Терапевтическая эффективность Цифлунита Флок при энтомозах овец и коз и его фармако-токсикологические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат наук Поселова Екатерина Владимировна

• Поселова Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Поселова Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Характеристика пиретроидов

1.2. Физико-химические свойства цифлутрина

1.3.Токсические свойства цифлутрина

1.4. Применение цифлутрина для защиты растений и животных от вредителей и насекомых

1.5.Фармакокинетика цифлутрина

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы

2.2.Результаты исследований

2.2.1. Параметры острой пероральной токсичности препарата на мышах и крысах

2.2.2. Параметры острой накожной токсичности препарата на крысах

2.2.3. Местно-раздражающее действие препарата на кожу крыс

2.2.4. Подострая токсичность Цифлунита Флок на крысах

2.2.5. Аллергизирующие свойства на морских свинках

2.2.6. Раздражающее действие на слизистую оболочку глаз кроликов

2.2.7. Исследование переносимости препарата на овцах при многократном применении

2.2.8. Исследование переносимости препарата на молодняке коз

2.2.9.Разработка метода ВЭЖХ для определения содержания цифлутрина в сыворотке крови и молоке овец и коз

2.2.10.Результаты исследований содержания цифлутрина в образцах сыворотки крови коз и овец

2.2.11. Результаты исследований содержания цифлутрина в образцах молока овец и коз

2.2.12. Исследования Цифлунита Флок при энтомозах мелкого рогатого скота

2.2.12.1. Эффективность препарата при эстрозе овец

2.2.12.2.Изучение терапевтической эффективности Цифлунита Флок при вольфартиозе молодняка овец

2.2.12.3. Эффективность препарата при сифункулятозах овец и коз

2.2.12.4. Эффективность препарата при мелофагозе овец

2.2.12.5. Продолжительность репеллентного действия Цифлунита Флок против зоофильных мух

2.2.12.6. Сравнительная эффективность цифлутрина и дельтаметрина при мелофагозе овец

2.2.12.7. Производственные испытания препарата при вольфартиозе овец

2.2.12.8. Комиссионные испытания Цифлунита Флок при мелофагозе овец

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Список использованной литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапевтическая эффективность Цифлунита Флок при энтомозах овец и коз и его фармако-токсикологические свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на всестороннюю работу ветеринарных специалистов и зооинженеров по борьбе с инвазиями в хозяйствах, паразитарные болезни сельскохозяйственных животных причиняют огромный экономический ущерб животноводству нашей страны. Различные виды энтомозов в значительной степени сдерживают развитие овцеводства и козоводства. Особую опасность для здоровья животных представляют возбудители эстроза, мелофагоза, вольфартиоза, а также компоненты гнуса и зоофильные мухи [2, 6, 13, 28, 30, 31]. Общеизвестно, что инвазированный скот стремительно теряет продуктивность, являясь при этом источником заражения других восприимчивых животных. Больные животные имеют пониженную резистентность, легко подвергаются другим заболеваниям заразной и незаразной этиологии, у них задерживается физиологическое развитие и рост [88]. В результате, снижается мясная и молочная продуктивность, а также качество кожевенного сырья [14, 50, 52, 85, 89].

Борьба с энтомозами мелкого рогатого скота традиционно связана с купанием животных в инсектицидных растворах. Для обработки чаще всего используют препараты на основе хлор - и фосорганических соединений. Однако, они высокотоксичны для человека и загрязняют окружающую среду. У традиционного метода борьбы с паразитами есть и другие серьезные ограничения: процедура купания животных в таких растворах проводится только в теплый период года, для получения максимальной эффективности обработки часто применяют завышенные нормы расхода инсектицидного средства и проводят объемные орошения животных [18]. Такой нерациональный подход предполагает перерасход инсектицида, а подобные мероприятия требуют значительных трудозатрат. Более того, из-за длительного применения одних и тех же инсектицидов в животноводстве и сельском хозяйстве у насекомых вырабатывается резистентность, что

приводит к снижению эффективности применения препаратов [68]. Также часто проявляется так называемая кросс-резистентность, когда применение одного инсектицида приводит к появлению популяций, устойчивых не только к этому, но также и к другим инсектицидам [81].

По мнению ученых, при изыскании новых инсектицидов предпочтение необходимо отдавать многофункциональным средствам, которые являются безвредными для людей и животных [36, 65]. Ведь немаловажным фактором является биологическая безопасность - лекарственные препараты должны обладать низкой токсичностью и отсутствием кумулятивного эффекта.

Степень разработанности темы

Проблемы борьбы с энтомозами овец и коз освещены многими отечественными и зарубежными учеными [33, 43, 73, 78, 107, 109].

Создание новых эффективных инсектицидных средств, имеющих совершенные методы нанесения и позволяющих сократить кратность обработок, является весьма актуальным.

Для эффективной, безопасной и удобной борьбы с энтомозами мелкого рогатого скота компанией ООО НИТА-ФАРМ был разработан препарат Цифлунит Флок на основе синтетического пиретроида последнего поколения, предназначенный для применения животным накожно методом пур-он.

Цифлунит Флок в качестве действующего вещества содержит цифлутрин-1,13 мг/мл, а также вспомогательные вещества: 2-октилдодеканол, сольвессо 150 и жидкий парафин до 1 мл. Препарат представляет собой маслянистую прозрачную жидкость свело-коричневого цвета для наружного применения.

Нам была предоставлена возможность доказать его преимущественную безопасность и высокую эффективность с целью внедрения в ветеринарную практику.

Для внедрения в ветеринарную практику препарата Цифлунита флок необходимо было провести доклинические и клинические испытания его на овцах и козах, что и стало направлением наших исследований.

Цель и задачи исследований. Цель диссертационной работы -изучить эффективность Цифлунита Флок при энтомозах мелкого рогатого скота и его фармако- токсикологические свойства.

В соответствии с выбранной целью были поставлены следующие задачи:

• определить параметры острой пероральной и острой накожной токсичности на лабораторных животных;

• изучить подострую токсичность препарата на лабораторных животных;

• изучить местно-раздражающие свойства препарата на лабораторных животных;

• изучить аллергизирующие свойства препарата на лабораторных животных;

• изучить влияние препарата на организм овец при многократном нанесении в повышенных дозах;

• разработать метод ВЭЖХ для определения цифлутрина в молоке и сыворотке крови;

• изучить фармакокинетику цифлутрина в сыворотке крови животных, а также остаточные количества в молоке;

• провести титрацию терапевтических доз и установить кратность применения препарата при энтомозах овец и коз;

• провести комиссионные и производственные испытания препарата при энтомозах мелкого рогатого скота.

Научная новизна. В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрировано шесть препаратов на основе цифлутрина, три из которых предназначены для защиты крупного рогатого скота от двукрылых

насекомых на пастбище (1-е %-е растворы цифлутрина - «Байофлай® Пур-он» фирмы Bayer Animal Health GmbH; «Флайблок» фирмы ООО "НВЦ Агроветзащита и «Цифлунит» фирмы ООО НИТА-ФАРМ), и три - для борьбы с эктопаразитами собак и кошек (комплексные препараты фирмы ООО "АПИ-САН" - «ВетЭкспертПро Инсекта», содержащий фипронил, тиаметоксам, пирипроксифен и цифлутрин, «Амидель-гель® Нео», содержащий цифлутрин, лидокаин, хлорамфеникол, и «Дана® Ультра спрей», содержащий фипронил и цифлутрин в качестве действующих веществ).

Цифлунит Флок в форме 0,1% раствора цифлутрина является первым препаратом, предназначенным для защиты овец и коз от насекомых, успешно прошедшим проведенные нами доклинические и клинические испытания и зарегистрированным в нашей стране.

В результате проведенной работы научно обоснованы и экспериментально определены терапевтические дозы и кратность применения 0,1% раствора цифлутрина при основных энтомозах овец и коз. Установлены параметры острой и подострой токсичности, изучено влияние различных доз препарата на клинические, гематологические и биохимические показатели лабораторных животных и овец, изучены местно-раздражающие и аллергизирующие свойства. Разработан метод ВЭЖХ, благодаря которому установлено, что препарат не накладывает ограничений на продукцию животноводства и разрешен к применению лактирующим самкам.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты исследований использованы при разработке Инструкции по применению Цифлунита Флок, утвержденной Россельхознадзором, с последующей выдачей регистрационного удостоверения 44-3-4.16-309ШПВР-3-4.16/03266 от 12.04.2016 года.

По результатам исследований разработаны методические

рекомендации «Меры борьбы с энтомозами овец», предназначенные для

7

ветеринарных специалистов, студентов ветеринарных высших учебных заведений и сотрудников животноводческих хозяйств.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• токсикологическая характеристика препарата Цифлунит Флок на лабораторных и целевых видах животных;

• результаты разработки метода ВЭЖХ для определения цифлутрина в сыворотке крови и молоке;

• результаты изучения фармакокинетики цифлутрина в сыворотке крови и остаточных количеств в молоке;

• эффективность препарата Цифлунит Флок при энтомозах мелкого рогатого скота;

• результаты комиссионных и производственных испытаний препарата при энтомозах животных.

Апробация результатов.

Материалы диссертационной работы доложены, обсуждены и одобрены на:

- заседаниях ученого совета ВНИИ фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений, Москва, 2015, 2016, 2017 гг.

- научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями», Москва, 2017 г.;

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 работ, в том числе 4 статьи в периодических изданиях из перечня журналов ВАК РФ.

Личный вклад соискателя. Экспериментальные доклинические и клинические исследования (постановка опытов и учет результатов, отбор и исследование проб крови животных, анализ полученных данных), а также теоретические исследования выполнены диссертантом лично в объеме не менее 85%. Работа выполнялась под консультативным руководством доктора ветеринарных наук, профессора Абрамова Владислава Евгеньевича,

оказывающим научно-методическую помощь при подготовке диссертационной работы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах компьютерного текста, включает в себя: введение, обзор литературы, основную часть, обсуждение результатов, заключение, практические предложения, список использованной литературы и приложение. Работа содержит 44 таблицы, 14 рисунков. Список использованной литературы включает 132 источника, из них 89 отечественных работ и 43 иностранных авторов. Приложение на 4-х страницах. Представленные в диссертационной работе фотографии являются оригинальными авторскими работами.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика пиретроидов

Химические препараты из группы пестицидов, предназначенные для

уничтожения насекомых, их яиц и личинок, под общим названием инсектициды, по своей химической природе подразделяются на фосфорорганические соединения, хлорированные углеводороды, карбаматы, авермектины и пиретроиды.

Цифлутрин, изучению фармако-токсикологических свойств которого посвящена наша работа, относится к синтетическим пиретроидам 3-го поколения, поэтому более детально мы изучали данную группу веществ.

Пиретроиды - синтетические инсектициды, аналоги природных пиретринов, получившие свое название вследствие структурного сходства и близости механизма действия с естественными пиретринами [8, 42, 120]. В естественных условиях пиретрин синтезируется соцветиями далматской ромашки (Chrysanthemшm стегаАэШ). Высушенные и измельченные соцветия (пиретрум) содержат до 1,5% пиретрина [81].

Область применения пиретроидов достаточно широкая - обработка животных от эктопаразитов, защита плодовых культур от насекомых-

вредителей, борьба с бытовыми насекомыми, защита продовольственных запасов [1, 21, 32, 38, 42, 59, 94, 119, 128].

Согласно литературным данным, современные синтетические пиретроиды, в отличие от природных пиретринов, обладают гораздо более высокой инсектицидной активностью, а также фотостабильностью, медленнее дезактивируются в организме насекомых. Они являются липофильными соединениями, что обеспечивает мгновенное их проникновение через покровы насекомых и быстрый эффект действия. Пиретроиды имеют низкое давление паров, что препятствует их распространению в окружающей среде воздушными потоками и обеспечивает длительное остаточное действие [81].

Многочисленными исследователями подтверждена эффективность пиретроидов против чешуекрылых, полужесткокрылых, двукрылых, равнокрылых и жесткокрылых насекомых [9, 31, 34, 35, 55, 76, 97, 103, 107, 109, 112, 113, 114, 125, 126, 132].

К достоинствам синтетических пиретроидов относится их меньшая токсичность для теплокровных животных в сравнении с инсектицидами других групп [99, 106]. Это объясняется тем, что благодаря лабильности эфирной связи они быстро метаболизируются и удаляются из организма. Кроме того, ферменты эстеразы печени у теплокровных животных, гидролизирующие пиретроиды, в несколько раз активнее, чем у насекомых [81, 91, 92, 102].

Однако, ряд авторов отмечает отрицательное влияние пиретроидов на пчел, муравьев, естественных врагов различных вредителей вследствие низкой избирательности действия, что можно отнести к их недостаткам.

Пиретроиды высокотоксичны для рыб и других обитателей водоемов, куда они попадают с дождевыми водами, что необходимо учитывать при обработке полей.

Кроме того, имеются данные, что после применения пиретроидов при

определенных условиях может наблюдаться активное размножение клещей,

10

что объясняется невысокой токсичностью пиретроидов по отношению к клещам [100].

С развитием науки было синтезировано огромное количество пиретроидов, относящихся к 3 поколениям.

Пиретроиды 1 поколения - это эфиры хризантемовой кислоты, которые получают при взаимодействии хлорангидрида хризантемовой кислоты со спиртовой компонентой в присутствии третичных аминов или переэтерификацией этилового эфира хризантемовой кислоты в присутствии натрия. Наиболее токсичные для насекомых соединения найдены среди эфиров циклопентенолонов, замещенных бензиловых спиртов и N оксиметилимидов [44, 116].

На основе пиретроидов 1 поколения выпускаются препараты: аллетрин (2-аллил-3-метил-2-циклопентен-4-ол-1-онилхризантемат); фуретрин (2-фурфурил-3-метил-2-циклопентен-4-ол-1-онилхризантемат); циклетрин (2-циклопентенил-3-метил-2-циклопентен-4-ол-1 -онилхризантемат); бартрин (6-хлор-пиперонилхризантемат); диметрин (2,4-диметилбензилхризантемат); неопинамин [Ы-(3,4,5,6-тетрагидрофтальимидо) метилхризантемат] [44, 116].

Пиретроиды 2-го поколения более стабильны к фотоокислению. К ним относятся эфиры 3-(2,2-дигалогенвинил)-2,2-диметил-циклопропан-карбоновых кислот - перметрин, циперметрин, дельтаметрин (декаметрин, «децис»), а также фенвалерат - пиретроид, который не содержит циклопропанового кольца. Все пиретроиды 2-го поколения во много раз эффективее пиретринов по инсектицидным свойствам: так, оптически активный дельтаметрин активнее природного пиретрина I в 900 раз. Пиретроиды 2-го поколения широко используют для обработки сельскохзяйственных культур [44, 116].

К пиретроидам 3 поколения относятся цигалотрин, флуцитринат, флувалинат, тралометрин, цифлутрин, фенпропатрин, бифетрин, циклопротрин, этофенпрокс. Наибольшее распространение из пиретроидов 3

поколения нашёл цигалотрин, который в 2,5 раз активнее дельтаметрина.

11

Некоторые из этих пиретроидов обладают высокой активностью против клещей (акарициды), меньшей токсичностью для пчёл, птиц и рыб [44, 81, 116].

Механизм действия пиретроидов

Согласно литературным источникам, пиретроидные соединения, являясь нервными ядами, специфически действуют на нервную систему членистоногих [99, 104].

Имеются данные, что соединения из группы пиретроидов вызывают у насекомых состояние так называемого нокдауна - быстрого паралича, проявляющегося при использовании малых доз ДВ [53].

Изучен механизм действия пиретроидов: в организме членистоногих они связываются с липофильным окружением мембраны, приводя к ее деполяризации и изменению скорости открытия и закрытия натриевого канала. Это действие вызывают все пиретроиды, но особенно сильно те из них, которые содержат в спиртовой компоненте циангруппу [38, 77, 112].

Учеными установлено, что под воздействием пиретроидов I типа, не содержащих циангруппу (аллетрин, тетраметрин, бифентрин, пиретрин, перметрин и др.) повторные разряды вызываются в пресинаптическом нерве из-за последующего увеличения деполяризованного потенциала до порога его генерации [11, 82, 95]. Доказано, что такие препараты при воздействии на животных вызывают гиперактивность, возбуждение, агрессивное поведение, генерализованный тремор, мышечные контрактуры [127].

Пиретроиды II типа (циперметрин, дельтаметрин, суми-альфа и др) содержат в спиртовой компоненте циангруппу. Под их влиянием деполяризация нейронов вызывает повторные разряды и тем самым обусловливает синаптические нарушения [10, 27, 32, 40, 66, 100]. Особенность их токсического действия на животных заключается в проявлении гиперсаливации, судорог и парезов и параличей конечностей и в конечном итоге гибель [41, 96]. Общим симптомом острого воздействия

цифлутрина является парестезия и прогрессирующее онемение [123].

12

Таким образом, пиретроиды нарушают процесс обмена ионов натрия, деполяризуя мембрану и пролонгируя открытие каналов для натрия, изменяют обмен ионов кальция, приводя к усиленному выделению большого количества ацетилхолина при прохождении нервного импульса через синаптическую щель [131].

Биологическая активность

А.В. Ткачев утверждает, что инсектицидная активность пиретроидов зависит от их стереохимической конфигурации и изомерного состава. Не все изомеры равноценны по активности и токсичности. Транс- или цисрасположение заместителей в циклопропановом фрагменте пиретроидов не столь важно для проявления высокой инсектицидной активности как конфигурация атома С-1: 1Я-изомер в сотни раз более активен соответствующего 1$--изомера, при этом Ж-цис-изомер менее чем вдвое уступает по активности Ж-транс-изомеру (кстати, для некоторых пиретроидов наоборот: Ж-цис-изомер несколько более активен, чем Ж-транс-изомер). Исключительно важна и конфигурация атома в спиртовой компоненте: изомеры с а $-конфигурацией в 25-50 раз превосходят по активности изомеры с а R конфигурацией [81].

Согласно литературным данным, [108] смеси различных

стереоизомеров по отношению к насекомым ведут себя по-разному. Во-

первых, возможна аддитивность биологического действия: например,

активность 1Я-изомеров рацемических пиретроидов в сотни раз превосходит

активность 1$-изомеров, поэтому биологическая активность смеси

определяется содержанием активного изомера и для рацемической смеси

биологическая активность почти в два раза ниже, чем для чистого 1Я-

изомера. Во-вторых, возможен антагонизм изомеров: в этом случае менее

активный (или неактивный) изомер является антагонистом активного

изомера и биологическая активность смеси изомеров много ниже, чем можно

было бы ожидать на основании содержания активного компонента, то есть

неактивный изомер препятствует действию активного компонента. На

13

рисунке 1.1.1, приведенном ниже, указана относительная токсичность различных стереоизомеров цифлутрина по отношению к комнатным мухам:

Цифлутрин

Е.И. Олехнович в одной из своих работ отмечает, что активность пиретроидов в отношении клещей Psoroptes сишсиН зависит от химического строения. Согласно его исследованиям, пиретроиды, содержащие цианогруппу (С№) и молекулы фтора в своем химическом составе (цифлутрин и флуметрин), оказывают более выраженное акарицидное действие, в отличие от пиретроидов, содержащих только цианогруппу (эсфенвалерат) или не содержащих ни того, ни другого (перметрин) [53].

В организме насекомых пиретроиды подвергаются действию окислительных ферментов и эктераз, которые гидролизуют сложноэфирные группы. Под воздействием эстераз происходит расщепление исходной молекулы на кислотную и спиртовую компоненты и, как следствие, полная потеря инсектицидной активности. Действие ферментов окисления и эстераз направлено на определенные части молекул пиретроидов.

Цифлутрин состоит из 4 диастереоизомерных пар энантиомеров, формулы которых представлены на рисунке 1.2.1. [54, 97]: I (Я)-а-суапо-4-Аиого-3-рЬепохуЬеп2у1(1К)-с1в-3-(2,2-ё1сЫогоуту1)-2,2 ё1теШу1сус1оргорапесагЬоху1а1е + (Б)-а, (18)-с1б-; II (Б)-а, (1Я)-с1б + (Я)-а,

N

111-Чис-а(К,8): \§-цис-а(К, Б) = 500 : 1 1 Я- цис-а^/ \ К-цис-аК = 50 : 1

Рисунок 1.1.1. Стереоизомеры цифлутрина

1.2. Физико-химические свойства цифлутрина

(1S)-cis-; III (R)-a, (1R)-trans- + (S)-a, (1S)-trans-; IV (S)-a, (1R)-trans- + (R)-a, (1S)-trans-.

Химическое название: Cyano(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl 3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (CAS Name); (RS)-a-cyano-4-fluoro-3-phenoxybenzyl (1RS, 3RS; 1RS, 3SR)-3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (IUPAC Name).

F

Cl h (R)-alcohol (IS)-frans-acid

f

Cl НО

(S)-alcohol (IR)-cjs-acid f

0

M-fllrnhnl fïffWi-яп.ч-ягИ г

Рис 1.2.1. Диастереоизомерные пары энантиомеров цифлутрина

Химически чистый бета-цифлутрин представляет собой бесцветный кристаллический порошок. Цифлутрин устойчив на свету, в щелочной среде, при комнатной температуре. Активен на поверхностях различного типа с любой степенью загрязнения [81].

Деградация цифлутрина

В воде цифлутрин подвергается медленному разложению, идущему по механизму фотоокисления.

Максимальная концентрация цифлутрина в искусственных водоемах обнаруживается через 4 часа после применения в течение суток, а в естественных водоемах - в течение 1-2 суток. После двух суток цифлутрин не обнаруживается в любом типе водоема [124].

Основными продуктами разложения цифлутрина в воде являются 4-фтор-3-феноксибензойная кислота (ФБК) и 4-фтор-3-феноксибензальдегид.

В почве цифлутрин подвергается аэробной деградиции, идущей преимущественно через 4-фтор-3-феноксибензойную кислоту до CO2 [130].

Главные метаболиты цифлутрина в растениях - это 3 фенокси -4-фторбензиловый спирт и 4-фтор-3-феноксибензойная кислота.

1.3.Токсические свойства цифлутрина

Пиретроидные инсектициды обладают низкой избирательностью

действия, и поэтому они опасны также и для полезных насекомых.

Пиретроиды высокотоксичны для рыб и других обитателей водоемов, куда они могут попасть с дождевыми водами, что необходимо учитывать при обработке полей. Aylin Sepici-Dinfela [95] с соавторами доказали отрицательное влияние цифлутрина на мозговую ткань карпов при испытании сублетальной дозы 10 мкг /л в течение 48 ч и одной недели.

Отечественными и зарубежными учеными были исследованы токсические свойства цифлутрина [3, 4, 24, 90, 101, 110, 118, 122, 128, 129].

Цифлутрин относится к малоопасным веществам по острой пероральной токсичности [19].

Согласно результатам исследований Д.Д. Новикова, А.Н. Токарева, В.В. Напалковой [51], существует видовая чувствительность лабораторных животных к цифлутрину: мыши более чувствительны к действующему веществу, чем крысы. Так, LD50 цифлутрина при пероральном введении мышам составляет 52 мг/кг, для крыс - более 100 мг/кг.

Полученные данные сопоставимы с экспериментами других ученых, согласно которым мыши оказались в 3,8 раза чувствительнее к 1% раствору цифлутрина, чем крысы: ЬБ50 раствора цифлутрина при пероральном введении мышам составила 3500 мг/кг, при введении крысам - 13541 мг/кг

[3].

По данным И.А. Ятусевича [90], ЬЭ50 препарата, содержащего 10 мг цифлутрина в 1 мл, при внутрижелудочном введении белым мышам составила 4500 мг/кг.

Также установлено, что действующее вещество обладает низкими показателями дермальной токсичности - ЬЭ50 > 5000 мг/кг [53].

Данный факт подтверждается исследованиями Абрамова В.Е. и др., согласно которым препарат на основе 1% цифлутрина при нанесении на кожу крысам в максимальной дозировке 25 000 мг/кг не вызывает видимых нарушений физиологических функций и гибели животных [4].

Опыты по оценке местного кожного, кожно-резорбтивного действия и действия на слизистые оболочки, проведенные на кроликах, не выявили выраженного местно-раздражающего действия на кожу, однако установили кратковременное раздражающее действие на конъюнктиву [90].

Также слабое раздражающее действие на конъюнктиву глаз кроликов, оцениваемое в 2 балла, было установлено В.Е. Абрамовым, Л.И. Квичко и др

[4].

По данным ученых, 1% раствор цифлутрина не оказывает влияния на плодовитость и репродуктивную функцию крыс при накожном нанесении препарата в дозе 2708 мг/кг в течение 14 суток. Накожное применение не приводило к пред- и постимплантационной гибели [3]. Отрицательного влияния на постнатальное развитие крысят выявлено не было.

Цифлутрин не обладает тератогенным и мутагенным эффектом, кумулятивным и сенсибилизирующим действием [53].

Исследования, проведенные на крупном рогатом скоте, доказали, что

1%-й раствор цифлутрина при пятикратном нанесении в терапевтической (10

17

мл на животное) и пятикратной терапевтической дозе (50 мл на животное) не вызывает видимых нарушений физиологических функций, проявлений клинических признаков интоксикаций, изменений показателей сыворотки крови и мочи [24].

Рядом авторов оценено токсическое действие цифлутрина на печень белых швейцарских мышей-самцов [121]. Сформированные опытные группы животных поучали цифлутрин в дозах 0,16 мкл в 40 мкл дистиллированной воды, 0,32 мкл в 40 мкл дистиллированной воды и 0,64 мкл в 40 мкл дистиллированной воды. Мышам пестицид вводили однократно перорально. Контрольная группа животных поучала дистиллированную воду. На 2, 7 и 30 сутки опыта животных подвергали вскрытию, определяли содержание печёночных ферментов в сыворотке, гликогена и холестерина в тканях печени. Результаты исследований выявили значительное повышение содержания АЛТ, АСТ, холестерола у всех опытных голов в группах. Так, на 30 сутки эксперимента уровень АСТ и АЛТ у контрольных мышей составлял 18,8 Ед/л и 12,1 Ед/л, а у мышей, получавших наивысшую дозу - 183 Ед/л и 235 Ед/л. Уровень холестерола в тканях печени контрольных животных составил 22,8 мг/г, в опытной группе мышей, получавших наивысшую дозу, - 28,6 мг/г. Содержание гликогена, наоборот, у опытных особей снизилось и составило: 0,067 мг/г против 1,27 мг/г в контроле. Полученные результаты свидетельствуют о проявлении гепатотоксических свойств цифлутрина в испытанных дозах.

Гепатотоксичное действие цифлутрина отмечали и другие исследователи. Omotuyi et al. [117] отмечали повышение активности ферментов антиоксидантной системы у крыс в пероральных дозах 100 и 200 ppm цифлутрина. Глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и каталаза были повышены почти в 2 раза в сравнении с контролем, а глюкоза, белок и липиды в тканях печени были снижены. Имеются сообщения о некрозе печени и увеличении хроматина в ядрах печеночных клеток после введения цифлутрина крысам.

A.K. Singh совместно с другими исследователями изучил токсическое воздействие препарата на мозговую ткань крыс, доказав, что токсические эффекты бета-цифлутрина (изомерная форма двух биологически активных диастереоизомерных пар изомеров цифлутрина) обусловлены присутствием цианогруппы в его химической структуре [123]. Крысам-альбиносам вводили бета-цифлутрин в дозах 35,48 и 5,06, 2,53, 1,68, 1,27 мг/кг массы перорально однократно (острый опыт) и в течение 7, 14, 21 и 28 дней (субхронической опыт). Контрольная группа получала питьевую воду. Результаты опытов выявили снижение активности ацетилхолинэстеразы мозга (на 53-18%), снижение глутатион-Б-трансферазы в головном мозге крыс-альбиносов (на 47-29%). Наблюдалось снижение активности аденозинтрифосфазы мозга у крыс-альбиносов (от 36 до 19%). Животные проявляли явные холинергические признаки, которые включали слюноотделение, возбудимость, атаксию, мышечное скручивание, сопровождаемое общим тремором и летаргией. Смертности в опытных группах зафиксировано не было. Таким образом, было доказано, что пероральное введение цифлутрина в указанных дозах вызывало обширные изменения в нейросоматических, нейрохимических и нейроповеденческих параметрах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поселова Екатерина Владимировна, 2018 год

Список использованной литературы

1. Аббасов Т.Г. Основы применения современных инсектоакарицидов в ветеринарии // Сб. раб. «Состояние, проблемы и перспективы развития ветеринарной науки России. - М., 1999. - Т. 2. - С. 7982.

2. Абдуллин И.М. Мелофагоз овец и разработка мер борьбы с ним в Республике Башкортостан / дис. ... канд. вет. наук: 03.00.19. Абдуллин Шафагатулла Минтагирович - Уфа. - 1999. - 158 с.

3. Абрамов В.Е. Влияние 1%-ного раствора цифлутрина на репродуктивную функцию белых крыс / Абрамов В.Е., Квичко Л.И., Архипов И.А., Сафарова М.И., Бирюкова Н.П. // Российский паразитологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 95-97.

4. Абрамов В.Е. К фармакотоксикологии Цифлунита / Абрамов

B.Е., Квичко Л.И., Архипов И.А., Сафарова М.И. // Теория и практика паразитарных болезней животных. - 2013. - №14. - С. 14-16.

5. Агеев И.С. Эффективность Сольфака Дуо СК 7,5%-ного против мух в свинарнике-маточнике за цикл выращивания поросят / Агеев И.С., Сафиуллин Р.Т., Качанова Е.О. // Теория и практика паразитарных болезней животных. - 2016. - № 17. - С. 10-13.

6. Бакунов А.В. Испытание ларвицидной активности некоторых пестицидов при вольфартиозе / Бакунов А.В., Водянов А.А. // Диагностика, лечение и профилактика заболеваний сельскохозяйственных животных. Сборник научных трудов. - Ставрополь. - Ставроп. ГСХА. -1998. - С. 88-92.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький // - Л.: Госмедиздат, 1963. -

C.152.

8. Белов Д.А. Химические методы и средства защиты растений в лесном хозяйстве и озеленении / Белов Д.А. // Учебное пособие. - М. -МГУЛ. - 2003. - 128 с.

9. Бирюков С.А. Эффективность репеллента Флайблок и его влияние на дойных коров / Бирюков С.А., Лемехов П.А., Енгашев С.В. // Ветеринария. - 2011. - № 12. - С. 29-31.

10. Бойко Т.В. Диагностика отравлений животных неоникотиноидами и синтетическими пиретроидами / Т.В. Бойко, Т.В. Герунов, М.Н. Гонохова // Вестник Омского государственного аграрного университета. - 2013. - №1. - С. 63-65.

11. Болдырева Р.Г. Полостной овод овец в Алма-Атинской области и обоснование средств и методов борьбы с ними / Болдырева Р.Г., Куничкин Г.И // Паразитозы с.-х. животных Казахстана и меры их предупреждения. -Алма-Ата - 1983. - С. 3-11.

12. Бурмистров Е.Н. ШАНС БИО: лабораторная диагностика / Бурмистров Е.Н., Кинкладзе М.Д., Акуленко К.Б., Саженева Е.В., Нечаев С.А., Зимин Н.Л. //Справочное пособие для ветеринарных врачей. - М. -2010. - С 168.

13. Василевич Ф.И. Оводовые болезни животных и современные меры борьбы с ними / Ф.И. Василевич, С.И. Стасюкевич, А.И. Ятусевич // Монография. - Москва. - 2013. - 310 с.

14. Василевич Ф.И. Современные аспекты борьбы с паразитическими членистоногими / Василевич Ф.И., Стасюкевич С.И. // Ученые записки учреждения образования "Витебская ордена "Знак почета" государственная академия ветеринарной медицины". - 2011. - №2-1. - С. 99109.

15. Ганиев М. М. Химические средства зашиты растений. / Ганиев М. М., Недорезков В. Д. // - М.: КолосС. - 2006. - 248 с.

16. Глухарева Е.В. Определение остаточных количеств цифлутрина в молоке овец после применения препарата Цифлунит Флок / Глухарева Е.В., Балышев АВ., Кочетков П.П., Кашковская Л.М. // Международный вестник ветеринарии. - 2016. - №1. - С. 63-67.

17. Глухарева Е.В. Острая пероральная и накожная токсичность Цифлунита Флок на лабораторных животных / Глухарева Е.В. // Российский паразитологический журнал. - М. - 2016. - Вып. 1 - С. 114-118.

18. Глухарева Е.В. Цифлунит Флок - эффективное средство при вольфартиозе овец // Глухарева Е.В, Абрамов В.Е., Балышев А.В., Кашковская Л.М. // Ветеринария. - 2016. - № 3. - С.28-30.

19. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

20. ГОСТ 51232-98. Вода питьевая. Общие требования к организации и методам контроля качества.

21. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов. разрешенных к применению на территории Российской Федерации. 2012 год. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России)

22. Грунин К.Я. Фауна СССР. Насекомые двукрылые. Том XIX, вып 3. Носоглоточные оводы (Oestridae). М.-Л.: Изд. АН СССР. - 1957. - С. 148.

23. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. Страсбург, 1986 г.

24. Енгашев С.В. Переносимость препарата Флайблок крупным рогатым скотом / Енгашев С.В., Новиков Д.Д., Сальникова О.Г. // Теория и практика паразитарных болезней животных - 2013. - №4. - С. 134-136.

25. Енгашев С. В. Эффективность репеллентов на основе цифлутрина против слепней и зоофильных мух / С. В. Енгашев, Э. Х. Даугалиева, М. Д. Новак // Ветеринария. - 2012. - № 4. - С. 34-36.

26. Енгашев С. В. Изучение кинетики и динамики выведения цифлутрина из организма крупного рогатого скота после применения препарата Флайблок / С.В. Енгашев, Д.Д. Новиков, А.Н. Токарев, С.В. Русаков // Российский паразитологический журнал. - 2013. - №1. - С. 98-101.

27. Жуленко В.Н. Ветеринарная токсикология. / Жуленко В.Н., Рабинович М.И., Таланов Г.А. - М.: Колос. - 2001. - 392 с.

28. Земиров Ю.С. Энтомозы овец Горного Алтая / дис. ... канд. вет. наук: 03.00.19. Земиров Юрий Семенович - Горно-Алтайск. - 2005. - 178 с.

29. Зимин Л.С. Фауна СССР. Насекомые двукрылые. Том XVIII, вып 4. Сем. МШСГОАБ. Настоящие мухи. М.-Л.: Изд. АН СССР. - 1951. - С. 287.

30. Золотухина Л.З. Миазы овец (эпизоотология, экология возбудителей эстроза и вольфартиоза) изыскание средств и совершенствование методов борьбы с ними / дис. ... канд. вет. наук: 03.00.19 Золотухина Людмила Захаровна - Ставрополь. - 1994. - 128 с.

31. Зубарев В.Н. Цифлунит-ON на страже здоровья животных и птицы и чистоты помещения / Зубарев В.Н. // Эффективное животноводство - 2014. - №4. - С. 54-56.

32. Иванов А.В. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике отравлений животных синтетическими пиретроидами / А.В. Иванов, Г.Г. Галяутдинова, Э.К. Рахматуллин и др. // М.: ФГНУ «Росинформагротех». - 2007. - С. 20.

33. Исимбеков Ж.М. К экологии вольфартиоза в Семипалатинском Прииртышье / Исимбеков Ж.К. // Вестник сельскохозяйственной науки Казахстана. -1983. - №2 . - С. 67-70.

34. Квичко Л.И. Испытание препарата на основе цифлутрина при энтомозах животных / Л.И. Квичко, И.А. Архипов, В.Е. Абрамов // Российский паразитологический журнал. - 2011. - №4. - С. 139-142.

35. Квичко Л.И. Эффективность препарата на основе цифлутрина против зоофильных мух / Квичко Л.И., Архипов И.А., Абрамов В.Е., панфилова М.Н., Ливерко И.В. // Теория и практика паразитарных болезней животных. - 2011. - № 12 - С. 239-240.

36. Коваленко Л.В. Современные инсектициды. Химия и практическое использование / Л. В. Коваленко // Учебное пособие. - М. -МХТО им. Д.И. Менделеева. - 1986. - 48 с.

37. Коротова Д.М. Испытание препарата «Цифлунит» при микстинвазии грызунов / Коротова Д.М. // Международный научный журнал «инновационная наука». - 2015. - № 12. - С. 179-182.

38. Костина М.И. «Сольфак 5% М.Э.» - инсектоакарицид с широким спектром действия / Костина М.И., Мальцева М.М., Новикова Э.А., Лопатина Ю.В. // Дезинфекционное дело. - 2007. - №2. - С. 74-77.

39. Курочкина К.Г. Методические указания по определению аллергенных свойств новых противопаразитарных препаратов. - М. - 2009. -С. 15.

40. Малинин О.А. Токсико-гигиенические характеристики некоторых пиретроидов / О.А. Малинин, В.Д. Шуляк, Г.Н. Шевцова // Информационный бюлетень ИЭКВМ. - Харьков. - 1995. - С. 307-308.

41. Мандельштам Ю.В. Нейрон и мышца насекомого (структурная и функциональная организация нейромоторных систем насекомых) / Мандельштам Ю.В. // М.: Наука - 1983. - С. 168.

42. Мартыненко В.И. Пестициды / Мартыненко В.И., Промоненков В.К., Кукаленко С.С., Володкович С.Д., Каспаров В.А. // Справочник. - М. -Агропромиздат. - 1992 - 368 с.

43. Марченко В.А. Закономерности элиминации личинок овечьего овода Оestrus ovis 1. (diptera, oestridae) в организме хозяина / Марченко В.А. // Евразиатский энтомологический журнал. - 2014. - №5. - С. 434-437.

44. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987. 712 с.

45. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны // М., 1980.

46. Мотузко Н.С. Физиологические показатели животных / Мотузко Н.С., Никитин Ю.И., Гусаков В.К. // Справочник. - Минск. -Техноперспектива. - 2008. - С. 95.

47. Муромцев А.Б. Применение отечественного препарата Флайблок на пятнистых оленях для борьбы с гнусом / Муромцев А.Б., Енгашев С.В., Ефремова А.Ю. // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - 2015. - №4. - С. 102-105.

48. Нагорная Л. Эффективность отечественных инсектицидов против мух в птицеводстве / Нагорная Л., Березовский А. // STIINTA AGRICOLA. -2016. - № 2. - С. 141-145.

49. Национальный стандарт Российской Федерации «Принципы надлежащей лабораторной практики» ГОСТ Р 53434-2009

50. Некрасов В.Д. Эффективность противопаразитарной пасты при паразитозах лошадей/ В.Д. Некрасов, Н.М. Понамарев, В.И. Михайлов // Состояние и перспективы развития научных исследований по профилактике и лечению болезней сельскохозяйственных животных и птиц. Материалы научной конфекренции. - Краснодар. - 1996. - С. 212-213.

51. Новиков Д.Д. Острая токсичность препарата Флайблок / Новиков Д.Д., Токарев А.Н., Напалкова В.В. // Теория и практика паразитарных болезней животных. - 2013. - №14. - С. 275-278

52. Нурхаметов Х.Г. Влияние мелофагозной инвазии на качество шерсти / Нурхаметов Х.Г., Абдуллин Ш.М., Усманов Ш.Г. // Проблемы зоотехнии и ветеринарной медицины. - Уфа. - 1996. - С. 181-182.

53. Олехнович Е.И. Биологические основы разработки средств для лечения и неспецифической профилактики псороптоза кроликов: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.11. Олехнович Евгений Иванович - Москва. - 2015. -С. 171.

54. Определение остаточных количеств бета-цифлутрина в воде,

почве, зерне и соломе зерновых культур, капусте, клубнях картофеля,

зеленой массе растений, семенах и масле рапса методом газожидкостной

112

хроматографии. Методические указания. МУК 4.1.123803 (Утв. главным государственным санитарным врачом РФ 16.03.2003).

55. Оробец В.А. Цифлунит Флок - новое средство профилактики и борьбы с вольфартиозом овец / В.А. Оробец, М.И. Сафарова, Л.М. Кашковская // Ветеринария Кубани. - 2016. - № 1. - С. 26-28.

56. Панфилова. М.Н. Эффективность препарата на основе цифлутрина для защиты крупного рогатого скота от двукрылых насекомых / М.Н. Панфилова, М.И. Сафарова // Молочное и мясное скотоводство. - 2012. - № 3. - С. 31-32.

57. Петрова Б.К. Определитель синантропных двукрылых Приморского края. - Новосибирск: Изд. Наука. - 1974. - С. 104.

58. Понамарев Н.М. Эффективность инсектицидов против имаго зоофильных мух в хозяйствах Алтайского края / Понамарев Н.М., Носова О.Э. // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. -2014. - № 12. - С. 113-117.

59. Попов С.Я. Основы химической защиты растений / Попов С.Я., Дорожкина Л.А., Калинин В.А.// М.: Арт-Лион. - 2003. - 208 с.

60. Приказ МЗ РФ №708н от 23 августа 2010 г. «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».

61. Приказ МЗ СССР № 1045-73 от 6.04.73 г. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев)».

62. Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 «Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения»

63. Приказ МЗ СССР № 163 от 10 марта 1966г «О нормах кормления лабораторных животных и продуцентов; 1 января 1979г. введены в действие» Временные суточные нормы гранулированных комбикормов для лабораторных животных», утвержденные МЗ СССР 4 декабря 1978 г.

64. Причард Э. Контроль качества в аналитической химии. / Причард Э. Барвик В. // Под ред. И. В. Болдырева - СПб.: ЦОП «Профессия» - 2012. -320 с.

65. Прохорова И.А. Современные средства борьбы с паразитарными болезнями крупного, мелкого рогатого скота и северных оленей / И.А. Прохорова, А.А. Непоклонов // Мат. междунар. симпозиума «Научные основы обеспечения защиты животных от экотоксикантов, радионуклидов и возбудителей опасных инфекционных заболеваний». - Казань. - 2005. - Ч. 1.- С. 241-243.

66. Рахматуллин Э.К. Токсикологическая характеристика препаративных форм некоторых синтетических пиретроидов и пиретроида непиретроидного строения/ автореф. дис. ... д-ра вет. наук: 16.00.04 Рахматуллин Эмиль Касымович. - СПб. - 1997. - С.32.

67. Рецкий М.И., Каверин Н.Н., Аргунов М.Н. Токсикология. Часть 1. Учебное пособие для вузов // Воронеж. - 2006.

68. Рославцева С.А. Резистентность членистоногих к инсектоакарицидам - глобальная проблема медицинской дезинсекции / Рославцева С.А. // Эпидеомология и инфекционные болезни. - 2013. - № 5. -С.22-29.

69. Рославцева С.А. Резистентность к инсектицидам в популяциях постельных клопов из разных стран в период с 2001 по 2014 гг. / Рославцева С.А., Алексеев М.А., Кривонос К.С. // Средства и технологии. - 2014 - № 4. -С. 27-34.

70. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К. - 2012. - С.944.

71. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. член-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У. - М.: Медицина. - 2005. - С. 832.

72. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Под редакцией Н.Н. Каркищенко и С. В. Грачева. - М. - 2010. - с. 334

73. Сазонов. А.А. Борьба с насекомыми в животноводческих помещениях / А.А. Сазонов, С.В. Новикова // Методические указания. -Саратов. - 2014. - 26 с.

74. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) от 6 апреля 1973 г.

75. Сафарова М.И. Разработка препарата Цифлунит для защиты крупного рогатого скота от двукрылых насекомых / Сафарова М.И., Панфилова М.Н. //

76. Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2012. - №212. - С. 141-146.

77. Сафиуллин Р.Т. Комплексная инсектицидная программа контроля численности мух и их личинок в цехах доращивания поросят / Сафиуллин Р.Т., Агеев И.С., Олейникова В., Савельева О. // Свиноводство. -2016. - № 6. - С. 62-64.

78. Сивков Г.С. Эстроз овец и меры борьбы с ним в Зауралье / Автореф. дис. ... кан.вет наук: 03.00.19. Сивков Геннадий Сергеевич -Москва - 1979. - 17 с.

79. Стасюкевич С.И. Эффективность цифлутрина при оводовых болезнях животных / Стасюкевич С.И. // Ученые записки учреждения образования "Витебская ордена "Знак Почета" государственная академия ветеринарной медицины". - 2013. - №1. - С. 66-69.

80. Стасюкевич С. И. Гастерофилез лошадей и меры борьбы с ним / С.И. Стасюкевич // Монография - Витебск. - 2011. - 212 с.

81. Ткачев А.В. Пиретроидные инсектициды - аналоги природных защитных веществ растений / Ткачев А.В. // Соровский образовательный журнал. - 2004. - №2. - 56-63.

82. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции / Ткачук В. А. // Соросовский Образовательный Журнал. - 1998. -№ 6 - С. 16-20.

83. Токарев А.Н. Определение оптимальных концентраций действующих веществ для препаратов серии Флайблок в производственных условиях / Токарев А.Н., Енгашев С.В., Токарева О.А. // Международный вестник ветеринарии. - 2015. - №2. - С. 10-15.

84. Толоконников В. П. Миазы овец / В. П. Толоконников, И. О. Лысенко //Монография - Ставрополь. - СтГАУ "АГРУС". - 2005. - 252 с.

85. Толоконников В.П. Вольфартиоз овец (биология возбудителя, эпизоотология, патогенез) и новые технологические приемы борьбы с ним в промышленном овцеводстве/ дис. ... канд. вет. наук: 03.00.19. Толоконников Василий Петрович - Ставрополь. - 1984. - 174 с.

86. Щербань Н.Ф. Эстроз овец / Н.Ф. Щербань // Монография. - М. -Колос. - 1976. - 136 с.

87. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / Эпштейн Н.А. // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - № 4. - С. 40-56.

88. Ятусевич А.И. Адаптационные процессы и паразитозы животных / Ятусевич А.И., Мотузко Н. С., Самсонович В.А., Ятусевич И.А., Братушкина Е.Л.// Монография - Витебск. - ВГАВМ. - 2006. - С. 360-361.

89. Ятусевич. А.И. Паразитология и инвазионные болезни животных / А.И. Ятусевич, Н.Ф. Карасев, М.В. Якубовский // Учебник. - Минск. - ИВЦ Минфина. - 2007. - 579 с.

90. Ятусевич И.А. Фармако-токсикологическая оценка препарата «Флуатрин» / Ятусевич И.А., Жуковская Н.И., Захарченко И.П., Петрукович В.В. // Ученые записки УО ВГАВМ. - 2010 - № 2. - С. 65-66.

91. Aldrige W.N. An assessment of the toxicological properties of pyrethroids and their neurotoxicity / Aldrige W.N. // Crit Rev Toxicol. - 1990 -№21 (2). - P. 89-104.

92. Aldridge W.N. Toxicolody of pyrethroids / Aldridge W.N. // Pestic. chem: Hum. Welfare and Environ. Pros - 1982. - №3. - P. 485-490.

93. Arthur F.H. Evaluation of an Encapsulated Formulation of Cyfluthrin to Control Sitophilus oryzae (L.) on Stored Wheat / Arthur F.H. // Journal of Stored Products Research. - 1999. - № 35. - P. 159-166.

94. Athanassiou C. G. Toxicity of beta cyfluthrin applied alone or in combination with diatomaceous earth against adults of Sitophilus oryzae (L.) (Coleoptera: Curculionidae) and Tribolium confusum DuVal (Coleoptera: Tenebrionidae) on stored wheat / C. G. Athanassiou // Crop Protection. - 2006. -№ 8. - P. 788-794.

95. Aylin Sepici-Dinfela Sublethal cyfluthrin toxicity to carp (Cyprinus carpio L.) fingerlings: Biochemical, hematological, histopathological alterations / Aylin Sepici-Dinfela, A. Qaglan Karasu Benlib, Mahmut Selvic, Rabia Sarikayad, Duygu §ahina, I. Ayhan Ozkule, Figen Erkoff // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2009. - Vol. 72(5). - P. 1433-1439.

96. Crofton K. The effects of Type I and II pyrethroids on motor activity and the acoustic startle response in the rat / Crofton K., Reiter L. // Fundamental and Applied Toxicology . - 1988. - №10. - P.624-634.

97. Cyflutrhrin. Summary Report. EMEA/MRL/746/00-FINAL. July 2000 (The Europen Agency for Evaluation of Medicinal Products).

98. Dean R. B. Simplified Statistics for Small Numbers of Observations / Dean R. B. Dixon W. J. // Anal. Chem. - 1951. - 23 (4). - P.636-638.

99. Dorman D.C. Neurotoxicology of pyrethrin and the pyrethroid insecticides. / Dorman D.C., Beasley V.R. // Vet. Hum. Toxicol. - 1991. - № 3. -P. 238-243.

100. Frank B. Antwi. Toxicological effects of pyrethroids on non-target aquatic insects / Frank B. Antwi, Gadi V.P. Reddy // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2015. - № 40 (3). - P. 915-923.

101. French H. M. The effect of cyfluthrin, a commercially available

synthetic pyrethroid, on bovine semen quality and pregnancy rates. / French H. M.,

117

Shipley C. F., Ireland F. A., Jarrell V. L., Fuselier A. J., Williams D.G. // Clinical Theriogenology. -. 2014. -. №6. -. P. 33-39.

102. Gammon D.W. Pyrethroid toxicology: protective effects of diazepam and phenobarbital in the mouse and the cockroach / Gammon D.W., Lawrence L.J., Casida J.E. //Toxicol. Appl. Pharmacol. -1982. -V 66. -P. 290-296.

103. Gassner B. Topical application of synthetic pyrethroids to cattle as a source of persistent environmental contamination / Gassner B., Wuthrich A., Lis J., Scholtysik G, Solioz M // Environ. Sei. Health B. - 1997. - № 5. - P. 729-739.

104. Grosman N. Influence of pyrethroids and piperonyl butoxide on the Ca-ATPase

activity of rat brain synaptosomes and leukocyte membranes / Grosman N., Diel F.// International Immunopharmacology. - 2005. - №5. - Р. 263-270.

105. Hays S.M., Aylward L.L., Gagne M., Krishnan K. Derivation of Biomonitoring equivalents for cyfluthrin // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2009. -V. 55, № 3. - P. 268-275.

106. He F. Neurotoxic effects of insecticides current and future research: a review / He F. // Neurotoxicology. - 2000. - Vol. 21. - № 5. - P. 829-835.

107. Henderson P. Cypermenthrin Pour-on for the Control of Тоске (Ixodes ricinus) on Sheep / Р. Henderson, D.P. Stevens //Veter. Rec. - 1987. -Vol.121 (№ 14). - P. 317-319.

108. Hutson D.H. Metabolism of the cis- and trans-isomers of Cypermethrin in mice / Hutson D.H., Gaughan, L.C., Casida, J.E. // Pesticide Science. - 1981. - №12, - P. 385-398.

109. Jonnson P.W. Resistance to synthetic pyrethroid pour-on insecticides in strains of the sheep body louse Bovicola (Damalinia) ovis / Jonnson P.W., Boray J.C., Dawson K.L. // Austral. Veter. J. - 1992. - vol.69. - №9. - P.213-217.

110. Kale M. Lipid peroxidative damage on pyrethroid exposure and alterations in antioxidant status in rat erythrocytes: A possible involvement of reactive oxygen species / Kale M., Rathore N., John S., John, Bhatnagar D. //

Toxicology Letters. - 1999. -№ 105(3). - P.197-205.

118

111. Keiding J. Effect of different control strategies on the de-velopment of insecticide resistance by houseflies / Keiding J., Jespersen J. B. // British Crop Protection Conf. - Pests and Diseases. - 1986 - P. 623-630.

112. Liebisch A. Untersuchungen zur Biologie und zur Be-kampfung von Fliegen und Bremsen (Diptera: Muscidae, Tabanidae) bei Ringem und Pferden auf der Weide / Liebisch A // Mitt. Dtsch. Ges. Allg. und angew Entomol. - 1988. - № 6 - P. 200-206.

113. Liebisch A. Weidefliegen beim Rind und ihre Bekämpfung im Aufgiessver-fahren mit Bayofly Pour on (Cyfluthrin) / Liebisch A // Der praktische Tierarztl. - 1992. - № 6. - P. 549-555.

114. Liebisch A. Comparison of different pyrethroides to prevent black fly (Diptera: Simulidae) attack and simuliotoxicosis in cattle / Liebisch A., Ziemer A. // Proc. 18th Int. Congr. Entomol. Abstr. and Author Index. - Vancouver - 1988. -P. 279.

115. Loha K. M. Bio-efficacy Evaluation of Nanoformulations of ß-cyfluthrin Against Callosobruchusmaculatus (Coleoptera: Bruchidae) / Loha KM, Shakil NA, Kumar J, Singh MK, Srivastava C // Journal of Environmental Science and Health Part BPesticides Food Contaminants and Agricultural Wastes. - 2012. - №47. - P. 687-691.

116. Naumann K. Synthetic Pyrethroid Insecticides: Structure and Properties. / Naumann K. // Chemistry of Plant Protection. Heidelberg: Springer. -1990. -Vol. 4. - P.156-169.

117. Omotuyi I. O. Cyfluthrin-induced hepatotoxicity in rats. / Omotuyi I. O., OluyemI K. A., Omofoma C. O., Josiah S. J., Adesanya O. A., Saalu L. C. // African Journal of Biotechnology. - 2006. -Vol. 5 (20). - P. 1909-1912.

118. Perry M. J. Environmental pyrethroid and organophosphorus insecticide exposures and sperm concentration. / Perry M. J., Venners S. A., Barr D. B. // Reproductive Toxicology. - 2007. - № 23. - P. 113-118.

119. Peter R. J. Tick, fly, and mosquito control - lessons from the past, solutions for the future. / Peter R. J., Van den Bossche P, Penzhorn B. L. // Veterinary Parasitology. - 2005. - № 132. - P. 205-215.

120. Pyrethrins and pyrethroids. In: Recognition and management of pesticide poisonings. 6th ed. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. - 2013. - P. 38-42.

121. Rajawat N.K. Hepatotoxicity of cyfluthrin after acute exposure in swiss albino mice / Rajawat N.K., Inderpal S., Priyanka M. // Bulletin of Environment, Pharmacology and Life Sciences. - 2015. - Vol 4 [2]. - P. 128-134.

122. Sadowska-Woda I. Effect of selected antioxidants in beta-cyfluthrin-induced oxidative stress in human erythrocytes in vitro / Sadowska-Woda I., Wójcik N, Karowicz-Bilinska A, Bieszczad-Bedrejczuk E. // Toxicology in Vitro.2009. - 24(3): - P. 879-884.

123. Singh A.K. Stress induced by beta-cyfluthrin, a type-2pyrethroid, on brain biochemistry of Albino rat (Rattusnorvegicus). / Singh A.K., Saxena P.N., Sharma H.N. // Biology and Medicine - 2009 - Vol 1 [2]. - P. 74-86.

124. Smith S. Cyfluthrin persistence in soil as affected by moisture, organic matter, and redox potential / S Smith, G. Willis, and C. Copper // Bull Environ Contam Toxicol - 1995. - №55. - P. 142-148.

125. Stara J. Efficacy of selected pesticides against synanthropic mites under laboratory assay / Stara J., Stejskal V., Nesvorna M., Plachy J., Huberta J // Pest Manag Sci . - 2011. - № 67. - P.446-457.

126. Stendel W. Synthetische Pyrethroide zur Ektoparasiten-bekampfung beim Ring / Stendel W. // Mitt. Dtsch. Ges. allg. und angew. Entomol. - 1988. -№ 6. - P. 425-431.

127. Steven C. Acute toxicity, bioconcentration, and persistence of AC 222,705, benthiocarb, chlorpyrifos, fenvalerate, methyl parathion, and permethrin in the estuarine environment / Steven C., Schimmel, Richard L. Garnas, James M. Patrick Jr., James C. Moore // Juornal of Agricultural and Food Chemistry. 1983. -№ 31 (1). - P. 104-113.

128. Stewart Jamie L. Effects of different applications of pyrethrins and cyfluthrin, a synthetic pyrethroid, on bull reproductive parameters / Jamie L. Stewart., Clifford F. Shipley, Frank A. Irelan, Tara L. Felix, Vickie L. Jarrell, Sandra C., Jimenez Poveda, Daniel W. Shikeb // Clinical Theriogenology. - 2015.

- V. 7(1). - P. 27-34.

129. Stewart Jamie L. Long-term Effects of Pyrethrin and Cyfluthrin, a Type II Synthetic Pyrethroid, Insecticide Applications on Bull Reproductive Parameters / Clifford F. Shipley, Frank A. Irelan, Tara L. Felix // Reproduction in Domestic Animals. - 2016. - № 5. - P. 680-687.

130. Tu C. M. Effect of five insecticides on microbial and enzymatic activities in sandy soil / Tu C. M. // Journal of Environmental Science and Health.

- 1995. - №3. - P. 289-306

131. Vijverberg H. Neurotoxicological Effects and the Mode of Action of Pyrethroid Insecticides / Vijverberg H., Bercken J. //Critical Reviews in Toxicology - 1990. - №2. - P. 105-126.

132. Zhang J. The antiandrogenic activity of pyrethroid pesticides cyfluthrin and -cyfluthrin / Zhang J. Zhu W., Zheng Y., Yang J., Zhu X. // Reproductive Toxicology. - 2008. № 23 - P. 491-496.

ПРИЛОЖЕНИЕ

л л

СОГЛАСОВАНО Заместитель Руководителя Россельхознадзора

н.А^влАсов

j 2. О V 2016

ИНСТРУКЦИЯ

по применению препарата Цифлунит® Флок при энтомозах овец и коз

(организация-разработчик: ООО «НИТА-ФАРМ»; 410010, г. Саратов, ул. им. Осипова В.И., д. 1)

I. Общие сведения

1.Торговое наименование лекарственного препарата: Цифлунит® Флок

(Cyflunit Flock).

Международное непатентованное наименование: цифлутрин.

2. Лекарственная форма: раствор для наружного применения.

Цифлунит® Флок в качестве действующего вещества содержит цифлутрин -1,13 мг/мл, а также вспомогательные вещества: 2-октилдодеканол, сольвессо 150 и

парафин жидкий до 1 мл.

3. По внешнему виду препарат представляет собой маслянистую прозрачную жидкость от светло-желтого до желто-коричневого цвета.

Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения в закрытой упаковке производителя - 5 лет с даты производства, после первого

вскрытия упаковки - 60 суток.

Запрещается применять Цифлунит® Флок по истечении срока годности.

4. Цифлунит® Флок выпускают расфасованным по 100, 250, 500 мл в полимерных флаконах, по 1 л в полимерных бутылках, по 2,5; 3; 4 и 5 л в полимерных канистрах, укупоренных полимерными крышками с контролем первого вскрытия. Флаконы и бутылки упаковывают в индивидуальные картонные пачки. Каждую потребительскую упаковку снабжают инструкцией по применению.

5. Хранят Цифлунит® Флок в закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в сухом защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 5 °С до 30 °С.

6. Цифлунит® Флок следует хранить в местах, недоступных для детей.

7. Неиспользованный препарат утилизируют в соответствии с требованиями

законодательства.

8. Цифлунит® Флок отпускается без рецепта ветеринарного врача.

И.Фармакологические свойства

9. Цифлунит® Флок относится к инсектицидным препаратам группы синтетических пиретроидов.

10. Цифлутрин - циано-4(-флуоро-3-феноксифенил)-метил-3(2,2-дихлоро-этенил)-2,2-диметил, входящий в состав препарата, обладает выраженным контактным инсектицидным и репеллентным действием, активен в отношении имаго и личинок насекомых, в том числе зоофильных мух (Haematobia irritans, Haematobia stimulans, Musca autumnalis, Stomoxys calcitrans,Wolfahrtia magnifica), слепней (Tabanidae), комаров

/

(Culicidae) и мошек (Simuliidae), оводов (Oestrus ovis), рунца овечьего (Melophagus ovinus), власоедов (Bovicola ovis), вшей (Linognatidae ovillus, Linognatidae pedalis).

Механизм инсектицидного действия препарата заключается в блокировании передачи нервных импульсов, что вызывает нарушение координации движении, паралич и гибель насекомых. После нанесения на кожу препарат, практически не всасываясь, распределяется по поверхности тела животного, что обеспечивает его

длительное инсектицидное действие.

Цифлунит® Флок по степени воздействия на организм относится к

малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76), в рекомендуемых дозах хорошо переносится животными, не оказывает местно-раздражающего, эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного и сенсибилизирующего действия; при попадании в глаза вызывает слабое раздражение. Препарат токсичен для пчел, а также рыб и других гидробионтов.

III. Порядок применения П. Цифлунит® Флок применяют овцам и козам с лечебной и профилактической целью при эстрозе, мелофагозе. сифункулягозе, триходекгозе. вольфартиозе, а также в целях защиты от нападения двукрылых насекомых на пастбище.

12. Противопоказанием к применению препарата Цифлунит Флок является индивидуальная повышенная чувствительность животного к его компонентам.

Препарат не следует применять истощенным и больным инфекционными болезнями животным, козам и овцам массой менее 10 кг, а также наносить на

влажную, поврежденную и загрязненную кожу.

13. Цифлунит® Флок, раздвинув шерсть, однократно наносят животному на кожу спины вдоль позвоночника от холки до крестца в следующих дозах:

Масса животного, кг

10 - 20

21 - 30

31 - 60

Доза препарата на животное, мл

10

Животным массой более 60 кг дополнительно наносят по 1 мл препарата на каждые 6 кг

Инсектицидное действие препарата начинается через 3-4 часа после обработки и продолжается 3-4 недели. В период активного лета насекомых одновременно обрабатывают все стадо животных. Дойных овец и коз обрабатывают сразу после дойки.

Обработку животных проводят на открытом воздухе ветеринарныи врач, фельдшер или специально обученные люди под их руководством.

14. При передозировке препарата у животного может наблюдаться угнетенное

состояние и снижение аппетита.

15. Особенностей действия при первом применении препарата Цифлунит Флок и

его отмене не выявлено.

16. Противопоказаний и особенностей применения препарата самкам в период

беременности и лактации не установлено.

17. При проведении обработок следует придерживаться рекомендуемого

инструкцией интервала.

18 Побочных явлений и осложнений при применении препарата в соответствии с настоящей инструкцией не наблюдается. В случае повышенной

индивидуальной чувствительности к препарату и проявлении аллергических реакций животному назначают антигистаминные препараты и средства симптоматической терапии.

19. Цифлунит® Флок не следует применять одновременно с другими инсектоакарицидными препаратами.

20. Продукцию животноводства после применения Цифлунит® Флок в соответствии с настоящей инструкцией разрешается использовать в пищевых целях без ограничений.

IV. Меры личной профилактики

21. При применении Цифлунит® Флок следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с инсектоакарицидными лекарственными препаратами.

22. Во избежание попадания препарата на открытые участки кожи и одежду, следует располагаться с подветренной стороны от животных с применением спецодежды (халат, головной убор, резиновые сапоги, гигиенические перчатки). Во время работы запрещается пить, курить и принимать пищу. По окончании работы следует тщательно вымыть руки теплой водой с мылом. Пустую тару из-под препарата запрещается использовать для бытовых целей, она подлежит утилизации с бытовыми отходами.

23. При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаз, их необходимо промыть большим количеством проточной воды. Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Цифлунит® Флоком. В случае проявления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).

Наименование и адрес производственной площадки производителя лекарственного препарата для ветеринарного применения. Наименование, адрес организации, уполномоченной владельцем или держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя.

ООО «НИТА-ФАРМ»; 410010, г. Саратов, ул. им. Осипова В.И., д. 1.

ООО «НИТА-ФАРМ»; 410010, г. Саратов, ул. им. Осипова В.И., д. 1.

Номер регистрационного удостоверения: ц<г-3-ч->6л/7яр з 4/¿-/язя¿у