Технология и доклиническое изучение кремнийтитанорганического глицерогидрогеля, фармацевтических композиций на гидрофильных основах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Сорокин, Павел Владимирович

• Сорокин, Павел Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сорокин, Павел Владимирович

Введение.

Глава 1.Обзор литературы.

1.1.Виды ожогов.

1.2.Вспомогательные вещества как необходимые компоненты лекарственной формы.

1.3.Основы для фармацевтических композиций.

1.4.3начение кремния и титана в организме человека.

1.5.Диализ как метод оценки проницаемости действующих веществ в кожу.

Глава 2.Материалы и методы исследования.

2.1 .Материалы.

2.2.Методы.

Глава 3.Технология КТГГ-геля, фармацевтических композиций на основе

КТГГ-геля и на основе Na-КМЦ.

3.1 .Технология КТГГ-геля.

3.2.Разработка проекта Фармакопейной статьи предприятия на КТГГ-гель.

3.3.Обоснование состава и фармацевтическая совместимость компонентов в композиции на основе КТГГ-геля.

3.4.Технология композиции на основе КТГГ-геля.

3.5. Обоснование состава и фармацевтическая совместимость компонентов в композиции на основе Na-КМЦ.

3.6.Технология композиции на основе Na-КМЦ.

3.7.Оценка проницаемости компонентов из композиции на основе Na-КМЦ в кожу.

3.8.Исследование осмотической активности КТГГ-геля и композиции на его основе.

3.9.Исследование стабильности разработанных субстанции и композиций.

Глава 4.Доклиническая оценка токсичности, безопасности в применении и исследование общефармакологических свойств кремнийтитанорганического глицерогидрогеля и фармацевтической композиции на его основе в сравнительном аспекте с фармацевтической композицией на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

4.1 .Оценка острой токсичности КТГГ-геля.

4.2.Оценка хронической токсичности КТГГ-геля.

4.2.1 .Изучение местного раздражающего действия КТГГ-геля на кожу и слизистые оболочки.

4.2.2.Изучение кожно-резорбтивного действия КТГГ-геля.

4.2.3.Исследование аллергизирующих свойств КТГГ-геля.

4.2.4.Конъюнктивальная проба.

4.3.Исследование общефармакологического действия.

4.3.1.Сравнительная оценка КТГГ-геля и КГТ-геля на ориентировочно-исследовательские реакции крыс.

4.3.2.Исследование местноанестезирующего действия КТГГ-геля и композиций на его основе в сравнительном аспекте.

4.3.3.Исследование противовоспалительных свойств КТГГ-геля

3.3.3.1 .Влияние на воспалительный отек.

3.3.3.2.Жаропонижающее действие.

4.4.Исследование влияния КТГГ-геля на показатели периферической крови белых крыс.

4.4.1.Влияние КТГГ-геля на показатели форменных элементов периферической крови белых крыс.

4.4.2.Влияние КТГГ-геля на биохимические показатели крови белых крыс. белых крыс.

4.4.2.2.Влияние КТТТ-геля на количество общего белка и белковых фракций крови белых крыс.

4.5.Исследование влияния КТГГ-геля на функциональное состояние печени.

4.5.1.Оценка показателей гексеналового сна.;.

4.5.2.Оценка влияния КТГГ-геля на состояние трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови.

4.6.Исследование антиоксидантных свойств КТГГ-геля.

4.7.Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств КТГГ-геля.

4.8.Изучение мутагенных свойств КТГГ-геля.

4.8.1.Определение мутагенной активности.

4.8.2.Анализ хромосомных повреждений.

4.8.3.Изучение индукции доминантных летальных мутаций.

4.9.Исследование ранозаживляющих свойств КТГГ-геля, фармацевтических композиций на основе КТГГ-геля и Na-КМЦ.

4.9.1.Исследование в сравнительном аспекте ранозаживляющих свойств КТГГ-геля с другими гидрофильными основами.

4.9.2.Сравнительная оценка ранозаживляющего эффекта композиции на основе КТГГ-геля.

4.9.2.1. Состояние ориентировочно-исследовательских реакций белых крыс

4.9.2.2.Морфологические и биохимические показатели периферической крови белых крыс.

4.9.2.3.Исследование влияния композиции на основе КТГГ-геля на показатели липидного состава крови.

4.9.3.Сравнительная оценка ранозаживляющего эффекта композиции на основе Na-КМЦ.

4.9.3.1.Оценка скорости эпителизации и степени выраженности процесса формирования струпа.

4.9.3.2. Микробиологические исследования ожоговой поверхности

Глава 5 .Исследование транскутанной активности КТГГ-геля для некоторых фармакологически активных веществ в сравнительном аспекте с другими проводниками.

5.1.Исследование проницаемости диклофенака-натрия через кожу лягушки.

5.2.Исследование транскутанной проводимости КТГГ-геля через кожу крыс.

5.3.Исследование влияния строфантина, его комбинаций с КТ11 -гелем и композиции на основе КТГГ-геля.

Глава 6.Оценка морфологии некоторых висцеральных органов и кожи крыс и лягушки после воздействия КТГГ-геля в сравнении с другими основами.

6.1.Оценка морфологии некоторых висцеральных органов и кожи крыс после воздействия КТГГ-геля.

6.2.Морфологические исследования образцов кожи крыс после лечения ожогов.

6.3.Морфологическое исследование кожи лягушек при воздействии различных фармакологических веществ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология и доклиническое изучение кремнийтитанорганического глицерогидрогеля, фармацевтических композиций на гидрофильных основах»

Актуальность проблемы. Несмотря на большие успехи, достигнутые в лечении ожогов, летальность среди тяжелообожженных остается высокой даже в специализированных стационарах. Особенно высока смертность при критических (40-50% поверхности тела) и сверхкритических (свыше 50%) глубоких ожогах [5].

Значительная часть пострадавших гибнет в периоде ожогового шока, в более поздние сроки к смерти тяжелообожженных наиболее часто приводят полиорганная недостаточность и сепсис на фоне резких нарушений гомеоста-за и метаболизма [52].

Лечение таких пострадавших должно осуществляться лекарственными препаратами, которые обладают следующими свойствами: обезболивающим, дегидратирующим, антибактериальным, антимикотическим, антиоксидантн-ым, противовоспалительным, быть минимально токсичным и гипоаллерген-ным [31, 41]. Актуальной проблемой является то, что на сегодняшний день большинство препаратов не обладают всеми перечисленными свойствами.

В настоящее время продолжаются интенсивные работы в области разработки новых фармацевтических композиций, применяемых для лечения ожоговых заболеваний.

Однако оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме. В связи с развитием аналитических методов контроля лекарств и особенно с успехами в области определения препаратов в биологических жидкостях были получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы. Экспериментальная фармакология, акцентируя внимание на путях введения препаратов в организм, косвенно подтверждает роль типа лекарственной формы в процессах всасывания и распределения лекарственных веществ в организме. Оптимальное использование данного фармацевтического фактора способствует повышению эффективности фармакотерапии.

Преимущества использования лекарственных форм для местного применения состоят в их относительной простоте и безопасности, сочетании местного и резорбтивного действий при слабо выраженном системном действии и, как следствие, значительно меньшей выраженности побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, использование лекарственных форм для местного применения обеспечивает высокую концентрацию действующих веществ в месте нанесения препарата, позволяет в одном препарате использовать несколько активных веществ с разным механизмом и направленностью лечебного воздействия, позволяет достигать пролонгированного действия.

Среди множества разновидностей препаратов местного действия сегодня преимущественно используются мази и гели, причем гели имеют ряд преимуществ перед мазями. В отличие от мазей гели обладают пролонгированным действием, благодаря чему их можно применять на ночь. Гели оказывают увлажняющее действие на кожу и по сравнению с мазями лучше всасываются [48]. Благодаря этому их фармакотерапевтическое действие более выраженное. Кроме того, в отличие от мазей, при попадании на кожу или одежду они легко смываются водой, не оставляя никаких следов.

Недостатками гелевых основ могут быть: способность подвергаться микробной контаминации, вызывать обезвоживание клеток, несовместимость с некоторыми лекарственными веществами.

С целью усиления действия активного вещества и снижения его концентрации в препаратах местного и наружного применения часто используются транскутанные проводники. В настоящее время известны транску-танные проводники различной химической природы: диметилсульфоксид, 2-пирролидон, 1Ч,М-диэтил-м-толуамид, М-метил-2-пирролидон, тиоглико-лят кальция и другие [39]. К наиболее часто применяемым относится диметилсульфоксид (ДМСО). Он обладает высокой транскутанной активностью, противовоспалительным, анальгезирующим, противомикробным, слабым антигистаминным и фибринолитическим действием [24, 26]. Но имеет ряд недостатков: вызывает аллергические реакции, ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей, имеет неприятный запах. Синтезированы титансодержащие основы (тизоль, эфтидерм) [65,66]. Они не имеют недостатков ДМСО, обладают более высокой транскутанной активностью, удобны в применении. Однако к их недостаткам можно отнести то, что титан не является жизненно необходимым элементом, способ их получения относительно дорогой и обязательно требует использования HCI, вследствие чего рН готового соединения меньше уровня рН кожи.

Поэтому вопрос создания оптимальной фармацевтической композиции, обладающей высокими ранозаживляющими и транскутанными свойствами, остается актуальным.

В Институте органического синтеза им.И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, при нашем участии, разработаны технологии кремнийтитанорганического глицерогидрогеля, фармацевтических композиций на гидрофильных основах.

Способ получения нового соединения достаточно прост, не требует больших материальных затрат. Кремний является эссенциальным элементом [2, 113, 142]. В организме человека он обнаруживается практически во всех тканях [17]. Установлено, что соединения кремния необходимы для нормального развития и формирования эпителиальной и соединительной ткани [18], способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани [122, 138], играют существенную роль в метаболических процессах [129, 132]. Присутствие кремния в стенках кровеносных сосудов препятствует отложению в них холестерина [128, 137]. С понижением содержания кремния в крови, органах и тканях и нарушением процессов кремнеобмена могут быть связаны такие заболевания как атеросклероз, сахарный диабет, туберкулез, гепатиты, онкологические заболевания, некоторые дерматиты, заболевания щитовидной железы и опорно-двигательного аппарата, а также преждевременное старение организма [14, 38, 122].

Титан относится к группе наиболее распространенных в природе элементов. Несмотря на значительное количество работ, посвященных применению титана в медицине, роль его в организме изучена недостаточно. Известно, что при органических поражениях центральной нервной системы значительно снижается количество титана в ликворе и сыворотке крови. Титан выполняет определенно жизненно важные функции [2, 6 , 94].

Например, титан необходим при образовании эпителиальной ткани; вместе с кремнием и ванадием участвует в процессах консолидации переломов костей, при заживлении повреждений суставов. Содержание титана, ванадия и кремния резко возрастает в костной мозоли и переломах, а их недостаток приводит к формированию ложных суставов или к замедлению сращения переломов. Органические соединения титана стимулируют деятельность сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, органов дыхания, повышают ферментативную активность крови и гемопоэз.

Учитывая возрастающую необходимость применения веществ местного и общего действия, возможную транскутанную и трансмукозную активность кремнийтитанорганического глицерогидрогеля (КТГГ-геля) в качестве основы, так и ранозаживляюшую активность разработанных на его основе фармацевтических композиций, актуальным является исследование синтезированного соединения и композиций на его основе не только в эксперименте, но и с последующим клиническим испытанием и внедрением их в медицинскую и фармацевтическую практику.

Цель исследования. Разработать технологии кремнийтитанорганического глицерогидрогеля, фармацевтических композиции на его основе и на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, оценить их безопасность в применении, ранозаживляющее и транскутанное действие.

Задачи: 1. Разработать технологии кремнийтитанорганического глицеро-гидрогеля (КТГГ-геля) и фармацевтических композиций на его основе и на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).

2. Изучить фармацевтическую совместимость и стабильность полученных композиций для местного применения.

3. Оценить осмотическую активность КТГГ-геля и композиции на его основе. Исследовать степень высвобождения активного компонента из композиции на основе Na-КМЦ.

4. Провести доклинические исследования разработанных субстанции и фармацевтических композиций и изучить их ранозаживляющее и транску-танное действие при накожной аппликации.

5. Провести необходимые исследования согласно требованиям Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ для подготовки научного отчета для Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью получения разрешения на клинические испытания.

Научная новизна. Впервые разработан способ получения кремнийтитанорганического глицерогидрогеля путем образования сольватокомплекса и глицерогидрогеля, технология фармацевтических композиций на его основе и на основе Na-КМЦ. При этом теоретически и экспериментально обоснованы составы фармацевтических композиций и изготовлены опытные образцы мягких лекарственных форм для местного действия, изучена их стабильность (коллоидная, термостабильность и стабильность при хранении). Установлена фармацевтическая совместимость фармакологически активных веществ между собой и основами, изучена осмотическая активность КТГГ-геля и композиции на его основе in vitro, оценена степень высвобождения активного компонента из композиции на основе Na-КМЦ.

При выполнении экспериментальных доклинических исследований и при оценке общефармакологической активности на 4-х видах животных установлены нетоксичность, безопасность в применении новых основ, фармацевтических композиций и их ранозаживляющее и транскутанное действие. Получен Патент РФ на изобретение № 2317811.

Практическая значимость. Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что разработанные гелевая субстанция и фармацевтические композиции на различных гидрофильных основах стабильны, обладают выраженным ранозаживляющим, транскутанным и антиоксидантным действием при экспериментальном термическом ожоге II-III степени. Соответственно, после углубленного и расширенного специфического экспериментального исследования и получения разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, они могут быть рекомендованы для клинического изучения с дальнейшим внедрением в фармацевтическую и медицинскую практику.

Связь темы диссертации с планом основных научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО УГМА Росздрава, регистрационный номер 0120.0711239.

Апробация работы

Результаты работы представлены и доложены на конференциях молодых ученых - г.Самара, 2006; г.Нижний Новгород, 2007; международной конференции молодых ученых - г.Москва, 2007; научно-практических конференциях - г.Пермь, 2007; г.Екатеринбург, 2008; тематических конференциях -г.Екатеринбург, 2008; г.Екатеринбург, 2009; межрегиональной конференции -г.Екатеринбург, 2008; международном симпозиуме - г.Харбин (Китай), 2008.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 2 статьи в научных изданиях, рекомендованных ВАК.

Патенты на изобретения и приоритеты: Патент РФ на изобретение № 2317811. Международная заявка на Патент PCT/RU2007/000327 (приоритет от 19.06.2006 г.). Заявка на Патент РФ № 2008133287 (приоритет от 13. 08. 2008 г.)

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны технологии кремнийтитанорганического глицерогидрогеля и фармацевтических композиций (на основе КТГГ-геля и Na-КМЦ) для местного применения, изучена их стабильность. Оценена осмотическая активность КТГГ-геля и композиции на его основе, изучена степень высвобождения активного компонента из композиции на основе Na-КМЦ в кожу.

2. Полученные в экспериментах на лабораторных животных результаты свидетельствуют об отсутствии у изучаемых соединений острой и хронической токсичности, местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки.

3. Показано, что разработанные соединения не обладают сенсибилизирующим, мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием.

4. Полученные основа и фармацевтические композиции обладают выраженной ранозаживляющей, транскутанной и антиоксидантной активностью. Данные свойства выявлены в экспериментах по моделированию ран у животных и имеют существенное положительное значение для их использования в лечении больных при некоторых местных патологических проявлениях.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 212 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы; иллюстрирована 49 таблицами и 81 рисунком. Библиографический список содержит 148 источников, из них 109 отечественных и 39 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Сорокин, Павел Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработана технология кремнийтитанорганического глицерогидрогеля. Получены фармацевтические композиции на его основе и на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы для местного применения, обладающие выраженным ранозаживляющим действием.

2. Установлена фармацевтическая совместимость основ и активных компонентов, а также коллоидная стабильность, термостабильность и стабильность при хранении разработанных мягких лекарственных композиций для местного применения.

3. Установлено, что осмотическая активность кремнийтитанорганического глицерогидрогеля превосходит таковую основы тизоля и 10 % раствора натрия хлорида. Показана высокая степень высвобождения ксимедона из композиции на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы.

4. Установлено отсутствие токсического проявления кремнийтитанорганического глицерогидрогеля при однократном и длительном (30-180-дневном) применении при различных путях введения. При использовании ожоговых моделей установлено выраженное противоотечное и эпителизирующее действие КТГТ-геля, композиций на его основе и на натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, у композиции на основе Na-КМЦ подтверждено антибактериальное действие, а у композиции на основе КТГГ-геля - гиполипидемиче-ское и антиоксидантное действие. На различных моделях in vitro и in vivo выявлена выраженная транскутанная активность КТГТ-геля.

5. Полученные результаты по изучению безопасности и фармакологической активности включены в научный отчет для Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью получения разрешения на клинические испытания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом высокой транскутанной активности КТГГ-геля, данная субстанция может быть использована для создания новых препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем.

2. После проведения клинических испытаний препараты на основе КТГГ-геля и Na-КМЦ могут быть рекомендованы для лечения трофических язв в гнойной хирургии, пролежней, инфицированных ран, трофических язв, подготовке ожоговых больных к аутодермопластике, кожных инфекций в дерматологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сорокин, Павел Владимирович, 2009 год

1. Автоматизация технологических процессов. Обозначения условные приборов и средств автоматизации в схемах Текст. : ГОСТ 21.404-85. -введен 01.01.86 (переиздание 01.03.03).

2. Авцын А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А/ П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш. М.: Медицина, 1991.-496 с.

3. Алексеева О.Г. К методике определения аллергенных свойств химических веществ / О. Г. Алексеева, А. И. Петкевич // Гигиена и санитария, 1972. №3. - С. 64 - 67.

4. Антонов В.Ф. Мембранный транспорт / В.Ф. Антонов // Соросовский образовательный журнал. М.: Химия, 1997. - № 6. - С. 14 - 20.

5. Атясов Н.И. Система активного хирургического лечения тяжелообожженных / Н.И. Атясов. Г.: Волго-Вятское книжное издательство, 1972. - 189 с.

6. Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементов в медицине / Г.А.Бабенко, Л.П. Решеткина. Киев: Здоровье, 1971 .-233с.

7. Березнева В.И. Электротравма, электроожоги и их лечение / В.И. Березнева. Л.: Медицина, 1964. - 295 с.

8. Бояковская Т.Г. Исследование транскутанной активности кремнийорганического глицерогидрогеля / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина // Фармация и здоровье. Материалы Международной научно-практической конференции. Пермь, 2005. - С. 167.

9. Бояковская Т.Г. Разработка кремнийорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности. Дисс. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Бояковская Татьяна Геннадьевна. Екатеринбург, 2006. — 188 с.

10. Буглаев А.И. Клинико-рентгенологическая диагностика глубины некроза при ожогах IV степени / А.И. Буглаев, JI.JI. Аксельрад // Вестник хирургии, 1978. №9.-С. 65 - 70.

11. Ваганова О.А. Анализ и стандартизация мазей «Эфтиметацин» и «Эфтимедон» / О.А. Ваганова, Т.Н. Боковикова, С.Н. Киппер // Фармация, 2001.-№2. -С. 33 34.

12. Венчикова JI.A. Кремний в крови больных инфекционным неспецифическим полиартритом при комплексном курортном лечении / JI.A. Венчикова // Вопросы ревматизма, 1968. №4. - С. 34 - 36.

13. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической этимологии / Д. Вилкинсон. М.: Медицина, 1981. - 624 с.

14. Войнар А.О. Значение микроэлементов в организме человека и животных / А.О. Войнар. М.: Знание, 1955. - 24 с.

15. Воронков М.Г. Кремний в живой природе / М.Г. Воронков, И.Г. Кузнецов. -Новосибирск: Наука, 1984. — 157 с.

16. Воронков М.Г. Кремний и жизнь (биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния) / М.Г. Воронков, Г.И. Зелчан, Э.Я. Лукевиц. -Рига: Зинатне, 1978. 588 с.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. -459 с.

18. Государственная Фармакопея, XI издание, выпуск 1. Общие методы анализа. М.: Медицина, 1987. - 328 с.

19. Грецкий В.М. Носители лекарственных веществ в мазях / В.М.Грецкий, Г.А. Цагареишвили. Тбилиси, 1979. - С. 174- 178.

20. Грядунова Г.П. Мази / Г.П.Грядунова. М., 1973. - С. 4 - 6.

21. ГСИ. Методики выполнения измерений Текст. : ГОСТ 8.010-90. взамен ГОСТ 8.505-84; введен 01.01.92.

22. Гуляева Н.В. Диметилсульфоксид в эксперименте и клинике / Н.В. Гуляева, М.Б. Плотников, В.В. Никонов. Томск: Издательство Томского университета, 1992. - 107 с.

23. Гунько В.Г. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ / В.Г. Гунько, А.А. Гунько, Н.М. Мусиенко // Химико-фармацевтический журнал, 1982. № 3. - С. 345 - 346.

24. Даниленко М.В. Клиническое применение димексида / М.В. Даниленко, Н.М. Туркевич. Киев: Здоров'я, 1976. — 87 с.

25. Данилова JI.A. Анализы крови и мочи / JI.A. Данилова. СПб.: Салит-Медкнига, 2005. - 123 с.

26. Духин С.С. Электрохимия мембран и обратный осмос / С.С. Духин, М.П. Сидорова, А.Э. Ярощук. JL: Химия, 1991. - 188 с.

27. Единицы физических величин Текст. : ГОСТ 8.417-81. — взамен ГОСТ 8.417-81 ГСИ: введен 01.09.03.

28. Измайлов С.Г. Ксимедон: настоящее и будущее / С.Г. Измайлов, В.В.Паршиков. Н.Новгород: НГМА, 2002. - 160 с.

29. Измеров Н.Ф. Параметры токсичности промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф. Измеров, М.В. Саноцкий, Н.К. Сидоров. М.: Медицина, 1977. - 197 с.

30. Камаева С.С. Биофармацевтическая оценка основ мази с этонием / С.С. Камаева, JI.A. Поцелуева, Р.С. Сафиуллин // Фармация, 2005. №4. - С. 33 -34.

31. Каплан А.Д. Поражение электрическим током и молнией / А.Д. Каплан. -М.: Медицина, 1948. 97 с.

32. Киппер С.Н. Фармакологическая активность лекарственных форм эфтидерма в сравнении с нестероидными противовоспалительными средствами наружного действия / С.Н. Киппер // Уральское медицинское обозрение, 2001. №2 (33). - С. 85 - 88.

33. Климинов А.И. Перспективы использования в медицине аквакомплекса глицеросольвата титана и препаратов на его основе / А.И.Климинов. М.: Медицина, 2001. - 132 с.

34. Клиническая биохимия / Под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000. - 506 с.

35. Клячкин Л.М. Ожоговая болезнь / Л.М. Клячкин, В.М. Пинчук. Л.: Медицина, 1969. - 250 с.

36. Коломийцева М.Г. Микроэлементы в медицине / М.Г. Коломийцева, Р.Д. Габович. М.: Медицина, 1970. - 288 с.

37. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи / Ф.И. Колпаков. М.: Медицина, 1973. -208 с.

38. Комов В.П. Гормональная регуляция оборота супероксиддисмутазы в печени крыс / В.П. Комов, Е.Ю. Иванова // Вопросы медицинской химии, 1983.-Т. 29.-№5.-С. 79- 82.

39. Котельников В.П. Раны и их лечение / В.П. Котельников. М.: Знание, 1991. -123 с.

40. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузин. М.: Медицина, 1990.-484 с.

41. Кочетыгов Н.И. Ожоговая болезнь / Н.И. Кочетыгов. Л.: Медицина, 1973.-270 с.

42. Кравченко И.А. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко, В.Б. Ларионов, А.И. Александрова и др. // Химико-фармацевтический журнал, 2003.-Т. 37. №7. - С. 31 -35.

43. Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм / И.Н. Краснюк. М.: Академия, 2004. - 464 с.

44. Ларионов Л.П. Хронофармакологические закономерности и особенности действия некоторых психотропных средств на организм животного и человека: дис. . докт. мед. наук : 14.00.25 / Ларионов Леонид Петрович. -Тюмень, 1985. 582 с.

45. Ляпунов Н.А. Новые возможности местного лечения ран, осложненных анаэробной инфекцией / Н.А. Ляпунов, Н.Ф. Калиниченко // Реализация научных достижений в практической фармации: тез. докл. республиканск. научн. конф. Харьков, 1991. - 38 с.

46. Макаревич О.П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний / О.П. Макаревич, П.П. Голиков // Лабораторное дело, 1983. №6. - С. 24 - 27.

47. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: в 2 т. / М.Д.Машковский. М.: Медицина, 2005. - 575 с.

48. Маянский А.Н. Механизм и диагностические возможности реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами человека / А.Н. Маянский, Е.А. Пазкж // Казанский медицинский журнал, 1981. Т. XII. - №4. -С. 64 - 68.

49. Маянский А.Н. Микробиология для врачей / А.Н. Маянский. Нижний Новгород: НГМА, 1999.-298 с.

50. Методические рекомендации: Оценка мутагенной активности химических веществ микроядерным методом. М.: 1984. - С. 160 - 193.

51. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств / Ведомости Фармакологического комитета. Приложение к журналу «Фарматека», 1998. №1. - С. 27 - 32.

52. Методические указания. Внедрение и применение СТ СЭВ 1052-78 «Метрология. Единицы физических величин» Текст. : РД 50-160-89. введен 25.06.79.

53. Милованова J1.H. Технология изготовления лекарственных форм / JI.H. Милованова. Ростов на Дону: Медицина, 2002. — 448 с.

54. Моисеева А.Е. Создание новой лекарственной формы мази офлоксацина / А.Е. Моисеева, Н.А. Софронова, Л.П. Донцова и др. // Фармация, 2001. -№4.-С. 14- 17.

55. Мурашко В.В. Электрокардиография / В.В. Мурашко, А.В. Струтынский. М.: МЕДпресс, 1998.-313 с.

56. Надыкто И.А. Экспериментальное исследование ультрафонофоретическ-их свойств титансодержащего органического гелевого препарата «Тизоль» / И.А. Надыкто, П.И. Щеколдин, Л.П. Ларионов и др. // Уральское медицинское обозрение. 2001. - №2(33). - С. 88 — 90.

57. Ожоги: (Руководство для врачей) / Под ред. Б.С. Вихриева, В.М. Бурмистрова. Л.: Медицина, 1986. -272 с.

58. Орлов А.Н. Классификация ран при химических ожогах / А.Н. Орлов, И.С. Рябов. Хирургия, 1975. - №4. - С. 26 - 29.

59. Орлов А.Н. Электротравма / А.Н. Орлов, М.А. Саркисов, М.В. Бубенко. -Л.: Медицина, 1977. 255 с.

60. Папков СП. Студнеобразное состояние полимеров / С.П. Папков. М.: Химия, 1974.-255 с.

61. Парамонов Б.А. Ожоги: Руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В .Г. Яблонский. СПб.: СпецЛит, 2000. - 205 с.

62. Российской академии наук. № 2003124688/04; заявл. 07.08.03; опубл. 10.07.05 //Изобретения. Полезные модели : офиц.бюл. — М.: ФИПС, 2005.

63. Перцев И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Перцев И.М., Зупанец И.А., Шевченко Л.Д. и др.. X.: НФАУ, 1999.-Т. 2.-442 с.

64. Правила безопасности для производств фитохимических препаратов, инъекционных растворов в ампулах, таблетированных лекарственных форм, мягких лекарственных средств и перевязочных материалов. Минмедпром, 27.12.77 г.

65. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств Текст. : ГОСТ Р 52249-2004. введен 01.03.04.

66. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения Текст. : ОСТ 64-02-003-2002. Взамен ОСТ 42-505-96; введен 15.04.03.

67. Рудовский В.А. Теория и практика лечения ожогов / В.А. Рудовский. М.: Медицина, 1980.-219 с.

68. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. М.М. Дейла, Дж.К. Формена. -М.: Медицина, 1998. 332 с.

69. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. чл.-корр. РАМН Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005.-832 с.

70. Ряпсова О.И. Влияние водных растворов метилцеллюлозы на диффузию лекарственных веществ из гидрофобных мазевых основ / О.И. Ряпсова, Б.В. Назаров // Фармация. 1970. - Т. 19. - №3. - С. 17 - 20.

71. Сборник законодательных нормативных и методических документов для экспертизы воздухоохранных мероприятий. Л. : Гидрометиздат, 1986.

72. Семкина О.А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / О.А. Семкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук и др. // Химико-фармацевтический журнал, 2005. №9. - С. 36 - 44.

73. Система стандартов безопасности труда. Оборудование производственное. Общие требования безопасности Текст. : ГОСТ 12.02.003-91. взамен ГОСТ 12.2.003-74; введен 01.01.92.

74. Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны Текст. : ГОСТ 12.1.005-88. взамен ГОСТ 12.1.005-76: введен 29.09.88 (с изм.20.06.2000).

75. Скальный А.В. Микроэлементы и здоровье / А.В. Скальный, А.Т. Быков, Г.В. Яцык. М.: КМК, 2002. - 133 с.

76. Сморщок С.А. Влияние антиоксидантов на регенераторные процессы в ожоговой ране / С.А. Сморщок, JI.B. Якубышина, В.А. Сокольская // Клиническая хирургия, 1982. № 3.

77. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФарм Сервис, 2008. — 531 с.

78. Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение Текст. : ГОСТ 17768-80. взамен ГОСТ 17768-80: введен 01.01.92.

79. Стручков В.И. Гнойная рана / В.И. Стручкова, А.В. Григорьян, В.К. Гостищев. М.: Медицина, 1975. - С. 96, 123 - 142.

80. Тенцова А.И. Современные аспекты исследования и производства мягких лекарственных форм / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.: Медицина, 1996. -163 с.

81. Технологическое оборудование, используемое в химико-фармацевтической промышленности. Обозначения условные, графические Текст. : ОСТ 64-043-87.

82. Технология и стандартизация лекарств : Сборник научных трудов / под ред. Академика И.А. Украины В.П.Георгиевского, проф.Ф.А.Конева. -Харьков: РИРЕГ, 2000. Т. 2. - 784 с.

83. Тимашев С.В. Физикохимия мембранных процессов / С.В. Тимашев. -М.: Химия, 1988.-240 с.

84. Ухина Т.В. Перекисное окисление липидов в нормальной и патологически измененной коже / Т.В. У хина, А.А. Кубанова, Г.Ж. Калмагамбетова и др. // Вестник дерматологии. 1994. - №3. - С. 9 - 12.

85. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В двух томах / Перцев И.М., Зупанец И.А., Шевченко Л.Д. и др. / под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. X.: Изд-во НФАУ, 1999. - Т. 2. - 442 с.

86. Халамиренко Н.А. Применение мазей и водоэмульсионных взвесей на основе тизоля в маммологической практике / Н.А. Халамиренко // Уральское медицинское обозрение. 1999. - №1 (24). - С. 58.

87. Хванг С.Т. Мембранные процессы разделения / С.Т. Хванг, К.Каммермайер. -М.: Химия, 1981 —231 с.

88. Хухрянский В.Г. Химия биогенных элементов / В.Г. Хухрянский, А .Я. Цыганенко, Н.В. Павленко. К.: Вища школа, 1990. - 207 с.

89. Шаповалов С.Г. Современные раневые покрытия в комбустилогии / С.Г. Шаповалов. М.: ФАРМиндекс-Практик. - 2005. - № 8. - С. 38 - 46.

90. Чевари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Сепей. М.: Лабораторное дело, 1985. - №11. - С. 678 - 681.

91. Чижова Е.Т. Медицинские и лечебно-косметические мази / Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова. М.: ВУНМЦ, 1999. - 404 с.

92. Adler A.J. Uptake, distribution, and excretion of 31 silicon in normal rats / A.J. Adler, Z. Etzion, G.M. Berlyne // The American Journal of Physiology, 1986. Dec, 251(6 Pt 1). - P. E670 - E673.

93. Carlisle E.M. In vivo requirement for silicon in articular cartilage and connective tissue formation in the chick /Е.М. Carlisle // The Journal of Nutrition, 1976. Apr, 106(4). - P. 478 - 484.

94. Carlisle E. M. Silicon as an essential trace element in animal nutrition / E.M. Carlisle // Ciba Foundation Symposium, 1986. 121. - P. 123 - 139.

95. Carlisle E. M. Silicon as a trace nutrient / E.M. Carlisle // The Science of the Total Environment, 1988. -Jul., 1, 73(1-2). P. 95 - 106.

96. Cross S.E. The effect of occlusion on epidermal penetration of parabens from a commercial allergy test ointment acetone and ethanol vehicles / S.E. Cross, M.S. Roberts // The Journal of Investigative Dermatology, 2000. Nov., 115 (5). - P. 914-918.

97. Gloor M. How do dermatological vehicles influence the horny layers / M. Gloor // Skin Pharmacology and Physiology, 2004. Nov., 17(6). - P. 267 - 273.

98. Gurol Z. Percutaneous absorption of ketoprofen. I. In vitro release and percutaneous absorption of ketoprofen from different ointment bases / Z. Gurol, S. Hekimoglu, R. Demirdamar et al. // Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1996. Aug., 71(3).-P. 205 -212.

99. Hayter J. Trace elements: implications for nursing / J. Hayter // Journal of Advanced Nursing, 1980. Jan., 5(1). - P. 91 - 101.

100. Howie N.M. Short-term exposure to alcohol increases the permeability of human oral mucosa / N.M. Howie, Т.К. Trigkas, A.T. Cruchley et al. // Oral Disease, 2001. Nov., 7(6). - P. 349-354.

101. Jacobi U. Orally administered ethanol: transepidermal pathways and effects on the human skin barrier / U. Jacobi, J. Bartoll, W. Sterry, J. Lademann // Archives of Dermatological Research, 2005. Jan., 296(7). - P. 332 - 338

102. Kaino F. Percutaneous absorption of drug from alpha-olefin bloomer gel bases / F. Kino, С Hirose, A. Shimizu et al. // Yakugaku Zasshi, 1992. Mar, 112(3).-P. 193 -198.

103. Kay A.B. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensitivity disorders / A.B. Kay // Clinical and Experimental Immunology, 1985. 62. - P. 1 - 12.

104. Mancinella A. Silicon, a trace element essential for living organisms. Recent knowledge on its preventive role in atherosclerotic process, aging and neoplasms / A. Mancinella // La Clinica Terapeutica, 1991. Jun, 137(5). - P. 343 - 350.

105. McCarty M. F. Reported antiatherosclerotic activity of silicon may reflect increased endothelial synthesis of heparan sulfate proteoglycans / M.F. McCarty // Medical Hypotheses, 1997. Aug, 49(2). - P. 175 - 176.

106. Peluso M.R. A food-grade silicon dioxide is hypocholesterolemic in the diet of cholesterol-fed rats / M.R. Peluso, B.O. Schneeman // The Journal of Nutrition, 1994. -Jim, 124(6). P. 853 - 860.

107. Perkins E.G. Magnesium silicate treatment of dietary heated fats: effects on rat liver enzyme activity / E.G. Perkins, C. Lamboni // Lipids, 1998. Jul, 33(7). -P. 683 - 687.

108. Pilnic W, Rombouts F Polysaccharides and food processing// Carbohydr. Res, 1985. -V 142.

109. Rastogi S.K. Transepidermal transport enhancement of insulin by lipid extraction and iontophoresis / S.K. Rastogi, J. Singh // Pharmaceutical Research, 2002. Apr, 19(4). - P. 427 - 433.

110. Rico H. Effect of silicon supplement on osteopenia induced by ovariectomy in rats / H. Rico, J.L. Gallego-Lago, E.R. Hernandez et al. // Calcified Tissue International, 2000. Jan, 66 (1). - P. 53 - 55.

111. Rosado C. Solvent effects in permeation assessed in vivo by skin surface biopsy Электронный ресурс. / С Rosado, L.M. Rodrigues. http : // www. biomedcentral. com / 1471-5945 /3 /5.

112. Schwarz K. Silicon, fibre and atherosclerosis / Schwarz K. // Lancet, 1977. -Feb, 1(8009). P. 454-457.

113. Seaborn CD. Silicon deprivation decreases collagen formation in wounds and bone, and ornithine transaminase enzyme activity in liver / CD. Seaborn, F.H. Nielsen // Biological Trace Element Research, 2002. Dec, 89(3). - P. 251 - 261.

114. Sewitt S. Burns / S. Sewitt. London, 1957.

115. Smid-Korbar J. Drag liberation from dermatica / J. Smid-Korbar, J. Kristl, S. Srcic // Pharmazie, 1982. May, 37(5). - P. 363 - 366.

116. Stozkowska W. Effect of various vehicles on diclofenac sodium and indomethacin pharmaceutical availability / W. Stozkowska // Acta Poloniae Pharmaceutic^ 2002. Jul. - Aug, 59(4). - P. 253 - 258.

117. Uthus E.O. Deliberations and evaluations of the approaches, endpoints and paradigms for dietary recommendations of the other trace elements /Е.О. Uthus, CD. Seaborn // The Journal of Nutrition, 1996. Sep, 126, Suppl. 9. - P. 2452S -2459S.

118. Valenta С Evaluation of novel soya-lecithin formulations for dermal use containing ketoprofen as a model drug / С Valenta, M. Wanka, J. Heidlas // Journal of Controlled Release, 2000. Jan, 63(1-2). - P. 165 - 173.

119. Wagner H. Interrelation of permeation and penetration obtained from in vitro experiments with human skin and skin equivalents / H. Wagner, K.H. Kostka, CM. Lehr et al. // Journal of Controlled Release, 2001. Aug, 75(3). - P. 283 - 295.

120. Weigle W.O, Cochrane J, Dixon F.J. J.Immunol, 1960 .- Vol.95 .- p.5

121. Weissmann G. Release inflammatory mediators from stimulated neutrophils / G. Weissmann, J.E. Smolen, H.M. Korchak // The New England Journal of Medicine, 1980. V. 303. - P. 27 - 34.

122. Williams G.T. Granulomatous inflammation: a review / G.T. Williams, J. Williams // Journal of Clinical Pathology, 1983. V. 36. - P. 723 - 733.