Иммуногистохимическая оценка цитокинов семейства интерлейкина-36 в коже пациентов с бляшечным псориазом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Пашкин Алексей Юрьевич

• Пашкин Алексей Юрьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Пашкин Алексей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиопатогенеза псориаза

1.1.1. Роль цитокинов семейства интерлейкина - 36 в патогенезе псориаза

1.1.2. Патогенетическая роль нейтрофильных гранулоцитов и сериновых протеаз в патогенезе псориаза

1.2. Дифференциальная диагностика бляшечного псориаза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Сбор анамнеза и физикальное обследование

2.2.2. Клинический метод исследования

2.2.3. Морфологическое исследование

2.2.4. Иммуногистохимический метод исследования

2.3. Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика пациентов

3.2. Результаты гистологического исследования кожи

3.3. Иммуногистохимическое исследование кожи пациентов с бляшечным псориазом

3.3.1. Иммуногистохимическое исследование сериновых протеаз нейтрофильных гранулоцитов

3.3.2. Иммуногистохимическое исследование цитокинов семейства интерлейкина-36

3.4. Иммуногистохимическое исследование цитокина ГЬ-36у в коже пациентов группы сравнения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическая оценка цитокинов семейства интерлейкина-36 в коже пациентов с бляшечным псориазом»

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день псориаз является одной из актуальных проблем дерматовенерологии, что обусловлено значительной распространённостью заболевания (0,6 - 6,5% среди мирового населения) и увеличением случаев тяжелых форм, таких как псориатический артрит, псориатическая эритродермия и пустулезный псориаз [14, 16, 20, 34]. Примерно у половины пациентов псориаз имеет среднетяжелую и тяжелую степень тяжести [1]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 100 000 новых случаев заболевания [13]. Псориаз часто ассоциирован с коморбидными заболеваниями, такими как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, что в значительной степени ухудшает качество жизни пациентов [1, 11, 17, 22].

В настоящее время провоспалительные цитокины - фактор некроза опухоли-а, интерлейкины -1, -12, -17, -22 и -23, секретируемые Т-лимфоцитами, дендритными клетками и кератиноцитами, играют основную роль в развитии специфической воспалительной реакции при псориазе [14, 16, 22, 23, 26, 28, 29, 104].

Сравнительно недавно было открыто новое семейство цитокинов 1Ь-36, к которому принадлежат агонисты: ГЬ-36а (ГЬ-1Е6), 1Ь-3бр (1Ь-1Е8), 1Ь-36у (1Ь-№9); рецепторный антагонист 1Ь-36Ка (1Ь-№5) и 1Ь-38 (1Ь-1Е10). Основным источником ГЬ-36 в коже являются кератиноциты [41]. Цитокины ГЬ-36а, ГЬ-36Р и 1Ь-36у оказывают выраженный провоспалительный эффект, посредством связи их со специфическим рецептором IL-36R, локализующимся на кератиноцитах, дендритных клетках, макрофагах и Т-лимфоцитах. Результатом взаимодействия является индукция секреции иммунными клетками провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и антимикробных пептидов [102, 113, 114].

Цитокины ГЬ-36 экспрессируются клетками в виде неактивных предшественников и для их активации требуется протеолиз. При псориазе в очаг

поражения всегда мигрируют нейтрофильные гранулоциты. В ряде исследований было установлено, что сериновые протеазы нейтрофилов - катепсин G, нейтрофильная эластаза и протеиназа-3 являются мощными активаторами агонистов 1Ь-36, повышающими их активность путем протеолиза в сотни раз [76].

Разнообразие клинических проявлений псориаза нередко усложняет дифференциальную диагностику. При нетипичной клинической картине псориаза выполняют диагностическую биопсию кожи с последующим гистологическим исследованием. Патоморфологические изменения при псориазе - равномерный акантоз, паракератоз, папилломатоз, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты в сосочковом слое дермы - не являются строго специфичными и встречаются при ряде других дерматозов - красном плоском лишае, нейродермите, нуммулярной экземе, грибовидном микозе [47, 51]. В последние годы были предприняты попытки найти патогномоничные признаки заболевания. Однако большинство изученных маркеров неспецифичны и выявляются при других хронических заболеваниях кожи [60].

В настоящее время таргетная терапия находит все более широкое применение в дерматовенерологии, поэтому изучение патоморфологических изменений и выявление специфичных медиаторов воспаления при иммуноопосредованных заболеваниях кожи приобретает большое значение в клинической практике. Исследование цитокинов семейства 1Ь-36 и протеаз, участвующих в их активации, является актуальной научной задачей, которая будет способствовать лучшему пониманию патогенеза псориаза, открытию новых подходов в диагностике и лечении заболевания. Дальнейшее изучение цитокинов 1Ь-36 может стать одним из приоритетных направлений научной деятельности в рамках реализации нового государственного проекта «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года», разработанного в соответствии с указом Президента Российской Федерации от 7 мая 2018 года №204 «О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года».

Степень разработанности темы исследования

В последние годы изучению роли цитокинов семейства IL-36 в патогенезе псориаза отводится важное место в исследованиях зарубежных авторов. Наиболее значимые работы представлены Blumberg [38], Towne J.E. [128] и Sims J.E. [114], которые впервые установили значение цитокинов IL-36 в инициации воспалительного процесса в коже экспериментальных животных и больных псориазом. Ganesan R. [70] и Todorovic V. [124] разработали и провели аппробацию препаратов, блокирующих активность IL-36 - моноклональных антител к рецептору IL-36R и антител к IL-36y. Другим направлением исследований стало изучение протеаз, влияющих на активность IL-36. В 2018 г. Sullivan G.P. и соавт. идентифицировали ряд низкомолекулярных соединений, которые ингибируют сериновые протеазы, и тем самым препятствуют активации цитокинов IL-36 [76, 119].

В тоже время в отечественной литературе роль цитокинов IL-36 в патогенезе псориаза недостаточно освещена. В 2015 г. Заславский Д.В. и соавт. описали биологические свойства цитокинов семейства IL-36 и исследовали диагностическую значимость IL-36y при псориатической эритродермии [4, 5]. Колобов А.А. с соавт. (2017) изучили физико-химические свойства рецепторного антагониста IL-36 (IL-36RA) и разработали технологию его получения [8, 9]. Однако не изученными остаются аспекты, связанные с регуляцией экспрессии и активацией цитокинов IL-36, роли сериновых протеаз нейтрофильных гранулоцитов, значение каждого из агонистов IL-36 в воспалительном процессе при бляшечном псориазе в разные его периоды.

Цель

Исследовать экспрессию цитокинов семейства интерлейкина-36 и сериновых протеаз в коже пациентов с бляшечным псориазом.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень экспрессии цитокинов ГЬ-36а, 1Ь-36у, IL-36R и сериновых протеаз (нейтрофильная эластаза, катепсин G) в коже больных псориазом в разные периоды заболевания.

2. Выявить клинико-морфологические корреляции между степенью тяжести псориаза и уровнем экспрессии цитокинов семейства ГЬ-36, а также сериновых протеаз в коже пациентов.

3. Выполнить сравнительный анализ уровней экспрессии 1Ь-36у в коже пациентов с бляшечным псориазом и другими хроническими дерматозами.

4. На основании оценки уровня экспрессии ГЬ-36у разработать критерии дифференциальной диагностики бляшечного псориаза и оценить их диагностическую значимость.

Научная новизна исследования

Установлено, что уровень экспрессии ГЬ-36а, 1Ь-36у и сериновых протеаз (нейтрофильная эластаза и катепсин G) в пораженной коже больных псориазом в прогрессирующем периоде выше по сравнению со стационарным периодом, с непоражёнными участками кожи и со здоровыми людьми. Обнаружено, что количество клеток, экспрессирущих на своей поверхности рецептор IL-36R, в пораженных участках кожи больных псориазом более чем в 3 раза выше, чем в непораженных участках и в группе контроля. Выявлена ассоциация между уровнем экспрессии в коже сериновых протеаз и цитокинов ГЬ-36.

Отмечена выраженная экспрессия ГЬ-36у в пораженной коже больных бляшечным псориазом. Установлена взаимосвязь между продукцией 1Ь-36у и степенью тяжести псориаза: у пациентов со средней и тяжелой степенью определяется более высокий уровень ГЬ-36у в эпидермисе.

Выявлены особенности экспрессии 1Ь-36у в коже больных с другими хроническими дерматозами на примере нуммулярной экземы, ограниченного нейродермита, красного плоского лишая, грибовидного микоза. У пациентов с нуммулярной экземой и ограниченным нейродермитом обнаружена слабая или

умеренная секреция 1Ь-36у, у больных красным плоским лишаем, грибовидным микозом - слабая или отсутствовала.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные результаты исследования позволяют изучить участие врожденного иммунитета в развитии псориаза, указывают на значимую роль цитокинов семейства ГЬ-36 и сериновых протеаз в патогенезе бляшечного псориаза и могут быть использованы для разработки таргетных препаратов для подавления иммунного воспаления.

Установлены закономерности распределения клеток, экспрессирующих рецептор IL-36R, в эпидермисе и дерме больных псориазом в сравнении с непоражёнными участками кожи и группой контроля. Выявлены иммуногистохимические особенности экспрессии цитокинов 1Ь-36а, ГЬ-36у и нейтрофильных протеаз в пораженной и непораженной коже пациентов с бляшечным псориазом в зависимости от клинической картины заболевания.

Научно обоснована возможность использования показателя экспрессии ГЬ-36у в коже больных псориазом в качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести заболевания у пациентов с часто рецидивирующим и торпидным к терапии течением, что может применяться в целях оптимизации тактики лечения.

Разработан высокоинформативный диагностический патоморфологический критерий бляшечного псориаза, позволяющий проводить дифференциальную диагностику с нуммулярной экземой, ограниченным нейродермитом, красным плоским лишаем, грибовидным микозом - выявление 4-х и более рядов 1Ь-36у+-клеток в верхних слоях эпидермиса ^е=98°%, Sp=91%).

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания с применением клинических, инструментальных и статистических методов. Работа выполнена в

дизайне клинического исследования случай-контроль. Объектами изучения стали пациенты с бляшечным псориазом. Исследование проведено с соблюдением требований национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005 [15].

Положения, выносимые на защиту:

1. Относительная площадь экспрессии 1Ь-36а, 1Ь-36у, рецептора 1Ь-36 (IL-36R), катепсина G и нейтрофильной эластазы в области высыпаний у пациентов с бляшечным псориазом выше, чем в непораженных участках кожи и у здоровых людей. Наиболее высокие показатели экспрессии 1Ь-36а, ГЬ-36у и сериновых протеаз наблюдается у больных в прогрессирующем периоде заболевания.

2. Экспрессия 1Ь-36у в коже больных псориазом повышается при увеличении степени тяжести заболевания. Выявление 8-ми и более рядов 1Ь-36у+-клеток в эпидермисе является патоморфологическим признаком среднетяжелого и тяжелого течения бляшечного псориаза ^=92,5%, Sp=54,5%).

3. Определение уровня экспрессии 1Ь-36у в эпидермисе позволит с высокой чувствительностью и специфичностью провести дифференциальную диагностику бляшечного псориаза с нуммулярной экземой, ограниченным нейродермитом, грибовидным микозом, красным плоским лишаем ^=98%, Sp=91%).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена на репрезентативности и достаточном количестве пациентов, включенных в исследование, объеме анализируемого материала, высокой информативности и адекватности методов исследования, а также правильном применении статистических методов обработки данных. Методологические подходы, использованные в исследовании, правильные и современные. Морфологическое исследование образцов кожи

проводилось на сертифицированном оборудовании. Сформулированные в работе выводы и рекомендации подкреплены достоверными данными.

Результаты диссертационной работы внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры кожных и венерических болезней федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. По теме диссертации опубликовано 16 научных статей, из них 3 работы включены в список рецензируемых научных журналов и публикаций Высшей аттестационной комиссии Минобрнауки Российской Федерации, имеется 1 патент на изобретение.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

- 27-м конгрессе Европейской Академии дерматологии и венерологии (ЕЛОУ) (г. Вена, Австрия, 2018);

- ХУШ Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2018);

- Всероссийском конгрессе Боткинские Чтения (г. Санкт-Петербург, 2018);

- XXXVI Научно-практической конференции с международным участием Рахмановские чтения (Москва, 2019);

- Всероссийском конгрессе Боткинские Чтения (г. Санкт-Петербург, 2019);

- 24-й Всемирном конгрессе по дерматологии (^СО) (г. Милан, Италия, 2019);

- XIII Всероссийской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2019);

- заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2019);

- XXXVII Научно-практической конференции с международным участием Рахмановские чтения (Москва, 2020);

- XIV Всероссийская научно-практическая конференция «Санкт- Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2020).

Личное участие автора в получении результатов

Автор проанализировал литературные данные по теме диссертационного работы, разработал дизайн исследования, провел отбор пациентов и их клиническое обследование. Личный вклад автора состоял в сборе первичного материала для гистологического и иммуногистохимического исследования, в обработке, статистическом анализе полученных результатов, в формулировании выводов и рекомендаций.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, 3-х глав, обсуждений, выводов, рекомендаций и библиографического списка. Работа представлена на 100 страницах, содержит 40 рисунков и 25 таблиц. Список используемой литературы включает 137 наименований, из которых 27 — отечественных авторов и 110 — зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиопатогенеза псориаза

Псориаз - это хроническое рецидивирующие генетически детерминированное заболевание мультифакториальной природы, проявляющееся поражением кожи и суставов [16]. В разных регионах мира распространенность псориаза варьирует от 0,5 до 6,5 % и наиболее высока среди населения Северной Европы. В Европе этот показатель в среднем составляет 2—3%. Распространенность псориаза в Российской Федерации составляет около 1% [13]. В настоящее время доказана роль генетических факторов в патогенезе заболевания [13, 116]. Идентифицировано несколько аллелей (HLA-Cw6, HLADQ 0201, CCHCR1 и С^1А1) и локусов (PSORS1-9, PSORSASI), отвечающих за генетическую предрасположенность к псориазу [43, 46, 59, 61]. HLA-Cw6 и PSOR1 являются основными генами, ассоциируемыми с высоким риском развития заболевания [78, 96, 120]. В целом, вероятность появления псориаза составляет 41%, если больны оба родителя, 14%, если один из родителей имеет псориаз, 6%, если болен брат или сестра, и 2%, если у близких родственников нет заболевания [32].

В настоящее время установлено, что псориаз - это не только кожное заболевание. Часто у пациентов с этой патологией развивается поражение опорно-двигательного аппарата. Суставы обычно поражаются через 3-5 лет после появления кожных изменений, реже - предшествуют им или возникают одновременно [22]. Тяжесть псориатического артрита может варьировать от легких форм с поражением небольшого числа суставов до тяжелых форм артрита с быстрым прогрессированием, значительным поражением суставов и стойкой потерей трудоспособности [1, 22, 26].

Причина заболевания остается неизвестной. В ряде исследований установлено ряд причин, приводящих к инициации псориаза или обострению

(прогрессированию) заболевания. Среди провоцирующих факторов выделяют инфекции (особенно стрептококковая), механические повреждения кожи, применение некоторых лекарственных препаратов (например, Р-блокаторы), эмоциональный стресс и курение [14,16, 98].

Патогенез псориаза представляет собой динамическое взаимодействие между цитокинами и иммунными клетками в ответ на триггеры, что приводит к нарушению иммунного гомеостаза кожи у генетически предрасположенных людей [98]. В патологическом процессе задействованы как врожденные, так и приобретенные (адаптивные) иммунные механизмы, происходящие с участием кератиноцитов, дендритных клеток (ДК), макрофагов, фибробластов, эпителиальных и тучных клеток [28, 31, 104]. В настоящее время ключевую роль в патогенезе псориаза играют цитокины: 1Ь-1, 1Ь -12, 1Ь-17, 1Ь-22 и 1Ь-23, фактор некроза опухоли-а (Т№-а), которые секретируются преимущественно Т-лимфоцитами, кератиноцитами и дендритными клетками [14, 16, 19, 22, 23, 26; 29]. Поражённая кожа больных бляшечным псориазом плотно инфильтрирована Т-лимфоцитами и дендритными клетками [28].

Однако остается неясным, какой фактор является инициатором воспалительного процесса. Одно из предположений основано на участии антимикробных пептидов в первичной активации иммунных клеток кожи [108]. Бляшечный псориаз встречается преимущественно на участках, подверженных частым трениям или незначительным травмам, на что указывает феномен Кёбнера [67]. Кателицидин (КЬ-37) является антимикробным пептидом, продуцируемый кератиноцитами и нейтрофильными гранулоцитами в ответ на травму кожи [58, 67]. Предполагается, что комплекс цитозольной ДНК и КЬ-37, который образуется после незначительных повреждений кожи, активирует плазмоцитоидные ДК [95, 91, 92, 104, 122]. Активированные ДК и кератиноциты продуцируют провоспалительные цитокины - интерферон Ш№а, Ш^Р и Т№-а [67, 105]. Комплекс ЬЬ-37 и ауто-РНК, взаимодействуя с TLR7 и TLR8, индуцирует синтез миелоидными ДК Т№а и ^-6. Существуют также доказательства того, что КЬ37 может непосредственно активировать

аутореактивные Т-лимфоциты, в особенности у пациентов с высокой степенью активности заболевания [92].

Важная роль в нарушении иммунного ответа при псориазе отводится инфекционным антигенам. Одними из значимых триггеров заболевания являются бактерий рода ß-гемолитических стрептококков Streptococcus pyogenes. Обострения инфекционных заболеваний, сопровождающихся поражением лимфатического глоточного кольца, могут приводить к дебюту заболевания или вызвать его рецидив. В небных миндалинах и периферической крови больных бляшечным псориазом наблюдается увеличение количества как CD4+T-лимфоцитов, так и CD8+клеток, которые экспрессируют на своей поверхности лимфоцит-ассоцированный антиген кожи (cutaneous lymphocyte antigen, CLA) [28]. Предполагается, что CLA+Т-клетки в данном случае генерируются в миндалинах под действием суперантигена стрептококка и мигрируют в кожу, где продуцируют цитокины TM-типа (включая TNF-a и интерферон-у) [7, 18, 57, 104, 123, 130, 134].

Ведущую роль в патогенезе псориаза играют Т-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги [28]. ДК участвуют в процессинге, презентации антигенов и секреции провоспалительных цитокинов [14, 80]. Повреждения кожи или инфекции активируют эпидермальные ДК у генетически предрасположенных лиц [7]. При помощи хемокинового рецептора CCR7 зрелые ДК мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где активируют наивные Т-лимфоциты в Th1 и/или Th17 [28, 36]. После Т-клетки попадают в кровеносные сосуды и при помощи молекул адгезии (Р-селектин, Е-селектин) на эндотелиальных клетках направляются к очагу воспаления в коже. Т-лимфоциты секретируют эффекторные молекулы, активируя кератиноциты, что приводит к секреции цитокинов и хемокинов [98]. Приблизительно 80-90% всех ДК в псориатических очагах составляют миелоидные ДК (CD11c+^K) [3]. Эти клетки также имеют называние - TNF-a/iNOS-ДК (TIP-DCs), так как являются основным источником TNF-a и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Индуцибельная изоформа

NOS вызывает выраженное расширение сосудов кожи в области псориатических высыпаний [28, 50, 88, 135].

Центральное место в инициировании, регуляции и поддержании иммунного ответа при псориазе играют CD4+ Т-лимфоциты [25, 79, 108]. Thl-клетки секретируют в коже ряд провоспалительных цитокинов, являющихся важнейшими медиаторами острой фазы воспаления, среди которых ключевыми является у-интерферон (y-IFN), TNF-a и IL-6 [28, 42, 48]. ДК и макрофаги секретируют IL-23, TNF-a и совместно с IL-6 и TGF-P приводят к активации ТЫ7-клеток. В коже ТЫ7-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины и хемокины - TNF-a, IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-22, MCP-1, Groa, G-CSF, GM-CSF, IL-6, PGE2, ICAM-1, играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов. Цитокины IL-17 и IL-22 индуцируют экспрессию макрофагами интерлейкинов - IL-19, IL-20, IL-24, которые в свою очередь вызывают нарушение процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Это приводит к формированию выраженного акантоза с псориазиформным типом гиперплазии эпидермиса [6, 7, 14, 28, 45, 52, 137].

1.1.1. Роль цитокинов семейства интерлейкина - 36 в патогенезе псориаза

Около десяти лет назад были открыты новые члены семейства IL-1. Первоначально им были присвоены имена в хронологическом порядке их открытия от IL-1F1 до IL-1F10. Однако после описания их биологических функций было классифицировано новое семейство цитокинов IL-36 [102, 113]. Интерес к этому семейству возник в связи с обнаружением повышенной секреции цитокинов IL-36 в пораженной коже больных псориазом [69, 129]. Несмотря на то, что экспрессия IL-36 осуществляется в различных органах и тканях, на сегодняшний день основной интерес к этим цитокинам направлен на изучение их участия в патогенезе псориаза. В 2007 году появились первые свидетельства, предполагающие потенциальное значение цитокинов семейства IL-36 в

воспалительных заболеваниях кожи. В1итЬе^ и соавт. установили, что при индуцировании гиперэкспрессии ^-36а в коже экспериментальных животных (трансгенных мышей) у них развились высыпания, клинически сходные с поражением при псориазе и имеющие специфические патоморфологические изменения: гиперкератоз, акантоз и воспалительный клеточный инфильтрат в дерме. Специфическое ингибирование рецепторов ^-36 (IL36R) приводило к уменьшению площади псориатических высыпаний [38]. В ходе других исследований выявлена прямая корреляция между уровнем цитокинов ^-36 в пораженной коже и экспрессией в коже ТЫБ-а, ^-17, ^-22 и ШК-у, а также тяжестью заболевания [44].

1.1.1.1. Биологические свойства цитокинов семейства интерлейкина - 36

К семейству цитокинов интерлейкина - 36 принадлежат: интерлейкин-36а (ГЬ-№6), интерлейкин -36Р (^-№8), интерлейкин-36у (^-№9), интерлейкин-36Ra (ГЬ-№5) и интерлейкин-38 (IL-1F10). Их синтез в норме наблюдается в различных тканях, преимущественно в коже, миндалинах, легких, кишечнике и головном мозге [72, 114]. ГЬ-36а, ГЬ-36Р и ^-36у являются агонистическими лигандами, которые оказывают провоспалительный эффект посредством связывания со специфическим рецептором IL-36R. IL-36R представляет собой гетеродимер, который состоит из субъединицы рецептора ^-1Кгр2 (также известной как IL-1ЯЬ2) и субъединицы корецептора IL-1RAcP. Агонисты IL-36 взаимодействуют с !Ь-1Кгр2, вызывая рекрутирование корецептора ^-1ЯАсР, что приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) и ядерного фактора кВ (ОТ-кВ) [73, 74, 127, 136]. Активируя факторы транскрипции, они способствуют индукции различных медиаторов воспаления, включая цитокины, хемокины, факторы роста и антимикробные пептиды [35, 125, 129]. Напротив, антагонист рецептора IL-36R (IL-36Ra) оказывает антагонистическое действие, ингибируя димеризацию рецептора и активацию его сигнальных путей, в результате чего сигнал с поверхности клетки не проводится на ядро [128].

Кератиноциты являются основным источником IL-36 в коже при воспалительном процессе. Также известно, что клетки Лангерганса, моноциты, макрофаги, ДК, различные субпопуляции T-клеток могут секретировать IL-36 [39, 41, 55, 56, 69]. Продукция данных цитокинов многократно усиливается при воспалении [133]. Кератиноциты, ДК, нейтрофилы, макрофаги, Th0 и CD4+ T-клетки экспрессируют рецептор IL-36R (IL1RL2) [129, 131].

Цитокины семейства IL-36 индуцируют экспрессию кератиноцитами хемокинов CXCL1, CXCL8, CCL3, CCL5, и CCL20, а также секрецию ими антимикробных пептидов (Р-дефенсин, белок S100) и матриксных металлопротеиназ, что приводит к миграции Т-лимфоцитов и ДК в зону воспаления [63]. Действие IL-36 на миелоидные ДК приводит к усилению экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул (CD40, CD83, CD86), главного комплекса гистосовместимости (МНС), а также секреции ими IL-ip, IL-6 и IL-12. Появление рецептора IL-36R на поверхности Th0 на ранних стадиях указывает на то, что цитокины IL-36 принимают активное участие в созревании Т-клеток. Vigne S. и соавт. продемонстрировали, что в этот процесс вовлечен преимущественно IL-36P, который в присутствии IL-12, секретируемого антигенпрезентирующими клетками, индуцирует дифференцировку Th0 в Th1 лимфоциты [103, 132, 133]. Установлено, что IL-36 совместно с IL-12 стимулирует продукцию СЭ4+-лимфоцитами интерферона-у (IFN-y), IL-4 и, в меньшей степени, IL-17. Аналогично представителям семейства IL-1 цитокины IL-36 по механизму аутокринно-паракринной регуляции могут поддерживать собственную экспрессию, приводя к хронизации воспалительного процесса [44, 84].

Предполагается, что агонисты семейства IL-36 выполняют важную защитную функцию кожи. Цитокины IL-36a и IL-36P секретируются в ответ на бактериальную инфекцию, преимущественно S. aureus. Напротив, грибы родов Candida и Trichophyton индуцируют продукцию IL-36y в коже [25]. Кроме того, IL-36y совместно с LL-37 участвует во врожденном иммунном ответе. Повышенная экспрессия IL-36y коррелирует с экспрессией LL-37 в коже больных

псориазом. Кателицидин стимулирует секрецию кератиноцитами ГЬ-36у и экспрессию рецепторов IL-36R (!Ь-1КЬ2) на их поверхности. ГЬ-36у, в свою очередь, также индуцирует синтез КЬ-37 [94].

В общем, цитокины ^-36 индуцируют и поддерживают иммунный ответ, стимулируя секрецию иммунными клетками цитокинов, хемокинов и факторов роста [94, 102].

Процесс взаимодействия цитокинов 1Ь-36 с различными типами клеток представлен на рисунке 1.1

Рисунок 1.1. Биологические свойства цитокинов ^-36

1.1.1.2. Роль цитокинов семейства ГЬ36 в патогенезе бляшечного псориаза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пашкин Алексей Юрьевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакулев, А.Л. Псориаз: клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии / А.Л. Бакулев, Т.В. Фитилева, Е.А. Новодережкина // Вестн. дерматол. и венерол. - 2018. - № 94 (3). - С. 67-76.

2. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

3. Голдсмит, Л.А. Дерматология Фицпатрика в клинической практике; пер. с англ. / Л.А. Голдсмит, С.И. Кац, Б.А. Джилкрест и др. - Изд.2-е - М.: Издательство Панфилова, 2015. - Т.1. - 2015. - 1168 с.

4. Заславский, Д.В. Значение показателя Il-36y - потенциального биомаркера при псориатической эритродермии / Д.В. Заславский, А.А. Сыдиков, И.Н. Чупров и др.// Рос. журн. кож. и венерол. бол. - 2015. - № 5. - С. 30-33.

5. Заславский, Д.В. Роль маркёра Il-36y/Il-1f9 в развитии эритродермии у пациентов с псориазом / Д.В. Заславский, И.Н. Чупров, А.А. Сыдиков и др. // Казан. мед. журн. - 2015. - № 1. - С. 80-84.

6. Камилов, Ф.Х. Цитокиновый дисбаланс в иммунопатогенезе псориаза / Ф.Х. Камилов, Н.А. Муфазалова, О.М. Капулер и др. // Фундам. исслед. - 2015. -№ 1 (5). - С. 1065-1071.

7. Караулов, А.В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / А.В. Караулов, С.А. Быков, А.С. Быков. - М.: БИНОМ, 2012. - 328 с.

8. Колобов, А.А. Получение ИЛ-36РА человека в Escherichia ^li при коэкспрессии с метионинаминопептидазой E. Coli. I. Сравнение продукции ИЛ-36РА различными штаммами / А.А. Колобов, Е.В. Кондратьева, Т.В. Кудлинг // Цитология. - 2017. - №. 59 (7). - С. 482-488.

9. Колобов, А.А. Получение рекомбинантного антагониста рецептора интерлейкина 36 человека и изучение его физико-химических и биологических свойств: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Колобов Алексей Александрович. -СПб., 2017. - 169 с.

10. Коротина, О.Л. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции / О.Л. Коротина, И.И. Генералов // Иммунопатол., аллергол., инфектол. - 2012. - N°4. - С. 23-32.

11. Кочергин, Н.Г. Наш первый опыт применения адалимумаба при псориазе / Н.Г. Кочергин, Н.Н. Потекаев, Л.М. Смирнова и др. // Рос. журн. кож. и венерол. бол. - 2012. - № 5. - С. 37-41.

12. Красавин, М. Ю. Ингибирование нейтрофильной эластазы и катепсина G как новый подход к лечению псориаза: от фундаментальной биологии к разработке мишень-специфичных препаратов / М.Ю. Красавин, М.А. Гуреев, А.В. Гарабаджиу и др. // Докл. АН. - 2019. - Т. 487, № 4. - С. 455-459.

13. Кубанов, А.А. Распространенность генетических факторов риска псориаза среди населения Российской Федерации / А.А. Кубанов, А.А. Кубанова, А.Э. Карамова и др. // Вестн. дерматол. и венерол. - 2014. - №6. - С. 69-76.

14. Кубанова, А.А. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии / А.А. Кубанова, Дж.Ф. Николас, Л. Пьюиг и др. // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 1. - С. 35-47.

15. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005. Надлежащая клиническая практика. Приказ Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии N 232-ст от 27 сентября 2005. - 39 с.

16. Олисова, О.Ю. Псориаз: эпидемиология, патогенез, клиника, лечение / Олисова О.Ю // Consil. Med. - 2010. - № 4. - С. 3-8.

17. Олисова, О.Ю. Коморбидности при псориазе / О.Ю. Олисова, Л.Г. Гаранян // Рос. журн. кож. и венерол. бол. - 2016. - № 19 (6). - С. 346-348.

18. Патрушев, А.В. Роль CLA+T-клеток в развитии кожных заболеваний / А.В. Патрушев, А.В. Самцов, В.Ю. Никитин // Вестн. дерматол. и венерол. - 2018. - № 94 (3). - С. 20-29.

19. Пашкин, А.Ю. Роль цитокинов семейства интерлейкина-36 в иммунопатогенезе псориаза / А.Ю. Пашкин, Е.И. Воробьева, В.Р. Хайрутдинов и др. // Мед. иммунол. - 2018. - № 20 (2). - С. 163-170.

20. Перламутров, Ю.Н. Рациональная наружная терапия псориаза волосистой части головы / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Вестн. дерматол. и венерол. - 2013. - № 4. - С. 91-94.

21. Пирятинская, В.А. Псориаз. Дифференциальная диагностика. Принципы лечения / В.А. Пирятинская, Л.А. Карякина, А.Б. Пирятинская и др. // Клин. дерматол. и венерол. - 2011. - № 9 (1). - С. 83-90.

22. Потекаев, Н.Н. Патогенетически обусловленная терапия псориаза и псориатического артрита / Н.Н. Потекаев, Д.Н. Серов // Клин. дерматол. и венерол. - 2012. - № 10 (4). - С. 4-9.

23. Самцов, А.В. Дерматовенерология: учебник / А.В. Самцов, В.В. Барбинов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 - 432 с.

24. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника: Руководство / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

25. Сенникова, С.В. Семейство интерлейкина-36 как новый регулятор воспалительного ответа в барьерных тканях/ С.В. Сенникова, А.П. Топтыгина // Мед. иммунол. - 2020. - № 22 (1). - С. 49-60.

26. Смирнова, С.В. Иммунопатогенез псориаза и псориатического артрита / С.В. Смирнова, М.В. Смольникова // Мед. иммунол. - 2014. - № 16 (2). - С. 127-138.

27. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицин; пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М. Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

28. Хайрутдинов, В.Р. Иммунный патогенез псориаза / В.Р. Хайрутдинов, И.Э. Белоусова, А.В. Самцов // Вестн. дерматол. и венерол. - 2016. - № 4. - С. 2026.

29. Хобейш, М.М. Иммунопатогенез псориаза и терапия в зависимости от степени тяжести и особенностей коморбидного фона / М.М. Хобейш // Доктор.Ру. - 2013. - № 4 (82). - С. 55-60.

30. Ainscough, J.S. Cathepsin S is the major activator of the psoriasis-associated proinflammatory cytokine IL-36y / J.S. Ainscough, T. Macleod, D. McGonagle et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2017. - Vol. 114 (13). - P. 2748-2757.

31. Albanesi, C. Resident skin cells ib psoriasis: a special look at the pathogenetic functions of keratinocytes / C. Albanesi, O. De Pita, G. Girolomoni // Clin. Dermatol. - 2007. - Vol. 25. - P. 581-588.

32. Andressen, C. Inheritance of psoriasis. Analysis of 2035 family histories / C. Andressen, T. Henseler // Hautarzt - 1982. - Vol. 33. - P. 214-217.

33. Baliwag, J. Cytokines in psoriasis / J. Baliwag, D.H. Barnes, A. Johnston // Cytokine. - 2015. - Vol. 73 (2). - P. 342-350.

34. Barton, A.C. Genetic epidemiology. Psoriatic arthritis / A.C. Barton // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4 (4). - P. 247-251.

35. Bassoy, E.Y. Regulation and function of interleukin-36 cytokines / E.Y. Bassoy, J.E. Towne, C. Gabay // Immunol. Rev. - 2018 - Vol. 281. - P. 169-178.

36. Berthier-Vergnes, O. TNF-alpha enhances phenotypic and functional maturation of human epidermal Langerhans cells and induces IL-12 p40 and IP-10/CXCL-10 production / O. Berthier-Vergnes, F. Bermond, V. Flacher et al.// FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579. - P. 3660-3668.

37. Blumberg, H. IL-1RL2 and its ligands contribute to the cytokine network in psoriasis / H. Blumberg, H. Dinh, C. Dean et al.// J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 4354-4362.

38. Blumberg, H. Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation / H. Blumberg, H. Dinh, E.S. Trueblood et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204 (11). - P. 2603-2614.

39. Boutet, M.A. Distinct expression of interleukin (IL)-36a, ß and y, their antagonist IL-36Ra and IL-38 in psoriasis, rheumatoid arthritis and Crohn's disease / M.A. Boutet, G. Bart // Clin. Exp. Immunol. - 2016. - Vol. 184 (2). - P. 159-173.

40. Bridgewood, C. IL-36gamma Is a Strong Inducer of IL-23 in Psoriatic Cells and Activates Angiogenesis / C. Bridgewood, G.W. Fearnley, A. Berekmeri et al. // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 200.

41. Buhl, A.L. Interleukin-36 in infectious and inflammatory skin diseases / A.L. Buhl, J. Wenzel // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1162.

42. Campanati, A. Characterization and profiling of immunomodulatory genes in resident mesenchymal stem cells reflect the Th1-Th17/Th2 imbalance of psoriasis / A. Campanati, M. Orciani, V. Consales et al. // Arch. Dermatol. Res. - 2014. - Vol. 306 (10). - P. 915-920.

43. Capon, F. Identification of ZNF313/RNF114 as a novel psoriasis susceptibility gene / F. Capon, M.J. Bijlmakers, N. Wolf et al. // Hum. Mol. Genet. -2008. - Vol. 17 (13). - P. 1938-1945.

44. Carrier, Y. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: implications in psoriasis pathogenesis / Y. Carrier, H.L. Ma, H.E. Ramon et al. // J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131 (12). - P. 2428-2437.

45. Chan, J.R. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis / J.R. Chan, W. Blumenschein, E. Murphy et al. // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 2577-2587.

46. Chandran, V. The Genetics of Psoriasis and Psoriatic Arthritis / V. Chandran // Indian J. Dermatol. - 2010. - Vol. 55 (2). - P. 151-156.

47. Chau, T. Psoriasis or not? Review of 51 clinically confirmed cases reveals an expanded histopathologic spectrum of psoriasis / T. Chau, K. K. Parsi, T. Ogawa et al. // J. Cutan. Pathol. - 2017. - Vol. 44 (12). - P. 1018-1026.

48. Chiliveru, S. Inflammatory cytokines break down intrinsic immunological tolerance of human primary keratinocytes to cytosolic DNA / S. Chiliveru, S.H. Rahbek, S.K. Jensen et al. // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192 (5). - P. 2395-2404.

49. Chiricozzi, A. Integrative responses to IL-17 and TNF-alpha in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis / A. Chiricozzi, E. Guttman-Yassky, M. Suarez-Farinas et al. // J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131 (3). - P. 677-687.

50. Chong, S.Z. Human CD8. T cells drive Th1 responses through the differentiation of TNF/iNOS-producing dendritic cells / S.Z. Chong, K.L. Wong, G. Lin et al. // Eur. J. Immunol. - 2011. - Vol. 41 (6). - P. 1639-1651.

51. Cohen, J.N. Clinicopathologic overlap of psoriasis, eczema, and psoriasiform dermatoses: A retrospective study of T helper type 2 and 17 subsets, interleukin 36, and b-defensin 2 in spongiotic psoriasiform dermatitis, sebopsoriasis, and tumor necrosis factor a inhibitoreassociated dermatitis / J.N. Cohen, S. Bowman, Z.G. Laszik et al. // JAAD Case Rep. - 2020. - Vol. 82 (2). - P. 430-439.

52. Deng,Y. The Inflammatory Response in Psoriasis: a Comprehensive Review / Y. Deng, C. Chang , Q. Lu // Clinic Rev. Allerg. Immunol. - 2016. - Vol. 50 (3). - P. 377-389.

53. Derer, A., Blockade of IL-36 receptor signaling does not prevent from TNF-induced arthritis / A. Derer, B. Groetsch, U. Harre et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(8). - e101954.

54. D'Erme, A.M. IL36 gamma (IL1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions / A.M. D'Erme, D. Wilsmann-Theis, J. Wagenpfeil et al. // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135 (4). - P. 1025-1032.

55. Dietrich, D. IL 36 has proinflammatory effects in skin but not in joints // D. Dietrich, C. Gabay // Nat. Rev. Rheumatol. - 2014. - Vol. 10 (11). - P. 639-640.

56. Dietrich, D. Interleukin-36 potently stimulates human M2 macrophages, Langerhans cells and keratinocytes to produce pro-inflammatory cytokines / D. Dietrich, P. Martin, V. Flacher et al. // Cytokine. - 2016. - Vol. 84. - P. 88-98.

57. Diluvio, L. Identical TCR beta-chain rearrangements in streptococcal angina and skin lesions of patients with psoriasis vulgaris / L. Diluvio, S. Vollmer, P. Besgen et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - P. 7104-7111.

58. Dorschner, R.A. Cutaneous injury induces the release of cathelicidin antimicrobial peptides active against group A Streptococcus / R.A. Dorschner, V.K. Pestonjamasp, S. Tamakuwala et al. // J. Invest. Dermatol. - 2001. - Vol. 117. - P. 9197.

59. Elder, J.T. The genetics of psoriasis 2001: the odyssey continues / J.T. Elder R.P. Nair, T. Henseler et al. // Arch Dermatol. - 2001. - Vol. 137. - P. 1447-1454.

60. Enerbäck, C. Soluble biomarkers in psoriasis / C. Enerbäck // Eur. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 21 (6). - P. 844-850.

61. Feng, Y.Y. Genetic variants of the genes encoding zinc finger protein 313 and interleukin-13 confer a risk for psoriasis in a Chinese Uygur population / Y.Y. Feng, L.D. Sun, C. Zhang et al. // Clin. Exp. Dermatol. - 2013. - Vol. 38 (7). - P. 768774.

62. Ferreli, C. Histopathological aspects of psoriasis and its uncommon variants / C. Ferreli, A.L. Pinna, L. Pilloni et al. // G. Ital. Dermatol. Venereol. - 2018. - Vol. 153 (2). - P. 173-184.

63. Foster, A.M. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin / A.M. Foster, J. Baliwag, C.S. Chen et al. // J. Immunol. -

2014. - Vol. 192 (12). - P. 6053-6061.

64. Fredriksson, T. Severe psoriasis - oral therapy with a new retinoid / T. Fredriksson, U. Pettersson // Dermatologica. - 1978. - Vol. 157 (4). - P. 238-244.

65. Frey, S. The novel cytokine interleukin-36a is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritis synovium / S. Frey, A. Derer et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2013. -Vol. 72 (9). - P. 1569-1574.

66. Friedrich, M. IL36 gamma sustains a proinflammatory self-amplifying loop with IL-17C in anti TNF induced psoriasiform skin lesions of patients with Crohn's disease / M. Friedrich, C. Tillack, A. Wollenberg et al. // Inflamm. Bowel. Dis. - 2014.

- Vol. 20 (11). - P. 1891-1901.

67. Furue, K. Highlighting Interleukin-36 Signalling in Plaque Psoriasis and Pustular Psoriasis / K. Furue, K. Yamamura, G. Tsuji et al. // Acta Derm. Venereol. -2018. - Vol. 98 (1). - P. 5-13.

68. Futosi, K. Reprint of Neutrophil cell surface receptors and their intracellular signal transduction pathways / K. Futosi, S. Fodor, A. Mocsai // Int. Immunopharmacol.

- 2013. - Vol. 17 (4). - P. 1185-1197.

69. Gabay, C. Regulation and function ofinterleukin-36 cytokines in homeostasis and pathological conditions / C. Gabay, J.E. Towne, J. Leukoc // Biol. -

2015. - Vol. 97 (4). - P. 645-652.

70. Ganesan, R. Generation and functional characterization of anti-human and anti-mouse IL-36R antagonist monoclonal antibodies / R. Ganesan, E.L. Raymond, D. Mennerich et al. // MAbs. - 2017. - Vol. 9 (7). - P. 1143-1154.

71. Ganguly, D. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8 / D. Ganguly, G. Chamilos, R. Lande et al. // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206 (9). - P. 1983-1994.

72. Gresnigt, M.S. Biology of IL-36 cytokines and their role in disease / M.S. Gresnigt, F.L. van de Veerdonk // Semin. Immunol. - 2013. - Vol. 25 (6). - P. 458465.

73. Guanghui, Yi. Structural and Functional Attributes of the Interleukin-36 Receptor / Yi. Guanghui, A.Y. Joel, S.S. Siddhartha et al. // J. Biol. Chem. - 2016. -Vol. 291 (32). - P. 16597-16609.

74. Gunther, S. Molecular Determinants of Agonist and Antagonist Signaling through the IL36 Receptor / S. Gunther, E.J. Sundberg // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193 (2). - P. 921-930.

75. Guo, J. Cathepsin G cleaves and activates IL-36y and promotes the inflammation of psoriasis / J. Guo, J. Tu, Y. Hu et al. // Drug Des. Devel. Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 581-588.

76. Henry, C.M. Neutrophil Derived Proteases Escalate Inflammation through Activation of IL36 Family Cytokines / C.M. Henry, G.P. Sullivan, D.M. Clancy // Cell. Rep. - 2016. - Vol. 14 (4). - P. 708-722.

77. Hu, S.C. Neutrophil extracellular trap formation is increased in psoriasis and induces human ß-defensin-2 production in epidermal keratinocytes / S.C. Hu, H.S. Yu, F.L. Yen et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 31119.

78. Ikaheimo, I. HLA risk haplotype Cw6, DR7, DQA1*0201 and HLACw6 with reference to the clinical picture of psoriasis vulgaris / I. Ikaheimo, A. Tiilikainen, J. Karvonen et al. // Arch Dermatol. Res. - 1996. - Vol. 288. - P. 363-365.

79. Jain, S. T helper 1 to T helper 2 shift in cytokine expression: an autoregulatory process in superantigen-associated psoriasis progression? / S. Jain, I.R. Kaur, S. Das et al. // J. Med. Microbiol. - 2009. - Vol. 58 (2). - P. 180-184.

80. Jariwala, S.P. The role of dendritic cells in the immunopathogenesis of psoriasis / S.P. Jariwala // Arch Dermatol. Res. - 2007. - Vol. 299 (8). - P. 359-366.

81. Johnson, M.A. Clinical and histologic diagnostic guidelines for psoriasis: a critical review / M.A. Johnson, A.W. Armstrong // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2013.

- Vol. 44 (2). - P. 166-172.

82. Johnston, A. IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis / A. Johnston, X. Xing, L. Wolterink et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2017.

- Vol. 140 (1). - P. 109-120.

83. Johnston, A. Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes psoriasiform skin inflammation / A. Johnston, Y. Fritz, S.M. Dawes et al. // J. Immunol. - 2013. -Vol. 190 (5). - P. 2252-2262.

84. Johnston, A. IL-1F5, -F6, -F8, and - F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocyte antimicrobial peptide expression / A. Johnston, X. Xing, A.M. Guzman et al. // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186 (4). - P. 2613-2622.

85. Kamsteeg, M. Molecular diagnostics of psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis and irritant contact dermatitis / M. Kamsteeg, P.A. Jansen, I.M. van Vlijmen-Willems et al. // Br. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 162. - P. 568-578.

86. Keermann, M. Expression of IL-36 family cytokines and IL-37 but not IL-38 is altered in psoriatic skin / M. Keermann, S. Koks, E. Reimann et al. // J. Dermatol. Sci. - 2015. - Vol. 80 (2). - P. 150-152.

87. Kolaczkowska, E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation / E. Kolaczkowska, P. Kubes // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13 (3).

- P. 159-175.

88. Krueger, J.G. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis / J.G. Krueger, A. Bowcock // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1130—1136.

89. Kurd, S.K. The prevalence of previously diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults: results from NHANES 2003-2004 / S.K. Kurd, J.M. Gelfand // J Am. Acad. Dermatol. - 2009. - Vol. 60. - P. 218-224.

90. Lamacchia, C. The severity of experimental arthritis is independent of IL 36 receptor signaling / C. Lamacchia, G. Palmer, E. Rodriguez et al. // Arthritis Res. Ther.

- 2013. - Vol. 15 (2). - P. 38.

91. Lande, R. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide / R. Lande, J. Gregorio, V. Facchinetti et al. // Nature. - 2007. -Vol. 449. - P. 564-569.

92. Lande, R. Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-DNA-peptide complexes in systemic lupus erythematosus / R. Lande, D. Ganguly, V. Facchinetti et al. // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol. 73 (3). - P. 19.

93. Lin, A.M. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis / A.M. Lin, C.J. Rubin, R. Khandpur et al. // J. Immunol. - 2011.

- Vol. 187 (1). - P. 490-500.

94. Li, N. Alarmin Function of Cathelicidin Antimicrobial Peptide LL37 through IL-36y Induction in Human Epidermal Keratinocytes / N. Li, K. Yamasaki, R. Saito et al. // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193 (10). - P. 5140-5148.

95. Lowes, M.A. Immunology of psoriasis / M.A. Lowes, M. Suarez-Farinas, J.G. Krueger // Annu. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 32. - P. 227-255.

96. Luszczek, W. Strong association of HLA-Cw6 allele with juvenile psoriasis in Polish patients / W. Luszczek, W. Kubicka, M. Cislo et al. // Immunol. Lett. - 2003.

- Vol. 85. - P. 59-64.

97. Macleod, T. Neutrophil Elastase-mediated proteolysis activates the antiinflammatory cytokine IL-36 Receptor antagonist / T. Macleod, R. Doble, D. McGonagle et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 24880.

98. Mahil, S.K. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy / S.K. Mahil, F. Capon, J.N. Barkercorresponding // Semin. Immunopathol. - 2016. - Vol. 38. - P. 11-27.

99. Marrakchi, S. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis / S. Marrakchi, P. Guigue, B.R. Renshaw et al. // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 365 (7). -P. 620-628.

100. Milora, K.A. Unprocessed Interleukin-36a Regulates Psoriasis-Like Skin Inflammation in Cooperation With Interleukin-1 / K.A. Milora, H. Fu, O. Dubaz et al. // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135 (12). - P. 2992 - 3000.

101. Muhr, P. Expression of interleukin (IL)-1 family members upon stimulation with IL- 17 differs in keratinocytes derived from patients with psoriasis and healthy donors / P. Muhr, J. Zeitvogel, I. Heitland et al. // Br. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 165 (1). - P. 189-193.

102. Murrieta-Coxca, J.M. IL-36 Cytokines: Regulators of Inflammatory Responses and Their Emerging Role in Immunology of Reproduction / J.M. Murrieta-Coxca, S. Rodríguez-Martínez, M.E. Cancino-Diaz et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol. 20 (7). - P. 1649.

103. Mutamba, S. Expression of IL1Rrp2 by human myelomonocytic cells is unique to DCs and facilitates DC maturation by IL1F8 and IL1F9 / S. Mutamba, A. Allison, Y. Mahida et al. // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42 (3). - P. 607-617.

104. Nestle, F.O., Psoriasis / F.O. Nestle, D.H. Kaplan, J.N. Barker // Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 496-509.

105. Nestle, F.O. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-alpha production / F.O. Nestle, C. Conrad, A. Tun-Kyi et al. // J. Exp. Med. -2005. - Vol. 202. - P. 135-143.

106. Onoufriadis, A. Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis / A. Onoufriadis, M.A. Simpson, A.E. Pink et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 89 (3). - P. 432-437.

107. Park, J.Y. The histopathological differentiation between palmar psoriasis and hand eczema: A retrospective review of 96 cases / J.Y. Park, E.B. Cho, E.J. Park et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2017. - Vol. 77 (1). - P. 130-135.

108. Pinegin, B. Neutrophil extracellular traps and their role in the development of chronic inflammation and autoimmunity / B. Pinegin, N. Vorobjeva, V. Pinegin // Autoimmunity. Rev. - 2015. - Vol. 14 (7). - P. 633-640.

109. Raychaudhuri, S.K. Diagnosis and classification of psoriasis / S.K. Raychaudhuri, E. Maverakis, S.P. Raychaudhuri // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13 (4). - P. 490-495.

110. Schittek, B. The role of antimicrobial peptides in human skin and in skin infectious diseases / B. Schittek, M. Paulmann, I. Senyürek et al. // Infect. Disord. Drug Targets. - 2008. - Vol. 8 (3). - P. 135-143.

111. Schön, M.P. Sexy again: The renaissance of neutrophils in psoriasis / M.P. Schön, S.M. Broekaert, L. Erpenbeck // Exp. Dermatol. - 2016. - Vol. 26 (4). - P. 305311.

112. Shao, S. Neutrophil extracellular traps promote inflammatory responses in psoriasis via activating epidermal TLR4/IL-36R crosstalk / S. Shao, H. Fang, E. Dang et al. // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 746.

113. Sims, J.E. A new nomenclature for IL-1-family genes / J.E. Sims, M.J. Nicklin, J.F. Bazan et al. // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22(10). - P. 536-537.

114. Sims, J.E. The IL-1 family: regulators of immunity / J.E. Sims, D.E. Smith // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 89-102.

115. Skrzeczynska-Moncznik, J. Secretory leukocyte proteinase inhibitor-competent DNA deposits are potent stimulators of plasmacytoid dendritic cells: implication for psoriasis / J. Skrzeczynska-Moncznik, A. Wlodarczyk, K. Zabieglo et al. // J. Immunol. - 2012. - Vol. 189 (4). - P. 1611-1617.

116. Stuart, P.E. Genome-wide association analysis identifies three psoriasis susceptibility loci / P.E. Stuart, R.P. Nair, E. Ellinghaus et al. // Nat. Genet. - 2010. -Vol. 42. - P. 1000-1004.

117. Sugiura, K. The genetic background of generalized pustular psoriasis: IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants / K. Sugiura // J. Dermatol. Sci. - 2014. - Vol. 74 (3). - P. 187-192.

118. Sugiura, K. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist / K. Sugiura, A. Takemoto, M. Yamaguchi et al. // J. Invest. Dermatol. - 2013. - Vol. 133 (11). - P. 2514-2521.

119. Sullivan, G.P. Identification of small-molecule elastase inhibitors as antagonists of IL-36 cytokine activation / G.P. Sullivan, P.B. Davidovich, S. Sura-Trueba et al. // FEBS Open Bio. - 2018. - Vol. 8(5). - P. 751-763.

120. Suomela, S. Clinical associations of the risk alleles of HLA-Cw6 and CCHCR1 *WWCC in psoriasis / S. Suomela, K. Kainu, P. Onkamo et al. // Acta Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 87. - P. 127-134.

121. Tecchio, C. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression / C. Tecchio, A. Micheletti, M.A. Cassatella // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 508.

122. Teng, M.W. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases / M.W. Teng, E.P. Bowman, J.J. McElwee et al. // Nat. Med. - 2015. - Vol. 21. - P. 719-729.

123. Thorleifsdottir, R.H. Improvement of psoriasis after tonsillectomy is associated with a decrease in the frequency of circulating T cells that recognize streptococcal determinants and homologous skin determinants / R.H. Thorleifsdottir, S.L. Sigurdardottir, B. Sigurgeirsson et al. // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188. - P. 51605165.

124. Todorovic, V. Small molecule IL-36y antagonist as a novel therapeutic approach for plaque psoriasis / V. Todorovic, S. Zhi, C.B. Putman et al. // Sci. Rep. -2019. - Vol. 9 (1). - P. 9089.

125. Torales-Cardena, A. Cross talk between proliferative, angiogenic, and cellular mechanisms orchestred by HIF-1a in psoriasis / A. Torales-Cardena, I. Martinez-Torres, S. Rodriguez-Martinez et al. // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 607363.

126. Tortola, L. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocyte crosstalk / L. Tortola, E. Rosenwald, B. Abel et al. // J. Clin. Invest. -2012. - Vol. 122 (11). - P. 3965-3976.

127. Towne, J.E. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL- 1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappa B and MAPKs / J.E. Towne, K.E. Garka, B.R. Renshaw et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279 (14). - P. 13677-13688.

128. Towne, J.E. Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36 alpha, IL-36 beta, and IL- 36 gamma) or antagonist (IL-36Ra) activity / J.E. Towne, B.R. Renshaw, J. Douangpanya et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286 (49). - P. 42594-42602.

129. Towne, J.E. IL-36 in psoriasis / J.E. Towne, J.E. Sims // Curr. Opin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 12 (4). - P. 486-490.

130. Valdimarsson, H. Psoriasis - as an autoimmune disease caused by molecular mimicry / H. Valdimarsson, R.H. Thorleifsdottir, S.L. Sigurdardottir et al. // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30. - P. 494-501.

131. Vigne, S. IL-36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells / S. Vigne, G. Palmer, C. Lamacchia et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118 (22). - P. 58135823.

132. Vigne, S. IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1polarization of naive CD4+ T cells / S. Vigne, G. Palmer, P. Martin et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120 (17). - P. 3478-3487.

133. Walsh, P.T. The emergence of the IL-36 cytokine family as novel targets for inflammatory diseases / P.T. Walsh, P.G. Fallon // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2016. - Vol. 117 (1) - P. 23-24.

134. Weitz, M. Persistent CMV infection correlates with disease activity and dominates the phenotype of peripheral CD8+ T cells in psoriasis / M. Weitz, C. Kiessling, M. Friedrich et al. // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20 (7). - P. 561-567.

135. Wilsmann-Theis, D. Generation and functional analysis of human TNF-a/iNOS-producing dendritic cells (TipDC) / D. Wilsmann-Theis, S. Koch, C. Mindnich et al. // Allergy. - 2013. - Vol. 68 (7). - P. 890-898

136. Zhou, L. Quantitative ligand and receptor binding studies reveal the mechanism of interleukin-36 (IL-36) pathway activation / L. Zhou, V. Todorovic, S. Kakavas et al. // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293(2). - P. 403-411.

137. Zhu, S. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential / S. Zhu, Y. Qian // Clin. Sci. Lond. - 2012. - Vol. 122 (11). -P. 487-511.