Терапевтическая эффективность ингибитора интерлейкина-17А нетакимаба в лечении бляшечного псориаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Черняева Екатерина Валерьевна

• Черняева Екатерина Валерьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Черняева Екатерина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Псориаз как хроническое иммуноассоциированное заболевание

1.2 Патогенетическая роль интерлейкина-17 при псориазе

1.3 Основные характеристики зарубежных препаратов на основе моноклональных антител против интерлейкина 17 или его рецептора, применяемых для лечения псориаза

1.4 Сведения об эффективности и безопасности использования секукинумаба, иксекизумаба и бродалумаба у больных псориазом

1.4.1 Секукинумаб

1.4.2 Иксекизумаб

1.4.3 Бимекизумаб

1.5 Сведения об эффективности и безопасности использования нетакимаба у здоровых добровольцев и больных псориазом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем и материалы исследования

2.2 Исследуемая терапия и группы лечения

2.3 Методология исследования

2.3.1 Критерии отбора пациентов в исследование

2.3.2 Рандомизация пациентов в исследование

2.3.3 Методология оценки влияния селективного ингибитора интерлейкина-17А на клинические проявления и качество жизни больных псориазом

2.3.4 Методология сравнительного анализа эффективности различных схем лечения пациентов с бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А

2.3.5 Методология оценки иммуногенности селективного ингибитора интерлейкина-17А

2.3.6 Методология изучения профиля безопасности селективного ингибитора интерлейкина-17А у больных бляшечным псориазом

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Исходная характеристика исследуемой популяции

3.2. Исследование влияния селективного ингибитора интерлейкина-17А на клинические проявления и качество жизни пациентов с бляшечным псориазом

3.3 Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения пациентов с

бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А

3.4. Оценка частоты формирования антилекарственных антител и их влияния на эффективность лечения селективным ингибитором интерлейкина-17А больных

бляшечным псориазом

3.5 Изучение профиля безопасности селективного ингибитора интерлейкина-17А у

больных бляшечным псориазом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапевтическая эффективность ингибитора интерлейкина-17А нетакимаба в лечении бляшечного псориаза»

Актуальность темы исследования

Псориаз - это хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, которым страдает около 100 миллионов людей по всему миру [18; 73]. Наиболее часто диагностируется бляшечный псориаз (БП), при этом около 20% больных имеют среднетяжелую или тяжелую форму заболевания [75; 98]. Псориаз значимо снижает качество жизни (КЖ), а выраженность негативного эффекта сравнима с таковой для пациентов с хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом [5; 13; 20].

Терапевтический подход к лечению БП, применяемый в настоящее время в России, гармонизирован с зарубежной клинической практикой. Согласно утвержденным в 2020 году клиническим рекомендациям, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначаются пациентам с распространенными формами заболевания при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной системной терапии [17].

Первыми ГИБП для лечения псориаза стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а): инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб [31; 39; 125]. Несмотря на то, что их внедрение существенно трансформировало существовавшие подходы к терапии [72], у большинства пациентов не удавалось достичь полного или практически полного очищения кожи [95]. Высокая частота формирования антилекарственных антител (АЛА), служащая причиной потери ответа, а также риск развития туберкулеза и онкологических заболеваний являются основными факторами, лимитирующими широкое клиническое применение препаратов этого класса [57; 74; 123].

Селективное ингибирование интерлейкина-17А (ИЛ-17А) - это новый способ биологической терапии псориаза [40], который должен снизить риск нецелевой токсичности и повысить приверженность лечению. Современное представление об иммунопатогенезе псориаза позволяет выделить ИЛ-17А в качестве оркестратора иммунного воспаления. Помимо известной роли этого цитокина в гиперпролиферации кератиноцитов, ИЛ-17А запускает выработку этими клетками различных хемокинов ^^20, CXCL-1,-3,-5,-8), антимикробных пептидов и прововоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-№9). Через индукцию выработки хемокинов, ИЛ-17А поддерживает привлечение, выживание и активацию нейтрофилов [55]. ИЛ-17А также стимулирует продукцию аутоантигенов напрямую - через индукцию кератиноцитов к выработке LL37, и косвенно - через индукцию кератиноцитов к выработке меланоцит-стимулирующего фактора альфа, запускающего синтез ADAMSTL5 меланоцитами [60].

Интересно, что в исследованиях геномного профиля пациентов, отвечающих на терапию

ингибиторами ФНО-а, и не отвечающих на нее, было показано, что применение препаратов этого класса оказывалось эффективным лишь в случае, когда они ингибировали не только и не столько ФНО-а-зависимое воспаление, но в большей степени ТЬ17-опосредованный иммунный ответ [60].

В настоящее время имеется несколько ГИБП против этой мишени, однако данные об их клиническом применении в нашей стране ограничены [6; 21], что диктует необходимость дальнейшего внимательного изучения лечебных эффектов препаратов этого класса.

Степень разработанности темы исследования

Биологические эффекты применения МА против ИЛ-17А при БП, резистентном к стандартной терапии, изучались в рамках клинических исследований зарубежных препаратов [2; 23; 68; 72; 123]. Было показано их значительное положительное влияние на все аспекты здоровья пациентов, включая время развития эффекта, его глубину и продолжительность, КЖ и т.п. Отечественные данные о терапевтической эффективности селективных ингибиторов ИЛ-17 ограничены сведениями исследования НТК II фазы, основной задачей которого было определение его эффективной дозы [11; 10; 39]. Учитывая хронический характер заболевания и ограничения, ассоциированные с малочисленностью выборки и времени наблюдения, очевидно, что полученных сведений недостаточно для формирования объективных выводов по безопасности и эффективности этого метода лечения в условиях клинической практики.

В настоящем диссертационном исследовании всесторонне изучено влияние нового метода лечения БП, реализуемого путем введения селективного ингибитора ИЛ-17А, на основные характеристики тяжести и распространенности, сроки развития ответа на терапию, профиль безопасности, частоту формирования связывающих и нейтрализующих антител и их влияние на выраженность терапевтического ответа, а также оценено влияние биологической терапии на КЖ больных псориазом.

Цели и задачи исследования

Цель исследования - научное обоснование метода лечения пациентов с бляшечным псориазом с помощью селективного ингибитора интерлейкина-17А.

В соответствии с целью исследования определены следующие задачи:

1. Исследовать влияние селективного ингибитора интерлейкина- 17А на клинические проявления и качество жизни пациентов с бляшечным псориазом.

2. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем лечения

пациентов с бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А

3. Оценить влияние антилекарственных антител на эффективность лечения пациентов с бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А.

4. Изучить профиль безопасности селективного ингибитора интерлейкина-17А у пациентов с бляшечным псориазом.

Научная новизна исследования

Установлено, что применение селективного ингибитора ИЛ-17А приводит к выраженному уменьшению площади поражения кожи, степени эритемы, инфильтрации и шелушения, что значимо улучшает качество жизни у больных среднетяжелым и тяжелым БП и снижению индекса DLQI (-11,8±8,3 баллов и -11,8±6,9 баллов в зависимости от схемы применения), при этом спустя полгода лечения более двух третей пациентов не испытывают негативного влияния БП на КЖ (DLQI 0-1 б достигнут у 69% больных).

Эффективность лечения пациентов с БП селективным ингибитором интерлейкина-17А спустя 3 мес. составила 80%, 6 мес. - 92%, а через 12 мес. - 93% и была одинакова при различной частоте введения препарата.

Показано, что антилекарственные антитела при применении селективного ингибитора ИЛ-17А у больных БП формируются редко (<1,2%), что не препятствует достижению целевого лечебного эффекта.

Частота развития побочных реакций при применении метода лечения селективным ингибитором ИЛ-17А у больных БП составила 40%, из них тяжелых реакций - 3% больных. Выявлен положительный результат неспецифического теста на M. tuberculosis (Диаскин-тест) у 2% пациентов с БП при длительной селективной блокаде ИЛ-17А.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены противовоспалительный и иммуномодулирующий лечебные эффекты селективного ингибитора ИЛ- 17А, позволяющие рекомендовать его использование у пациентов со среднетяжелым и тяжелым БП.

Научно обоснован метод применения НТК селективного ингибитора ИЛ-17А и определены эффективные схемы его введения у больных среднетяжелым и тяжелым БП.

Значительное улучшение качества жизни (КЖ) при продолжительном применении селективного ингибитора ИЛ-17А обосновывает целесообразность длительного применения

препарата для достижения максимального лечебного эффекта.

Низкая частота побочных реакций при лечении среднетяжелых и тяжелых форм БП селективным ингибитором интерлейкина-17А свидетельствует о его благоприятном профиле безопасности и расширяет показания для применения данного метода терапии в амбулаторных условиях.

Методология и методы исследования

В основе методологии настоящего исследования лежит последовательное рациональное применение методов научного познания с использованием общепринятых, широко распространенных в клинической практике методов клинической, инструментальной и лабораторной оценки.

Диссертационное исследование выполнено в дизайне проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого испытания у целевой популяции пациентов. Оценка эффективности исследуемого метода лечения произведена с помощью общепринятых критериев, рекомендованных международными руководствами по исследованию новых лекарственных средств для лечения БП, и позволяет не только произвести непосредственное определение эффектов НТК, но и выполнить полноценное сравнение с другими используемыми в настоящее время методами лечения этого заболевания. Результаты исследования проанализированы с помощью стандартных методов статистического анализа медицинских данных. При проведении исследования соблюдены принципы надлежащей клинической практики согласно ГОСТ 52379-2005 и требования Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ в отношении проведения клинических испытаний.

Положения, выносимые на защиту

1. Селективный ингибитор интерлейкина-17А вызывает значимое уменьшением площади пораженной кожи, интенсивности эритемы, инфильтрации и шелушения, а также выраженности зуда у больных бляшечным псориазом.

2. Применение метода лечения бляшечного псориаза селективным ингибитором интерлейкина-17А приводит к значимому улучшению качества жизни больных бляшечным псориазом и обладает высоким профилем безопасности.

3. Эффективность лечения больных бляшечным псориазом селективным ингибитором интерлейкина-17А через 3 месяца составляет 81%, а через 1 год - 94%.

Степень достоверности и апробация результатов

Проведенное диссертационное исследование соответствует современным принципам доказательной медицины, разработано в соответствии с международными рекомендациями по исследованию лекарственных препаратов биологической природы у больных псориазом. Объем наблюдений и его срок достаточны для формирования статистически достоверных выводов. Примененные методы статистической обработки являются общепризнанными и широко используемыми, соответствуют поставленным в исследовании задачам.

Результаты исследования внедрены в Национальные клинические рекомендации по лечению псориаза, утвержденные Минздравом России в 2020 г., и используются в практической врачебной деятельности, в частности, в клинике кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова», а также отделении дерматовенерологии ГБУЗ МО «Московский областной научный клинический институт им. М. Ф. Владимирского».

Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на 27-м конгрессе Европейской Академии Дерматологии и Венерологии (Париж, 2018), 28-м конгрессе Европейской Академии Дерматологии и Венерологии (Мадрид, 2019) и 24-м Всемирном Конгрессе по Дерматологии (Милан, 2019), XIX Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2019).

По материалам диссертации разработан 1 патент на изобретение, опубликовано 9 научных работ, 4 из них в рецензируемых научных журналах и изданиях по перечню ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспективы дальнейшей разработки темы, приложения и библиографического списка литературы, включающего 47 отечественных и 83 иностранных источников. Результаты исследований представлены в 43 таблицах. Работа иллюстрирована 21 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Псориаз как хроническое иммуноассоциированное заболевание

Согласно определению, содержащемуся в клинических рекомендациях Минздрава России от 2020 г., псориаз - это хроническое иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между про- и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [17].

За последние 3 десятилетия патогенетическая модель этого заболевания была в значительной мере пересмотрена благодаря более широкому и глубокому пониманию иммунных механизмов, ведущих к формированию бляшки. В настоящее время известно, что формирование псориатической бляшки является результатом взаимодействия между избыточно пролиферирующими кератиноцитами, дендритными клетками, нейтрофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами [61].

Однако до конца 90-х годов прошлого столетия сосуществовали 2 противоположные теории: согласно одной из них предполагалось, что гиперпролиферация кератиноцитов возникает из-за внутренних дефектов самих кератиноцитов и является основным триггером для иммунной системы; согласно другой - повышенная пролиферация этих клеток считалась вторичным феноменом по отношению к иммунной активации и воспалению [61]. В 1995 году в этом вопросе была наконец поставлена точка: было показано, что псориатическая бляшка разрешается после запуска селективного апоптоза активированных Т-клеток, который не влиял на выживаемость или активацию кератиноцитов, таким образом была доказана важнейшая роль иммунной системы, и в частности, Т-лимфоцитов, в патогенезе этого заболевания [77]. Впоследствии это утверждение было подтверждено в рамках многочисленных научных исследований.

Иммунопатогенез псориаза преимущественно опосредуется дендритными клетками и Т-лимфоцитами и реализуется через сложные механизмы обратной связи от антиген-презентирующих клеток, нейтрофилов, гранулоцитов, кератиноцитов, эндотелиоцитов и нервных клеток, локализованных в коже [55].

Взаимодействие между компонентами врожденного и приобретенного иммунитета осуществляется через систему цитокинов, прежде всего фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), интерфероны альфа и гамма (ИФНа, ИФНу) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Считается, что при псориазе дермальные дендритные клетки начинают синтезировать интерферон альфа в ответ на

стимуляцию комплексами хозяйской ДНК и продуцируемого в эпидермисе антимикробного пептида (КЬ37). Также известно, что в дебюте или при обострении псориаза активированные дендритные клетки активно продуцируют ФНОа, который является одним из наиболее мощных амплификаторов воспаления [55]. Помимо дендритных клеток, экспрессия этого цитокина осуществляется и другими клетками, такими как макрофаги, лимфоциты, кератиноциты и эндотелиоциты. ФНОа запускает выработку других, вторичных по отношению к нему медиаторов воспаления, и является пусковым элементом всего воспалительного каскада, что явилось причиной выбора этого цитокина в качестве одной из первых успешных мишеней для биологической терапии псориаза (препараты инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол, адалимумаб) [55].

Однако в последнее десятилетие фокус научных исследований в области патогенеза псориаза был сосредоточен на оси интерлейкина-23/интерлейкина-17, что привело к появлению новых высокоэффективных генно-инженерных лекарственных средств.

1.2 Патогенетическая роль интерлейкина-17 при псориазе

T-хелперные лимфоциты 17 порядка (^17) являются CD4+ эффекторными Т-клетками, отличающимися от классических линий Т-хелперов 1 и 2 порядка. Наиболее изученной их особенностью является способность к продукции большого количества ИЛ-17А, что позволяет им играть важную роль в обеспечении адаптивного иммунитета против инфекционных патогенов [12; 27; 42; 71]. Th17-лимфоциты дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов после стимуляции трансформирующим фактором роста в, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-1в [48; 127]. Экспансия и выживание этого типа клеток зависят от интерлейкина-23 - цитокина, продуцируемого лейкоцитами миелоидного происхождения, который запускает дифференцировку Т-хелперов 17 типа. ИЛ-23 действует преимущественно на Т-клетки памяти, поскольку наивные Т-лимфоциты не экспрессируют рецепторов к нему. Другие цитокины, такие как ИЛ-9, также могут поддерживать ТЫ7-зависимое воспаление. Однажды активированные, ТЫ7-клетки продуцируют ряд других цитокинов, прежде всего ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, которые являются индукторами пролиферации кератиноцитов при псориазе. В коже, пораженной псориазом, ИЛ-17 продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами, эпидермальными CD8+ Т-лимфоцитами, нейтрофилами, тучными клетками и макрофагами, что объясняет известный факт развития быстрого и выраженного ответа на применение ингибиторов интерлейкина-17 при этом заболевании [61].

Как уже было описано выше, последовательная активация ^^-клеток ИЛ-23, ИЛ-1Р и ИЛ-21 приводит к продукции множества провоспалительных цитокинов помимо ИЛ-17А,

включая ИЛ-HF и ИЛ-22 [50; 63; 121]. Человеческие дермальные Т-лимфоциты обладают способностью продуцировать любые комбинации ИЛ-17, ИЛ-22 и интерферона гамма (ИФНу), при этом количество клеток, продуцирующих либо ИЛ-17, либо ИЛ-22 превосходит число клеток, способных продуцировать оба цитокина одновременно [102]. Относительные уровни продукции различных цитокинов ThH-лимфоцитами индивидуальны и зависят от различных активирующих сигналов, в большей степени от концентрации других цитокинов и уровня патогенной нагрузки [130]. Помимо ThH-лимфоцитов известно о существовании отдельной группы цитотксических лимфоцитов, способных к продукции ИЛ-17 и других провоспалительных цитокинов непосредственно в очагах поражения у больных псориазом [89], ИЛ-21 и ИЛ-22 [105].

Семейство интерлейкина-17 представлено 6 цитокинами, от ИЛ-17А до ИЛ-HF, при этом ИЛ-17А и ИЛ-HF обладают наибольшей степенью гомологии [3; 71; 107]. Известно, что ИЛ-17А и ИЛ-HF функционируют как в виде гомодимеров, так и в виде ИЛ-НА/F гетеродимера [46; 90].

К действию ИЛ-17А чувствительны различные клетки, включая эндотелиоциты, фибробласты, хондроциты, синовиоциты, моноциты, эпителиальные клетки, включая кератиноциты [45; 79; 82; 128]. ИЛ-17А и ИЛ-HF напрямую стимулируют кератиноциты к продукции большого числа биологически активных молекул, экспрессия которых, как известно, повышена в псориатических бляшках, включая различные провоспалительные цитокины, ß-дефензины, антимикробные пептиды (АМР), нейтрофил-, макрофаг- и лимфоцит-аттрактантные хемокины, такие как ИЛ-8, CCL20 и CCL2 [102].

Существуют сведения о том, что семейство цитокинов ИЛ-17 вовлечено в антимикробную защиту кожи и слизистых. В доклинических исследованиях показано, что в отличие от животных-нокаутов по ИЛ-12/22, у мышей с отсутствующим рецептором ИЛ-HRA достоверно чаще отмечается развитие инфекции, ассоциированной с Candida albicans [83; 87]. Это может быть вызвано нарушениями фагоцитарно-макрофагального звена и аденозинмонофосфатной системы [64; 70], что подтверждается генетическими исследованиями у пациентов с кандидозом при наличии аутосомных мутаций ИЛ-HRA или ИЛ-HF [109; 110] или доминантных отрицательных мутаций в STAT3, характеризующихся уменьшением популяции Th17-лимфоцитов и содержания ИЛ-17 [99].

В дополнении к роли ИЛ-17 в поддержании слизисто-кожного иммунитета, известно и о способности этого семейства поддерживать сосудистое воспаление, вызванное, например, Chlamydophila pneumoniae [51; 58], и участвовать в формировании атеромы [58; 119; 122]. Кроме того известно, что у пациентов, страдающих псориазом и метаболическим синдромом, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, определяется повышенное содержание ИЛ-17А-продуцирующих клеток в циркуляции [56; 86; 97].

Полногеномные ассоциации и другие генетические исследования, выполненные у больных псориазом, позволили определить целый ряд генов, связанных с ИЛ-17 [79; 85]. Молекулярные и клеточные методы исследования псориатической кожи расширили представления о патогенезе заболевания и позволили выйти за рамки представления об этом заболевании, как о ТЫ-обусловленном патологическом состоянии, которое главенствовало в научных кругах вплоть до относительно недавнего времени.

По сравнению со здоровой кожей концентрация ИЛ-17 достоверно выше в тканях псориатической бляшки [79; 85; 115], что неоднократно подтверждалось экспериментально, в том числе в работах Johansen [85]. По сравнению со здоровой кожей CD4+ ТЫ7-клетки присутствуют в большем количестве в псориатических поражениях, при этом их количество уменьшается после лечения [94]. Иммуногистохимическое исследование образцов пораженных участков кожи с признаками хронического воспаления также показало увеличение числа клеток, положительных по ИЛ-17A [79; 94]. Также было показано, что некоторые цитотоксические CD8+ лимфоциты, мастоциты и нейтрофилы обладают способностью к продукции ИЛ-17 [65; 92; 113]. Относительный вклад этих различных типов клеток будет важен для понимания их роли в патогенезе псориаза.

Одновременное доминирование как ТЫ, так и ТЫ7 субпопуляций лимфоцитов при псориазе может показаться нелогичным, учитывая, что эти 2 поляризованные субпопуляции оказывают противодействующие ингибирующие эффекты друг на друга [53]. Однако при определенных условиях, таких как те, которые существуют при псориатических поражениях, Th1-лимфоциты способствуют дифференцировке клеток ТЫ7 [89]. Кроме того, эта система, по-видимому, обладает значительной пластичностью; так, ТЫ7-лимфоциты способны дифференцироваться в ТЫ -клетки, продуцирующие ИФНу [81; 101], но не наоборот. CD8+ Т-клетки в большом количестве обнаруживаются в псориатической коже, при этом они оказываются способными синтезировать различные провоспалительные цитокины, включая ИФНу, ИЛ-17, ИЛ-22 [113].

Геномные исследования последних лет подтверждают важную роль ИЛ-17 при псориазе. Например, при изучении экспрессии ИЛ-17 и ИЛ-23 методом полимеразной цепной реакции (количественный тест) показано накопление этих цитокинов в очагах поражения [79; 85; 94; 129]. Использование МА против указанных лигандов приводит к реверсии широкого спектра генов (включая гены цитокинов, аденозинмонофосфата и др.) до уровней, близких к нормальным, что ложится в основу предположения о необходимости изменения экспрессии генов для достижения терапевтического ответа [115; 116; 129]. Примечательно, что среди генов, гиперэкспрессия которых ранее была продемонстрирована у больных ВП, существуют не менее двух десятков других генов кератиноцитов, регулируемых ИЛ-17 (но не ИЛ-22 и не ИФНу), в особенности в-

дефенсин, CXCL-1,3,5,6,8 и CCL20 [102]. Все эти молекулы отвечают за привлечение клеток памяти и дендритных клеток, количество которых также повышено в коже больных ВП.

С результатами, описанными выше, согласуется наблюдение, что ИЛ-17 (включая как ИЛ-17А, так и ИЛ-17С) и ФНОа усиливают эффекты друг друга как аддитивно, так и синергетически, при этом их объединенная активность обусловливает многие ключевые воспалительные процессы при псориазе [45; 60]. Некоторая часть этого синергизма может быть результатом различных механизмов, с помощью которых ИЛ-17 и ФНОа каждый регулируют экспрессию нижележащих генов. Рецептор ФНОа стимулирует несколько путей, активирующих транскрипцию гена, в то время как основные действия ниже рецептора ИЛ-17 включают модуляцию передачи сигналов КР-кВ и стабилизацию мРНК, индуцированную ФНОа [30; 80; 120]. Синергетическое взаимодействие между ИЛ-17 и ФНОа, а также регуляция ИЛ-17 с помощью ИЛ-23 является потенциальной объединяющей темой в понимании успеха различных терапевтических агентов при псориазе, включая ингибиторы кальциневрина и антител, нацеленных на ФНО, ИЛ-12/23, ИЛ-17А и рецептор ИЛ-ПЯЛ.

1.3 Основные характеристики зарубежных препаратов на основе моноклональных антител против интерлейкина 17 или его рецептора, применяемых для лечения псориаза

Ниже нами рассмотрены опубликованные данные о зарубежных ингибиторах интерлейкина 17 или его рецептора: препаратах секукинумаб (SEC), иксекизумаб (IXE) и бимекизумаб (BIM), которые разрешены для медицинского применения или находятся на финальных стадиях клинической разработки. Основанием для выбора является способность этих препаратов блокировать интерлейкин-17 (SEC, IXE и BIM). Сравнительная характеризация приведена по следующим параметрам: степень гуманизации, изотип антитела, мишень, аффинность, биологическая (таблица 1).

Таблица 1 - Сравнительная характеристика препаратов МА против интерлейкина-17

SEC IXE BIM

Статус разработки Одобрен для МП в ЕС, США и РФ Одобрен для МП в ЕС, США и РФ Находится на 3 фазе КИ

Степень гуманизации Полностью человеческое Полностью человеческое Гуманизированное

Изотип антитела IgG1 IgG4 IgG1

Мишень ИЛ-17А ИЛ-17А ИЛ-17А, ИЛ-17Б

Аффинность 1,2-6,0 х10-9 М 0,0018 х10-9 М ИЛ-17А - 0,0032 х10-9 М ИЛ-17Б - 0,023 х10-9 М

Биологическая активность (1С50) 45 х10-12 М 0,4 х10-12 М 0,4 х10-12 М

Лекарственная форма 150 мг в виде лиофилизата или раствора для подкожного введения 80 мг в виде раствора для подкожного введения Раствор для подкожного введения. Данные о концентрации активного вещества в готовой лек.форме не опубликованы

Доза у больных псориазом и путь введения Первое введение -300 мг, последующие введения - 150 мг, подкожно Первое введение -160 мг, последующие введения - 80 мг, подкожно Доза не определена, наиболее вероятно 320 мг, подкожно

SEC IXE BIM

Режим дозирования Еженедельно первые Один раз в 2 недели 1 раз в месяц или 1 раз в

5 недель и далее 1 первые 7 недель, 2 месяца1

раз в месяц затем 1 раз в месяц

Примечания

МП - медицинское применение,

ЕС - Европейский Союз,

США - Соединенные Штаты Америки,

КИ - клинические исследования,

M - моль,

IC50 - полуингибирующая концентрация,

п/к - подкожно.

Источник: составлено автором на основе [101].

Несмотря на то, что прямое сравнение является золотым стандартом научных исследований в различных областях, в настоящее время подобный подход редко используется в испытаниях лекарственных средств (в случае, когда такое сравнение не требуется регулятором). В свете этого факта особенно интересной представляется работа Adams R. и соавт., в которой представлены результаты прямых сравнительных тестов аффинности и биологической активности SEC, IXE и BIM в условиях in vitro [101]. Так, было показано, что IXE и BIM обладают относительно схожими значениями полумаксимальной концентрации в эксперименте с цитокин-зависимым высвобождением ИЛ-6 в культуре дермальных фибробластов, тогда как аналогичный показатель для SEC оказался значительно выше (то есть его биологическая провоспалительная активность ниже). Помимо этого установлено, что биологическая активность IXE снижается при добавлении в среду высоких доз ИЛ- 17F, чего не зафиксировано для BIM, поскольку он является антителом, ингибирующим оба этих цитокина. При определении аффинности к ИЛ-17 в этом исследовании наивысшая аффинность продемонстрирована для IXE (1,8 пМ по сравнению с 3,2 пМ для BIM и 129 пМ для SEC).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черняева Екатерина Валерьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулганиева, Д.И. Проект междисциплинарных рекомендаций по диагностике, методам оценки степени активности, терапевтической эффективности и применению генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с сочетанными иммуновоспалительными заболеваниями (псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона) / Д.И. Абдулганиева, А.Л. Бакулев, Е.А. Белоусова [и др.] // Современная ревматология. - 2018. - Т. 12, № 3. - С. 4-18.

2. Абдулганиева, Д.И. Раннее назначение генно-инженерных биологических препаратов при иммуновоспалительных заболеваниях: возможности и перспективы. Позиция экспертов / Д.И. Абдулганиева, А.Л. Бакулев, Е.А. Белоусова [и др.] // Современная ревматология. - 2020. - Т. 14, № 3. - С. 7-18.

3. Ахлупкина, М.В. Особенности нарушений в системе цитокинов и липидного обмена у больных псориазом / М.В. Ахлупкина, А.А. Свистунов, А.Л. Бакулев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 434-437.

4. Бакулев, А.Л. Долгосрочная эффективность и безопасность препарата нетакимаб у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Результаты открытого продленного клинического исследования II фазы BCD-085-2-ext / А.Л. Бакулев, А.В. Самцов, А.А. Кубанов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2019. - Т. 95, № 3. - С. 54-64.

5. Бакулев, А.Л. Псориаз: клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии / А.Л. Бакулев, Т.В. Фитилева, Е.А. Новодережкина [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - Т. 94, № 3. - С. 67-76.

6. Бакулев, А.Л. Результаты долгосрочного наблюдательного неинтервенционного проспективного исследования BODYGUARD у пациентов с псориазом / А.Л. Бакулев, Д.Д. Петрунин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2019. - Т. 95, № 4. - С. 87-93.

7. Бакулев, А.Л. Селективное внутриклеточное ингибирование сигнальных путей -новое направление системной терапии больных псориазом / А.Л. Бакулев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - № 5. - С. 55-62.

8. Бакулев, А.Л. Современные проблемы генно-инженерной биологической терапии больных псориазом / А.Л. Бакулев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2020. - Т. 96, № 2. - С. 51-57.

9. Бакулев, А.Л. Стратегия «лечение до достижения цели» при псориазе. Актуальные вопросы устойчивости к биологической терапии / А.Л. Бакулев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - № 5. - С. 32-38.

10. Бакулев, А.Л. Таргетные лекарственные препараты в терапии взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом в Российской Федерации: число пациентов,

которых необходимо пролечить для достижения ответа на терапию, и затраты на его достижение / А.Л. Бакулев, В.В. Младов, В.Д. Соколова [и др.] // Медицинские технологии. Оценка и выбор.

- 2020. - Т. 42, № 4. - С. 58-74.

11. Бакулев, А.Л. Эволюция представлении о псориазе и терапевтических подходах по ведению пациентов. BCD-085 - первый отечественный генно-инженерный биологический препарат для лечения больных псориазом / А.Л. Бакулев // Вестник дерматологии и венерологии.

- 2018. - Т. 94, № 5. - С. 26-32.

12. Бельтюкова, А.С. Уровень основных цитокинов в крови больных псориазом / А.С. Бельтюкова, М.М. Хобейш, Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. -№ 5 - С. 66-72.

13. Жуков, А.С. Прецизионная терапия больных псориазом / А.С. Жуков, В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2019. - Т. 95, № 6. - C. 1421.

14. Инструкция по медицинскому применению Козэнтикс, ЛП-00378 [Электронный ресурс] // Росминздрав. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=79498cdb-dacd-4dc1-8ea9-ebcbbd292ef2&t= (дата обращения: 15.09.2020).

15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эфлейра ЛП

- 005439-040419. - Москва, 2019. - 18 с.

16. Инструкция по медицинскому применению Талс, ЛП005200 [Электронный ресурс] // Росминздрав. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=85819ef9-3707-4518-9065-d0fc4683ef37&t= (дата обращения: 15.09.2020).

17. Клинические рекомендации «Псориаз»: утверждены Минздравом России [Электронный ресурс]. - Москва, 2020. - Режим доступа: https://cnikvi.ru/docs/clinic_recs/klinicheskie-rekomendatsii-2019-2020/ (дата обращения: 11.05.2021).

18. Кондратьева, Н.Н. Терапия больных псориазом: современный взгляд на проблему / Н.Н. Кондратьева, Я.А. Рассказов, А.Л. Бакулев // Практическая медицина. - 2013. - № 1-4 (73).

- C. 28-32.

19. Коротаева, Т.В. Эффективность и безопасность нетакимаба у пациентов с псориатическим артритом: результаты клинического исследования III фазы PATERA / Т.В. Коротаева, В.И. Мазуров, А.М. Лила [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2020. - Т. 58, № 5. - С. 480-488.

20. Круглова, Л.С. Выбор биологических генно-инженерных препаратов первой линии

при средней и тяжелой степени тяжести псориаза у пациентов с коморбидной патологией / Л.С. Круглова, А.А. Хотко // Медицинский алфавит. - 2020. - № 24. - С. 18-22.

21. Круглова, Л.С. Инновационный отечественный препарат - новая эра терапии больных псориазом / Л.С. Круглова, А.А. Хотко, М.Ю. Помазанова // Клиническая дерматология и венерология. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 468-473.

22. Кубанов, А.А. Индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) в оценке клинических проявлений псориаза / А.А. Кубанов, А.Э. Карамова, Л.Ф. Знаменская [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - № 4. - С. 33-38.

23. Кубанов, А.А. Клинико-экономический анализ применения биологических препаратов для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза / А.А. Кубанов, С.К. Зырянов, Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2015. - № 3. - С. 34-42.

24. Кубанов, А.А. Нетакимаб - новый ингибитор ИЛ-17а: результаты 12 недель клинического исследования III фазы BCD-085-7/PLANETA у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом / А.А. Кубанов, А.Л. Бакулев, А.В. Самцов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2019. - Т. 95, № 2. - C. 15-28.

25. Кубанов, А.А. Новые возможности в лечении псориаза и псориатического артрита / А.А. Кубанов, А.Э. Карамова, О.Г. Артамонова // Научно-практическая ревматология. - 2018. -Т. 56, № 6. - С. 722-726.

26. Кунгуров, Н.В. Клинический опыт применения препарата иксекизумаб у пациентки с тяжелым псориазом и псориатическим артритом, резистентными к терапии / Н.В. Кунгуров, Ю.В. Кениксфест, Е.В. Гришаева [и др.] // Лечащий врач. - 2020. - № 5. - С. 42.

27. Михайличенко, А.Ф. Экспрессия адаптера ТН17-лимфоцитов - TRAF3IP2 в коже больных псориазом / А.Ф. Михайличенко, А.А. Пискунова, Н.В. Бычкова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 6. - С. 597-602.

28. Насонов, Е.Л. Можно ли предотвратить развитие псориатического артрита у пациентов с псориазом? / Е.Л. Насонов, Т.В. Коротаева, А.М. Лила [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57, № 3. - С. 250-254.

29. Насонов, Е.Л. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, В.И. Мазуров, Ю.В. Усачева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2017.

- Т. 55, № 2. - C. 201-210.

30. Николашина, О.Е. О взаимосвязи врожденного и адаптивного иммунитета при псориазе / О.Е. Николашина, А.Л. Бакулев // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2015.

- Т. 11, № 3. - C. 421-423.

31. Петрова, Н.Н. Сравнительная оценка различных подходов к терапии больных

псориазом / Н.Н. Петрова, И.О. Смирнова, Л.М. Лихонос // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. - 2013. - № 1. - С. 63-70.

32. Платонова, А.В. Клинико-морфологическая характеристика псориатической ониходистрофии / А.В. Платонова, А.С. Жуков, В.Р. Хайрутдинов [и др.] // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2020. - Т. 39, № Б3-3. - С. 166-171.

33. Платонова, А.В. Псориатическая ониходистрофия: клинические проявления (часть

1) / А.В. Платонова, А.С. Жуков, В.Р. Хайрутдинов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - Т. 94, № 6. - С. 7-14.

34. Платонова, А.В. Псориатическая ониходистрофия: клинические проявления (часть

2) / А.В. Платонова, А.С. Жуков, В.Р. Хайрутдинов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2019. - Т. 95. - № 1. - С. 9-14.

35. Прожерина, Ю. Инновационные технологии становятся доступными для больных псориазом / Ю. Прожерина, И. Широкова // Ремедиум. - 2019. - № 9. - С. 40-45.

36. Розумбаева, Л.П. Коморбидность псориаза и соматической патологии / Л.П. Розумбаева, И.В. Козлова, А.Л. Бакулев // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13, № 4 (72). - С. 165-170.

37. Саввина, Н.А. Опыт применения отечественного ингибитора ГЬ-17А (апй-ГЬ-17А) в терапии среднетяжелого псориаза / Н.А. Саввина, Н.П. Слепцова, И.Г. Стешенко // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19, № 5. - С. 727-736.

38. Самцов, А.В. Этиопатогенетическая терапия воспалительных дерматозов / А.В. Самцов, В.Р. Хайрутдинов, И.Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - Т. 94, № 2. - С. 78-83.

39. Самцов, А.В. Эффективность и безопасность препарата BCD-085 - оригинального моноклонального антитела против интерлейкина-17 у пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Результаты II фазы Международного многоцентрового сравнительного рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования / А.В. Самцов, В.Р. Хайрутдинов, А.Л. Бакулев [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. -2017. - № 5. - С. 52-63.

40. Фролов, М.Ю. Фармакоэкономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов в клинической практике терапии взрослых пациентов с вульгарным псориазом среднетяжелой и тяжелой степени в Российской Федерации / М.Ю. Фролов, В.А. Рогов, А.С. Саласюк // Фармацевтическое дело и технология лекарств - 2020. - № 1. - С. 56-65.

41. Хайрутдинов, В.Р. Генетический паспорт больного псориазом / В.Р. Хайрутдинов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 4. - С. 14-19.

42. Хайрутдинов, В.Р. Иммунный патогенез псориаза / В.Р. Хайрутдинов, И.Э.

Белоусова, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016 - № 4. - C. 20-26.

43. Хайрутдинов, В.Р. Иммуногистохимический анализ кожи больных псориазом / В.Р. Хайрутдинов // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 3. - C. 27-33.

44. Хайрутдинов, В.Р. Особенности терапии больных псориазом с метаболическим синдромом / В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - Т. 94, № 4. - C. 68-72.

45. Хайрутдинов, В.Р. Роль Т-регуляторных клеток в патогенезе псориаза / В.Р. Хайрутдинов, А.Ф. Михайличенко, М.С. Мухина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011.

- № 5. - C. 78-85.

46. Хайрутдинов, В.Р. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза / В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов, Е.Н. Имянитов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 1. - С. 3-7.

47. Хобейш, М.М. Иммунопатогенез псориаза и терапия в зависимости от степени тяжести и особенностей коморбидного фона / М.М. Хобейш // Доктор.Ру. - 2013. - № 4 (82). - С. 55-60.

48. Acosta-Rodriguez, E.V. Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells / E.V. Acosta-Rodriguez, G. Napolitani, A. Lanzavecchia [et al.] // Nature Immunology. - 2007. - Vol. 8 (9). - P. 942949.

49. Armstrong, A.W. Secukinumab: Review of Clinical Evidence from the Pivotal Studies ERASURE, FIXTURE, and CLEAR / A.W. Armstrong, K. Papp, L. Kircik // Journal of Clinical Aesthetic Dermatoloogy. - 2016. - Vol. 9 (6 Suppl 1). - P. 7-12.

50. Awasthi, A. Cutting edge: IL-23 receptor gfp reporter mice reveal distinct populations of IL-17-producing cells / A. Awasthi, L. Riol-Blanco, A. Jäger [et al.] // Journal Immunology. - 2009.

- Vol. 182 (10). - P. 5904-5908.

51. Benagiano, M. Chlamydophila pneumoniae phospholipase D (CpPLD) drives Th17 inflammation in human atherosclerosis / M. Benagiano, F. Munari, A. Ciervo [et al.] // Proceeding of National Academy of Science U S A. - 2012. - Vol. 109 (4). - P. 1222-1227.

52. Benson, J.M. Therapeutic targeting of the IL-12/23 pathways: generation and characterization of ustekinumab / J.M. Benson, C.W. Sachs, G. Treacy [et al.] // Nature Biotechnology.

- 2011. - Vol. 29 (7). - P. 615-624.

53. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells / E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao [et al] // Nature. - 2006. - Vol. 441 (7090).

- P. 235-238.

54. Blauvelt, A. Bimekizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: 60-week

results from BE ABLE 2, a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2b extension study / A. Blauvelt, K.A. Papp, J.F. Merola [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. - 2020. -Vol. 83 (5). - P. 1367-1374.

55. Boehncke, W.H. Psoriasis / W.H. Boehncke, M.P. Schon // Lancet. - 2015. - Vol. 386. -P. 983-994.

56. Bovenschen, H.J. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin / H.J. Bovenschen, P.C. van de Kerkhof, P.E. van Erp [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2011. - Viol. 131 (9). - P. 1853-1860.

57. Carrascosa, J.M. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: implications for treatment strategies / J.M. Carrascosa, M.B. van Doorn, M. Lahfa [et al.] // Journal of European Academy of Dermatology and Venereology. - 2014. - Vol. 28 (11). - P. 1424-1430.

58. Chen, S. IL-17A is proatherogenic in high-fat diet-induced and Chlamydia pneumoniae infection-accelerated atherosclerosis in mice / S. Chen, K. Shimada, W. Zhang [et al.] // Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 185 (9). - P. 5619-5627.

59. Chernyaeva, E. FRI0010 Pharmacokinetics, Safety and Tolerance of BCD-085, A Novel IL-17 Inhibitor, Based on The Results of Phase 1 Clinical Study in Healthy Volunteers / E. Chernyaeva, A. Eremeeva, A. Galustyan [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 75. - P. 429.

60. Chiricozzi, A. Integrative responses to IL-17 and TNF-a in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis / A. Chiricozzi, E. Guttman-Yassky, M. Suarez-Farinas [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2011. - Vol. 131(3). - P. 677-867.

61. Chiricozzi, A. Scanning the immunopathogenesis of psoriasis / A. Chiricozzi, P. Romanelli, E. Volpe [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19 (1). - P. 179.

62. Chow, S.C. Sample Size Calculations in Clinical Research / S.C. Chow, J. Shao, H. Wang. - Second Edition. - Chapman & Hall/CRC. Boca Raton, Florida, 2008. - 451 p.

63. Ciric, B. A. IL-23 drives pathogenic IL-17-producing CD8+ T cells / B. Ciric, M. El-behi, R. Cabrera [et al.] // Journal of Immunology. - 2009. - Vol.182 (9). - P. 5296-5305.

64. Conti, H.R. New mechanism of oral immunity to mucosal candidiasis in hyper-IgE syndrome / H.R. Conti, O. Baker, A.F. Freeman [et al.] // Mucosal Immunology. - 2011. - Vol. 4 (4). -P. 448-455.

65. Cua, D.J. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system / D.J. Cua, C M. Tato // Nature Reviews Immunology. - 2010. - Vol. 10 (7). - P. 479-489.

66. De Korte, J. Quality of life in patients with psoriasis: a systematic literature review / J. De Korte, M.A. Sprangers, F.M. Mombers [et al.] // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. - 2004. - Vol. 9 (2). - P. 140-147.

67. Erdes, S. Primary efficacy of netakimab, a novel interleukin-17 inhibitor, in the treatment of active ankylosing spondylitis in adults / S. Erdes, E. Nasonov, E. Kunder [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2020. - Vol. 38 (1). - P. 27-34.

68. Farahnik, B. Ixekizumab for the Treatment of Psoriasis: A Review of Phase III Trials / B. Farahnik, K. Beroukhim, T.H. Zhu [et al.] // Dermatology and Therapy. - 2016. - Vol. 6(1). - P. 25-37.

69. Freeman, A.F. Coronary artery abnormalities in Hyper-IgE syndrome / A.F. Freeman, E.M. Avila, P.A. Shaw [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 31 (3). - P. 338-345.

70. Gaffen, S.L. IL-17 signaling in host defense against Candida albicans / S.L. Gaffen, N. Hernández-Santos, A.C. Peterson // Immunologic Research. - 2011. - Vol. 50 (2-3). - P. 181-187.

71. Gaffen, S.L. Structure and signalling in the IL-17 receptor family / S.L. Gaffen // Nature Review Immunology. - 2009. - Vol. 9 (8). - P. 556-567.

72. Gaspari, A.A. New and emerging biologic therapies for moderate-to-severe plaque psoriasis: mechanistic rationales and recent clinical data for IL-17 and IL-23 inhibitors / A.A. Gaspari, S. Tyring // Dermatologic Therapy. - 2015. - Vol. 28 (4). - P. 179-193.

73. Girolomoni, G. The role of IL-23 and the IL-23/Th17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis / G. Girolomoni, R. Strohal, L. Puig [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2017. - Vol. 31. - P. 1616-1626.

74. Gniadecki, R. Comparison of long-term drug survival and safety of biologic agents in patients with psoriasis vulgaris / R. Gniadecki, B. Bang, L.E. Bryld [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2015. - Vol. 172 (1). - P. 244-252.

75. Goff, K. The global burden of psoriatic skin disease / K. Goff, C. Karimkhani, L. Boyers [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2015. - Vol. 172. - P. 1665-1668.

76. Gordon, K.B. Phase 3 trials of ixekizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis / K.B. Gordon, A. Blauvelt, K.A. Papp [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375 (4). -P. 345-356.

77. Gottlieb, S.L. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis / S.L. Gottlieb, P. Gilleaudeau, R. Johnson [et al.] // Nature Medicine. - 1995. - Vol. 1 (5). - P. 442-447.

78. Gudjonsson, J.E. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models / J.E. Gudjonsson, J. Ding, A. Johnston [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2010. - P. 130 (7). - P. 1829-1840.

79. Harper, E.G. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implications for psoriasis pathogenesis / E.G. Harper, C. Guo, H. Rizzo [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2009. - Vol. 129 (9). - P. 2175-2183.

80. Hartupee, J. IL-17 enhances chemokine gene expression through mRNA stabilization / J.

Hartupee, C. Liu, M. Novotny [et al.] // Journal Immunology. - 2007. - Vol. 179 (6). - P. 4135-4141.

81. Hirota, K. Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses / K. Hirota, J H. Duarte, M. Veldhoen [et al.] // Nature Immunology. - 2011. - Vol. 12 (3). - P. 255-263.

82. Honorati, M.C. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial cells and chondrocytes from arthritis patients / M.C. Honorati, R. Meliconi, L. Pulsatelli [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40 (5). - P. 522-527.

83. Huang, W. Requirement of interleukin-17A for systemic anti-Candida albicans host defense in mice / W. Huang, L. Na, P.L. Fidel [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2004. - Vol. 190 (3). - P. 624-631.

84. Jabbar-Lopez, Z.K. Quantitative Evaluation of Biologic Therapy Options for Psoriasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / Z.K. Jabbar-Lopez, Z.Z.N. Yiu, V. Ward [et al.] // The Journal of Investigative Dermatology. - 2017. - Vol. 137 (8). - P. 1646-1654.

85. Johansen, C. Characterization of the interleukin-17 isoforms and receptors in lesional psoriatic skin / C. Johansen, P.A. Usher, R.B. Kjellerup [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2009.

- Vol. 160 (2). - P. 319-324.

86. Kagami, S. Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis / S. Kagami, H.L. Rizzo, J.J. Lee [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2010. - Vol. 130 (5) - P. 13731383.

87. Kagami, S. IL-23 and IL-17A, but not IL-12 and IL-22, are required for optimal skin host defense against Candida albicans / S. Kagami, H.L. Rizzo, S.E. Kurtz [et al.] // Journal of Immunology.

- 2010. - Vol. 185 (9). - P. 5453-5462.

88. Krstic, A. The potential of interleukin-17 to mediate hematopoietic response / A. Krstic, S. Mojsilovic, G. Jovcic [et al.] // Immunol Res. - 2012. - Vol. 52 (1-2). - P. 34-41.

89. Kryczek, I. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis / I. Kryczek, A.T. Bruce, J.E. Gudjonsson [et al.] // Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 181 (7). - P. 4733-4741.

90. Kuestner, R.E. Identification of the IL-17 receptor related molecule IL-17RC as the receptor for IL-17F / R.E. Kuestner, D.W. Taft, A. Haran [et al.] // Journal of Immunology. - 2007. -Vol. 179 (8). - P. 5462-5473.

91. Langley, R.G. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life / R.G. Langley, G.G. Krueger, C.E. Griffiths // Annals of Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64 (Suppl 2). -P. 18-25.

92. Lin, A.M. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis / A.M. Lin, C.J. Rubin, R. Khandpur // Journal Immunology. - 2011. - Vol. 187 (1). - P. 490-500.

93. Loos, A.M. Comparative effectiveness of targeted immunomodulators for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis / A.M. Loos, S. Liu, C. Segel [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. - 2018. - Vol. 79 (1). - P. 135144.

94. Lowes, M.A. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells / M.A. Lowes, T. Kikuchi, J. Fuentes-Duculan [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. -2008. - Vol. 128 (5). - P. 1207-1211.

95. Malakouti, M. Treatment challenges in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis - role of secukinumab / M. Malakouti, S.E. Jacob, N.J. Anderson // Clinical Cosmetology and Investigation Dermatology. - 2016. - Vol. 9. - P. 347-355.

96. Martin, D.A. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings / D.A. Martin, J.E. Towne, G. Kricorian [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - Vol. 133 (1). - P. 17-26.

97. Mehta, N.N. Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events / N.N. Mehta, Y. Yu, R. Pinnelas [et al.] // American Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 124 (8). - P. 775-776.

98. Menter, A. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics / A. Menter, A. Gottlieb, S.R. Feldman [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. - 2008. -Vol. 58 (5). - P. 826-850.

99. Milner, J.D. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome / J.D. Milner, J.M. Brenchley, A. Laurence [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 452 (7188). - P. 773-776.

100. Mrowietz, U. Clinical use of dimethyl fumarate in moderate-to-severe plaque-type psoriasis: a European expert consensus / U. Mrowietz, J. Barker, W.-H. Boehncke [et al.] // Journal of European Academy of Dermatology and Venereology. - 2018. - Vol. 32. - P. 3-14.

101. Nistala, K. Th17 plasticity in human autoimmune arthritis is driven by the inflammatory environment / K. Nistala, S. Adams, H. Cambrook [et al.] // Proceeding of National Academy of Science U S A. - 2010. - Vol. 107 (33). - P. 14751-14756.

102. Nograles, K.E. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways / K.E. Nograles, L.C. Zaba, E. Guttman-Yassky [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2008. - Vol. 159 (5). - P. 1092-1102.

103. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effictiveness: Guidance for Industry / U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). - USA, 2016 - 56 p.

104. Obradors, M. Health-related quality of life in patients with psoriasis: a systematic review of the European literature / M. Obradors, C. Blanch, M. Comellas [et al.] // Quality of Life Research. -2016. - Vol. 25 (11). - P. 2739-2754.

105. Ortega, C. IL-17-producing CD8+ T lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17-related cytokines / C. Ortega, A.S. Fernández, J.M. Carrillo [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2009. - 86(2). - 435-443.

106. Papp, K.A. Dual neutralization of both interleukin 17A and interleukin 17F with bimekizumab in patients with psoriasis: Results from BE ABLE 1, a 12-week randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 2b trial / K.A. Papp, J.F. Merola, A.B. Gottlieb [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. - 2018 - Vol. 79 (2). - P. 277-286.

107. Pappu, R. The IL-17 family cytokines in immunity and disease / R Pappu., V. Ramirez-Carrozzi, N. Ota [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2010. - Vol. 30 (2). - P. 185-195.

108. Parisi, R. Identification and Management of Psoriasis and Associated ComorbidiTy (IMPACT) project team. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence / R. Parisi, D.P. Symmons, C.E. Griffiths [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. -2013. - Vol. 133 (2). - P. 377-385.

109. Puel A., Cypowyj S., Bustamante J. Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity / A. Puel, S. Cypowyj, J. Bustamante [et al.] // Science. -2011. - Vol. 332 (6025). - P. 65-68.

110. Puel, A. Autoantibodies against IL-17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I / A. Puel, R. Dóffinger, A. Natividad [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2010. - Vol. 207 (2). - P. 291-297.

111. Puig, L. PASI90 response: the new standard in therapeutic efficacy for psoriasis / L. Puig // Journal of European Academy of Dermatology and Venereology - 2015. - Vol. 29. - P. 645-648.

112. Rapp, S.R. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases / S.R. Rapp, S.R. Feldman, M.L. Exum [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. - 1999. -Vol. 41 (3 Pt 1). - P. 401-407.

113. Res, P.C. Overrepresentation of IL-17A and IL-22 producing CD8 T cells in lesional skin suggests their involvement in the pathogenesis of psoriasis / P.C. Res, G. Piskin, O.J. de Boer [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5 (11). - P. e14108.

114. Rothman, M.D. Design and analysis of non-inferiority trials / M.D. Rothman, B.L. Wiens, I.S.F. Chan. - Chapman and Hall/CRC, 2012. - 454 p.

115. Russell, C. Blockade of the IL-17R with AMG 827 leads to rapid reversal of gene expression and histopathologic abnormalities in psoriatic skin, including substantial pathway-specific effects within one week [abstract 065] / C. Russell, K. Kerkof, J. Bigler [et al.] // Journal of Investigative

Dermatology. - 2011. - Vol. 131. - P. 11.

116. Russell, C. Blockade of the IL-17R with AMG 827 leads to rapid reversal of gene expression and histopathologic abnormalities in human psoriatic skin [abstract 273] / C. Russell, K. Kerkof, J. Bigler [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2010. - Vol. 130. - P. 46.

117. Sbidian, E. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis [Electronic resource] / E. Sbidian, A. Chaimani, I. Garcia-Doval [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - Vol. 12. - Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011535.pub2/full. - (дата обращения: 15.09.2020)

118. Smith, C. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2017 / C. Smith, Z. Jabbar-Lopez, Z. Yiu [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2017. -Vol. 177. - P. 628-636.

119. Smith, E. Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / E. Smith, K.M. Prasad, M. Butcher [et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 121 (15). - P. 1746-1755.

120. Sun, D. Treatment with IL-17 prolongs the half-life of chemokine CXCL1 mRNA via the adaptor TRAF5 and the splicing-regulatory factor SF2 (ASF) / D. Sun, M. Novotny, K. Bulek [et al.] // Nature Immunology. - 2011. - Vol. 12 (9). - P. 853-860.

121. Sutton, C.E. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from gammadelta T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity / C.E. Sutton, S.J. Lalor, C.M. Sweeney [et al.] // Immunity. - 2009. - Vol. 31 (2). - P. 331-341.

122. Taleb, S. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis / S. Taleb, M. Romain, B. Ramkhelawon [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2009. - Vol. 206 (10). - P. 2067-2077.

123. Warren, R.B. Differential Drug Survival of Biologic Therapies for the Treatment of Psoriasis: A Prospective Observational Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR) / R.B. Warren, C.H. Smith, Z.Z.N. Yiu [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2015. - Vol. 135 (11). - P. 2632-2640.

124. Weiss, S.C. Quantifying the harmful effect of psoriasis on health-related quality of life / S.C. Weiss, A.B. Kimball, D.J. Liewehr [et al.] // Journal of American Academy of Dermatology. -2002. - Vol. 47 (4). - P. 512-518.

125. Winterfield, L.S. Psoriasis treatment: current and emerging directed therapies / L.S. Winterfield, A. Menter, K. Gordon [et al.] // Annals of Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64 (Suppl 2). - P. 87-92.

126. World Health Organization. Global Report on Psoriasis [Electronic resource] // WHO. -

2016. - Mode of access: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204417/-9789241565189_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y (дата обращения: 28.08.2020).

127. Yang, L. IL-21 and TGF-beta are required for differentiation of human T(H)17 cells / L. Yang, D.E. Anderson, C. Baecher-Allan [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 454 (7202). - P. 350-352.

128. Yao, Z. Molecular characterization of the human interleukin (IL)-17 receptor / Z. Yao, M.K. Spriggs, J.M. Derry [et al.] // Cytokine. - 1997. - Vol. 9 (11). - P. 794-800.

129. Zaba, L.C. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses / L.C. Zaba, I. Cardinale, P. Gilleaudeau [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2007. - Vol. 204 (13). - P. 3183-3194.

130. Zielinski, C.E. Pathogen-induced human TH17 cells produce IFN-y or IL-10 and are regulated by IL-1ß / C.E. Zielinski, F. Mele, D. Aschenbrenner [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 484 (7395). - P. 514-518.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Подробные сведения о серьезных нежелательных явлениях, развитие которых было зарегистрировано в рамках диссертационного исследования

Пациент 30-006/30-205

СНЯ «Пневмония правосторонняя нижнедолевая 3 ст. тяжести по СТСАЕ 4.03».

Пациентка КИВ с идентификационным номером 30-205, 35 лет, получала нетакимаб в дозе 120 мг 1 раз в 4 недели, п/к, с 27.04.2018, последнее введение нетакимаба - 11.05.2018.

13.05.2018 (на второй день после введения БСБ-085) у пациентки появились первые симптомы в виде повышения температуры тела до 37 - 37,2°С, редкий кашель. 16.05.2018 на основании результатов физикального осмотра и рентгенологического исследования был установлен диагноз «Пневмония правосторонняя нижнедолевая». Пациентка была госпитализирована в пульмонологическое отделение, где находилась на стационарном лечении до 23.05.2018.

Пациентке проводились лабораторные и инструментальные методы обследования:

- в клиническом, биохимическом анализах крови, общем анализе мочи от 17.05.2018 - без отклонений;

- рентгенограмма органов грудной клетки от 16.05.2018: справа в нижней доле инфильтративная пневмония;

- рентгенограмма органов грудной клетки от 23.05.2018: легочные поля чистые, корни структурны;

- оценка дыхательной функции от 22.05.2018: нарушение ФВД не выявлено;

- ЭКГ от 17.05.2018: ритм регулярный, синусовый, ЧСС 82 уд/мин, ЭОС в норме.

В стационаре пациентка получала антибактериальную (Цефтриаксон, Зиромин) и симптоматическую терапию (Амброксол).

Исход - выздоровление без последствий.

Степень тяжести по СТСАЕ в. 4.03: 3.

Реакция предвиденная.

Критерий серьезности - госпитализация или ее продление.

Степень причинно-следственной связи - возможная.

Дата первого введения препарата НТК/Плацебо: 27.04.2018 г. в дозе 120 мг, п/к.

Дата начала НЯ: 13.05.2018.

Дата начала СНЯ: 16.05.2018.

Дата завершения СНЯ: 23.05.2018.

Даты госпитализации: 16.05.2018 - 23.05.2018.

Отсрочки лечения и переноса введений нетакимаба по причине НЯ не было.

Пациент 26-003/26-096

СНЯ «Гипертоническая болезнь, ухудшение 3 ст. тяжести по CTCAE 4.03».

Пациентка КЕА, с идентификационным номером 26-096, 60 лет, получала плацебо с 27.02.2018 до 05.05.2018, с 22.05.2018 получала исследуемый препарат нетакимаб в дозе 120 мг, п/к, последнее введение нетакимаба - 31.07.2018.

13.08.2018 (на 13 день после введения нетакимаба) у пациентки возникла головная боль, в связи с чем обратилась к терапевту поликлиники по месту жительства. При осмотре выявлено повышение АД до 180/100 мм рт. ст. 14.08.2018 пациентка была госпитализирована в терапевтическое отделение, где находилась на стационарном лечении с 14.08.2018 по 27.08.2018.

Пациентке выполнены лабораторные и инструментальные методы исследования:

- клинический анализ крови от 15.08.2018 - показатель уровня эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов в норме;

- глюкоза от 15.08.2018: I - 8,6 ммоль/л, II - 10,6 ммоль/л, III - 9,8 ммоль/л;

- гликированный гемоглобин от 15.08.2018: 8.1%;

- показатель уровня креатинина от 15.08.2018 - в норме;

- УЗ брахиоцефальных артерий от 24.08.2018: не стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий;

- ЭКГ от 14.08.2018, от 23.08.2018 - без существенных отклонений от нормы;

- ЭХО КГ от 20.08.2018: дилатация полости левого предсердия, уплотнение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, уплотнение аорты, уплотнения клапанов - аортального и митрального, недостаточность легочной артерии 1 -2 ст, аортального клапана 1-2 ст., трикуспидального - 1 ст., нарушение дилатационной функции левого желудочка по первому типу, сократительная способность сохранена.

В период стационарного лечения пациентка получала следующие препараты: тиоктовая кислота, лизиноприл, моксонидин, бисопролол, индапамид, метформин, аторвастатин.

У пациентки имели место сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст. р. IV (с 2001 г.), сахарный диабет 2 тип (с 21.06.2017), ожирение III ст. (с 2017 г.), остеохондроз позвоночника (с 2007 г.), цереброваскулярная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия 2 ст. с вестибулоатактическим синдромом, гипертрофия левого желудочка, атеросклероз аорты, хроническая болезнь почек ст. 2, риск 4.

Исход - выздоровление без последствий.

Степень тяжести по СТСАЕ в. 4.03: 3.

Критерий серьезности - госпитализация или ее продление.

Степень причинно-следственной связи - не связано.

Дата первого введения препарата нетакимаб (на момент возникновения НЯ/СНЯ -расслепленный период исследования): 27.02.2018 г. в дозе 120 мг, п/к.

Дата начала НЯ: 13.08.2018.

Дата начала СНЯ: 14.08.2018.

Дата завершения СНЯ: 27.08.2018.

Даты госпитализации: 14.08.2018 - 27.08.2018.

В связи с развитием СНЯ имел место перенос Визита №13 на 1 день.

Пациент 17-025/17-047

У пациента одномоментно было зарегистрировано два нежелательных явления отвечающих критериям серьезности.

СНЯ «Сахарный диабет 2 типа 3 ст. тяжести по СТСАЕ 4.03».

Пациент 17-047, КДД, 45 лет, получал исследуемый препарат НТК/Плацебо с 06.02.2018 п/к, далее нетакимаб в дозировке 120 мг с 10.05.2018, последнее введение нетакимаба (на момент возникновения НЯ/СНЯ - расслепленный период исследования) - 31.01.2019.

08.03.2019 в 16:30 пациент был переведен из частного медицинского центра, где проходил лечение по поводу синдрома алкогольной зависимости, в городскую больницу в отделение реанимации и интенсивной терапии с предварительным диагнозом: сахарный диабет, впервые выявленный. Глюкоза крови при поступлении - 20,3 ммоль/л. 11.03.2019 пациент был переведен в отделение эндокринологии. На фоне получаемой терапии был достигнут целевой уровень гликемии. В удовлетворительном состоянии 14.03.2019 пациент был выписан из стационара под наблюдение эндокринолога по месту жительства.

Пациенту проводили лабораторные и инструментальные методы обследования:

- Компьютерная томография головного мозга от 08.03.2019 - патологических изменений вещества головного мозга не выявлено.

- ЭХО-кардиография от 14.03.2019 - Фракция выброса 59. Давление в ЛА 20 мм рт.ст. Концентрическое ремоделирование левого желудочка. Замедление релаксации левого желудочка, МН 1 ст., ТН 1 ст.

- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства от 04.03.2019 - УЗИ-признаки диффузных изменений структуры печени по типу жирового гепатоза, поджелуд. желез. Гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы, уплотнение ЧЛС почек.

- Электрокардиография от 08.03.2019 - Ритм синусовый, ЧСС 88: местная внутрижелудочковая блокада, незначительные нарушения процессов реполяризации.

- Рентгенограмма органов грудной клетки от 04.03.2019 - в пределах нормы.

- Глюкоза крови от 08.03.2019 - 20,3 мкмоль/л

- Глюкоза крови от 09.03.2019 - 5,6 мкмоль/л

- Глюкоза крови от 14.03.2019 - 5,0 мкмоль/л

- Гликированный гемоглобин от 14.03.2019 - 6,7%

- Общий анализ мочи от 09.03.2019 кетоны - отрицательный

В период стационарного лечения пациент получал инсулинотерапию, антибактериальную терапию, коррекцию водного-электролитного баланса.

У пациента имели место сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия 1 ст. (с 11.12.2014), хронический стеатогепатит (с 11.12.2014).

Исход - улучшение.

Степень тяжести по СТСАЕ в. 4.03: 3.

Реакция непредвиденная.

Критерий серьезности - госпитализация или ее продление.

Степень причинно-следственной связи - не связано.

Дата начала НЯ: 08.03.2019.

Дата начала СНЯ: 08.03.2019.

Дата завершения СНЯ: 14.03.2019.

Даты госпитализации: 08.03.2019 - 14.03.2019.

Пациент исключен из исследования. Дата исключение из исследования 25.03.2019

Последний визит в рамках исследования - Визит 21

Пациент 17-025/17-047

СНЯ «Медикаментозный коллапс 3 ст. тяжести по CTCAE 4.03».

Пациент КДД 17-047 c идентификационным номером 17-047, 45 лет, получал исследуемый препарат НТК/Плацебо с 06.02.2018 п/к, далее нетакимаб в дозировке 120 мг с 10.05.2018, последнее введение нетакимаба (на момент возникновения НЯ/СНЯ - расслепленный период исследования) - 31.01.2019.

08.03.2019, со слов знакомой, в частной клинике, где пациент проходил лечение по поводу алкогольной зависимости, пациент потерял сознание. Была вызвана бригада скорой медицинской помощи, пациент был госпитализирован в больницу с предварительным диагнозом «сахарный диабет, впервые выявленный, медикаментозный коллапс».

Пациенту проводили лабораторные и инструментальные методы обследования:

- Компьютерная томография головного мозга от 08.03.2019 - патологических изменений вещества головного мозга не выявлено.

- ЭХО-кардиография от 14.03.2019 - Фракция выброса 59. Давление в ЛА 20 мм рт.ст. Концентрическое ремоделирование левого желудочка. Замедление релаксации левого желудочка, МН 1 ст, ТН 1 ст.

- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства от 04.03.2019 - УЗИ-признаки диффузных изменений структуры печени по типу жирового гепатоза, поджелуд. желез. Гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы, уплотнение ЧЛС почек.

- Электрокардиография от 08.03.2019 - Ритм синусовый, ЧСС 88: местная внутрижелудочковая блокада, незначительные нарушения процессов реполяризации.

- Рентгенограмма ОГК от 04.03.2019 - в пределах нормы.

- Глюкоза крови от 08.03.2019 - 20,3 мкмоль/л

- Глюкоза крови от 09.03.2019 - 5,6 мкмоль/л

- Глюкоза крови от 14.03.2019 - 5,0 мкмоль/л

- Гликированный гемоглобин от 14.03.2019 - 6,7%

- Общий анализ мочи от 09.03.2019 кетоны - отрицательно

В период стационарного лечения пациент получал инсулинотерапию, антибактериальную терапию, коррекцию водного-электролитного баланса.

Исход - выздоровление без последствий. Степень тяжести по СТСАЕ в. 4.03: 3.

У пациента имели место сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия 1 ст. (с 11.12.2014), хронический стеатогепатит (с 11.12.2014).

Реакция непредвиденная.

Критерий серьезности - госпитализация или ее продление; угроза жизни.

Степень причинно-следственной связи - не связано.

Дата начала НЯ: 08.03.2019.

Дата начала СНЯ: 08.03.2019.

Дата завершения СНЯ: 08.03.2019.

Даты госпитализации: 08.03.2019 - 08.03.2019.

Пациент исключен из исследования. Дата исключение из исследования 25.03.2019

Последний визит в рамках исследования - Визит 21 .