Синтез и свойства титан- и кремнийтитансодержащих гидрогелей на основе биосовместимых полиолатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Иваненко, Мария Владимировна

• Иваненко, Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Иваненко, Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИТАН- И КРЕМНИЙТИТАНСОДЕРЖАЩИХ

ГИДРОГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ БИОСОВМЕСТИМЫХ ПОЛИОЛАТОВ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 ВВЕДЕНИЕ В ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ПРОЦЕСС

1.2 АЖОКСИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КРЕМНИЯ И ТИТАНА -ТРАДИЦИОННЫЕ ПРЕКУРСОРЫ В ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ПРОЦЕССЕ

1.2.1 Реакции гидролиза и конденсации алкоксидов кремния

1.2.2 Гелеобразование в золях кремниевой кислоты

1.3 ПОЛИОЛАТЫ КРЕМНИЯ И ТИТАНА - БИОСОВМЕСТИМЫЕ ПРЕКУРСОРЫ В ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ПРОЦЕССЕ

1.4 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИОЛАТОВ КРЕМНИЯ И ТИТАНА И ГИДРОГЕЛЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ

1.4.1 Лекарственные средства на основе органических соединений кремния

1.4.2 Лекарственные средства на основе органических соединений титана

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 КОМБИНИРОВАННЫЕ ПОЛИОЛАТЫ КРЕМНИЯ РАЗЛИЧНОЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОСТИ И ТЕТРАФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОЛИОЛАТЫ ТИТАНА И ГИДРОГЕЛИ НА ИХ ОСНОВЕ

2.1.1 Синтез комбинированных полиолатов кремния и титана

2.1.2 Синтез гидрогелей на основе комбинированных полиолатов кремния и титана

2.2 ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯТЫ ТИТАНА И ГИДРОГЕЛИ

НА ИХ ОСНОВЕ

2.2.1 Синтез полиэтиленгликолятов титана - водорастворимых биосовместимых прекурсоров в золь-гель процессе

2.2.2 Синтез гидрогелей на основе полиэтиленгликолятов титана

2.3 ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ОБРАЗОВАНИЯ И СТРУКТУРЫ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ

2.3.1 Гидрогели на основе полиэтиленгликолятов титана

2.3.2 Гидрогели на основе комбинированных полиолатов кремния и титана

2.4 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4.1 Острая токсичность

2.4.2 Ранозаживляющая и регенерирующая активность {in vivo)

2.4.3 Транскутанная активность (ш vitro)

2.5 ЭКСПЛУАТАЦИОННО-ПОТРЕБИТЕЛЬСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

2.5.1 Реологические свойства

2.5.2 Осмотическая активность

2.6 КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА КРЕМНИЙТИТАНСОДЕРЖАЩИХ ГЛИЦЕРОГИДРОГЕЛЕЙ

2.6.1 Определение подлинности

2.6.2 Валидация методики определения количественного содержания нормированных компонентов

2.6.3 Нормирование основных показателей качества субстанции диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана и тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана глицерогидрогель

2.7 РАЗРАБОТКА НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ КРЕМНИЙТИТАНСОДЕРЖАЩЕГО ГЛИЦЕРОГИДРОГЕЛЯ

2.7.1 Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей

2.7.2 Средства для лечения воспалительных заболеваний полости рта

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МЕТОДЫ, ОБОРУДОВАНИЕ, ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

3.2 СИНТЕЗ КОМБИНИРОВАННЫХ ПОЛИОЛАТОВ КРЕМНИЯ РАЗЛИЧНОЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОСТИ И ТЕТРАФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОЛИОЛАТОВ ТИТАНА И ГИДРОГЕЛЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ

3.3 СИНТЕЗ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯТОВ ТИТАНА И ГИДРОГЕЛЕЙ НА

ИХ ОСНОВЕ

3.4 ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ВЕЩЕСТВ

3.4.1 Острая токсичность

3.4.2 Ранозаживляющая и регенерирующая активность

3.6.4 Транскутанная активность

3.5 ИЗУЧЕНИЕ ЭКСПЛУАТАЦИОННО-ПОТРЕБИТЕЛЬСКИХ

ХАРАКТЕРИСТИК ГИДРОГЕЛЕЙ

3.5.1 Реологические свойства

3.5.1 Осмотическая активность

3.7 ПРИГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ

3.7.1 Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей

3.7.2 Средства для лечения воспалительных заболеваний полости рта

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ТЭОС - тетраэтоксисилан ТМОС - тетраметоксисилан ПЭГ - полиэтиленгликоль

PSD - particle size distribution, распределение частиц по размерам

ИЭТ - изоэлектрическая точка

ТГА - термогравиметрический анализ

РФА - рентгенофазовый анализ

ИК спектроскопия (спектр) - инфракрасная(ый) спектроскопия (спектр) ФСП - Фармакопейная статья предприятия НТД - нормативно-техническая документация

УрФУ - Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина

УГМУ - Уральский государственный медицинский университет

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства титан- и кремнийтитансодержащих гидрогелей на основе биосовместимых полиолатов»

ВВЕДЕНИЕ

Золь-гель синтез широко используется как метод препаративной химии, позволяющий получать разнообразные по структуре и свойствам ценные для практики неорганические и органо-неорганические продукты [1-8]. Типичными прекурсорами в золь-гель процессе являются алкоксильные производные, среди которых наиболее часто используются тетраалкоксиды кремния и титана. Эти вещества вступают в реакции гидролиза и последующей конденсации, при этом химические процессы тесно связаны с физическими явлениями (коллоидными трансформациями).

Механизм золь-гель перехода для алкоксильных прекурсоров достаточно подробно описан в литературе [3, 4]. Алкоксильные производные титана обнаруживают гораздо большую активность в реакциях гидролиза и конденсации, поэтому наблюдается образование осадков ТЮ2, а не гелеобразование [9, 10].

В отличие от алкоксильных прекурсоров, полиолатные прекурсоры (кремний- и титансодержащие производные многоатомных спиртов) исследованы в значительно меньшей степени. Имеющиеся сведения носят, как правило, практическую направленность и касаются, в основном, использования полиолатов кремния (значительно реже - полиолатов титана) в золь-гель процессе для биомедицинских целей. В этом случае выделяющиеся в результате гидролиза и конденсации полиолы не оказывают отрицательного влияния на биомакромолекулы, как, например, в случае денатурирующего и/или осаждающего действия одноатомных спиртов. Полиолаты кремния (производные глицерина, этиленгликоля, 1,2-пропандиола, сорбита), а также глицеролаты титана были использованы в золь-гель процессе для капсулирования белков и ферментов, создания мембран и подложек для хроматографического разделения энзимов и фосфолипидов [11-13]. Этиленгликоляты кремния (и титана) [14] были использованы также в процессе биомиметической минерализации полисахаридов, белков и синтетических

биополимеров. Известны фармакологически активные глицерогидрогели на основе глицеролатов титана [15], которые используются в медицинской практике в качестве средств для местного и наружного применения с противовоспалительной, дерматопротекторной и транскутанной активностью. Кремнийсодержащие производные полиолов (глицерина, 1,2-пропандиола, полиэтиленгликолей) различной функциональности [16021] и тетрафункциональные кремнийтитансодержащие производные глицерина [22] также были использованы в золь-гель синтезе фармакологически активных полиолатных гидрогелей.

Следует отметить, что имеющиеся в литературе немногочисленные сведения об использовании полиолатов титана в золь-гель процессе касаются только глицеролатов и этиленгликолятов; сведения об использовании титансодержащих производных других полиолов, например, полиэтиленгликолятов титана, отсутствуют.

Таким образом, изучение возможности использования в золь-гель процессе новых биосовместимых полиолатных прекурсоров с целью получение на их основе фармакологически активных гидрогелей, а также исследование физико-химических закономерностей процесса их образования и изучение свойств представляют несомненный научный и практический интерес и являются актуальными задачами.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) (тема гос.рег. № 01.2.00 950737); по госконтрактам с Правительством Свердловской области №№ ЛС-14 от 24.08.2009 г., ЛС-6 от 03.11.2010 г.; в рамках проекта РФФИ (грант № 10-03-96072-р_урал_а), а также программы Президиума РАН № 09-П-3-2001 и Уральского отделения РАН (грант № 11-3-НП-666).

Целью настоящей работы является направленный синтез, исследование физико-химических закономерностей процесса образования фармакологически

активных гидрогелей на основе титан- и кремнийтитансодержащих полиолатных прекурсоров.

Конкретными задачами работы являются:

1. синтез новых фармакологически активных титан- и кремнийтитансодержащих гидрогелей на основе полиолатов - биосовместимых прекурсоров в золь-гель процессе; определение оптимальных условий получения гидрогелей и их состава;

2. исследование физико-химических закономерностей образования и структуры гидрогелей на основе различных типов полиолатных прекурсоров; сравнительная оценка реакционной способности прекурсоров в золь-гель процессе;

3. изучение токсичности, ранозаживляющей, регенерирующей и транскутанной активности, а также структурно-механических свойств и осмотической активности синтезированных веществ;

4. выбор наиболее перспективного состава гидрогеля для возможного использования как в качестве самостоятельного лекарственного средства для местного и наружного применения, так и в качестве основы фармацевтических композиций;

5. валидация методики количественного определения активных компонентов (кремния и титана) в кремнийтитансодержащих гидрогелях. Нормирование основных показателей качества разрабатываемого средства в соответствии с требованиями научно-технической документации на субстанцию.

Научная новизна.

1. С использованием в качестве прекурсоров титан- и кремнийтитансодержащих производных полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля) синтезированы золь-гель методом новые стабильные к синерезису полиолатные гидрогели. Определены оптимальные условия их получения и состав.

2. Установлены общие закономерности золь-гель процесса и выявлены особенности гелеобразования (полимерного и коллоидного) для различных типов прекурсоров. Полимерный и коллоидный тип гелеобразования подтвержден методами динамического и электрофоретического рассеяния света. -

3. Показано, что наибольшей активностью в золь-гель процессе обладают полиэтиленгликоляты титана. Замена двух полиолатных групп на метальные у атома кремния в тетрафункциональных комбинированных полиолатах приводит к снижению реакционной способности, но существенно повышает ранозаживляющую и транскутанную активность.

4. Установлены нормы качества на субстанцию диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана и тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана глицерогидрогель по основным показателям, соответствующим требованиям нормативно-технической документации.

Практическая значимость. Выбранный оптимальный состав гидрогеля на основе комбинированных диметилглицеролатов кремния и глицеролатов титана представляет интерес для дальнейшего более углубленного изучения с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельного лекарственного средства для местного и наружного применения, так и в качестве основы фармацевтических композиций. Повышенная транскутанная активность глицерогидрогеля, используемого в качестве основы фармацевтических композиций, позволит снизить в них дозу активных лекарственных добавок, что приведет к снижению себестоимости средства, наряду с высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Направленный синтез биологически активных титан- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе.

2. Выбор наиболее перспективного состава гидрогеля для стандартизации.

3. Нормирование основных показателей качества для субстанции выбранного состава.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ литературных данных, выполнен в полном объеме химический эксперимент, изучена осмотическая и транскутанная активность синтезированных веществ, проведена валидация методики количественного определения кремния и титана, нормированы основные показатели качества разрабатываемого средства. Диссертант принимал непосредственное участие в обсуждении полученных результатов, их обобщении, формулировке выводов по теме диссертации и написании научных статей.

Публикации. Основные результаты работы изложены в 3-х статьях в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, 1-й статье и 9-и тезисах докладов в сборниках материалов конференций, 2-х патентах на изобретение.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на международной и 9-и российских конференциях: VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009». (Уфа, 2009), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010, 2011, 2012), XI Андриановской конференции «Organosilicon compounds. Synthesis, properties, applications» (Москва, 2010), I Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем» (Санкт-Петербург, 2010), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012), III Международной научной конференции «Наноструктурные материалы - 2012: Россия - Украина -Беларусь» (Санкт-Петербург, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа-Абзаково, 2013).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (7 разделов),

экспериментальной части, выводов и списка литературы (115 наименований). Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 23 рисунка и 23 таблицы. В литературном обзоре рассмотрено алкоксиды кремния и титана в качестве традиционных прекурсоров в золь-гель процессе, выявлены особенности полиолатов кремния и титана в качестве биосовместимых прекурсоров, а также приведены краткие сведения об использовании полиолатов кремния и титана для разработки лекарственных средств.

С использованием золь-гель метода синтезирован ряд новых биоактивных гидрогелей на основе полиэтиленгликолятов титана и комбинированных полиолатов кремния различной функциональности и тетрафункциональных полиолатов титана - производных глицерина и полиэтиленгликоля (ММ 400). Определены оптимальные условия получения гидрогелей и их состав. [23, 24].

Установлено, что наиболее активными в золь-гель процессе являются полиэтиленгликоляты титана: замена полиэтиленгликолятных групп на глицеролатные приводит к существенному снижению реакционной способности; замещение полиолатных групп у атома кремния на метальные в структуре полиолата также значительно снижает активность прекурсора в гелеобразовании [25, 26]. Показано, что в зависимости от типа полиола и/или условий процесса титан- и кремнийтитансодержащие полиолатные гидрогели могут быть как полимерными (полиэтиленгиколятные), так и коллоидными (гицеролатные). Выделены и охарактеризованы методами физического и физико-химического анализа твердые фазы гидрогелей. Полимерный и коллоидный тип гелеобразования подтвержден методами динамического и электрофоретического рассеяния света. С использованием теории Флори-Ренера определена молекулярная масса звена между узлами сшивки в полимерных гидрогелях. Предложены модели структур для различных типов гидрогелей.

Установлена безопасность применения и высокая фармакологическая активность синтезированных гидрогелей (ранозаживляющая, регенерирующая и транскутанная). Показано, что замена двух полиолатных групп на метальные

у атома кремния в тетрафункциональных полиолатах повышает фармакологическую активность [24].

Выбран наиболее перспективный состав гидрогеля 2Ме281(СзН70з)2,Т1(СзН70з)4-12СзН80з'4()Н20 для возможного использования как в качестве самостоятельного лекарственного средства для местного и наружного применения с ранозаживляющей, регенерирующей и транскутанной активностью, так и в качестве основы различных фармацевтических композиций.

Исследованы реологические свойства разрабатываемого глицерогидрогеля и его осмотическая активность. Показано, что значения эффективной динамической вязкости исследуемого геля соответствует оптимуму консистенции для мягких лекарственных форм, а его осмотическая активность соответствует известным кремний- и титансодержащим гидрогелям.

Валидирована методика количественного определения активных компонентов (кремния и титана) в кремнийтитансодержащем гидрогеле. Нормированы основные показатели качества для субстанции разрабатываемого гидрогеля.

Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину за постоянное участие в руководстве работой.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 ВВЕДЕНИЕ В ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ПРОЦЕСС

Золь-гель синтез широко используется как метод препаративной химии, позволяющий получать разнообразные по структуре и свойствам ценные для практики неорганические и органо-неорганические продукты.

Интерес к золь-гель процессу получения неорганических керамических и стеклянных материалов возник в середине 1800-х годов, когда Ebelman [27, 28] и Graham [29] занимались изучением гелей кремниевой кислоты. Они обнаружили, что продуктом гидролиза тетраэтоксисилана (ТЭОС) в кислых условиях является Si02 в форме «стеклоподобного материала». Было показано, что из вязкого геля могут быть получены волокна, однако для их получения требовалось большое время сушки (более 1 года), чтобы избежать выделения порошка Si02.

Roy с соавторами [30-33] использовали золь-гель метод для получения различных новых керамических материалов на основе AI, Si, Ti, Zr и т.д., которые нельзя было получить традиционными методами.

Работы Iler [1] в химии кремнезема привели к развитию золь-гель технологии для получения коммерческих продуктов. Stober [34] обнаружил, что использование аммиака как катализатора гидролиза ТЭОС позволяет контролировать как морфологию, так и размер частиц Si02, образующего в ходе реакций гидролиза и конденсации.

Контролируемый гидролиз алкоксидов также был применен для синтеза ТЮг [35], ZxOj [36], допированного Si02 [37] и других порошков.

Существуют различные варианты золь-гель синтеза [6]:

1. гелеобразование коллоидных растворов порошков;

2. гидролиз и поликонденсация алкоксильных прекурсоров с последующей суперкритической сушкой гелей;

3. гидролиз и поликонденсация алкоксильных прекурсоров с последующим старением и сушкой при атмосферном давлении.

Классический золь-гель метод - физико-химический процесс, основу которого составляют реакции гидролиза, оляции или оксоляции прекурсоров в растворах с последующими стадиями появления новой фазы и образования геля или отделением осадка [38]. Типичными прекурсорами в золь-гель процессе являются алкоксильные производные, среди которых наиболее часто используются тетраалкоксиды кремния и титана. При этом имеет место взаимосвязь протекающих химических реакций, которые приводят к образованию гелей ЗЮг и ТЮг, с коллоидными трансформациями и электрокинетическими явлениями.

Механизм золь-гель перехода для алкоксильных кремнийсодержащих прекурсоров достаточно подробно описан в литературе. Прекурсоры в золь-гель процессе подвергаются реакциям гидролиза и конденсации, в результате этих реакций могут образовываться золи или прозрачные растворы. Из золей в дальнейшем формируются коллоидные гели (коллоидный тип гелеобразования), а из прозрачных растворов - полимерные (полимерный тип гелеобразования) [3, 4]. Тип гелеобразования зависит от соотношения скоростей реакций гидролиза и конденсации, при этом реакции находятся в зависимости от рН среды и мольного содержания воды.

1.2 АЛКОКСИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КРЕМНИЯ И ТИТАНА -ТРАДИЦИОННЫЕ ПРЕКУРСОРЫ В ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ПРОЦЕССЕ

1.2.1 Реакции гидролиза и конденсации алкоксидов кремния

Алкоксиды металлов М(ОЯ)я являются важными прекурсорами золь-гель технологий материалов на основе нанодисперсного кремнезема. Продукты гидролиза алкоксидов удаляются из системы при термической обработке,

обеспечивая достаточно высокую химическую чистоту конечного материала. Изучению химических процессов гидролиза и поликонденсации алкоксидов кремния в присутствии катализатора посвящено большое количество работ [2, 39, 40]. Чаще всего в качестве алкоксида используют тетраэтилортосиликат (ТЭОС).

Так как вода и ТЭОС - несмешивающиеся жидкости, то для гомогенизации системы золь-гель процесс проводят в среде спирта (чаще всего этилового). Однако спирт является не просто растворителем, он выделяется в системе как продукт гидролиза и поликонденсации. Проведение процесса при ультразвуковой обработке дает возможность проводить реакцию без добавления спирта [41].

Методами ЯМР 2981, малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (8АХ8), динамического рассеяния света показано наличие только одного продукта промежуточного гидролиза ТЭОС - (011)з8ЮН [42-44]. На основе данных исследований гидролиза ТЭОС методом газовой хроматографии сделан вывод о присутствии в системе двух разновидностей продуктов гидролиза и поликонденсации - низкомолекулярного мономера и полимерных частиц кремнезема [45].

Процесс поликонденсации происходит двумя путями. Взаимодействие двух силанольных групп (реакция оксоляции) сопровождается выделением воды:

ОН"

2 ==81(ОН)-► ^=81-О-+ Н20 1.1

Взаимодействие силанольной группы с алкоксидом кремния (реакция алкоксоляции) приводит к выделению молекулы спирта:

ОН"

=81(ОН) + 11081=-=81—О—81= + ЯОН 1.2

Далее протекает реакция поликонденсации с образованием си-локсановых связей:

ОН"

=81(ОН) + =81(ОН)-^ =81—О—81= + Н20 13

На скорость этих процессов влияют катализаторы — кислоты и основания. Наиболее важными факторами процесса являются величина рН, соотношение концентраций компонентов, тип растворителя и температура. Гидролиз ТЭОС чаще проводят в среде этанола в присутствии аммиака - катализатора реакций гидролиза, конденсации и поликонденсации [38]. Гидролиз и поликонденсация протекают при сравнительно низкой (обычно комнатной) температуре, что делает золь-гель технологию очень доступным процессом.

В результате реакций гидролиза и поликонденсации в гомогенном водном растворе появляются полимерные молекулы, которые содержат в своем составе остаточные алкоксильные группы. В условиях флуктуации концентраций продуктов гидролиза формируются зародыши новой фазы. Необходимым условием образования ядер конденсации является низкая растворимость продуктов реакции, соответственно, высокая степень пересыщения системы. Так как размер формирующихся частиц уменьшается, а скорость их появления растет с ростом пересыщения, то в условиях высоких пересыщений образование частиц происходит непосредственно при смешении реагентов. Степень пресыщения при этом резко уменьшается.

В кислой среде (при низких величинах рН) скорость гидролиза больше скорости конденсации. Это способствует появлению малоплотных частиц нанометрового размера и формированию трехмерного геля с большой концентрацией силанольных групп. В щелочной среде скорость поликонденсации больше, чем скорость гидролиза, что обеспечивает получение золей (или суспензий), содержащих плотные коллоидные частицы с узкой кривой распределения по размерам. Кроме того, образование золя или геля определяется влиянием рН на агрегативную устойчивость коллоидного кремнезема. Повышение температуры при синтезе способствует образованию частиц несферической формы. Таким образом, в зависимости от условий реакция поликонденсации может привести к формированию монодисперсных частиц или трехмерного геля.

Кинетика фазообразования и поликонденсации в растворах алкоксидов имеет свои особенности. Если катализатором гидролиза является основание (обычно раствор аммиака в воде), то, как отмечалось выше, только одна из четырех ОЫ-групп в молекуле алкоксида кремния замещается на ОН-группу, а часть молекул 81((Ж)4 остается не гидролизованной. В результате реакций гидролиза и конденсации образуется смесь молекул 81(ОК)4 и 81(ОН)4:

81((Ж)4 + хН20-► х81(ОН)4 + (1-Х)81(ОЯ)4 \А

При проведении гидролиза в кислой среде (катализаторы НС1 или НКГОз) замещение одной группы -СЖ на -ОН оказывает небольшое влияние на гидролиз остальных ОЯ-групп, так что молекулы воды способны атаковать скорее другие молекулы 81(ОЯ)4, чем молекулы 81(ОЯ)зОН. В результате все молекулы 81(011)4 в растворе равномерно гидролизуются пропорционально количеству добавленной воды:

81(011)4 + *Н20-► БКОНУОК)!^ + лг110Н 1.5

К реакции поликонденсации с образованием силоксановых групп способны только 8ЮН-группы. Поэтому морфология и структура частиц, образующихся в пересыщенном растворе, и конечного полимера зависят от числа ОН-групп, т. е. от величины х в молекуле 81(ОН)л(ОК)].л. Если х = 2, то гидролиз приводит к получению линейных молекул, а при х = 4 образуются трехмерные молекулы. Эта схема показывает, что для синтеза полимеров, пригодных для формования волокон (нитей), необходимо проводить гидролиз в кислой среде при сверхстехиометрическом количестве воды (в пределе -молярное отношение воды к алкоксиду Я = 2).

Исследования начальных стадий фазообразования методами

ЯМР 81,

8АХ8, динамического рассеяния света показали, что при гидролизе ТЭОС (как и в случае гидролиза силиката натрия) фазообразование наступает после индукционного периода. Флуктуационные ассоциаты имеют фрактальную структуру благодаря тому, что содержат мономер (ОЯ)з8ЮН, а также олигомеры и полимеры. Макромолекулы в составе ассоциатов могут быть

связаны между собой физическими (межмолекулярными или водородными), а также химическими связями (ковалентными). Во время индукционного периода происходит формирование зародышей, а их концентрация не изменяется на последующих стадиях роста частиц. Продолжающаяся реакция поликонденсации увеличивает число химических (силоксановых) связей внутри ассоциатов и уплотнению зародышей новой фазы [46]. Продолжительность индукционного периода определяется соотношением скоростей образования зародышей и распада тех ассоциатов, размеры которых не равновесны относительно текущих пересыщений. Поверхность раздела фаз образуется после индукционного периода.

Гидролиз и поликонденсация сильно зависят от природы растворителя и прекурсора. Подробный анализ факторов, влияющих на начальную скорость фазообразования и рост частиц в растворах алкоксидов кремния, выполнен на основании исследований методами фотонной корреляционной спектроскопии, ЯМР 29Б1, БАХЗ [45-47].

Рассматриваются два основных механизма роста первичных частиц. Первый состоит в локализации химической реакции в поверхностном слое, приводящей к отложению мономера, а второй включает агрегацию первичных частиц. Согласно первой модели, после первоначального образования частиц в пересыщенных растворах происходит отложение мономера на поверхности растущих частиц. Подобные представления о механизме роста частиц развиты Ьа Мег при описании синтеза монодисперсных золей серы [48] и нашли дальнейшее развитие и экспериментальное подтверждение при обобщении данных по кинетике фазообразования и роста частиц кремнезема в водных, растворах кремниевых кислот в присутствии гидроксидов щелочных металлов в качестве катализаторов реакции [1, 49]. В модели контролируемой агрегации считается, что фазообразование протекает в течение всего процесса гидролиза-поликонденсации. Формирующиеся первичные частицы (или ядра) агрегируют как друг с другом, так и с более крупными агрегатами, что приводит к образованию коллоидной системы с узкой кривой распределения частиц по

размерам. Существуют доказательства механизма процесса гидролиза-поликонденсации ТЭОС как в условиях непрерывного процесса нуклеации, так и неизменности числа частиц.

Гидролиз и поликонденсация сильно зависят от природы растворителя и вида прекурсора [50]. Так, при гидролизе тетраметилортосиликата (ТМОС) в среде метанола процесс поликонденсации протекает слабо. Установлено, что при одинаковых условиях в гидролизующейся системе ТМОС/метанол/вода содержание воды меньше, чем в системе ТЭОС/этанол/вода. Из этих данных следует, что при одинаковых условиях на стадии гидролиза ТМОС более эффективен, чем ТЭОС, но для стадии поликонденсации закономерность противоположная. Это объясняется низкой концентрацией воды в условиях высокой концентрации силанольных групп. Замена метоксильных групп, связанных с кремнием, на этоксильные группы приводит к активации силанольных групп и ускорению поликонденсации. Этот процесс сопровождается увеличением скорости роста силоксановых связей, уменьшением концентрации связей 8ЮН и выделением воды.

1.2.2 Гелеобразование в золях кремниевой кислоты

Способность к гелеобразованию коллоидного диоксида кремния является очень важной для золь-гель технологии получения материалов различного назначения (монолиты, сорбенты, связующие, носители катализаторов). Известны различные способы получения гелей диоксида кремния [38]:

1. реакции обмена (раствор силиката натрия и концентрированный раствор минеральной кислоты);

2. электродиализ (удаление щелочного катиона из раствора силиката);

3. реакции гидролиза эфиров кремниевых кислот (сложные эфиры);

4. формирование геля из золей кремниевых кислот.

Самый известный и легко выполнимый способ получения гелей диоксида кремния - реакции нейтрализации жидких стекол (щелочные силикаты) минеральными кислотами.

Индукционным периодом называют период изменения свойств растворов кремниевой кислоты, этот период предшествует гелеобразованию. Главным образом в течение индукционного периода наблюдается изменение вязкости системы, которое приводит в конечном итоге к потере текучести системы. Временем гелеобразования в золь-гель технологии является продолжительность индукционного периода. Поскольку время гелеобразования напрямую зависит от скорости процесса, то его можно отности к кинетическим характеристикам. В течение процесса гелеобразования вследствие реакции поликонденсации образовываются зародыши новой фазы, которые затем растут и коагулируют. Вслед за этими физико-химическими процессами происходит гелеобразование.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иваненко, Мария Владимировна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. lier R.K. The Chemistry of Silica. New York: Wiley, 1979. 866 p.

2. Brinker С .J., Scherer G.W. Sol-Gel Science. The Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing. London: Academic Press Inc., 1990. 908 p.

3. Pierre A.C. Introduction to Sol-Gel Processing. Boston: Kluwer, 1998. P. 2540.

4. Pierre A.C., Pajonk G.M. Chemistry of aerogels and their application // Chem. Rev. 2002. Vol. 102. P. 4243^1265.

5. Chen X., Mao S.S. Titanium dioxide nanomaterials: synthesis, properties, modifications, and applications // Chem. Rev. 2007. Vol. 107. P. 2891-2959.

6. Hench L.L., West J.K. The Sol-Gel Process // Chem. Rev. 1990. Vol. 90. P. 33-72.

7. S. Sakka, ed. Handbook of sol-gel science and technology: Applications of solgel technology. Boston: Kluwer, 2005. Vol. 3.

8. Gawel В., Gawel K., Oye G. Sol-gel synthesis of non-silica monolithic materials // Materials. 2010. Vol. 3. P. 2815-2833.

9. Chen Y., Yi Y., Brennan J. D., Brook M.A. Development of macroporous titania monoliths using a biocompatible method. Part 1: Material fabrication and characterization // Chem. Mater. 2006. Vol. 18. P. 5326-5335.

10. C. Sanchez, J. Livage, M. Henry, F. Babonneau J. Chemical Modification of Alkoxide Precursors //Non-Cryst. Solids. 1988. Vol. 100. P. 65-76.

11. Brook M. A., Chen Y., Guo K., Zhang Z., Brennan J.D. Sugar-modified silanes: precursors for silica monoliths // J. Mater. Chem. 2004. Vol. 14. P. 14691479.

12. Brandhuber D., Torma V., Raab C., Peterlik H., Kulak A., Husing N. Glycol-modified silanes in the synthesis of mesoscopically organized silica monoliths with hierarchical porosity // Mater. Chem. 2005. Vol. 17. P. 4262-4271.

13. Shchipunov Yu. A., Karpenko T.Yu., Krekoten A.V., Postnova I.V. Gelling of otherwise nongelable polysaccharides // J. Colloid Interface Sci. 2005. Vol. 287. P. 373-378.

14. Shchipunov Yu., Postnova I. One-pot biomimetic synthesis of monolithic titania through mineralization of polysaccharide // Colloid Surf. B. 2009. Vol. 74. P. 172-177.

15. Пат. РФ № 1838318, МПК7 5 С 07 F 7/28. Способ получения тизоля -комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок / Емельянова И. В., Лопатина Г.П. № 4905866/04; заявл. 18.12.90; опубл. 30.08.93, бюл. № 32.

16. Пат. РФ № 2255939, МПК7 С 07 F 7/04, А 61 К 47/30, А 61 Р 31/04. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе / Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Русинов Г.Л., Суворов А.Л., Чупахин О.Н. № 2003124688/04; заявл. 07.08.03; опубл. 10.07.05, бюл. № 19.

17. Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Бояковская Т.Г., Суворов А.Л., Шадрина Е.В. Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе // Хим.-фарм. журн. 2008. № 11. С. 5-9.

18. Пат. РФ № 2382046, МПК7 С 07 F 7/18, А 61 К 31/695. Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе / Чупахин О.Н., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Шадрина Е.В., Бойко А.А., Забокрицкий Н.А., Волков А.А. № 2008133273/04; заявл. 13.08.08; опубл. 20.02.10, бюл. №5.

19. Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Бойко А.А., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Волков А.А., Бурда В.Д. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 1. С. 76-81.

20. Пат. РФ № 2415144, МПК7 С 07 F 7/18, А 61 К 47/24. Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, проявляющее трансмукозную

активность, и фармацевтическая композиция на его основе / Бурда В.Д., Бойко A.A., Волков A.A., Иваненко М.В., Ларионов Л.П., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Шадрина Е.В. № 2009102553/04; заявл. 26.01.2009; опубл. 27.03.2011, бюл. № 9.

21. Хонина Т.Г., Ларченко Е.Ю., Шадрина Е.В., Ганебных И.Н., Бойко A.A., Маточкина Е.Г., Кодесс М.И., Чупахин О.Н. Состав, строение и свойства фармакологически активных диметилглицеролатов кремния // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 12. С. 2175-2180.

22. Пат. РФ № 2322448, МПК7 С 07 F 7/28, С 07 F 7/04. Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе / Хонина Т.Г, Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Бояковская Т.Г., Суворов А.Л. № 2006100575/04; заявл. 10.01.06; опубл. 20.04.08, бюл. № 11.

23. Пат. РФ № 2458929, МПК7 С 07 F 7/04, С 07 F 7/18, С 07 F 7/28, А 61 К 31/695. Кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе / Чупахин О.Н., Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Светозеров A.B.; заявл. 15.04.2011; опубл. 20.08.2012, бюл. № 23.

24. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Сахаутдинова P.P., Сафронов А.П. Синтез фармакологически активных гидрогелей на основе комбинированных полиолатов кремния и титана // Изв. АН. Сер. хим. 2012, №11. С. 2146-2154.

25. Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Сорокин П.В., Забокрицкий H.A., Суворов А.Л., Шадрина Е.В., Иваненко М.В.. Синтез и биологическая активность кремнийтитанорганических глицерогидрогелей // Хим.-фарм. журн. 2009, №2. С. 26-32.

26. Khonina T.G., Safronov А.Р., Shadrina E.V., Ivanenko M.V., Suvorova A.I., Chupakhin O.N. Mechanism of structural networking in hydrogels based on silicon and titanium glycerolates // J. Coll. Interface. Sei. 2012. V. 365. P. 81-89.

27. Ebelmen M. // Ann. Chimie Phys. 1846. Vol. 16. P. 129.

28. Ebelmen M. // C. R. Acad. Sei. 1847. Vol. 25. P. 854.

29. GrahamT.//J. Chem. Soc. 1864. Vol. 17.P.318.

30. Roy D.M., Roy R. An experimental study of the formation and properties of synthetic serpentines and related layer silicates // Am. Mineral. 1954. Vol. 39. P. 957-975.

31. Roy R. Aids in Hydrothermal Experimentation: II, Methods of Making Mixtures for Both 'Dry' and 'Wet' Phase Equilibrium Studies // J. Am. Ceram. Soc. 1956. Vol.39. P. 145-146.

32. Roy R. Gel route to homogeneous glass preparation // J. Am. Ceram. Soc. 1969. Vol. 52. P. 344-345.

33. McCarthy G.J., Roy R., McKay J.M. Preliminary Study of Low-Temperature "Glass" Fabrication from Noncrystalline Silicas // J. Am. Ceram. Soc. 1971. Vol. 54. P. 637-638.

34. Stober W., Fink A., Bohn E.J. Controlled Growth of Monodisperse Silica Spheres in the Micron Size Range // J. Colloid Interface Sci. 1968. Vol. 26. P. 62-69.

35. Barringer E.A., Bowen H.K. Formation, Packing, and Sintering of Monodisperse Ti02 Powders // J. Am. Ceram. Soc. 1982. Vol. 65. P. C199-C201.

36. Fegley B. Jr., White P., Bowen H.K. // Am. Ceram. Soc. Bull. 1985. Vol. 64. P. 1115-1120.

37. Fegley B. Jr., Barringer E.A., Bowen H.K. Synthesis and Characterization of Monosized Doped Ti02 Powders // J. Am. Ceram. Soc. 1984. V. 67. P. CI 13-116.

38. Шабанова H.A., Саркисов П.Д. Золь-гель технологии. Нанодисперсный кремнезем. М.: Бином, 2012. 328 с.

39. Sakka S., ed. Handbook of Sol-Gel Science and Technology. Vol. 1. Boston: Kluwer, 2005. 684 p.

40. Wang X.-D., Shen Z.-X., Sang Т., Cheng X.-B., Li M.-F., Chen L.-Y., Wang Z.-S. Preparation of spherical silica particles by Stober process with high concentration of tetra-ethyl-orthosilicate // J. Colloid Interface Sci. 2010. V.341. P. 23-29.

41. Vollet D.R., Donatti D.A. Ibanez Ruiz A. SAXS study of the nanostructural characteristics of the TEOS-derived sonogels upon heat treatment up to 1100 °C // J. Non-Crystalline Solids. 2002. V. 306. P. 11-16.

42. Lee К., Look J.L., Harris M.T., McCormik A.V. Assessing extreme models of the Stober synthesis using transient under a range of initial composition // J. Colloid Interface Sci. 1997. V. 194. P.78-88.

43. Giesche H. Synthesis of monodispersed silica powders II. Controlled growth reaction and continuous production process // J. European Ceramic Society. 1994. V. 14. № 3. P. 205-214.

44. Sadasivan S., Dubey A.K. Li Y., Ramussen D.H. Alcoholic solvent effect on silica synthesis - NMR and DLS investigation // J. Sol-Gel. Sci. Technol. 1998. V. 12. № l.P. 5-14.

45. Branda F., Silvestri В., Luciani G., Costantini A. The effect of mixing alkoxides on the Stober particles size // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects. 2007. V. 299. P. 252-255.

46. Klemperer W.G., Ramamurthi S.D. A Flory-Stockmayer analysis of silica solgel polymerization // J. Non. Cryst. Solids. 1990. V. 121. P. 16-20.

47. Brailey J.K., Mecartney M.L. Formation of colloidal silica particles from alkoxides // Colloids Surf. 1992. V. 63. P. 151-162.

48. La Mer V.K., Dinegar R.H. Theory, production and mechanism of formation of monodispersed hydrosols // J. Amer. Chem. Soc. 1950. V.72. P. 4847-4854.

49. Шабанова H.A., Попов B.B., Саркисов П.Д. Химия и технология нанодиспесных оксидов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. 309 с.

50. Bernards I.N.M., van Bommel M.J., Boonstra A.H. Hydrolysis-condensation processes of tetra-alcoxysilanes TPOS, TEOS and TMOS in some alcoholic solvents //J. Non. Cryst. Solids. 1991. V. 134. P. 1-13.

51. Циленский С., Мындру И., Чакэряну Д. Исследования в области коллоидной химии кремниевой кислоты. III. Сравнительное вискозиметрическое исследование кислых и щелочных золей кремнекислоты // Rev. Roumaine de chimie. 1966. V. 11. P. 67-78.

52. Лескин В.В. Синтез и исследование свойств концентрированных гидроолей Si02: Дис. ... канд. хим. наук /МХТИ им. Д.И. Менделеева. М., 1977. 150 с.

53. Вейлер С.Я., Ребиндер П.А. Исследование упругопластических свойств и тиксотропии дисперсных систем // Докл. А.Н СССР. 1945. Т. 49. № 5. С. 354357.

54. Фролов Ю.Г., Шабанова Н.А., Савочкина Т.В. Влияние электролитов на устойчивость и гелеобразование гидрозоля кремнезема // Коллоид, журн. 1983. Т. 45, №3. С. 509-514.

55. Hurd Ch.B., Marotla A.J. Studies of silicic acid gels. XI. The time of set of acidic and basic mixtures containing phosphoric acid // J. Amer. Chem. Soc. 1940. Vol. 6, № 10. P. 2767-2770.

56. Judenstein P., Livage J., Zarudiansky A, Rose R. An "all gel" electrochromic device // Solid State Ionics. 1988. V. 28-30. P. 1722-1725.

57. Yao В., Zhang L. Preparation and characterization of mesoporous titania gelmonolith // J. Mater. Sci. 1999. V. 34. P. 5983-5987.

58. Keates R. A. B. Stabilization of microtubule protein in glycerol solution // Can. J. Biochem. 1981. Vol. 59. P. 353-360.

59. Arakawa Т., Timasheff S.N. Stabilization of protein structure by sugars // Biochemistry. 1982. Vol. 21. P. 6536-6544.

60. Pat. 2004034203 US, CI. В 01 J 20/10, В 01 J 20/28, В 01 J 20/283. Polyol-modified silanes as precursors for silica / Brook M.A., Brennan J.D., Chen Y. 19.02.2004. Appl. US20030449511, 02.06.2003.

61. Pat. 03102001 WO, CI. G 01 N 33/483; A 61 К 47/48; В 01 J 20/10. Polyol-modified silanes as precursors for silica / Brook M.A., Brennan J.D., Chen Y. 11.12.2003. Appl. W02003CA00790, 02.06.2003.

62. Brook M.A. Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry. New York: Wiley, 2000. 680 p.

63. Gill I., Ballesteros A. Encapsulation of biologicals within silicate, siloxane, and hybrid sol-gel polymers: an efficient and generic approach // J. Am. Chem. Soc. 1998. Vol. 120. P. 8587-8598.

64. Shchipunov Yu. A., Karpenko T.Yu. Hybrid polysaccharide-silica nanocomposites prepared by the sol-gel technique // Langmuir. 2004. Vol. 20. P. 3882-3887.

65. Shchipunov Yu., Shipunova N. Regulation of silica morphology by proteins serving as a template for mineralization // Colloid Surf. B. 2008. Vol. 63. P. 7-11.

66. Pat. 2007020893 WO. A 61 К 47/10, A 61 К 9/10. Water-soluble metal alcoholate derivative, process for production of the derivative, and solid gelatinous agent for external application comprising the derivative / Ishikawa Y., Sakamoto K., Seki T., Yajima I., Takahashi S., Watanabe K. 22.02.2007. Appl. W02006JP315948, 11.08.2006.

67. Pat. 2008032703 WO. A 61 К 8/04, A 61 К 8/19. Silica composite capsules obtained with water-soluble silane derivative, composition containing the same, and transparent gel-form composition / Nagare Y., Watanabe K., Sakamoto K., Takahashi S., Hineno T. 20.03.2008. Appl. W02007JP67653, 11.09.2007.

68. Pat. 2009057332 JP. A 61 К 8/04, A 61 К 8/25. Liquid crystal-silica complex dispersion composition and method for production the same / Nagarei Y., Watanabe H. 19.03.2009. Appl. JP20070226828, 31.08.2007.

69. Pat. 2009057333 JP. A 61 К 8/03, A 61 К 8/06. Cosmetic and method for producing the same / Nagarei Y., Watanabe H. 19.03.2009. Appl. JP20070226829, 31.08.2007.

70. Pat. 2009149527 JP. A 61 К 8/06, A 61 К 8/25. Thickener composition and preparation method thereof / Nagarei Y., Watanabe H., Sakamoto I. Appl. JP 20070326111, 18.12.2007.

71. Yamamoto A., Kambara S. Chelate compounds of titanium with 2-methylpentane-2,4-diol // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. P. 2663-2667.

72. Schubert U. Chemical modification of titanium alkoxides for sol-gel processing // J. Mater. Chem. 2005. Vol. 15. P. 3701-3715.

73. Емельянова И.В., Филатова E.A., Синицина Т.А., Латош Н.И. Синтез и структура титансодержащего катализатора переэтерификации и поликонденсации // Пласт, массы. 1988. № 7. С. 91.

74. Das J., Freitas F.S., Evans I.R., Nogueira A.F., Khushalani D. A facile nonagueous route for fabricating titania nanorods and their viability in quasi-solid-state dye-sensitized solar cells // J. Mater. Chem. 2010. Vol. 20. P. 4425-4431.

75. Филатов E.C., Поротникова H.M., Петров А.Ю., Емельянов А.С., Смирнова М.В., Еловикова Т.М., Ронь Г.И., Цап Н.А.: Тез. докл. ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 2011. С. 61-63.

76. Pat. 9610575 WO. С 07 F 7/18. Pharmaceutical and cosmetic compositions containing silicon compounds / Seguin M.-C., Gueyne J., Nicolay J.-F., Franco A. 11.04.1996. Appl. 94/12,088, 30.09.1994.

77. Pat. 9610574 WO. С 07 F 7/08. Biologically active silicon compounds for pharmaceutical and cosmetic use / Seguin M.-C., Gueyne J., Nicolay J.-F., Franco A. 11.04.1996. Appl. 94/12,089, 30.09.1994.

78. Pat. 6172250 US. C07F 7/18; C07F 7/08; C07F 7/00; C07F 007/08; C07F 007/10. Preparation process of biologically active silicon compounds in a concentrated form / Seguin M.-C., Gueyne J., Nicolay J.-F. 16.07.1996. Appl. 08/647,907 29.09.2005.

79. Pat. 2160293 FR. A 6IK, С 07F, С 08G. Pharmacologically active, water-soluble organosilicon compounds / Gueyne J., Duffaut I. 03.08.1973. Appl. 71 41,308, 18.11.1971.

80. Пат. РФ № 2326667, МПК7 A 61 К 31/496, A 61 К 31/5383. Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии / Чарушин В.Н., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Зобнина Г.А., Зобнин С.А., Браташ Б.М., Бояковская Т.Г., Забокрицкий Н.А. № 2006139707/15; заявл. 09.11.06; опубл. 20.06.08, бюл. № 17.

81. Пат. РФ № 2336877, МПК7 А 61 К 31/4709, А 61 К 31/4164. Местное антимикробное средство / Чарушин В.Н., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Чернышева Н.Д., Ронь Г.И., Ларионов Л.П., Зобнина Г.А., Зобнин С.А., Браташ Б.М., Шадрина Е.В., Забокрицкий Н.А. № 2007117063/15; заявл. 07.05.07; опубл. 27.10.08, бюл. № 30.

82. Пат. РФ № 2296556, МПК7 А 61 К 6/033. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Сабирзянов H.A., Хонина Т.Г., Яценко С.П., Ронь Г.И., Чупахин О.Н. № 2005119112/15; заявл. 20.06.05; опубл. 10.04.07, бюл. № 10.

83. Пат. РФ № 2330645, МПК7 А 61 К 31/155, А 61 К 31/192. Способ лечения пародонтита / Саркисян Н.Г., Ронь Г.И., Сабирзянов H.A., Богданова Е.А., Яценко С.П., Чарушин В.Н., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н. № 2006126476/14; заявл. 20.07.06; опубл. 10.08.08, бюл. № 22.

84. Пат. РФ № 2340366, МПК7 А 61 N 2/04, А 61 К 47/30. Способ лечения воспалительных заболеваний пародонта / Шнейдер O.JI., Баньков В.И., Журавлев В.П., Ларионов Л.П., Хонина Т.Г. № 2007120212/14; заявл. 30.05.07; опубл. 10.12.08, бюл. № 34.

85. Пат. РФ № 2404756, МПК7 А 61 К 31/02, А 61 К 31/4164. Средство и способ лечения эндометрита у коров / Колчина А.Ф., Хонина Т.Г., Липчинская А.К., Шадрина Е.В., Иляева А.Б., Бойко A.A., Шурманова E.H., Кирсанов Ю.А., Курочкина Н.Г. № 2009114033/15; заявл. 13.04.09; опубл. 27.11.10, бюл. № 33.

86. Новые технологии в медицине. Тизоль: сб. науч. трудов / Под ред. В.И. Шилко. Екатеринбург: УГМА, 2003. 152 с.

87. Пат. 2053234 РФ, МПК7 6 С 07 F 7/28, А 61 К 31/28, 9/06. Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-о-титаната / Киппер С. Н. № 5012506/04; заявл. 27.09.91; опубл. 27.01.96, бюл. № 3.

88. Пат. 2247726 РФ, МПК7 7 С 07 F 7/28, А 61 К 9/06. Способ получения эфтидерма / Киппер С. Н. № 2003131289/04; заявл. 28.10.03; опубл. 10.03.05, бюл. № 7.

89. Киппер С.Н., Владимирский Е.В., Ларионов Л.П. Эфтидерм, эфтилин и их применение в медицине. Материалы межрегиональной научно-практической конф. Пермь, 2004. 175 с.

90. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н. Фармакологически активные кремнийтитансодержащие гидрогели на основе полиолатов: в сб. науч. тр.

Материалы XIV молодежной конференции по органической химии / Екатеринбург, 2011. С. 109-112.

91. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Светозеров А.В. Новые модифицированные кремнийтитансодержащие гидрогели: тезисы докладов Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 19 мая 2011 г. C.XI-XIII.

92. Иваненко М.В., Шадрина Е.В., Хонина Т.Г. Полиэтиленгликоляты кремния и титана - новые водорастворимые биосовместимые прекурсоры в золь-гель процессе: тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина». Уфа-Абзаково, 4-8 июня 2013 г. С. 66-67.

93. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В. Исследование процесса образования гидрогелей из полиэтиленгликолятов кремния и титана: тезисы докладов Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 9-14 июля 2012 г. С. 18.

94. Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Иваненко М.В., Чупахин О.Н. Исследование закономерностей процесса образования гидрогелей из глицеролатов кремния и титана: тезисы докладов Первой Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем». Санкт-Петербург, 22-24 апреля 2010 г. С. 241.

95. Tscharnuter W. W. // Photon con-elation spectroscopy in particle sizing. In Encyclopedia of Analytical Chemistry/Ed. by R.A. New York: Wiley, 2001. P.5469.

96. FQS Poland Sp zoo: http://www.fqs.pl.

97. Flory P. J., Rehner J. Statistical Mechanics of Cross-Linked Polymer Networks //J. Chem. Phys. 1943. Vol. 11. P. 512-521.

98. Horkay F., Tasaki I., Basser P J. Osmotic swelling of polyacrylate hydrogels in physiological salt solutions //Biomacromolecules. 2000. Vol. 1. P. 84-90.

99. Иваненко M.B., Хонина Т.Г., Брагина И.П. Исследование процесса образования гидрогелей на основе сольватокомплексов глицеролатов кремния и

титана: тезисы докладов III Всероссийской конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 25 февраля 2010 г. С. 169-171.

100. Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Иваненко М.В., Ларченко Е.Ю., Чупахин О.Н. Фармакологически активные кремний- и кремнийтитансодержащие производные полиолов - перспективные лекарственные средства для использования в медицинской и ветеринарной практике: тезисы докладов III Международной научной конференции «Наноструктурные материалы - 2012: Россия - Украина - Беларусь». Санкт-Петербург, 19-22 ноября 2012 года. С. 147.

101. Кожа: строение, функция, общая патология и терапия: сб. науч. тр. / Под ред. A.M. Чернуха и Е.П. Фролова. М.: Медицина, 1982. С. 129-134.

102. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи. М.: Медицина, 1973. 208 с.

103. Кожа // Большая мед. энцикл. М.,1979. Т. 2. С.20-29.

104. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази. М.: ВУНМЦ, 1999. С. 12-17.

105. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н. Гидрофильные мазевые основы: сравнительная оценка структурно-механических свойств, осмотической активности и способности к высвобождению лекарственных средств: тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009». Уфа, 1-5 июля 2009 г. С. 42-43.

106. Алексеева И.В. Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащие местный анестетик анилокаин. Автореф...док. фарм. наук. /Пермь, 2007.

107. Гунько В.Г., Гунько A.A., Мушенко Н.М. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ. //Хим.-фарм. журн. 1982. № 3. С. 89-91.

108. Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Сорокин П.В. Разработка и валидация методики количественного определения кремния и титана в кремнийтитансодержащих глицерогидрогелях: тезисы докладов Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 18 апреля 2012 г. С. 87-89.

109. Пат. РФ № 2417102, МПК7 А~61 К 47/24, А 61 К 45/08. Фармацевтическая гелесодержащая композиция для местного и наружного применения / Чупахин О.Н., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Сорокин П.В., Иваненко М.В., Бойко А.А., Коллерова М.С., Зобнина Г.А., Забокрицкий Н.А. № 2008133287/15; заявл. 13.08.2008; опубл. 27.04.2011, бюл. № 12.

110. Ivanenko M.V., Khonina T.G., Larionov L.P., Sorokin P. V. Pharmaceutical compositions on the basis of organic silicon-titanium-containing hydrogels: materials of XI Andrianov conference «Organosilicon compounds. Synthesis, properties, applications». Moscow, September 26-30 2010. P. 139.

111. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Изд-во ин. лит., 1963. 137 с.

112. Кросс А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. М.: Изд-во ин. лит., 1961. 110 с.

113. Воронков М.Г., Ромадан Ю.П. Исследования в области алкоксисиланов. XVII. Циклические простые эфиры диалкилсиландиолов // Химия гетероцикл. соединений. 1966. № 6. С. 879-891.

114. Миронов А.Н. (ред.). Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012, 944 с.

115. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия в органической химии. М.: Химия, 1985, 232 с.