитию химического ожога тканей [58].

Попав в кровяное русло, гидразин с кровотоком распределяется в органах и тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Резорбтивное действие токсиканта проявляется в признаках поражения центральной нервной системы, крови, печени и почек. Как правило, симптомы отравления развиваются спустя 30 - 90 минут после начала воздействия. При лёгком поражении - это беспокойство, возбуждение, бессонница и чувство страха. При тяжёлых поражениях, вызываемых поступлением токсиканта в высоких, сублетальных дозах -продолжительность скрытого периода сокращается, у пострадавших появляется тошнота, рвота, нарушения сознания, клонико-тонические судороги и развитие комы на фоне нарушений сердечной деятельности. После выхода из коматозного состояния у поражённых может отмечаться

психоз, сопровождаемый бредом и галлюцинациями, продолжающийся в течение нескольких дней [18, 58]. Со стороны крови изменения при отравлении гидразином достигают максимума на 10-е сутки и проявляются в метгемоглобинобразовании и гемолизе эритроцитов. Токсические поражения печени, как правило, характеризуются стеатозом и/или токсическим гепатитом и развиваются спустя 48 и более часов после острой интоксикации. В этот же период времени могут развиваться и токсические поражения почек [90, 187].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бугаев Петр Андреевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян, А.Х. Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые агенты в механизме токсичности / А.Х. Авакян // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 1. - С. 70-73.

2. Алейник, А.Ю. Исследование влияния нитрозодиметиламина на биохимические показатели крови лабораторных животных / А.Ю. Алейник, С.О. Галанова, Р.Р. Ахмеджанов и др. // Вестник науки Сибири. - 2014. -№ 1 (11). - С. 1-5.

3. Алейник, А.Ю. Исследование влияния производных гидразина на биохимические показатели в крови / А.Ю. Алейник, Р.Р. Бейсенова, Р.Р. Ахмеджанов // Энергетика: Эффективность, надежность, безопасность: материалы XVIII Всероссийской научно-технической конференции, 5-7 декабря 2012 г., Томск / Национальный исследовательский Томский политехнический университет. - СПб.: Графикс, 2012 . - С. 350-352.

4. Антоненко, О.М. Токсические поражения печени: пути фармакологической коррекции / О.М. Антоненко // Медицинский совет. -2013. - № 6. - С. 45-51.

5. Антонов, В.Г. Возможный механизм модулирующего влияния препарата глутоксим на регуляторное действие цитокинов / В.Г. Антонов, А.Е. Антушевич, Е.Б. Бурова и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2. -С. 75.

6. Антушевич, А.А. Патофизиологические основы эффективности глутоксима как средства сопровождения лучевой терапии рака ротоглотки / А.А. Антушевич, В.Г. Антонов, А.Н. Гребенюк и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 3 (43). - С. 32-37.

7. Антушевич, А.Е. Влияние моликсана на активность окислительно-восстановительных процессов в слизистой оболочке полости

рта экспериментальных животных при комбинированном химиолучевом воздействии / А.Е. Антушевич, А.А. Ярцева, А.Н. Гребенюк и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - № 1 (45). - С. 152-155.

8. Антушевич, А.Е. Возможный механизм устранения антибиотикорезистентности микобактерий туберкулёза препаратом глутоксим / А.Е. Антушевич, В.Г. Антонов, К.П. Василенко и др. // Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». - 2005. - С. 405-407.

9. Антушевич, А.Е. Оценка эффективности применения инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия при острых тяжелых отравлениях этанолом / А.Е. Антушевич, Д.В. Бузанов, В.Г. Антонов и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 2 (58). - С. 7-12.

10. Антушевич, А.Е. Эффективность препарата моликсан в качестве средства профилактики и лечения химиолучевых стоматитов у онкологических больных / А.Е. Антушевич, А.А. Ярцева, А.Н. Гребенюк и др. // Материалы Первой всероссийской научной конференции «Токсикология и радиобиология XXI века», Санкт-Петербург, 17-19 мая 2017 г. - С. 233-234.

11. Бакиров, А.Б. Преодоление гепатотоксичности стойких органических загрязнителей: роль антиоксидантов пиримидиновой структуры / А.Б. Бакиров, В.А. Мышкин, Э.Ф. Репина и др. // Гигиена труда и медицинская экология. - 2016. - № 3 (52). - С. 3-18.

12. Барабой, В.А. Перекисное окисление липидов и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин. - СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

13. Басараба, И.Н. Токсичность комбинации 1,2-диметилгидразина и диоксида серы при хроническом воздействии / И.Н. Басараба, В.В. Бенеманский // Первый съезд токсикологов России: тез. докл. - М., 1998. - С. 33-34.

14. Башарин, В.А. Нейропептиды и субстраты энергетического

обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование): автореф. ... дис. докт. мед. наук: 14.03.04 / Башарин Вадим Александрович. - СПб., 2011. - 40 с.

15. Башарин, В.А. Экспериментальная оценка состояния системы глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и тканях при острых отравлениях 1,1 - диметилгидразином и фенилгидразином: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.20, 03.00.04 / Башарин Вадим Александрович. - СПб., 2001. - 25 с.

16. Белякин, С.А. Смертность от цирроза печени как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции / С.А. Белякин, А.Н. Бобров // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т. 3. - С. 189194.

17. Бикметова, Э.Р. Эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата на метаболизм костной ткани при хронической интоксикации дихлорэтаном в эксперименте / Э.Р. Бикметова, И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова и др. // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2010. - № 12-1 (118-1). - С. 13-17.

18. Богданов, Н.А. Вопросы токсикологии ракетного топлива. - Л.: Изд. ВМА им. С.М. Кирова, 1961 - С.36-38.

19. Богданов, Н.А. Патология, клиника и терапия поражений жидкими ракетными топливами. - Л., 1970. - 152 с.

20. Бузанов, Д.В. Применение моликсана для раннего лечения алкогольной комы (клиническое исследование) / Д.В. Бузанов, Н.В. Петрова, В.В. Афанасьев и др. // Скорая медицинская помощь. - 2016. - № 4. - С. 7075.

21. Бун, М.М. Морфофункциональные изменения у экспериментальных животных при воздействии изониазида и изониазида с витамином В6 / М.М. Бун, В.В. Бенеманский, Г.Г. Юшков и др. // Вестник бурятской государственной сельскохозяйственной академии имени

B.Р. Филиппова. - 2008. - № 4. - С. 3-9.

22. Васильева, С.Н. Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза.: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.26 / Васильева Светлана Николаевна. - СПб., 2004. - 25 с.

23. Венгеровский, А.И. Влияние гепатотоксинов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Вопросы медицинской химии. - 1989. -Т. 35, № 3. - С. 87-91.

24. Воскресенский, О.Н. Перекиси липидов в живом организме / О.Н. Воскресенский, А.П. Левицкий // Вопросы медицинской химии. - 1970. - Т. 16, № 6. - С. 563-583.

25. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопросы медицинской химии. - 1987. - Т. 33, вып. 1. - С. 118-122.

26. Гаврилова, А.Р. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов / А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лабораторное дело. - 1986. - № 12. - С. 721-724.

27. Гадаскина, И.Д. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме / И.Д. Гадаскина, В.А. Филов. -Л.: Медицина, 1971. - С. 290-292.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. /

C. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

29. Глутоксим. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание препарата Глутоксим. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_10764.htm (дата обращения 29.01.2018).

30. Голофеевский В.Ю. Новая модель экспериментального цироза печени для оценки гепатопротективной и антифибротической эффективности

лекарственных препаратов / В.Ю. Голофеевский, А.Е. Антушевич, В.Г. Антонов В.Г. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2017. - Вып. 146, № 10. - С. 88-93.

31. Гребенюк, А.Н. Экспериментальная оценка нейротоксических эффектов этанола и их коррекция пептидными препаратами / А.Н. Гребенюк, В.Л. Рейнюк, Д.А. Халютин и др. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2014. - № 3. - С. 70-75.

32. Гребенюк, А.Н. Эффективность гепатопротектора с пептидным компонентом моликсана при острой крайне тяжелой интоксикации этанолом / А.Н. Гребенюк, В.Л. Рейнюк, А.Е. Антушевич и др. // Токсикологический вестник. - 2014. - № 4. - С. 18-24.

33. Гребенюк, А.Н. Эффективность нейропептида и гепатопротекторов пептидной и непептидной природы в терапии острых крайне тяжелых отравлений этиловым спиртом / А.Н. Гребенюк, В.Л. Рейнюк, А.Е. Антушевич и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - № 1 (45). - С. 136-141.

34. Губский, Ю.И. Коррекция химического поражения печени / Ю.И. Губский. - Киев: Здоровье, 1989. - 166 с.

35. Гудков, С.В Использование рибоксина (инозина) после рентгеновского облучения для защиты клеток крови мышей / С.В. Гудков, И.Н. Штаркман, О.Э. Карп и др. // Нижегородский медицинский журнал. -2008. - № 4. - С. 18-24.

36. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными. - СПб.: Яш-ЬА8А, 2012. - 48 с.

37. Дорогова, В.Б. Комбинированное действие винилхлорида и 1,2-дихлорэтана при длительном поступлении в организм (обзор литературы) /

B.Б. Дорогова, О.М. Журба // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 7-2. - С. 343-346.

38. Еремеев, В.В. Изучение способности препарата глутоксим влиять на антимикобактериальную активность фагоцитов чувствительных и устойчивых к туберкулёзу мышей / В.В. Еремеев, В.Я. Гергерт // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2013. - Т. 90, № 7. - С. 43-47.

39. Есауленко, Е.Е. Гепатопротекторные свойства и метаболические эффекты липофильных продуктов растительного происхождения в эксперименте: Дис. ... д-ра. биол. наук: 03.01.04 / Е.Е. Есауленко; Южный федеральный университет. - Р. н/Д., 2014. - 277 с.

40. Заболеваемость всего населения России в 2017 году, часть II: статистические материалы. - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018. - 142 с.

41. Зобнин, Ю.В. Токсическое повреждение печени / Ю.В. Зобнин // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 9. - С. 87-90.

42. Иванова, Д.А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом / Д.А. Иванова // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2011. - № 36. - С. 60-69.

43. Иванова, Л.А. Влияние ракетного топлива на организм человека на объектах его использования, хранения и утилизации / Л.А. Иванова // Россия молодая - передовые технологии в промышленность. - 2015. - № 3. -

C. 153-158.

44. Изониазид. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Изониазид. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_627.htm (дата обращения 29.01.2018).

45. Камилов, Ф.Х. Плазменная концентрация белков регуляторов остеокластогенеза и остеобластогенеза при подострой интоксикации дихлорэтаном / Ф.Х. Камилов, Е.Р. Фаршатова, Д.А. Еникеев и др. // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 7-1. - С. 1363-1365.

46. Кантемирова, Б.И. Лекарственно-индуцированное поражение печени на фоне специфической химиотерапии у больных туберкулёзом лёгких, носителей полиморфных аллелей гена N-ацетилтрансферазы второго типа (NAT2) / Б.И. Кантемирова, Х.М. Галимзянов, Н.А. Степанова // Экспериментальная и клиническая фармакология: материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств».

- М.: Фолиум, 2018. - С. 105-106.

47. Карпов, А.В. Препарат глутоксим в комплексном лечении туберкулёза лёгких / А.В. Карпов // Туберкулёз и социально-значимые заболевания. - 2014. - № 4. - С. 37-42.

48. Каштанова, И.С. Острое отравление дихлорэтаном (клинические наблюдения) / И.С. Каштанова, Д.П. Лось, И.Н. Федотова // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, № 6. - С. 48-52.

49. Кожевников, Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии: обзор / Ю.Н. Кожевников // Вопросы медицинской химии. - 1985.

- № 5. - С. 2-7.

50. Козяков, В.П. Химические канцерогены как фактор мультифакториальных заболеваний / В.П. Козяков, Л.А. Могиленкова // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 55-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России «Медико-биологические проблемы обеспечения химической безопасности РФ. - СПб., 2017. - С. 78-82.

51. Колла, В.Э. Фармакология и химия производных гидразина / В.Э. Колла, И.С. Бердинский. - Йошкар-Ола: Марийское книжное издательство, 1976. - 264 с.

52. Кондрашов, В.А. Значение кожного пути поступления химических веществ в организм и профилактика перкутанных отравлений / В. А. Кондрашов ; под общ. ред. В. Р. Рембовского - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014.

- 286.

53. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

54. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцитина / А.И. Потапович, Ж.В. Ковалёва // Вопросы медицинской химии. - 1990. - Т. 36, вып. 2. - С. 88-91.

55. Криницын, Н.В. Клиническая картина и медицинская помощь при острых отравлениях компонентами ракетных топлив / Н.В. Криницын, Л.А. Могиленкова, В.Л. Филиппов и др. // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2011. - Том 12. - С. 1014-1029.

56. Крутецкая, З.И. Влияние дисульфидсодержащего препарата моликсан на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах / З.И. Крутецкая, Л.С. Курилова, О.Е. Лебедев и др. // Тезисы докладов VIII международной конференции. - М.: РУДН, 2010. - 558 с.

57. Куценко, С.А. Глутатион-зависимая антиоксидантная система у крыс в условиях острого отравления производными гидразина / С.А. Куценко, А.И. Карпищенко, В.А. Башарин и др. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2001. - Т. 35, № 1. - С. 68-73.

58. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 570 с.

59. Лавриненко, И.А. 1,1 - диметилгидразин: мутагенные и общетоксические свойства / И.А. Лавриненко, В.А. Лавриненко // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 229-236.

60. Лебедев, Г.Г. Клиника, диагностика и неотложная помощь при острых отравлениях компонентами жидкого ракетного топлива (КЖРТ) / Г.Г. Лебедев, Ю.И. Мусийчук, В.И. Клевцов. - М., 1984. - С. 122-123.

61. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. -М.: Медицина, 1982. - 368 с.

62. Лукьянчук, В.Д. Противотуберкулёзные средства: Побочные реакции и осложнения фармакотерапии / В.Д. Лукьянчук, М.А. Внукова // Украинский медицинский альманах. - 2008. - Т. 11, № 3. - С. 205-207.

63. Манихас, Г.М. Применение препарата глутоксим у больных раком желудка, получающих платиносодержащую химиотерапию / Г.М. Манихас, Н.В. Жукова // Онкология. Журнал им. П.А.Герцена. - 2012. - № 1. - с. 44-46.

64. Маничева, О.А. Влияние глутоксима на антибактериальную активность изониазида в отношении лекарственно-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis. / О.А. Маничева, Н.С. Соловьева, В.Г. Антонов и др. // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2014. - № 9. - С. 89-96.

65. Мараховский, Ю.Х. Гепатопротекторы: потенциальные возможности и ограничения защиты печени / Ю.Х. Мараховский, Ю.П. Рубенс // Медицина. - 2004. - № 1. - С. 9-13.

66. Матвеев, А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени / А.В. Матвеев. -Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. - 384 с.

67. Медицинская токсикология. Национальное руководство / Под ред. акад. РАМН Е.А. Лужникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, - 2012, - 923 с.

68. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 1969. - 423 с.

69. Методическое пособие по обеспечению эколого-гигиенической безопасности территорий размещения шахтных пусковых установок после вывода их из эксплуатации и рекультивации земель / Под общ.ред. С.В. Чистякова. - М.: ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, 2018. - 62 с.

70. Минаева, Л.В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.20, 03.00.04 / Минаева Любовь Валерьевна. - СПб., 2007. - 20 с.

71. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

72. Михайлов, И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых: руководство для врачей / И.Б. Михайлов. - СПб.: ООО «Сова», 2005. - 798 с.

73. Моликсан. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание препарата Моликсан. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_23291.htm (дата обращения 29.01.2018).

74. Мусийчук, Ю.И. Клинико-эпидемиологическое подтверждение канцерогенной опасности гидразина и 1,1-диметилгидразина для человека / Ю.И. Мусийчук, Г.Ф. Терещенко, Г.П. Лебедев и др. // Экологическая химия. - 1998. - №7 (1). - С. 42-47.

75. Мышкин, В.А. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. -№ 6. - С. 131-136.

76. Мышкин, В.А. Изучение эффективности оксиметилурацила в качестве гепатозащитного средства / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина и др. // Медицина труда и экология человека. - 2015. - № 2. - С. 55-60

77. Наумова, А.А. Влияние глутоксима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах: роль каскада метаболизма арахидоновой кислоты и актинового цитоскелета: автореф. ... дис. канд. биол. наук: 03.01.02 / Наумова Александра Андреевна. - СПб., 2017. - 23 с.

78. Никитин, И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. - 2007. - № 13. - С. 14-18.

79. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Климкина Е.И. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной

терапии. - 2005. - Т. 4, № 1 - С. 2-20.

80. Ноздрачев, А.Д. Анатомия крысы / А.Д. Ноздрачев, Е.Л. Поляков. - СПб.: Изд-во «Лань», 2001. - 464 с.

81. О мерах по дальнейшему совершенствованию форм работы с использованием экспериментальных животных: приказ Минздрава СССР от 12.08.1977 г. № 755. - М., 1977.

82. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ Минздрава РФ от 21.03.2003 г. № 109 (ред. от 29.10.2009 г.). - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_100829/ (дата обращения 30.01.2018).

83. Оковитый, С.В. Возможности гепатотропных средств в коррекции поражений печени противотуберкулёзными препаратами / С.В. Оковитый // Медицинский альянс. - 2015. - № 1. - С. 108-109.

84. Оковитый, С.В. Гепатопротекторы / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

85. Орлов, Ю.В. Современное состояние проблемы лечения токсических гепатитов и фиброзов печени / Ю.В. Орлов, Д.А. Синячкин, Ю.Ш. Халимов и др. // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2017. - Т. 18, Ст. 33. - С. 488-510.

86. Петров, В.Н. Цирроз печени / В.Н. Петров, В.А. Лапотников // Российский семейный врач. - 2011. - Т. 15, № 3. - С. 46-51.

87. Петрович, Ю.А. Свободно-радикальное окисление и роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1986. - № 5. -С. 85-92.

88. Полунин, Г.С. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата семакс при заболеваниях зрительного нерва / Г.С. Полунин, С.М. Нуриева, Д.Л. Баяндин и др. // Вестник офтальмологии.

- 2000. - Т. 116, № 1. - С. 15-18.

89. Полунина, Т.Е. Лекарственные гепатиты / Т.Е. Полунина // Терапев. архив. - 1999. - Т. 71, № 12. - С. 46-49.

90. Портяная, Н.И. Биохимия гидразинов / Н.И. Портяная, Г.Г. Юшков. - Ангарск: АГТУ, 2005. - 81 с.

91. Пособие по токсикологии, гигиене, химии, индикации, клинике, диагностике острых и хронических интоксикаций и профилактике профессиональных заболеваний при работе с несимметричным диметилгидразином / Под общ. ред. М.Ф.Киселёва, В.Р. Рембовского, В.В. Романова. - СПб., 2009. - С.12-25.

92. Прайер, У. Свободные радикалы в биологии / У. Прайер - М.: Мир, 1979. - Т. 1 - 318 с.

93. Рембовский, В.Р. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм / В.Р. Рембовский, Л.А. Могиленкова -СПб.: Издательство Политехнического университета, 2017. - 384 с.

94. Сарманаев, С.Х. Медицинское обеспечение безопасности работы с компонентами ракетного топлива / С.Х. Сарманаев, И.Р. Ахметов, А.И. Болотников // Амурский медицинский журнал. - 2014. - № 3 (7). - С. 21-24.

95. Саспугаева, Г.Е. Влияние нитрозодиметиламина на морфо-функциональную характеристику гепатобилиарной системы / Г.Е. Саспугаева, М.Р. Хантурин, Р.Р. Бейсенова // Международный журнал экспериментального образования. - 2012. - № 10. - С. 24-28.

96. Свиридов, М.М. Активация глутатионзависимой антиоксидантной системы в печени крыс при интоксикации сульфатом гидразина / М.М. Свиридов, Т.Н. Попова, А.В. Семенихина // Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация. - 2006. - № 2. - С. 166-168.

97. Свиридов, М.М. Каталитические свойства 6-фосфоглюконатдегидрогеназы из печени крыс в норме и при токсическом

гепатите / М.М. Свиридов, А.В. Семенихина, Т.Н. Попова // Биомедицинская химия. - 2006. - № 52 (5). - С. 479-488.

98. Сергеев, С.А. Жидкие ракетные топлива / С.А. Сергеев // Информационный бюллетень пресс-центра космодрома Плесецк. - 1991. -№ 4. Режим доступа: http://www.plesetzk.ru/index.php?d=doc%2Finf&p=infö04 (дата обращения: 10.03.2017)

99. Середенин, С.Б. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении / С.Б. Середенин, А.Б. Смулевич, Н.В. Кост // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2008. - № 4. - С. 38-48.

100. Синицын, М.В. Глутоксим - 10 лет во фтизиатрии (опыт применения при лечении туберкулёза) / М.В. Синицын, И.В. Богадельникова, М.И. Перельман // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2010. - Т. 87, № 10. - С. 39.

101. Синицын, М.В. Глутоксим в хирургическом лечении больных туберкулёзом легких / М.В. Синицын, И.В. Богадельникова // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2007. - Т. 84, № 5. - С. 17-20.

102. Сливка, Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина и пиразинамида / Ю.И. Сливка // Фармакология и токсикология. - 1989. - № 4. - С. 82-85.

103. Смирнов, Л.П. Роль глутатиона в функционировании систем антиоксидантной защиты и биотрансформации (обзор) / Л.П. Смирнов, И.В. Суховская // Учёные записки Петрозаводского государственного университета. - 2014. - № 6 (143). - С. 34-40.

104. Смирнов, Н.А. Разработка и апробация новых способов моделирования у белых крыс патологического состояния, возникающего в клинической практике при длительном применении противотуберкулёзных препаратов / Н.А. Смирнов, Э.Е. Кербенёв, Т.И. Боброва и др. //

Экспериментальная и клиническая фармакология: материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств». - М.: Фолиум, 2018. - С. 222-223.

105. Смирнов, Н.А. Экспериментальное исследование новых возможностей фармакологической защиты печени при хронической интоксикации высокими дозами противотуберкулёзных препаратов / Н.А. Смирнов, В.Н. Фёдоров, Т.И. Боброва и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология: материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств». - М.: Фолиум, 2018. -С. 224-225.

106. Соколова, Г.Б. Глутоксим в комплексной терапии туберкулёза / Г.Б. Соколова, М.В. Синицин, Л.А. Кожемякин и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т. 47, № 2. - С. 20-23.

107. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: Видаль Рус, 2016. - С. 455-456.

108. Срубилин, Д.В. Изменения цитокинового профиля сыворотки крови у крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном / Д.В. Срубилин, Д.А. Еникеев, В.А. Мышкин // Международный журнал экспериментального образования. - 2016. - № 6-1. - С. 11-13.

109. Стальная, И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С. 63-64.

110. Степанов, А.В. Экспериментальное обоснование применения иммуномодулятора моликсан в качестве средства терапии герпесвирусной инфекции / А.В. Степанов, А.А. Ярцева, А.Н. Гребенюк и др. // Военно-медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 64-65.

111. Суханов, Д.С. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени / Д.С. Суханов, С.В. Оковитый, П.К. Яблонский и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - Т. 57, № 5-6. - С. 41-52.

112. Суханов, Д.С. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулёзными препаратами / Д.С. Суханов, С.В. Оковитый. - СПб: Тактик-Студио, 2012. - 60 с.

113. Суханов, Д.С. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулёзом органов дыхания / Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 10. - С. 40-50.

114. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2004. - № 4. - С. 45-55.

115. Филатова, Е.И. Оценка эффективности применения препарата глутоксим при химиолучевом лечении больных местно-распространенным раком шейки матки / Е.И. Филатова, Е.В. Дятчина, Е.Н. Былинская и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии». - СПб., 2010. - С. 145-147.

116. Халютин, Д.А. Оценка эффективности моликсана при острой интоксикации метанолом по критерию выживаемости / Д.А. Халютин, Т.Т. Игнатенко, А.К. Кузнецова и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 55-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России «Медико-биологические проблемы обеспечения химической безопасности РФ». - СПб, 2017. - С. 267-268.

117. Чиркин, А.А. Молекулярные механизмы повреждения печени / А.А. Чиркин // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 1. -С. 26-33.

118. Шкаева, И.Е. Обоснование гигиенического стандарта безопасности (ПДК) несимметричного диметилгидразина в почве / И.Е. Шкаева, А.С. Радилов, С.А. Дулов и др. // Мир науки, культуры, образования. - 2010. - № 5 (24). - С. 267-271.

119. Шмакова, Т.В. Влияние несимметричного диметилгидразина и продуктов его окисления на иммунофенотип лимфоцитов и уровень

цитокинов у ликвидаторов баллистических ракет / Т.В. Шмакова, К.Л. Букина, Е.Е. Шипова // Российский иммунологический журнал. - 2007. -Т. 1 (10), № 1. - С. 93-97.

120. Шмакова, Т.В. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона при нарушениях функции печени у ликвидаторов баллистических ракет / Т.В. Шмакова, О.В. Пузаткина, Е.Е. Шипова и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. - Т. 7, № 4. - С. 55-61.

121. Яковенко, Э.П. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов и др. // Consilium medicum (Гастроэнтерология). - 2009. - № 1. -С. 27-31.

122. Ярцева, А.А. Влияние моликсана на микробиоценоз полости рта после комбинированного химиолучевого воздействия / А.А. Ярцева, А.В. Степанов, А.Н. Гребенюк и др. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2014. - № 1. - С. 57-63.

123. Ярцева, А.А. Патофизиологические основы применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения химиолучевых оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области: автореф. ... дис. докт. мед. наук: 14.03.03 / Ярцева Анна Александровна. - СПб., 2015. - 40 с.

124. Ansil, P.N. Amorphophallus campanulatus (roxb.) blume. tuber ameliorates hepatic oxidative stress during colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine / P.N. Ansil, V. Jazaira, S.P. Prabha et al. // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 5, № 1. -P. 366-371.

125. Arbex, M.A. Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 2: Second-line drugs / M.A. Arbex,

M.C.L. Varella, H.R. Siqueira et al. // Jornal brasileiro de pneumologia. - 2010. -Vol. 36 (5). - P. 641—656.

126. Arutjunyan, A.V. Disturbances of diurnal rhythms of biogenetic amines in hypothalamic nuclei as an evidence of neurotropic effect of 1,2-dimethylhydrazine / A.V. Arutjunyan, L.O. Kerkeshko, V.N. Anisimov // Neuroendocrinology Letters. - 2001. - Vol. 22, № 4. - P. 229-237.

127. Asaoka, Y Detection of initiation activity of 1,2-dimethylhydrazine in in vivo medium-term liver initiation assay system using 4-week-old rats without hepatocellular proliferative stimuli during the test chemical treatment period / Y. Asaoka, H. Sakai, A. Hirata et al. // Journal of veterinary medical science. -2010. - Vol. 72, № 1. - P. 45-53.

128. Audrieth, L.F. The chemistry of hydrazine / L.F. Audrieth, B.A. Ogg.

- New York: Research Associate University of Illinois, 1951. - 237 p.

129. Bakaikina, N.V. Quantification of transformation products of rocket fuel unsymmetrical dimethylhydrazine in soils using SPME and GC-MS / N.V. Bakaikina, B. Kenessov, N.V. Ul'yanovskii et al. // Talanta. - 2018. -Vol. 184. - P. 332-337.

130. Bellomo, G. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during quinone metabolism / G. Bellomo, H. Thor, S. Orrenius // Methods in Enzymology. - 1990. - Vol. 186. - P. 627-635.

131. Biswas, S. Redox modifications of protein-thiols: emerging roles in cell signaling / S. Biswas, A.S. Chida, I. Rahman // Biochemical Pharmacology. -2006. - Vol. 71. - P. 551-564.

132. Borisova, I. Improvement of possibilities of treating pneumonias in patients on the background of acute myeloblast leucosis in the aspect of immunoresistance mechanisms / I. Borisova // EUREKA: Health Sciences. - 2017.

- № 5. - P. 50-58.

133. Brigelius-Flohe, R. Tissue-specific functions of individual glutathione peroxidases / R. Brigelius-Flohe // Free Radical Biology & Medicine. - 1999. -

Vol. 27. - P. 951-965.

134. Carlberg, I. Glutathione reductase / I. Carlberg, B. Mannervick // Methods in Enzymology. - 1985. - Vol. 113. - P. 484-490.

135. Carlsen, L. A QSAR/QSTR study on the human health impact of the rocket fuel 1,1-dimethyl hydrazine and its transformation products: Multicriteria hazard ranking based on partial order methodologies / L. Carlsen, B.N. Kenessov, S.Y. Batyrbekova // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2009. -Vol. 27, № 3. - P. 415-423.

136. Choudhary, G. Human health perspective on environmental exposure to hydrazines: a review / G. Choudhary, H. Hansen // Chemosphere. - 1998. -Vol. 37, № 5. - P. 801-843.

137. Cooling, J. Effects of treating rats with hydrazine on the circulating concentration of corticosteron and insulin in relation to hepatic triacylglycerol synthesis / J. Cooling, S.L. Bunditt, D.N. Brindley // Biochemical Society Transactions. - 1979. - № 7. - P. 1501-1503.

138. Cornish, H.H. Biochemical response to 1,1-dimethylhydrazine (UDMH) / H.H. Cornish, M.L. Barth // Toxicology and applied pharmacology. -1964. - Vol. 6, № 5. - P. 568-575.

139. Daly, A.K. Drug-induced liver injury: past, present and future / A.K. Daly // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 11, № 5. - P. 10-24.

140. Descamps-Latscha, B. Oxidative stress and cadiovascular disease in end-stage renal failure / B. Descamps-Latscha, T.N. Khoa // Cadiovascular disease in end-stage renal failure. - New-York: Oxford University Press, 2000. - P. 245271.

141. Dominici, S. Redox modulation of cell surface protein thiols in U937 lymphoma cells: the role of gamma-glutamyl transpeptidase-dependent H2O2 production and S-thiolation / S. Dominici, M. Valentini, E. Maellaro et al. // Free Radical Biology & Medicine. - 1999. - Vol. 27. - P. 623-635.

142. Filomeni, G. Cell signalling and the glutathione redox system /

G. Filomeni, G. Rotilio, M.R. Ciriolo // Biochemical Pharmacology. - 2002. -№ 64. - P. 1057-1064.

143. Forman, H.J. Glutathione: overview of its protective roles, mesure-ment, and biosynthesis / H.J. Forman, H. Zhang, A. Rinna // Molecular Aspects of Medicine. - 2009. - Vol. 30. - P. 1-12.

144. Fortney, S.R. Effect of hydrazine on liver glycogen, arterial glucose, lactate, pyruvate, and acid base balance in anestheetized dogs / S.R. Fortney // Therapeutics. - 1966. - Vol. 153, № 3. - P. 562-568.

145. Fortney, S.S. Inhibition of gluconeogenesis by hydrazine administation in rats / S.S. Fortney, D.A. Clark, E. Stein // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1967. - № 156. - P. 277-284.

146. Frydenberg, A.R. Toxicity of first-line drugs for treatment of tuberculosis in children: review / A.R. Frydenberg, S.M. Graham // Tropical Medicine & International Health. - 2009. - Vol. 14, № 11. - P. 1329-1337.

147. Gamberini, M. Contribution of hydrazine-derived alkyl radicals to cytotoxity and transformation induced in normal c-myc-overexpression mouse fibroblasts / M. Gamberini, M.R. Cidade, L.A. Valotta // Carcinogenesis. - 1998. -№ 19 (31). - P. 147-155.

148. Gaude, G.S. Drug-induced hepatitis and the risk factors for liver injury in pulmonary tuberculosis patients / G.S. Gaude, A. Chaudhury, J. Hattiholi // Journal of family medicine and primary care. - 2015. - Vol. 4, № 2. - P. 238243.

149. Geller, S.A. Hepatitis B and C / S.A. Geller // Clinics in Liver Disease - 2002. - № 6. - P. 317-334.

150. Grimble, R.F. Effect of antioxidative vitamins on immune function with clinical applications / R.F. Grimble // International Journal for Vitamin and Nutrition Research. - 1997. - Vol. 67, № 5. - P. 312-320.

151. Gupta, V.H. Association of N-acetyltransferase 2 and cytochrome P450 2E1 gene polymorphisms with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

in Western India / V.H. Gupta, D.N. Amarapurkar, M. Singh et al. // Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2013. - № 28. - P. 1368-1374.

152. Habig, W.H. Assay for differentiation of glutathione S-transferases / W.H. Habig, W.B. Jacoby // Methods in Enzymology. - 1981. - Vol. 77. -P. 398-405.

153. Haun, C.C. A six-month chronic inhalation exposure of animals to UDMH to determine its oncogenic potential / C.C. Haun, W.F. Mac Kenzie, K.M. Ayers // Original document. - 1979. - № 79. - P. 141.

154. Haun, C.C. Canine hepatotoxic response to the inhalation of 1,1-dimethylhydrazine (UDMH) and 1,1-dimethylhydrazine with dimethylnitrosamine (DMNA) / C.C. Haun // Technical review and approval. - 1977. - № 76. - P. 188.

155. Hayes, J.D. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a coordinately regulated defence against oxidative stress / J.D. Hayes, L.I. McLennan // Free Radical Research. - 1999. - Vol. 31. - P. 273-300.

156. Huijing, F. A rapid enzyme method for glycogen estimation in very small tissue samples / F. Huijing // Clinica Chimica Acta. - 1970. - Vol. 30. -P. 567-572.

157. Hussain, S.M. Cellular toxity of hydrazine in primary rat hepatocytes / S.M. Hussain, J.M. Frazier // Toxicological Sciences. - 2002. - Vol. 69. - P. 424-432.

158. Hwang, C. Oxidized redox state of glutathione in the endoplasmic reticulum / C. Hwang, A.J. Sinsky, H.F. Lodish // Science. - 1992. - Vol. 257. -P. 1496-1502.

159. Jahan, S. The hepatoprotective role of Silymarin in isoniazid induced liver damage of rabbits / S. Jahan, M. Khan, S. Imran et al. // Journal of the Pakistan Medical Association. - 2015. - Vol. 65, № 6. - P. 620-622.

160. Jezequel, A.M. Dimethylnitrosamine-induced cirrhosis. Evidence for an immunological mechanism / A.M. Jezequel, R. Mancini, M.L. Rinaldesi et al. // Journal of Hepatology. - 1989. - Vol. 8, № 1. - P. 42-52.

161. Kao, Y.H. Hydrazine inhalation / Y.H. Kao, C.H. Chong, W.T. Ng et al. // Occupational Medicine. - 2007. - Vol. 57, № 7. - P. 535-537.

162. Kenessov, B.N. Screening of transformation products in soils contaminated with unsymmetrical dimethylhydrazine using headspace SPME and GC-MS / B.N. Kenessov, J.A. Koziel, T. Grotenhuis et al. // Analytica Chimica Acta. - 2010. - Vol. 674, № 1. - P. 32-39.

163. Kornberg, A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconic dehydrogenase / A. Kornberg, B.L. Horecker, P.Z. Smyrniot // Methods in Enzymology. - 1955. - Vol. 1. - P. 323-327.

164. Levine, R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, going diseases / R.L. Levine // Free Radical Biology & Medicine. - 2002. -Vol. 32, № 9.

- P. 790-796.

165. Lu, S.C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies / S.C. Lu // FASEB Journal. - 1999. - Vol. 13. - P. 1169-1183.

166. Meister, A. Glutathione / A. Meister, M.E. Anderson // Annual Review of Biochemistry. - 1983. - Vol. 52. - P. 711-760.

167. Michara, M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test / M. Michara, M. Uchiyama // Analytical Biochemistry. -1978. - Vol. 86, № 1. - P. 271-278.

168. Muthu, R. Synergistic and individual effects of umbelliferone with 5-flurouracil on the status of lipid peroxidation and antioxidant defense against 1,2-dimethylhydrazine induced rat colon carcinogenesis / R. Muthu, P. Thangavel, N. Selvaraj et al. // Biomedicine & Preventive Nutrition. - 2013. - Vol. 3, № 1. -P. 74-82.

169. Nolan, C. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7-year survey from a public health tuberculosis clinic / C. Nolan, S. Goldberg, S. Buskin // Journal of the American Medical Association. - 1999. - Vol. 281 (11).

- P. 1014—1018.

170. Omura, T. Function of cytochrome P-450 of mikrosomes / T. Omura,

R. Sato, D.Y. Cooper et al. // Federation proceedings. - 1965. - Vol. 24, № 8. -P. 1181-1189.

171. Peterson, G.L. Determination of total protein / G.L. Peterson // Methods in enzymology. - 1983. - Vol. 91. - P. 95-119.

172. Rajenderan, V. Chemopreventive effect of zingerone against colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats / V. Rajenderan, V. Rajamanickam, S. Mani et al. // European Journal of Cancer Prevention. -2014. - Vol. 23, № 5. - P. 361-371.

173. Ramappa, V. Hepatotoxicity related to anti-tuberculosis drugs: mechanisms and management / V. Ramappa, G.P.Aithal // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 37-49.

174. Ray, P.D. Inhibition by hydrazine of gluconeogenesis in the rat / P.D. Ray, R.L. Hanson, H.A. Lardy // Journal of Biological Chemistry. - 1970. -№ 245. - P. 690-696.

175. Reinhardt, C.F. Acute hepatotoxicity and enzymatic response to hydrazine and 1,1-dimethylhydrazine in rats / C.F. Reinhardt, M.K. Pinkerton. -Ohio State University, 1965. - 40 p.

176. Reinhardt, C.F. Toxicity of hydrazine and 1,1-dimethylhydrazine (UDMH) hepatostructural and enzymatic change / C.F. Reinhardt, B.D. Dinman // Archives of Environmental Health: An International Journal. - 1965. - Vol. 10, № 6. - P. 859-869.

177. Szabo, G. Effects of inosine on reperfusion injury after heart transplantation / G. Szabo, N. Stumpf, T. Radovits et al. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. - 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 96-102.

178. Teixeira, R.L. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1 and GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients / R.L. Teixeira, R.G. Morato, P.H. Cabello et al. / Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2011. - № 106. - P. 716-724.

179. Tew, K.D. Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-

transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation / K.D. Tew // Biochemical Pharmacology. - 2006. - № 6. - P. 1-13.

180. Timbrel, J.A. Studies on hydrazine hepatotoxicity. II. Biochemical Findings / J.A. Timbrel, M.D. Scales, A.J. Streeter // Journal of Toxicology and Environmental Health. - 1981. - № 10. - P. 955-968.

181. Tovassarov, A.D. Combined environmentally safe method of detoxication of soils contaminated with unsymmetrical dimethylhydrazine and its toxic derivatives / A.D. Tovassarov, S.S. Bissariyeva, M.E. Nursultanov et al. // Engineering Science and Technology: An International Journal. - 2016. - Vol. 6, № 3. - P. 1-5.

182. Ul'yanovskii, N.V. Characterisation of oxidation products of 1,1-dimethylhydrazine by high-resolution orbitrap mass spectrometry / N.V. Ul'yanovskii, D.S. Kosyakov, I.I. Pikovskoi et al. // Chemosphere. - 2017. -Vol. 174. - P. 66-75.

183. Wakabayashi, T. Induction of megamitochondria in the mice and rat livers by hydrazine / T. Wakabayashi, M. Horiuchi, M. Sakaguchi et al. // Experimental and Molecular Pathology. - 1983. - № 39. - P. 139-153.

184. Walker, K. Genetic polymorphism in N-acetyltransferase (NAT): population distribution of NAT1 and NAT2 activity / K. Walker, G. Ginsberg, D. Hattis et al. // Journal of Toxicology and Environmental Health. Part B: Critical Reviews. - 2009. - № 12. - P. 440-472.

185. Wang, P Isoniazid metabolism and hepatotoxicity / P. Wang, K. Pradhan, X. Zhong et al. // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2016. - № 6 (5). -P. 384-392.

186. Welihinda, A.A. The adenosine metabolite inosine is a functional agonist of the adenosine A2A receptor with a unique signaling bias // A.A. Welihinda, M. Kaur, K. Greene et al. // Cell Signal. - 2016. - Vol. 28, № 6. -P. 552-560.

187. Wong, E.T. Renal functional response to hydrazine and 1,1-

dimethylhydrazine / E.T. Wong // Toxicology and applied pharmacology. - 1966. - Vol. 8, № 1. - P. 51-56.

188. Wood, J.D. The gamma-aminobutyrate content of nerve endings (zynaptosomes) in mice after the intramuscular injection of gama-aminobutyrate-elevationg agents: a possible role in anticonvulsant activity / J.D. Wood, M.P. Russell, E. Kurylo // Journal of Neurochemistry. - 1980. - № 35. - P. 125130.

189. Xiong, Y. S-glutathionylation: from molecular mechanisms to health outcomes / Y. Xiong, J.D. Uys, K.D. Tew et al. // Antioxidants & Redox Signaling. - 2011. - Vol. 15. - P. 233-270.

190. Yang, R. Toxicology of unsymmetricaldimethyl hydrazine and protection for exposed staff / R. Yang, J.H. Liu, S.M. Li //Journal of Labour Medicine. - 2005. - № 22. - P. 556-558.

191. Yimer, G. Evaluation of patterns of liver toxicity in patients on antiretroviral and anti-tuberculosis drugs: a prospective four arm observational study in ethiopian patients / G. Yimer, M. Gry, W. Amogne et al. // PLOS ONE. -2014. - Vol. 9, № 4. - P. 1-10.

192. Yin, S.A. The necessity of dietary vitamin B6 to selenium biopotency for tissue selenium and glutathione peroxidase in rats / S.A. Yin, I. Sato, Y. Hosokawa et al. // Journal of Nutritional Science and Vitaminology. - 1991. -Vol. 37, № 5. - P. 509-516.

193. Zhuoling, A. Metabolomics of Hydrazine-Induced Hepatotoxicity in Rats for Discovering Potential Biomarkers / A. Zhuoling, L. Chao, L. Yali et al. // Disease Markers. - 2018. - Vol. 2018, Article ID 8473161, 12 p. Режим доступа: https://www.hindawi.com/journals/dm/2018/8473161/ (дата обращения 15.05.2018 г.)