Сравнительная оценка фармако-токсикологических свойств препаратов на основе неоникотиноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Эльсавасани Ахмед Рагаб Мохаммед

• Эльсавасани Ахмед Рагаб Мохаммед
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Эльсавасани Ахмед Рагаб Мохаммед

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика инсектицидных средств

1.2. Характеристика неоникотиноидов

1.3. История возникновения класса неоникотиноидов

1.4. Механизм действия неоникотиноидов

1.5. Токсические свойства неоникотиноидов

1.6. Отечественный рынок пестицидов

1.7. Инсектицидная активность неоникотиноидов

1.8. Фармакокинетика неоникотиноидов

1.9. Токсикологическая характеристика неоникотиноидов

1.10. Применение неоникотиноидов в сельском хозяйстве

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Современное состояние фармацевтического рынка лекарственных средств на основе неоникотиноидов для ветеринарного применения в Российской Федерации

3.2. Изучение острой пероральной токсичности

3.3. Изучение острой накожной токсичности препаратов на основе неоникотиноидов

3.4. Изучение кожно-резорбтивного действия препаратов на основе неоникотиноидов

3.5. Изучение раздражающего действия препаратов на основе неоникотиноидов при нанесении на слизистую оболочку глаза

3.6. Изучение субхронической токсичности

3.7. Изучение репродуктивной токсичности препаратов на основе неоникотиноидов

3.7.1. Изучение влияния препаратов на основе неоникотиноидов на репродуктивные параметры взрослых самцов кроликов

3.7.2. Изучение влияния препаратов на основе неоникотиноидов на показатели спермы кроликов

3.7.3. Изучение влияния препаратов на основе неоникотиноидов на гормональный статус самцов кроликов

3.7.4. Пероксидное окисление липидов в тканях семенников половозрелых кроликов при изучении хронической токсичности препаратов на основе неоникотиноидов

3.7.5. Исследование генотоксичности при применении препаратов на основе неоникотиноидов самцам кроликов

3.7.6. Гистологическое исследование семенников кроликов

3.8. Исследование влияния витамина Е и селена на токсические свойства инсектицидных препаратов, содержащих тиаметоксам

3.9. Изучение инсектицидной активности препаратов на основе неоникотиноидов

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ВЫВОДОВ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ТЕКСТЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка фармако-токсикологических свойств препаратов на основе неоникотиноидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одними из наиболее широко используемых препаратов в ветеринарной медицине являются противопаразитарные препараты. Это связано с тем, что инвазионные болезни животных, в частности энтомозы, являются серьезной проблемой для сельского хозяйства (Акбаев М.Ш., 2013; Оберемок В.В., 2019; Белоусова М.Е., 2019).

Современная ветеринарная медицина требует поиска и разработки наиболее эффективных, безопасных и экономически доступных средств профилактики и лечения инвазионных болезней животных (Еремина О.Ю., 2017). Паразитарные инвазии нередко становятся причиной тяжелых патологических состояний сельскохозяйственных животных, нанося тем самым серьезный ущерб животноводческим предприятиям. Особо важен тот факт, что насекомые могут являться переносчиками возбудителей опасных инфекционных болезней. Зараженные эктопаразитами животные испытывают сильный дискомфорт, у них возникает зуд, воспаление кожи, беспокойство. Паразитарные инвазии приводят к снижению иммунологической резистентности организма животных, что отрицательно сказывается на их продуктивных качествах, и нередко приводит к падежу.

На рынке инсектицидных средств, представленных в основном такими группами как фосфорорганические, хлорорганические и карбаматные соединения, появилось новое поколение инсектоакарицидных средств селективного действия - неоникотиноды. Данная группа средств обладает высокой инсектицидной активностью, что позволяет наиболее эффективно справляться с эктопаразитозами. Однако необходимо учитывать возможные нежелательные эффекты и последствия применения данных препаратов (Бойко Т.В., 2014).

На данный момент на рынке лекарственных средств для ветеринарного применения представлено большое количество инсектицидных и инсектоакарицидных препаратов, предназначенных для профилактики и

лечения эктопаразитарных болезней преимущественно у мелких домашних животных. Однако недостаточно внимания уделяется вопросам отрицательного влияния инсектицидных препаратов на организм животных, рискам возникновения нежелательных эффектов, а также их влияния на продуктивные качества сельскохозяйственных животных.

Степень разработанности темы исследования. Проблемой поиска эффективных и безопасных инсектицидных средств занимаются многие зарубежные и отечественные ученые. Изучению инсектицидного действия неоникотиноидов посвятили свои работы такие ученые, как Еремина О.Ю. (2017), Лопатина Ю.В. (1998), Долженко В.И. (2010), Говоров Д.Н. (2011), Бородина Е.В. (2013), Бойко Т.В. (2014), Jones A.K. (2006), Satelle D.B. (2009) и другие. В научных трудах академика РАН, доктора ветеринарных наук, профессора Василевича Ф.И. (1998) описаны масштабные исследования по применению инсектоакарицидных средств в животноводстве. Однако проведено недостаточно исследований токсикологических свойств и отрицательного влияния неоникотиноидов на организм животных, что затрудняет их применение в животноводстве.

Цель и задачи исследований. Цель - представить сравнительную оценку фармако-токсикологических свойств препаратов на основе неоникотиноидов.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Представить анализ современного состояния фармацевтического рынка ветеринарных лекарственных средств на основе неоникотиноидов в Российской Федерации;

2. Провести сравнительную оценку токсических свойств препаратов на основе неоникотиноидов (определение острой пероральной и накожной токсичности, субхронической токсичности, кожно-резорбтивного действия, раздражающего действия при нанесении на кожу и слизистую оболочку глаза) на лабораторных животных;

3. Оценить репродуктивную токсичность препаратов на основе неоникотиноидов;

4. Провести сравнительную оценку острой инсектицидной активности препаратов на основе неоникотиноидов;

5. Оценить перспективы применения ветеринарных лекарственных препаратов на основе неоникотиноидов в Арабской Республике Египет. Научная новизна. На основании сравнительной оценки фармако-

токсикологических свойств препаратов на основе неоникотиноидов впервые установлено, что они относятся к 3-ему классу опасности, проявляют слабовыраженное раздражающее действие на конъюнктиву глаз и не оказывают токсического воздействия при многократном накожном нанесении.

В результате определения репродуктивной токсичности препаратов на основе неоникотиноидов впервые установлено негативное влияние их на показатели спермы и гормональный статус кроликов.

В результате гистологического исследования семенников кроликов после длительного введения препаратов установлены дегенеративные процессы в ткани.

Впервые установлено, что введение препаратов на основе неоникотиноидов не вызывает повреждения ДНК сперматозоидов кроликов.

Научная новизна подтверждена патентом на изобретение: № 2788470 О «Способ предупреждения возникновения оксидативного стресса при использовании инсектицидного средства путем дополнительного применения витамина Е и селена.» [33].

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в ходе диссертационной работы данные о безопасности и эффективности средств на основе тиаметоксама, способствуют расширению научных знаний в области применения средств основе неоникотиноидов, что особенно важно в контексте широкого распространения паразитарных инвазий и высокой потребности в эффективных противопаразитарных средствах. Кроме этого, изучение взаимодействия препаратов на основе тиаметоксама с организмом

лабораторных и целевых животных способствует более глубокому пониманию фармакологических свойств средств данной группы. Полученные диссертантом данные обогащают теоретическую базу ветеринарной фармакологии и токсикологии и могут быть использованы в учебном процессе в ветеринарных вузах в том числе в Арабской Республике Египет.

Практическая значимость исследования тиаметоксама в ветеринарии состоит в том, что диссертантом изучены препараты, которые могут быть использованы ветеринарными врачами и специалистами в области животноводства с целью лечения паразитарных инвазий у животных. В результате определения эффективных доз, режимов применения, определения способов минимизации побочных эффектов на примере оксидативного стресса в тканях, представляется возможным разработка рекомендаций и внедрение препаратов на основе тиаметоксама в клиническую практику ветеринарии как в Российской Федерации, так и в Арабской Республике Египет.

Методология и методы исследования. Исследования выполнены с применением как общенаучных (анализ, синтез, системный подход, метод статистической обработки результатов), так и специальных (токсикологические, гематологические, биохимические, гистологические, патоморфологические) методов исследования.

Полученные экспериментальные данные обработаны методом вариационной статистики на персональном компьютере, с использованием программы «Microsoft Excel» с вычислением основных статистических параметров, что позволяет подтвердить степень достоверности полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Состояние рынка ветеринарных лекарственных средств на основе неоникотиноидов в Российской Федерации;

2. Токсикологическая характеристика препаратов на основе неоникотиноидов;

3. Результат исследования репродуктивной токсичности препаратов на основе неоникотиноидов;

4. Результат исследования инсектицидной активности препаратов на основе неоникотиноидов;

5. Рекомендации по дальнейшему применению и возможных перспективах ветеринарных лекарственных препаратов на основе неоникотиноидов в Арабской Республике Египет.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Степень достоверности полученных результатов определяется выбором достаточного количества объектов исследования, применением современных научных методов сбора и обработки информации, использованием сертифицированного оборудования.

Результаты проведенной научно-исследовательской работы были представлены и обсуждены на:

- Международной научной конференции молодых учёных и специалистов, посвящённой 135-летию со дня рождения А.Н. Костякова "Актуальные проблемы зоологии, морфологии и физиологии животных". 08 июня 2022: Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева;

- Международной научной конференции молодых учёных «Актуальные вопросы биологии, биотехнологии, ветеринарии, зоотехнии, товароведения и переработки сырья животного и растительного происхождения» 01 апреля 2021, МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина, Москва.

Личный вклад соискателя. Личный вклад автора заключается в непосредственном анализе литературных данных по теме диссертационной работы, в том числе зарубежных. Автором сформулированы цель и задачи исследования, проведен сбор и подготовка материалов, поставлены все эксперименты. Личный вклад автора при выполнении диссертации составляет более 85%.

Публикации результатов исследований. Результатом проведенного исследования стала публикация 7 статей, в том числе 3 статьи в журнале, включенном в Перечень Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации:

1. Эльсавасани, А.Р. Изменение гистологических структур семенников у кроликов под влиянием тиаметоксама / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2021. № 7. С. 36-43.

2. Эльсавасани, А.Р. Пероксидное окисление липидов в тканях семенников половозрелых кроликов при изучении хронической токсичности тиаметоксама / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2022. № 2. С. 81-89.

3. Дельцов, А.А. Изучение эффективности применения комплексного препарата, содержащего селен и витамин Е с целью минимизации побочного эффекта инсектакарицидного средства на основе тиаметоксама / А.А. Дельцов, А.Р. Эльсавасани // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2023. №2 4. С. 3843.

Подано 2 заявки на патенты. Получен 1 патент (№ 2788470 С1).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа представлена на 122 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, рекомендации по практическому использованию выводов, перспективы дальнейшей разработки темы исследований, список литературы, список сокращений. В работу включены 34 таблицы и 18 рисунков. Список литературы включает 147 источников, в том числе 100 - на иностранном языке.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая характеристика инсектицидных средств

Инсектициды являются химическими средствами из группы пестицидов и используются для уничтожения насекомых, в том числе их яиц и личинок. Также они используются для борьбы с насекомыми, являющимися переносчиками возбудителей инфекционных болезней, эктопаразитами животных, а также с целью защиты продовольственных запасов. [9,20]

В зависимости от способности проникновения в организм насекомых, инсектицидные средства делятся на:

• контактные инсектициды, способные проникать в организм насекомого непосредственно через кутикулу и вызывать его интоксикацию;

• кишечные инсектициды, способные вызывать отравление насекомого при попадании в кишечник вместе с пищей;

• системные инсектициды, способные накапливаться в клетках растений и затем вызывать отравление насекомых, обитающих в них или поедающих эти растения;

• фумиганты, которые вызывают гибель насекомых при попадании в их организм через дыхательные пути [4,20].

Инсектициды также разделяют на четыре группы в зависимости от их механизма действия. Первая группа включает в себя вещества, которые нарушают функции нервной системы, такие как синтетические пиретроиды и галогенпроизводные углеводородов. Они действуют на ионные каналы, нарушая прохождение нервного импульса по аксону, на натрий-калиевые каналы и обмен кальция, а также фосфорорганические соединения и карбаматы, которые являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Блокирующие постсинаптические рецепторы вещества составляют вторую группу. Они различаются в зависимости от рецепторов, на которые они действуют. Например, неоникотиноиды и бенсултап действуют на холинэргические рецепторы, а авермектины и фенилпиразолы на рецепторы ГАМК и глутамата. Третья группа состоит из ингибиторов окислительного

фосфорилирования, таких как феназахин и пиридабен. Наконец, четвертая группа включает вещества, которые ингибируют синтез хитина, примером которых являются производные бензоилмочевины [1].

Инсектициды постоянно усовершенствуются с целью повышения их селективности к насекомым и борьбы с их резистентностью, снижая при этом риск нанесения вреда млекопитающим при их применении. Ранее использовались органические химические вещества растительного происхождения. Благодаря открытию в прошлом веке 4,4 -дихлордифенилтрихлорметилметана появились новые возможности для создания таких инсектицидов, как фосфороорганические соединения, карбаматы и пиретроидные инсектициды. Наиболее популярной группой инсектицидов на сегодняшний день являются неоникотиноиды, поскольку они обладают высокой степенью селективности к насекомым [136,137]. Они стали самым распространенным классом инсектицидов в мире, с рыночной долей, выросшей с 16% в 2005 году до 24% в 2008 году, и оцениваемой примерно в 1,5 миллиарда евро по состоянию на 2008 год. Распространение неоникотиноидов на рынке Арабской Республики Египет достигло 8,5% в 2015 году [102].

Последние 15 лет внимание исследователей направлено на оценку влияния различных токсических агентов на функции репродуктивной системы как у животных, так и у человека [146]. Особое внимание уделяется химическим веществам, которые могут оказывать негативное влияние на органы репродуктивной системы и на воспроизводительную функцию. Хотя использование инсектицидов считается одним из основных факторов повышения экономической эффективности производства в сельском хозяйстве, многие исследования, проводимые во всем мире, связаны с воздействием инсектицидов и серьезными последствиями для здоровья, включая эндокринные нарушения и проблемы с фертильностью [113].

Для того, чтобы избежать негативных последствий для животных и людей, необходимо тщательное изучение сложного механизма действия

современных инсектицидных препаратов. Из множества комбинаций классов пестицидов на данный момент являются неоникотиноиды, синтетические пиретроиды и фосфорорганические соединения. Синтетические пиретроиды, несмотря на свою низкую токсичность по отношению к млекопитающим, оказывают негативный эффект на иммунитет животных и человека. Было доказано, что нанесение перметрина на наружные покровы лабораторных крыс ведет к уменьшению размеров их тимуса. В связи с возникшей резистентностью к синтетическим пиретроидам и фосфорорганическим соединениям стало необходимо использование неоникотиноидов.

1.2. Характеристика неоникотиноидов

Неоникотиноиды - это новый класс инсектицидных средств, которые широко применяются в сельском хозяйстве и ветеринарии. Они действуют избирательно и относятся к нитрометилен-гетероциклическому классу соединений. В этом классе выделяют две группы: нитрозосодержащие соединения, такие как имидаклоприд, тиаметоксам, динотефуран и клотианидин и циансодержащие соединения, такие как ацемиприд и тиаклоприд. Механизм действия пиретроидов, неоникотиноидов и фосфорорганических соединений основываются на воздействии непосредственно или опосредованно (через ацетилхолинэстеразу) на М- и N-холинорецепторы [138].

Неоникотиноиды представляют собой пестициды нового поколения, и они имеют структурные сходства с никотином. Они оказывают влияние на нервную систему насекомых как напрямую через рецепторы, так и опосредованно. Это приводит к снижению активности ацетилхолинэстеразы, нейротрансмиттера, ответственного за передачу сигналов в нервной системе. Снижение активности ацетилхолинэстеразы ведет к накоплению ацетилхолина и возбуждению N-холинорецепторов [137]. Кроме того, неоникотиноиды увеличивают открытие натриевых каналов постсинаптической мембраны в нервной системе насекомых. Это вызывает симптомы отравления, которые схожи с отравлением фосфорорганическими

соединениями и пиретроидами. Нейротоксическое действие неоникотиноидов проявляется в гипоксии клеток и тканей организма, гепатопатией, токсической энцефалопатией, нефропатией [136,139].

Важно отметить, что неоникотиноиды обладают селективностью в отношении насекомых, то есть их действие оказывается в основном на вредителей, минимизируя воздействие на полезных насекомых и позволяя использовать их в агропромышленности с меньшими негативными последствиями для окружающей среды.

1.3. История возникновения класса неоникотиноидов

История использования никотиновых препаратов в борьбе с насекомыми-вредителями уходит в прошлое, а первые химические никотины применялись до Второй мировой войны, имели высокую токсичность и могли вызывать шок у людей. Рецепт приготовления табачного настоя для борьбы с вредителями запасов упоминается в литературе начала XX века.

Появление класса неоникотиноидов происходит к концу 1970-х годов, когда ученые из «Shell Development Company» синтезировали гетероциклический нитрометилен, представленный нитиазином, однако он не мог применяться для защиты растений из-за фотонестабильности. По этой же причине нецелесообразно было применять данное вещество для борьбы с мухами в скотоводческих помещениях. В 1984 году химики из «Nihon Bayer Agrochem» улучшили нитрометиленовую структуру нитиазина, представив хлорпиридинилметильную группу, что привело к созданию прототипа нитрометилена, но фотонестабильность по-прежнему препятствовала его использованию для защиты растений. Данный недостаток возможно устранить путем замены имидазолидина тиазолидиновыми или оксадиазинановыми кольцами или ациклическим аналогом, а хлорпиридинилметила -хлортиазоилметилом или тетрагидрофуранметилом. Это приводит к замене нитрометилена на нитрогуанидин или цианоамидин, что способствует получению фотостабильных и высокоэффективных соединений [126,136,137].

На сегодняшний день разработаны четыре инсектицида на основе никотина, которые разрешены для использования в домашнем хозяйстве. Еще до 2000-го года основная часть мирового производства инсектицидов осуществлялась с использованием фосфоорганических соединений, пиретроидов и карбаматов. Однако с целью преодоления резистентности насекомых и учитывая экономические и экологические факторы, с конца 80-х годов прошлого века началось широкое изучение нитроимидазолидинов в качестве потенциальных инсектицидов, которые являются производными пиридина.

Японские исследования показали высокую инсектицидную активность соединений, содержащих 6-хлорникотиниловую группу. Было проведено синтезирование и испытание более двух тысяч веществ в университете г. Гифа, что привело к открытию неоникотиноидов. Нитиазин, первый инсектицид из этой группы, был открыт, но не имел коммерческой ценности. Однако, введение фрагмента молекулы алкалоида эпибатидина, извлеченного из лягушки-древолаза, привело к повышению инсектицидной активности соединений и стимулировало разработку новых препаратов, таких как имидаклоприд и тиаклоприд. Было обнаружено, что соединения с открытым пирролидиновым кольцом, например, нитенпирам, ацетамиприд и клотианидин, обладают высокой эффективностью [136].

Был также разработан тиаметоксам, который оказался стабильнее аминов в окружающей среде благодаря содержанию кислорода в оксидиазинах. Неоникотиноиды, использующиеся в более чем 100 странах, нашли широкое применение в защите полезных культур. Нитенпирам и имидаклоприд используются в ветеринарной медицине для борьбы с блохами, вшами, власоедами и другими паразитами на кошках и собаках. В структуру имидаклоприда, ацетамиприда и тиаклоприда входит пиридиновое кольцо с атомом хлора, которое связано с терминальной группой посредством метиленового мостика. Именно это определяет инсектицидную активность данных веществ.

1.4. Механизм действия неоникотиноидов

Инсектицидные средства на основе неоникотиноидов отличаются своим механизмом действия на организм насекомых. Они ингибируют никотин-ацетилхолиновые рецепторы на постсинаптической мембране и пролонгируют открытие натриевых каналов. Это приводит к сильному возбуждению нервных клеток насекомых и нарушению проводимости нервных импульсов, в результате чего насекомые погибают от нервного перевозбуждения.

Такие инсектициды как никотин, имидаклоприд и тиаклоприд не полностью блокируют никотин-ацетилхолиновые рецепторы. Они вызывают только 20-25% возбуждения рецепторов по сравнению с ацетилхолином. С другой стороны, ацетамиприд и клотианидин являются полноценными агонистами никотин-ацетилхолиновых рецепторов, и их воздействие на специфические рецепторы эффективно на 60-100%. Взаимодействие неоникотиноидов с рецепторами определяет клиническую картину отравления насекомых. Пестициды с низкой эффективностью связывания с никотин-ацетилхолиновыми рецепторами вызывают возбуждение, в то время как высокоэффективные агонисты приводят к угнетению и параличу насекомых.

Что касается тиаметоксама, было установлено, что он не является конкурентным агонистом или антагонистом рецепторов никотин -ацетилхолина. Исходя из экспериментальных данных о биотрансформации тиаметоксама в клотианидин в организме насекомых, предполагается, что тиаметоксам может рассматриваться как проинсектицид, который превращается в активную форму внутри организма насекомого [103, 104].

Неоникотиноиды известны своим необычным механизмом действия, благодаря чему они эффективны в борьбе с устойчивыми вредителями. Эта особенность позволяет избежать перекрестной резистентности с другими классами пестицидов, такими как карбаматы, пиретроиды и фосфорорганические инсектициды. В настоящее время неоникотиноиды занимают одно из важных мест в интегрированных системах защиты растений от вредителей. Выборочное действие неоникотиноидных инсектицидов

обусловлено различной чувствительностью насекомых и млекопитающих к терминальной электронодонорной группе, которая легко связывается с рецепторами у вредителей и слабо связывается у человека и других млекопитающих. Коэффициент избирательного действия неоникотиноидов более 2000, делая их особенно токсичными для вредителей и малотоксичными для млекопитающих. К тому же, низкая способность проникать через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, а также быстрое метаболизирование действующих веществ в организме через окисление монооксигеназами, делают неоникотиноиды безопасными для человека. При этом неоникотиноиды не имеют перекрестной резистентности с карбаматами, пиретроидами и фосфорорганическими инсектицидами благодаря особому механизму действия на насекомых. Эти системные инсектициды применяются в сельском хозяйстве для уничтожения различных вредителей, включая сосущих и листогрызущих насекомых и почвенных вредителей. Неоникотиноиды являются малотоксичными для млекопитающих, что дает основания использовать их на овощных культурах, выращиваемых для употребления в пищу в свежем виде. Избирательность токсического действия неоникотиноидных средств обусловливают химические структуры молекул и различия в чувствительности рецепторов у насекомых и млекопитающих.

Связь терминальной электронодонорной группы с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами у насекомых гораздо лучше, чем у млекопитающих, что делает неоникотиноиды опасными для насекомых и малотоксичными для млекопитающих. Данные инсектициды способны проникать в организм через корм, воду или кожу, при этом нарушать ритм дыхания, вызывать судороги и нарушение координации. Тиаклоприд и имидаклоприд довольно быстро всасываются и накапливаются в различных тканях организма. Токсические дозы этих препаратов могут вызывать нарушения работы щитовидной железы и оказывать канцерогенное действие на организм крыс. Имидаклоприд не обладает аллергизирующим, раздражающим, тератогенным и канцерогенным действием, но может

вызывать эмбриотоксические эффекты при введении токсических доз. Имидаклоприд выводится из организма преимущественно в течение 3 суток, тиаклоприд - в течение 7 суток. Никотиноиды могут повышать артериальное давление, увеличивать моторику кишечника и вызывать рвоту, а также повышать выделение слюны и бронхиального секрета.

1.5. Токсические свойства неоникотиноидов В высоких температурах неоникотиноиды остаются стабильными и действующими в течение 14-21 дней, в то время как ацетамиприд малостоек на поверхности растений и разрушается в течение 3-4 дней, но имеет сильные системные свойства. Главный недостаток неоникотиноидов заключается в их токсичности для пчел и других полезных насекомых. Химический токсикоз, вызванный остатками действующих веществ, которые накапливаются в нектаре и пыльце растений, может привести к расстройству кишечника и гибели пчел. Неоникотиноиды также могут негативно влиять на воспроизводство медоносных пчел и их ориентацию и летательные способности. Исследования показывают, что нитрозамещенные соединения являются наиболее токсичными для медоносных пчел. Было доказано, что многие неоникотиноиды, помимо тиаметоксама, оказывают пагубное влияние на репродуктивную систему млекопитающих, например, клотианидин, имидаклоприд и ацетамиприд, о чем свидетельствуют данные некоторых исследований [53,54,55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Эльсавасани Ахмед Рагаб Мохаммед, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аббасов, Т. Г. Основы применения современных инсектоакарицидов в ветеринарии / Т. Г. Аббасов // Сб. раб. «Состояние, проблемы и перспективы развития ветеринарной науки России. - М., 1999. - Т. 2. - С. 79-82.

2. Акбаев, М.Ш. Паразитология и инвазионные болезни животных : Учебник для студентов высш. учеб. заведений / М. Ш. Акбаев, Ф. И. Василевич, Р. М. Акбаев. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Изд-во КолосС, 2013. - 776 с.

3. Акбаев, Р. М. Инсектоакарицидные средства защиты домашних плотоядных животных от клещей / Р. М. Акбаев, И. Д. Колпаков, А. В. Богданова // Дневник науки. - 2022. - № 5(65).

4. Бегляров, Г. А. Химическая и биологическая защита растений: учебник / Г. А. Бегляров, А. А. Смирнова, Т. С. Баталова [и др.]; под ред. Г. А. Беглярова. - М.: Колос, 1983. - 351 с. - Текст : непосредственный.

5. Беспалова Н. С. Современные противопаразитарные средства в ветеринарии / Н.С. Беспалова, -М.: КолосС, 2006. - 192 с

6. Биопестициды как лекарственные средства и потенциальные токсиканты [Текст] / Л. К. Герунова, В. И. Герунов, Е. В. Семеряк, Ю. В. Редькин. - Омск : Диалог, 2009. - 36 с.

7. Бойко, Т. В. Реальная и потенциальная опасность неоникотиноидов / Т. В. Бойко // Вестник ветеринарии. 2013. № 2(65). С. 69-71.

8. Бойко, Т.В. Диагностика отравлений животных неоникотиноидами и синтетическими пиретроидами / Т. В. Бойко, Т. В. Герунов, М. Н. Гонохова // Вестник Омского государственного аграрного университета. - 2013. - №1. - С. 63-65.

9. Бондаренко, В.О. Новые инсектоакарицидные препараты: фрмакотоксикологические свойства, стандартизация и методы утилизации // Авторе. Диссер. докт.вбиол.наук, Москва - 2005. - 48 с.

10.Бурмистрова, М. И. Влияние инсекто-акарицидного препарата Дельцид 7,5® на организм кроликов / М. И. Бурмистрова, Ф. И. Василевич, А. А. Дельцов // Ветеринария и кормление. - 2021. - № 2. - С. 10-12.

11. Бурмистрова, М. И. Влияние инсекто-акарицидного препарата Дельцид 7,5® на организм кроликов / М. И. Бурмистрова, Ф. И. Василевич, А. А. Дельцов // Ветеринария и кормление. - 2021. - № 2. - С. 10-12.

12. Бурмистрова, М. И. Токсичность препарата Дельцид 7,5® при нанесении на слизистые оболочки / М. И. Бурмистрова, Ф. И. Василевич, А. А. Дельцов //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. - 2021.

- № 22. - С. 104-111.

13. Бурмистрова, М. И. Токсичность препарата Дельцид 7,5® при нанесении на слизистые оболочки / М. И. Бурмистрова, Ф. И. Василевич, А. А. Дельцов //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.

- 2021. - № 22. - С. 104-111.

14. Бурмистрова, М.И. Оценка кумулятивных свойств препарата Дельцид 7,5® / М.И. Бурмистрова, С. В. Енгашев, А. А. Дельцов, Е. С. Енгашева // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2021. - № 5. - С. 39-43.

15. Бутаков, Е. И. Эффективность инсектоакарицидных препаратов на основе природных биологически активных веществ против наиболее распространенных эктопаразито сельскохозяйственных животных : специальность 03.02.11 «Паразитология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Бутаков Евгений Иванович ; Алтайский научно-исследовательский институт сельского хозяйства. - М., 2016. - 151 с. - Библиогр.: с. 117-142. - Место защиты: ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений имени К.И. Скрябина». - Текст : непосредственный.

16. Василевич, Ф. И. Инсектоакарициды, используемые в животноводстве и ветеринарии : учебно-методическое пособие / Ф. И. Василевич, Р. М.

Акбаев. - М.: Академия Принт. - 48 с. - ISBN 978-5-6046623-4-2. - Текст : непосредственный.

17.Воронин, Б.А. Организационно-правовые и экономические механизмы рационального использования природных ресурсов и охраны окружающей среды в сельском хозяйстве / Б. А. Воронин [и др.] // Аграрный вестник Урала. 2017. - № 8 (162). - С. 10-17.

18.Галяутдинова, Г. Г. О токсичности пиретроидов / Г. Г. Галяутдинова, М. Я. Тремасов // Состояние и проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии в животноводстве : материалы Международной научно-практической конференции. - Чебоксары. - 2004. - С. 278 -281.

19.Герунов, В. И. Морфофункциональные изменения в организме животных при отравлении гербицидами / В. И. Герунов, Л. К. Герунова, Т. В. Бойко // БИО. - 2018. - № 12 (219). - С. 33-36

20. Данилевская, Н. В. Влияние инсектоакарицидных препаратов на основе фипронила и моксидектина на лабораторных и мелких домашних животных [Текст] / Н. В. Данилевская, А. А. Дельцов, М. И. Кузнецова // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. -2013. - № 2. - С. 8-12.

21.Данилевская, Н.В., Особенности современных инсектицидных и акарицидных препаратов, применяемых для мелких домашних животных/ Н.В. Данилевская, Н.В. Николаев // Ветеринар. - 2005. - № 2. - с. 40-44.

22.Демина, М.Ф. и др. Болезни кроликов// Гос. изд-во сельскохозяйственной литературы, Москва, 1959 г.

23.Дьяченко, К. В. Акарицидная эффективность ошейника «Дана-Ультра» / К. В. Дьяченко, Т. С. Катаева // Научно-технологическое обеспечение агропромышленного комплекса России: проблемы и решения : Сборник тезисов по материалам V Национальной конференции, Краснодар, 0809 июля 2020 года. - Краснодар: Кубанский государственный аграрный университет имени И.Т. Трубилина, 2020. - С. 22.

24.Енгашев, C.B., Ларионов C.B. Новые лекарственные формы ветеринарных препаратов при паразитарных болезнях./ С.В. Енгашев, С.В. Ларионов - Саратов, 2002. - с.298.

25.Енгашев, С.В. Методы борьбы с кровососущими насекомыми в животноводческих помещениях и на пастбище / С.В. Енгашев., М.Д. Новак, В.И. Колесников, П.А. Лемехов // Ветеринария. 2013- №2 4 -С. 3234.

26. Еремина, О. Ю. Синергическое действие бинарных смесей неоникотиноидов и пиретроидов на насекомых / О. Ю. Еремина, И. В. Ибрагимхалилова // Агрохимия. - 2010. - № 2. - С. 37-44.

27.Есаулова, Н.В., О долговременной защите крупного рогатого скота от кровососущих насекомых и иксодовых клещей / Н.В. Есаулова, С.А. Шемякова, Ф.И. Василевич, С.В. Енгашев, Е.С. Енгашева, А.В. Мироненко // Ветеринария сельскохозяйственных животных. - 2020. -№4.

28.Жуленко, В.Н. Рабинович М.И., Таланов ГА. Ветеринарная токсикология./ В.Н. Жуленко, М.И. Рабинович, Г.А. Таланов. М., -2002. - 383 с.

29.Зинченко, В. А. Химическая защита растений: средства, технология и экологическая. Безопасность. 2-е издание, переработанное и дополненное Допущено УМО вузов Российской Федерации по агрономическому образованию в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлениям «Агрономия», «Агрохимия и агропочвоведение», «Садоводство» / В. А. Зинченко // М.: КолосС, 2012. - 247 с. - Текст : непосредственный.

30.Мавлиханова, В. А. Оценка воздействия на объекты окружающей среды инсектицида торговой марки "Актара" (тиаметоксам) / В. А. Мавлиханова, М. И. Маллябаева // Инновационные технологии защиты окружающей среды в современном мире : материалы Всероссийской научной конференции с международным участием молодых ученых и

специалистов, Казань, 18-19 марта 2021 года. - Казань: Казанский национальный исследовательский технологический университет, 2021. С. 1485-1491.

31.Начева, Л. В. Актуальные проблемы паразитологии в свете достижений современного естествознания / Л. В. Начева, А. А. Манафов, Р. М. Акбаев // Дневник науки. - 2021. - № 11(59).

32.Папуниди, К. Х. Обеспечение химической безопасности животноводства в современных условиях [Текст] / К. Х. Папуниди // Актуальные проблемы ветеринарной медицины : материалы международной научнопрактической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора В.А. Киршина. - Казань : Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности, 2018. - С. 22-27

33.Патент № 2788470 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/355, А61К 33/04, А61Р 39/06. Способ предупреждения возникновения оксидативного стресса при использовании инсектицидного средства путем дополнительного применения витамина е и селена : № 2022119126 : заявл. 12.07.2022 : опубл. 19.01.2023 / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов, К. О. Белова, О. Р. Родькина

34. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Под редакцией Н. Н. Каркищенко и С. В. Грачева. - М. - 2010. - с. 334.

35. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К. - 2012. - С.944.

36. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. член-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У. - М.: Медицина. - 2005. - С. 832.

37. Сазонов. А.А. Борьба с насекомыми в животноводческих помещениях / А.А. Сазонов, С.В. Новикова // Методические указания. - Саратов. -2014. - 26 с.

38.Смирнов А.М., Дорожкин В.И. Научно-методические аспекты исследования токсических свойств фармакологческих лекарственных средств для животных // М., 2007г. -120 с.

39. Справочник по пестицидам / Н. Н. Мельников, К. В. Новожилов, С. Р. Белан, Т. Н. Пылова - М.: Химия, 1985. - 352 с.

40.Тимофеев Б.А., Кирилловских В.А., Стрелец И.П., Тарабрин К.Г., Кирюткин Г.В., Янышевская О.Д. Конструирование и стандартизация порошковидных форм инсектоакарицидных препаратов // Мат. конф. «Современные аспекты ресурсосберегающих технологий производства и переработки продукции животноводства». — Волгоград, 1997. — С. 25—27

41. Токарев А.Н. Определение оптимальных концентраций действующих веществ для препаратов серии Флайблок в производственных условиях / Токарев А.Н., Енгашев С.В., Токарева О.А. // Международный вестник ветеринарии. - 2015. - №2. - С. 10-15.

42.Эльсавасани А.Р., Дельцов, А.А., Современное состояние фармацевтического рынка лекарственных средств для ветеринарного применения содержащих неоникотиноиды в российской федерации // Актуальные вопросы биологии, биотехнологии, ветеринарии, зоотехнии, товароведения и переработки сырья животного и растительного происхождения. 01 апреля 2021, МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина: Москва.

43.Эльсавасани А.Р. Влияние тиаметоксама на уровень тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (лг) у кроликов / А.Р. Эльсавасани, А.А. Дельцов // Актуальные вопросы биологии, биотехнологии, ветеринарии, зоотехнии, товароведения и переработки сырья животного и растительного

происхождения. 01 апреля 2021, МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина: Москва.

44.Эльсавасани, А.Р. Влияние тиаметоксама на некоторые репродуктивные параметры взрослых самцов кроликов при изучении хронической токсичности / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов // Материалы Международной научной конференции молодых учёных и специалистов, посвящённой 135-летию со дня рождения А.Н. Костякова : сборник статей, Москва, 06-08 июня 2022 года. Том 2. Москва: Российский государственный аграрный университет - МСХА им. К.А. Тимирязева, 2022. С. 352-355.

45. Эльсавасани, А.Р. Изменение гистологических структур семенников у кроликов под влиянием тиаметоксама / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2021. № 7. С. 36-43.

46. Эльсавасани, А.Р. Пероксидное окисление липидов в тканях семенников половозрелых кроликов при изучении хронической токсичности тиаметоксама / А. Р. Эльсавасани, А. А. Дельцов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2022. № 2. С. 81-89.

47.Abbott, L. 1984. Acid phosphatase. Clin Chem. The CV Mosby Co. St Louis. Toronto. Princeton: 1079-1083.

48.Aebi, H. 1984. Catalase in vitro. Methods Enzymol 105: 121-126.

49.Aitken, R.J., Roman, S.D. 2008. Antioxidant systems and oxidative stress in the testes. Oxid. Med. Cell. Longev. 1 (1): 15-24.

50.Aktar, W., Sengupta, D., Chowdhury, A. 2009. Impact of pesticides use in agriculture: Their benefits and hazards. Interdiscip Toxicol 2 (1): 1-12.

51.Ansoar-Rodriguez, Y., Christofoletti, C.A., Marcato, A.C., Correia, J.E., Bueno, O.C., Malaspina,O., Fontanetti, C.S. 2015. Genotoxic Potential of the Insecticide Imidacloprid in a Non-Target Organism (Oreochromis niloticus-Pisces). J Environ Prot 6: 1360-1367

52.Aydin, B. 2011. Effects of thiacloprid, deltamethrin and their combination on oxidative stress in lymphoid organs, polymorphonuclear leukocytes and plasma of rats. Pestic. Biochem. Physiol. 100 (2): 165-171.

53.Bal, R., Naziroglu, M., Türk, G., Yilmaz, Ö., Kuloglu, T., Etem, E., Baydas, G. 2012a. Insecticide imidacloprid induces morphological and DNA damage through oxidative toxicity on the reproductive organs of developing male rats. Cell Biochem Funct. 30 (6): 492-499.

54.Bal, R., Türk, G., Tuzcu, M., Yilmaz, Ö., Kuloglu, T., Bayda§, G., Naziroglu, M., Yener, Z., Etem, E., Tuzcu, Z. 2013. Effects of the neonicotinoid insecticide, clothianidin, on the reproductive organ system in adult male rats. Drug Chem Toxicol 36 (4): 421-429.

55.Bal, R., Türk, G., Tuzcu, M., Yilmaz, O., Kuloglu ,T., Gundogdu, R., Gür, S., Agca, A., Ulas, M., Qambay, Z. 2012b. Assessment of imidacloprid toxicity on reproductive organ system of adult male rats. J Environ Sci Health B 47 (5): 434-444.

56.Bancroft, J.D., Gamble, M. 2008. Theory and practice of histological techniques. Elsevier Health Sciences.

57.Bednarska, A.J., Edwards, P., Sibly, R., Thorbek, P. 2013. A toxicokinetic model for thiamethoxam in rats: Implications for higher-tier risk assessment. Ecotoxicology 22 (3): 548-557.

58.Beutler, E., Duron, O., Kelly, M. 1963. Improved method for the determination of blood glutathione. J. Lab Clin. Med. 61:882-888.

59.Bray, C., Son, J.-H., Kumar, P., Meizel, S. 2005. Mice deficient in nAChR7, a subunit of the nicotinic acetylcholine receptor, produce sperm with impaired motility. Biol Reprod. 73 (4): 807-814.

60.Bull, H., Murray, P.G., Thomas, D., Fraser, A., Nelson, P.N. 2002. Acid phosphatases. J. Clin. Pathol. 55 (2): 65.

61.Casida, J.E. 2010. Neonicotinoid metabolism: Compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms, and relevance. J. Agric. Food Chem. 59 (7): 2923-2931.

62.Chang, H.-Y., Daugherty, L., Mitchell, A. 2013. Bee afraid, bee very afraid-neonicotinoids and the nAChRs family. Interpro focus.

63.Chao, S.L., Casida, J.E. 1997. Interaction of imidacloprid metabolites and analogs with the nicotinic acetylcholine receptor of mouse brain in relation to toxicity. Pestic Biochem Physiol. 58 (1): 77-88.

64.Cook, J.C., Klinefelter, G.R., Hardisty, J.F., Sharpe, R.M., Foster, P.M. 1999. Rodent leydig cell tumorigenesis: A review of the physiology, pathology, mechanisms, and relevance to humans. Crit. Rev. Toxicol. 29 (2): 169-261.

65.David, D., George, I.A., Peter, J.V. 2007. Toxicology of the newer neonicotinoid insecticides: Imidacloprid poisoning in a human. Clin. Toxicol. 45 (5): 485-486.

66.De Oliveira, I., Nunes, B., Barbosa, D., Pallares, A., Faro, L. 2010. Effects of the neonicotinoids thiametoxam and clothianidin on in vivo dopamine release in rat striatum. Toxicol. lett. 192: 294-297.

67.Dick, R.A., Kanne, D.B., Casida, J.E. 2005. Identification of aldehyde oxidase as the neonicotinoid nitroreductase. Chem. Res. Toxicol. 18 (2): 317-323.

68.Dick, R.A., Kanne, D.B., Casida, J.E. 2006. Substrate specificity of rabbit aldehyde oxidasefor nitroguanidine and nitromethylene neonicotinoid insecticides. Chem. Res. Toxicol. 19 (1): 38-43.

69.El Okle, O., Lebda, M., Tohamy, H. 2016. Thiamethoxam-induced biochemical, hormonal and histological alterations in rats. Int. J. Toxicol. pharm. Rev. 8 (5): 320-325.

70.El-Battawy, K., El-Nattat, W. 2013. Evaluation of rabbit semen quality using resazurin reduction test. Global Veterinaria 11 (6): 767-770.

71.El-Gendy, K.S., Aly, N.M., Mahmoud, F.H., Kenawy ,A., El-Sebae, A.K.H. 2010. The role of vitamin c as antioxidant in protection of oxidative stress induced by imidacloprid. Food Chem. Toxicol. 48 (1): 215-221.

72.El-Ghor, A.A., Noshy, M.M., Galal, A., Mohamed, H.R.H. 2014. Normalization of nano-sized tio2-induced clastogenicity, genotoxicity and

mutagenicity by chlorophyllin administration in mice brain, liver, and bone marrow cells. Toxicol Sci.142 (1): 21-32.

73.Elsawasany, A.R., Deltsov, A.A., El Okle, O.S., El Euony, O.I., Pozyabin, S.V., and Ostrenko, K.S. (2022). Gene Expression Endpoints Following Subchronic Thiamethoxam Exposure in Adult Male Rabbits. Annual Research Review in Biology p. 1-9.

74.EPA. 2003. Dinotefuran; notice of filing a pesticide petition to establish a tolerance for a certain pesticide chemical in or on food. Fed. Reg. 68: 3954739554.

75.Everse, J., Kaplan, N.O. 1973. Lactate dehydrogenases: Structure and function. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 37: 61-133.

76.FAO. 2004. Thiamethoxam. available at http://www.fao.org/fileadmin/ templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/JMPR/Evaluation/Thiameth oxam10.pdf.

77.FAO/WHO. 2010. Joint meeting of the fao panel of experts on pesticide residues in food and the environment and the who core assessment group on pesticide residues.

78.Ford, K.A., Casida, J.E. 2006. Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice. Chem. Res. Toxicol. 19 (11): 1549-1556.

79.Ford, K.A., Casida, J.E. 2008. Comparative metabolism and pharmacokinetics of seven neonicotinoid insecticides in spinach. J. Agric. Food Chem. 56 (21): 10168-10175.

80.Fossati, P., Prencipe, L., Berti, G. 1980. Use of 3, 5-dichloro- 2-hydroxybenzenesulfonic acid/4-aminophenazone chromogenic system in direct enzymic assay of uric acid in serum and urine. Clin. Chem. 26 (2): 227231.

81.Gawade, L., Dadarkar, S.S., Husain, R ,.Gatne, M. 2013. A detailed study of developmental immunotoxicity of imidacloprid in wistar rats. Food Chem. Toxicol. 51: 61-70.

82.Gilden, R.C., Huffling, K., Sattler, B. 2010. Pesticides and health risks. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. 39 (1): 103-110.

83.Giniatullin, R., Nistri, A., Yakel, J.L. 2005. Desensitization of nicotinic ach receptors: Shaping cholinergic signaling. Trends Neurosci 28 (7): 371-378.

84.Green, T., Toghill, A., Lee, C., Waechter, F., Weber, E., Peffer, R., Noakes, J., Robinson, M. 2005a. Thiamethoxam induced mouse liver tumors and their relevance to humans: Part 2: Species differences in response. Toxicol Sci. 86 (1): 48-55.

85.Green, T., Toghill, A., Lee, R., Waechter, F., Weber, E., Noakes, J. 2005b. Thiamethoxam induced mouse liver tumors and their relevance to humans part 1: Mode of action studies in the mouse. Toxicol Sci. 86 (1): 36-47.

86.Gu, Y.-H., Li, Y., Huang, X.-F., Zheng, J.-F., Yang, J., Diao, H., Yuan, Y., Xu, Y., Liu, M., Shi, H.-J. 2013. Reproductive effects of two neonicotinoid insecticides on mouse sperm function and early embryonic development in vitro. PloS one 8 (7): e70112.

87.Habig, W., Pabst, M., Jakoby, W. 1974. The first enzymatic step in mercapturic acid formation. Glutathione-s-transferase. J. Biol. Chem. 249: 7130-7139.

88.Helfrich, L.A., Weigmann, D.L., Hipkins, P.A., Stinson, E.R. 2009. Pesticides andaquatic animals: A guide to reducing impacts on aquatic systems.

89.Hirano, T., Yanai, S., Omotehara, T., Hashimoto, R., Umemura, Y., Kubota, N., Minami, K., Nagahara, D., Matsuo, E., Aihara, Y. 2015. The combined effect of clothianidin and environmental stress on the behavioral and reproductive function in male mice. J Vet Med Sci 77 (10): 1207.

90.Hoshi, N., Hirano, T., Omotehara, T., Tokumoto, J., Umemura, Y., Mantani, Y., Tanida, T., Warita, K., Tabuchi, Y., Yokoyama, T. 2014. Insight into the mechanism of reproductive dysfunction caused by neonicotinoid pesticides. Biol Pharm Bull 37 (9): 1439-1443.

91.Imamura, T., Yanagawa, Y., Nishikawa, K., Matsumoto, N., Sakamoto, T. 2010. Two cases of acute poisoning with acetamiprid in humans. Clin. Toxicol. 48 (8): 851-853.

92.Jarvis, T., Chughtai, B., Kaplan, S. 2015. Testosterone and benign prostatic hyperplasia. Asian J Androl 17: 212-216

93.Kim, J., Park, Y., Yoon, K.S., Clark, J.M., Park, Y. 2013. Imidacloprid, a neonicotinoid insecticide, induces insulin resistance. J. Toxicol. Sci. 38 (5): 655-660.

94.Kimura-Kuroda ,J., Komuta, Y., Kuroda, Y., Hayashi, M., Kawano, H. 2012. Nicotine-like effects of the neonicotinoid insecticides acetamiprid and imidacloprid on cerebellar neurons from neonatal rats. PLoS One 7 (2): e32432.

95.Klein, O. 2003. Behaviour of clothianidin (ti-435) in plants and animals. Pflanzenschutz - Nachrichten BayerEnglish edition 56: 75-101.

96.Klein, 0.2001. Behaviour of thiacloprid (yrc 2894) in plants and animals. Pflanzenschutz - Nachrichten Bayer 54: 209-240.

97.Klinefelter, G.R., Rao Veeramachaneni, D.N. 2014. Assessment of male reproductive toxicity, In: Hayes, A.W., Kruger, C.L. Haye's principles and methods of toxicology. Taylor & Francis Group, CRC Press. 1601-1635.

98.Kothari, S., Thompson, A., Agarwal, A., Du Plessis, S.S. 2010. Free radicals: Their beneficial and detrimental effects on sperm function. Indian Journal of Experimental Biology 48 :425-435.

99.Krsmanovic, L., Mores, N., Navarro, C., Saeed, S., Krishan, A., Catt, K. 1998. Muscarinic Regulation of Intracellular Signaling and Neurosecretion in Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons. Endo. 139 (10): 4037- 4043.

100.Livak, K.J., Schmittgen, T.D. 2001. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative per and the 2- 55ct method. Methods 25 (4): 402408.

101.Lu, S., Tsai, S.Y., Tsai, M. 1997. Regulation of Androgen-dependent Prostatic Cancer Cell Growth: Androgen Regulation of CDK2, CDK4, and CKI p16 Genes. Clin Cancer Res. 57: 4511- 4516.

102.Lundin, O., Rundlof, M., Smith, H.G., Fries, I., Bommarco, R. 2015. Neonicotinoid insecticides and their impacts on bees: A systematic review of research approaches and identification of knowledge gaps. PloS one 10 (8): e0136928.

103.Mallick, C., Mandal, S., Barik, B., Bhattacharya, A ,.Ghosh, D. 2007. Protection of testicular dysfunctions by mtec, a formulated herbal drug, in streptozotocin induced diabetic rat. Biol Pharm Bull 30 (1): 84-90.

104.Marrs, T.C. 2012. Mammalian toxicology of insecticides. Royal Society of Chemistry.

105.Matsuda, K., Sattelle, D. 2005. Mechanism of selective actions of neonicotinoids on insect acetylcholine receptors, In: New Discoveries in Agrochemicals: American Chemical Society Symposium Series. Oxford University Press: Oxford, UK, pp. 172-183.

106.Meiattini, F., Prencipe, L., Bardelli, F., Giannini, G., Tarli, P. 1978. The 4-hydroxybenzoate/4-aminophenazone chromogenic system used in the enzymic determination of serum cholesterol. Clin. Chem. 24 (12): 2161-2165.

107.Memon, S.A., Memon, N., Mal ,B., Ahmed, S., Shah, M. 2014. Histopathological changes in the gonads of male rabbits (oryctolagus cuniculus) on exposure to imidacloprid insecticide.

108.Mohamed, F., Gawarammana, I., Robertson, T.A., Roberts, M.S., Palangasinghe, C., Zawahir, S., Jayamanne, S., Kandasamy, J., Eddleston, M., Buckley, N.A. 2009. Acute human self-poisoning with imidacloprid compound: A neonicotinoid insecticide. PLoS One 4 (4): e5127.

109.Naito, H., Kaplan, A. 1984. Cholesterol. Clinical Chemistry. St Louis: The CV Mosby Co.

110.National Toxicology Program 2011. Ntp 12th report on carcinogens. Report on carcinogens: carcinogen profiles 12.

111.Nauen, R., Ebbinghaus-Kintscher, U., Schmuck, R. 2001. Toxicity and nicotinic acetylcholine receptor interaction of imidacloprid and its metabolites in apis mellifera (hymenoptera: Apidae). Pest Manag Sci. 57 (7): 577-586.

112.Nauen, R., Tietjen, K., Wagner, K., Elbert, A. 1998. Efficacy of plant metabolites of imidacloprid against myzus persicae and aphis gossypii (homoptera: Aphididae. Pest Manag Sci. 52 (1): 53-57.

113.Ngoula, F., Ngouateu, O., Kana, J., Defang, H., Watcho, P., Kamtchouing, P., Tchoumboue, J. 2012. Reproductive and Developmental Toxicity of Insecticides, In: Perveen, F. Insecticides - Advances in Integrated Pest Management. InTech. 429-456.

114.Odet, F., Duan, C., Willis, W.D., Goulding, E.H., Kung, A., Eddy, E.M., Goldberg, E. 2008. Expression of the gene for mouse lactate dehydrogenase c (H^Tc) is required for male fertility 1. Biol Reprod.79 (1): 26-34.

115.Ohkawa, H., Ohishi, W., Yagi, K. 1979. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituricacid reaction. Anal. Biochem 95: l351-358.

116.Oyeyipo, I.P., Yinusa, R., Obukowho Emikpe, B., Folashade Bolarinwa, A. 2011. Effects of nicotineon sperm characteristics and fertility profile in adult male rats: A possible. J. Reprod. Fertil. 12 (3): 201-207.

117.Pastoor, T., Rose, P., Lloyd, S., Peffer, R., Green, T. 2005. Case study: Weight of evidence evaluation of the human health relevance of thiamethoxam-related mouse liver tumors. Toxicol Sci. 86 (1): 56-60.

118.Plant, T. 2008. Hypothalamic control of the pituitary-gonadal axis in higher primates: Key advances over the last two decades. Journal of neuroendocrinology 20 (6): 719-726.

119.Qadir, S., Latif, A., Ali, M., Iqbal, F. 2014. Effects of Imidacloprid on the Hematological and Serum Biochemical Profile of Labeo rohita. Pakistan J. Zool. 46 (4):1085-1090.

120.Rodrigues, K., Santana, M., Do Nascimento, J., Picanfo-Diniz, D., Maues, L., Santos, S., Ferreira, V., Alfonso, M., Duran, R., Faro, L. 2010. Behavioral

and biochemical effects of neonicotinoid thiamethoxam on the cholinergic system in rats .Ecotoxicol. Environ. Saf. 73 (1): 101-107.

121.Rose, P.H. 2012. Nicotine and the neonicotinoids, In: Marrs, T.C. Mammilian toxicology of inscticides.Thomas Graham House, Science Park, Milton Road, Cambridge CB4 0WF, UK: Royal Society of Chemistry.

122.Satoh, K.1978 .Serum lipid peroxide in cerebrovascular disorders determined by a new colorimetric method. Clinica Chimica Acta 90: 37-43.

123.Sauer, E., Moro, A.M., Brucker, N., Nascimento, S., Gauer, B., Fracasso, R., Gioda, A., Beck, R., Moreira, J.C., Eifler-Lima ,V.L. 2014. Liver 5-aminolevulinate dehydratase activity is inhibited by neonicotinoids and restored by antioxidant agents. Int. J. Environ. Res. Publ. Health. 11 (11): 11676-11690.

124.Schirmer, S., Eckhardt, I., Lau, H., Klein ,J., Degraaf, Y., Lips, K.S., Pineau, C., Gibbins, I.L., Kummer, W., Meinhardt, A. 2011. The cholinergic system in rat testis is of non-neuronal origin. Reproduction 142 (1): 157-166.

125.Shalaby, S.E., Farrag, A.R.H., Farrag, A., Gamila, S. 2010. Toxicological potential of thiamethoxam insecticide on albino rats and its residues in some organs. JASMR 5 (2): 165-172.

126.Sheets, L. 2002. The neonicotinoid insecticides, In: Massaro, E. Handbook of neurotoxicology. 1st ed.Totowa,NJ: Human press Inc.

127.Simon-Delso, N., Amaral-Rogers, V., Belzunces, L.P., Bonmatin, J.-M., Chagnon, M., Downs, C., Furlan, L., Gibbons, D.W., Giorio, C., Girolami, V. 2015. Systemic insecticides (neonicotinoids and fipronil): Trends, uses, mode of action and metabolites. Environ Sci Pollut Res Int 22 (1): 5-34.

128.Singh, P. 2005. Textbook of andrology and artificial inseminationin fam animals.Jaypee brothers medical publisher, India

129.Stoyanova, S., Yancheva, V., Velcheva, I., Atanasova, P., Georgieva, E. 2015. Thiamethoxam causes histochemical changes in the liver of aristichthys nobilis. J Biosci Biotechnol 4 (3).

130.Swenson, T.L., Casida, J.E. 2013. Neonicotinoid formaldehyde generators: Possible mechanism of mouse-specific hepatotoxicity/hepatocarcinogenicity of thiamethoxam. Toxicol. Lett. 216 (2): 139-145.

131.Syngenta. 2011. Material safety data sheet. www.epestsupply.com/images/ Products/ labels/meridian25wgmsds.pdf.

132.Taylor, E.L., Holley, A.G., Kirk, M. 2007. Pesticide development: A brief look at the history. SREF.

133.Thorpe, K. 1988. Pesticide risk/benefits analysis: Who is makingthe benefits portion? Journal of pesticide reform: a publication of the Northwest Coalition for Alternatives to Pesticides (USA).

134.Tice, R., Agurell, E., Anderson, D., Burlinson, B., Hartmann, A., Kobayashi, H., Miyamae, Y., Rojas, E., Ryu, J., Sasaki, Y.2000 .Single cell gel/comet assay: Guidelines for in vitro and in vivo genetic toxicology testing. Environ. Mol. Mutagen. 35 (3): 206-221.

135.Tokumoto, J., Danjo, M., Kobayashi, Y., Kinoshita, K., Omotehara, T., Tatsumi, A., Hashiguchi, M ,.Sekijima, T., Kamisoyama, H., Yokoyama, T. 2013. Effects of exposure to clothianidin on the reproductive system of male quails. J. Vet. Sci. 75 (6): 755-760.

136.Tomizawa, M., Casida, J.E. 1999. Minor structural changes in nicotinoidinsecticides confer differential subtype selectivity for mammalian nicotinic acetylcholine receptors. BrJ Pharmacol 127 (1): 115-122.

137.Tomizawa, M., Casida, J.E. 2005. Neonicotinoid insecticide toxicology: Mechanisms of selective action .Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45: 247268.

138.Tomizawa, M., Lee, D.L., Casida, J.E. 2000. Neonicotinoid insecticides: Molecular features conferring selectivity for insect versus mammalian nicotinic receptors. J Agric Food Chem.48 (12): 6016-6024.

139.Tomizawa, M., Zhang, N., Durkin, K.A., Olmstead, M.M., Casida, J.E. 2003. The neonicotinoid electronegative pharmacophore plays the crucial role in the high affinity and selectivity for the drosophila nicotinic receptor: An anomaly

for thenicotinoid cation- n interaction model. Biochemistry 42 (25): 7819-7827.

140.Turner, T.T., Lysiak, J.J. 2008. Oxidative stress: A common factor in testicular dysfunction. J Androl 29 (5): 488-498.

141.Vizcarra, J.A., Kirby, J.D., Kreider, D.L. 2015. Testis development and gonadotropin secretion in broiler breeder males. Poultry Sci J. 89: 328-334

142.Wei, S., Gong, Z., Ma, W., Wei, M. 2012. Effects of GnRH agonist on reproductive functions of female rabbits. Anim. Sci. Pap. Rep.30 (1): 73-86.

143.Yokota, T., Mikata, K., Nagasaki, H., Ohta, K. 2003. Absorption, tissue distribution, excretion, and metabolism of clothianidin in rats. J Agric Food Chem. 51(24): 7066-7072.

144.Young, D.S. 1995. Effects of drugs on clinical laboratory tests. The American Association for Clinical Chemistry.

145.Yuan, J., Reed, A., Chen, F., Stewart, C. 2006. Statistical analysis of realtime pcr data. BMC Bioinformatics 7 (85).

146.Zenick, H., Clegg, E., Perreault, S., Klinefelter, G.R., Gray, L. 1994. Assessment of male reproductive toxicity, In: Hayes, A.W. Principles and methods of toxicology. third ed.new york: raven press, Ltd.

147.Zhang, J.-J., Yi, W., Xiang, H.-Y., Li, M.-X., Li, W.-H ,.Wang, X.-Z., Zhang, J.-H. 2011. Oxidative stress: Role in acetamiprid-induced impairment of the male mice reproductive system. Agr Sci China Journal 10 (5): 786-796.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ТЕКСТЕ

ААР 4-аминофеназон

АСЕ Ацетамиприд

АСЕ-ёш Ацетамиприд-дезметилтокотриенол

АеИ Ацетилхолин

АеЪЕ Ацетилхолинэстеразы

АЬР Щелочные фосфаты

АОХ Альдегид оксидаза

АР Кислая фосфатаза

Вгёи 5-бром-2-дезоксиуридин

САТ Каталазы

еБКА Комплементарная дезоксирионуклеиновая кислота

СБШ 1 -хлор-2,4-динитробензол

СЬО Клотианидин

а Пороговый цикл

DDT_ДДТ Дихлордифенилтрихлорэтан

БИВБ 3,5-дихлор-2-гидроксибензолсульфоновая кислота

БШ Динотефуран

БМБО Диметилсульфоксид

БТШ 5,5'дитиобис (2-нитробензойная кислота)

EDTA_ЭДТА Этилендиаминтетрауксусной кислоты

ЕЫБА Иммуноферментный анализ

ЕРА Агентство по охране окружающей среды

ББИ Фолликулярный стимулирующий гормон

GABA_ГАМК Гамма-аминомасляная кислота

ОАРБИ Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

аат Гамма-глутамилтрансфераза

GnRИR Рецептор гонадотропного гормона

ОРХ4 Глюятион пероксидаза

GSH Глутатион

GST Глутатион^-трансферазы

H&E Гематоксилин и эозин

HBSS Сбалансированный солевой раствор Хэнка

HCHO Формальдегид

HRP Хрен Пероксидас

IMI Имидаклоприд

Inos индуцибельная синтаза оксида азота

LDH Лактатдегидрогеназа

LH Лютеинизирующий гормон

LOAEL низкий уровень наблюдаемых побочных эффектов

LPO Перекисное окисление липидов

MDA Малоновый диальдегид

nAChRs Никотиновые рецепторы ацетилхолина

NADH Никотинамид аденин динуклеотид

NADPH Никотинамидадениндинуклеотидфосфат

NEOs Неоникотиноиды

NO Оксид азота

NOAEL Уровень ненаблюдаемых побочных эффектов

PACP Кислая фосфатаза предстательной железы

PCR Полимеразной цепной реакции

PON-1 Параоксоназа--

Qpcr Количественная полимеразная цепная реакция

ROS Активные формы кислорода

SCGE Электрофорез в геле одиночных клеток

SH group Группа тиолов

TBA Тиобарбитуровая кислота

TBARS Вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

TBE Трис-борат этилендиаминтетрауксусная кислота

THI Тиаклоприд

THI-ole Тиаклоприд-олефин

TMX тиаметоксам

TNF Фактор некроза опухоли

Приложение 1

Патент № 2788470 С1 «Способ предупреждения возникновения оксидативного стресса при использовании инсектицидного средства путем дополнительного применения

витамина Е и селена.»