Течение сахарного диабета на фоне ишемии мозга у животных, реадаптированных к низкогорью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Корнеева, Анна Валерьевна

• Корнеева, Анна Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Корнеева, Анна Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................6

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................11

Патогенез острой и хронической церебральной ишемии...........................11

1.1. Патогенез сахарного диабета 2-го типа........................................19

1.2. Влияние гипоксии на головной мозг и органы эндокринной системы...................................................................................28

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................40

2.1. Общий план и объем выполненных работ.....................................40

2.2. Метод моделирования церебральной ишемии...............................41

2.3. Метод моделирования сахарного диабета.....................................42

2.4. Метод определения глюкозы и гликолизированного гемоглобина...............................................................................42

2.5. Метод регистрации электрокардиограммы у крыс.........................42

2.6. Определение ориентировочно-исследовательской активности и физической работоспособности.......................................................42

2.7. Метод изучения свертывающей системы крови.............................44

2.8. Метод определения электролитов в тканях...................................44

2.9. Метод морфологического исследования органов и тканей...............45

2.10. Статистическая обработка полученных данных..............................45

Глава III. ТЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА НА ФОНЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ В УСЛОВИЯХ НИЗКОГОРЬЯ...........................................46

3.1. Изменение углеводного обмена.................................................46

3.2. Изменение электрокардиограммы..............................................50

3.3. Изменение поведенческой активности.........................................54

3.4. Изменение физической работоспособности..................................58

3.5. Изменение гемокоагуляции.......................................................60

3.6. Изменение ионного равновесия.................................................62

3.7. Морфофункциональные изменения органов..................................65

Глава IV. ТЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА НА ФОНЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ У РЕАДАПТИРОВАННЫХ К НИЗКОГОРЬЮ ЖИВОТНЫХ.. ..72

4.1. Изменение углеводного обмена.................................................72

4.2. Изменение электрокардиограммы.............................................76

4.3. Изменение поведенческой активности..........................................81

4.4. Изменение физической работоспособности..................................89

4.5. Изменение гемокоагуляции.......................................................91

4.6. Изменение ионного равновесия.................................................94

4.7. Морфофункциональные изменения органов..................................98

Глава V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..................107

ВЫВОДЫ....................................................................................126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................................127

ЛИТЕРАТУРА.............................................................................128

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АМФ - аденозинмонофосфат

ВДА - вертикальная двигательная активность

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГДА - горизонтальная двигательная активность

ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный пептид

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1

ИР - инсулинорезистентность

КПГ - конечные продукты гликирования белков

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

НМК - нарушения мозгового кровообращения

ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения

ОП - открытое поле

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППГ - постпрандиальная гликемия

РАМН - Российская академия медицинских наук

СА - сонная артерия

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СТГ - соматотропный гормон

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ХИМ - хроническая ишемия мозга

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

IRS-1, IRS-2 - гены рецептора инсулина-1,2

NMDA-рецепторы - ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий 1Ч-метил-0-аспартат

РаС02 - парциальное давление углекислого газа

TNF-a - фактор некроза опухоли a

UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

VADT - Veteran Affairs Diabetes Trial

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение сахарного диабета на фоне ишемии мозга у животных, реадаптированных к низкогорью»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД). По данным Всемирной организации здравоохранения на 2010 г. насчитывалось 285 млн. пациентов с СД, а к 2030 г. ожидается 438 млн. (IDF Diabetes Atlas, 2010; Дедов И.И. с соавт., 2011). Государственный регистр России в этот период зарегистрировал 3 млн. 121 тыс. больных сахарным диабетом, из которых 90% болеют СД 2 типа (Аметов A.C., 2011). Исследования показали, что реальное число пациентов с СД превышает зарегистрированное в 2-3 раза. По данным Республиканского медико-информационного центра Министерства здравоохранения Кыргызкой Республики за 2010 год по всей республике зарегистрировано 32981 больных сахарным диабетом, а в 2011 году это число возросло до 37058 человек. По данным В.Г. Князевой (2013) заболеваемость сахарным диабетом в KP за последние 10 лет увеличилась в 2 раза. С цереброваскулярными заболеваниями за 2011 год в лечебные учреждения обратилось за оказанием медицинской помощи 32024 человека.

В настоящее время основные цели исследований направлены на предотвращение, отсрочку, замедление или прекращение развития поздних осложнений, в структуре которых основное место занимают инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%), что в 70 раз превышает частоту смертности от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%) (Скворцова В.И., 2006). Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахарного диабета, продолжают быть предметом дискуссии. В основе этой клинической проблемы лежит патогенетический вопрос о роли гипергликемии в развитии и прогрессировании атеросклероза. В большинстве (90-95%) случаев инсульт вызван атеросклерозом церебральных и прецеребральных артерий вследствие артериальной гипертензии и сахарного диабета. В России ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, летальность при которых достигает 35%. Среди инсультов церебральные инфаркты (ишемические инсульты)

встречаются чаще (70-85%), чем геморрагические (Суслина З.А. с соавт., 2007; Румянцева С.А. с соавт., 2007). Наряду с этим, в патогенезе данной нозологии большое внимание уделяют оценке ионного равновесия. Актуально изучение дисбаланса электролитов (избытка натрия и дефицита калия). Наибольшее значение придается гипокалиемии, которая, наряду с магниевым дефицитом, приводит к повышенной агрегации тромбоцитов и увеличению риска тромбоэмболических осложнений. К.Т. Knaw с соавт. (1987) установил зависимость между суточной дозой потребляемого калия и снижением риска смерти при инсульте: при увеличении суточного потребления калия на 10 ммоль риск развития инсульта с летальным исходом снижается на 40%.

Сахарный диабет и нарушения мозгового кровообращения повышают частоту и тяжесть осложнений, свойственных каждому из них. Они представляет собой наиболее тяжелые в медицинском и социальном плане заболевания, которые способны привести к утрате трудоспособности и явиться серьезной угрозой для жизни пациентов (Варакин Ю.Я., 2005; Суслина З.А. с соавт., 2006, 2007; Мкртумян A.M. с соавт., 2011; Feigin V. et al., 2009; Furie K.L. et al., 2011).

Особенности распространения и течения сахарного диабета в разных климато-географических зонах изучены недостаточно. Исследования показали, что в горах уровень сахара в крови ниже, чем в низкогорье. Организм включает ряд приспособительных реакций, например стимуляцию инсулярного аппарата поджелудочной железы, что сопровождается повышением секреции инсулина (Джумалиев А.Д., 1997). М.С. Молдобаевой (1993) доказано, что в высокогорье течение и клинико-функциональные проявления сахарного диабета у коренных жителей встречаются сравнительно редко и протекают легче. Это еще свидетельствует о возникновении приспособительных механизмов при адаптации больных в этих условиях. Несмотря на успехи, актуальной является проблема изучения течения сахарного диабета при реадаптации к условиям низкогорья после

пребывания в высокогорье. Так как наблюдается усиленная миграция населения с высокогорья на равнинную местность.

Вышеизложенное предопределило цель и задачи исследования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение патогенетических механизмов течения сахарного диабета на фоне ишемии мозга у реадаптированных к низкогорью животных после пребывания в высокогорье.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить течение ишемии мозга, сахарного диабета и диабета на фоне ишемии мозга у крыс в условиях низкогорья (760 м над ур.м.).

2. Изучить влияние реадаптации на течение ишемии мозга, аллоксанового диабета и сахарного диабета на фоне ишемии мозга у животных после пребывания в течение 60 дней в высокогорье (3200 м над ур.м.).

3. Провести сравнительную характеристику у реадаптированных и низкогорных животных с ишемией мозга, с сахарным диабетом и с сахарным диабетом на фоне ишемии мозга по показателям углеводного и электролитного обмена, поведенческой активности, работоспособности, электрокардиографии, данным коагулограммы и морфологии.

Научная новизна

1. Разработана и применена экспериментальная патофизиологическая модель сахарного диабета на фоне ишемии мозга.

2. Изучено течение ишемии мозга, сахарного диабета и сахарного диабета на фоне ишемии мозга в условиях низкогорья.

3. Впервые показано, что реадаптация животных, после пребывания в течение 60 дней в высокогорье, в опытных группах привела к выраженному ухудшению показателей углеводного и электролитного обмена, поведенческой активности, данных электрокардиографии и коагулограммы, к серьезным морфологическим сдвигам в исследуемых органах по сравнению с низкогорными крысами.

4. Впервые установлено, что у крыс с сахарным диабетом на фоне ишемии мозга, реадаптированных к низкогорью, выявленные изменения указывали на более тяжелое течение заболевания, чем в группах с ишемией мозга и сахарным диабетом.

Практическая значимость Результаты проведенных исследований значительно расширяют и углубляют существующие в литературе представления о влиянии реадаптации на течение сахарного диабета на фоне ишемии головного мозга. Полученные данные должны учитываться в этиопатогенетическом подходе при лечении и профилактике осложнений у данной категории больных.

Результаты внедрены в учебный процесс на кафедре Нормальной и патологической физиологии медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета при чтении лекций и проведении практических занятий по разделам «Патофизиология эндокринной системы» и «Гипоксия и высокогорье» (акт внедрения от 14.12.2012 г.)

Основные положения, выносимые на защиту

1. Процесс реадаптации к низкогорью после длительного пребывания в высокогорье вызывает значительные изменения со стороны углеводного обмена, что проявляется длительным стойким повышением уровня гликемии и дисфункцией бета-клеток.

2. Реадаптация в опытных группах вызывает прогрессирующее угнетение поведенческой активности, повышение уровня тревожности и, как результат, значительное снижение работоспособности по сравнению с низкогорными животными.

3. Реадаптация к низкогорью крыс с сахарным диабетом на фоне ишемии мозга вызывает существенные нарушения в ионной асимметрии, что приводит к изменениям со стороны сердечнососудистой системы в виде синусовой тахикардии, к нарушению атриовентрикулярной проводимости и выраженным гиперкоагуляционным сдвигам.

4. В период реадаптации к иизкогорью у крыс с сахарным диабетом на фоне ишемии мозга в органах обнаружены выраженные морфологические изменения, такие как дистрофия клеток паренхимы, очаги некроза, кровоизлияния с нарушением микроциркуляции в большей степени в головном мозге, поджелудочной железе, печени и в меньшей степени в сердце и почках.

Апробация диссертации

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях медицинского факультета КРСУ «Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана» (Бишкек, 2010, 2011, 2012); на кафедре Нормальной и патологической физиологии КРСУ (Бишкек, 2012); на 75-й научно-практической конференции (Красноярск, 2011); на 67-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием (Екатеринбург, 2012); на конференции, посвященной 20-летию Кыргызско-Российского Славянского университета (Бишкек, 2013); на межкафедральном заседании медфакультета КРСУ (Бишкек, 2013).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 15 работ, из них 3 статьи в журнале «Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета», рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем

Диссертация изложена на 153 страницах, состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 2-х глав собственных результатов, состоящих из 7 разделов каждая, главы «Обсуждение полученных результатов», выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 2 схемами, 14 рисунками и 14 таблицами. Список литературы включает 248 источников, в том числе 132 русскоязычных и 116 работ иностранных авторов.

ГЛАВАI ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патогенез острой и хронической церебральной ишемии

Сосудистые заболевания головного мозга в настоящее время являются серьезной медико-социальной проблемой. К основным причинам заболеваемости и смертности относятся острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Данные ВОЗ говорят о том, что ежегодно не менее 5,6-6,6 млн. людей подвергаются такому заболеванию, как инсульт. По исследованиям Л.А. Цукуровой с соавт. (2012), более 30% этих пациентов умирают в трудоспособном возрасте. Факторы риска нарушений мозгового кровообращения можно разделить на немодифицируемые (возраст старше 50 лет, пол, наследственная предрасположенность) и модифицируемые (артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, избыточный вес, мерцательная аритмия, отсутствие физической активности, сахарный диабет и стрессовые факторы) (Варакин Ю.Я., 2005; Цукурова Л.А. с соавт., 2012).

Острые нарушения мозгового кровообращения составляют группу клинических синдромов, которые развиваются вследствие острого расстройства кровообращения головного мозга при поражении крупных экстракраниальных или интракраниальных сосудов атеросклеротическим процессом, при этом необходимо принимать во внимание, что также поражаются и мелкие мозговые сосуды (Волошин П.В., 2005). Большая часть нарушений кровообращения происходит в бассейне сонных артерий, и менее значительная - в вертебробазилярном бассейне. По данным авторов, нарушения кровоснабжения, вызывающие стойкие неврологические нарушения, определяются как инсульт, а в случае угасания симптоматики в течение суток их классифицируют как транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (Дамулин И.В., 1997; Дадашева М.Н. с соавт., 2011). В клинике различают ишемический инсульт (инфаркт мозга) и геморрагический инсульт (внутричерепное кровоизлияние). По мнению М.Н. Дадашева с соавт. (2011), ишемический инсульт и транзиторные атаки возникают в

результате критического снижения или прекращения кровоснабжения участка мозга. Если инсульт достоверно образовался, то происходит последующее развитие очага некроза мозговой ткани - мозговой инфаркт. Геморрагические же инсульты возникают в результате разрыва патологически измененных сосудов мозга с образованием кровоизлияния в ткань мозга. Н.В. Верещагин с соавт. (2002) говорит о том, нет принципиальных различий в патогенетические механизмах, а также факторах риска развития транзиторных атак и ишемического инсульта. В большинстве (90-95%) случаев их развитие связано с артериальным тромбозом или артерио-артериальной эмболией (Furie K.L. et al., 2011), кардиальной эмболией церебральных артерий (Garcia Soriano F. et al., 2001), a также с возрастными изменениями, артериальной гипертензией или с сахарным диабетом (Яхно H.H. с соавт., 2005; Тул Ф.Д., 2007). В патогенезе транзиторных атак ключевым моментом является обратимая локальная ишемия мозга, которая развивается при снижении церебральной перфузии, что является функциональным порогом ишемии (Колоколов О.В. с соавт., 2013). К появлению обратимой очаговой симптоматики приводит преходящее падение кровотока в зоне окклюзии артерии, за счет развития ишемии в соответствующих пораженным артериям очагах мозговой ткани (Дамулин И.В. с соавт., 2000, 2006). Е. Амосова (2010) в своих исследованиях говорит о том, что может наблюдаться клинический регресс очаговой симптоматики и завершение эпизода атаки в случае восстановления церебральной перфузии. Если происходит дальнейшее падения перфузии ниже порога необратимых изменений (8-10 мл на 100 г/мин), то развивается инфаркт мозга (Колоколов О.В. с соавт., 2013). Все это формирует инфаркт мозга с некрозом участка мозговой ткани, и является одним из основных моментов в патогенезе ишемических поражений мозга (Верещагин Н.В. с соавт., 1993; Гусев Е.И. с соавт., 2001; Скворцова В.И., 2003; Яхно H.H. с соавт., 2005).

Причиной половины ишемических инсультов является артерио-артериальная эмболия или тромбоз, который происходит на фоне атеросклеротического поражения дуги аорты, брахиоцефальных артерий или крупных внутричерепных артерий. В то же время определенные концепции раскрывают вопрос о многогранности ишемических нарушений мозгового кровообращения (Верещагин Н.В. с соавт., 1991; 1993; 1996). По мнению З.А. Суслиной (2008), основным звеном в патогенезе ишемического инсульта является локальная ишемия мозга, которая развивается при снижении церебральной перфузии ниже 18-22 мл на 100г/мин (при норме в 50-60 мл на 100г/мин). При диагностике наблюдается, что ЭЭГ в соответственной зоне мозга становится плоской и это является функциональным порогом. Если гипоперфузия превышает 6-8 мин, то в зоне поражения образуется некроз мозговой ткани - инфаркт мозга, а в области функционального порога формируется зона «ишемической полутени» (или ишемической пенумбры). В ней кровоснабжение превышает критический порог необратимых изменений, но, в тоже время, не достигает функционального порога. Камчатнов П.Р. с соавт. (2007) говорит о том, что такие зоны могут трансформироваться в инфаркт ткани мозга из-за вторичных нейрональных повреждений или остаются неповрежденными в случае, если кровоток восстанавливается. Формирование инфаркта мозга в области пенумбры в среднем происходит в течение 3-6 часов. В клинической практике этот промежуток времени называется «терапевтическим окном», т.е. 3-6 часов от начала инсульта оказывается лечебное воздействие на клетки зоны «ишемической полутени» и возможно предотвратить развитие некроза (Верещагин Н.В. с соавт., 1997; Хейсс В.Д., 2003).

При дальнейшем прогрессировании развивается цитотоксический и вазогенный отек головного мозга, ишемия перифокальной зоны, которая обусловлена сдавлением ткани мозга (Скворцова В.И., 2003). Прорыв крови в желудочковую систему мозга, дислокация, вклинение головного мозга и острая гидроцефалия зачастую присутствуют при этом процессе.

Повышается риск проникновения крови в субарахноидальное пространство и желудочки головного мозга.

Граница между острыми и хроническими формами нарушения мозгового кровообращения весьма незначительна, так как причиной в обоих случаях могут быть ишемические инсульты, которые обусловлены поражением крупных мозговых сосудов и кардиогенными эмболиями (Qureshi A.I. et al., 2003; Montavont A. et al., 2004). По мнению O.C. Левина с соавт. (2007), сосудистая ишемия может быть связана с возникновением нескольких очагов, зачастую в обоих полушариях головного мозга, или формируется единичный ишемический очаг, который локализуется в нескольких структурах: гиппокамп, таламус, базальные отделы лобных долей.

Данные Научного центра неврологии РАМН указывают на то, что число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга неуклонно растет. На 100 000 населения приходится не менее 700 таких больных. Экспертами ВОЗ в ближайшие десятилетия предполагается дальнейший рост этой патологии. Это обусловлено «постарением» планеты и ростом в популяции таких факторов риска развития сосудистых заболеваний головного мозга как: артериальная гипертензия, болезни сердца, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиподинамия, курение (Чуканова Е.И., 2007; Шапошник И.И., 2007). Заболевание сосудов является наиболее распространенной патологией, смертность от которой в 3,5 раза превышает смертность от онкологических заболеваний (Бокерия Е.Л., 2001; Максимова М.Ю. с соавт., 2009).

Хроническая недостаточность мозгового кровообращения является предиктором развития инсульта и формирует развитие иммунной несостоятельности мозговой ткани (Ginsberg M.D., 2003).

По мнению P.C. Мирзояна с соавт. (2006), хроническая ишемия мозга является синдромом прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга. Он проявляется неврологическими,

нейропсихологическими, а также психическими нарушениями. В большей степени этот синдром обусловлен хронической сосудистой мозговой недостаточностью или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения (Табеева Г.Р., 2007).

По данным ряда авторов существуют факторы риска, которые способствуют развитию хронической ишемии мозга (ХИМ) (Скворцова В.И., 2006., Гусев Е.И. с соавт., 2010., Goldstein L.B. et al., 2001). Среди основных причин они выделяют атеросклероз, артериальную гипертензию, а также их сочетание. Е.И. Чуканова (2007; 2010) говорит о том, что у 80% больных с хронической ишемией мозга длительность артериальной гипертензии составляла более 5 лет.

Различают два основных патогенетических варианта развития хронической ишемии мозга:

1) При гипертонической форме патологический процесс локализован в основном в более мелких ветвях сосудистой системы головного мозга и приводит к развитию множественных мелких инфарктов (Суслина З.А. с соавт., 2007; Ginsberg M.D., 2003). При патологических изменениях сосудистой стенки, происходит нарушение нейрогенной ауторегуляции мозгового кровообращения, в большей степени зависящей от состояния системной гемодинамики, которая оказывается нестабильной (Скворцова В.И., 2006; Скоромец А.А., 2009; Vetra A. et al., 2001).

2) При атеросклеротической форме преобладает поражение крупных магистральных и внутричерепных сосудов, при этом наблюдаются крупноочаговые изменения (Walsh К., 2000). Патологические изменения сосудов мозга формируют у пациентов чувствительность к артериальной гипотензии, которая приводит к снижению перфузионного давления и нарастанию ишемических расстройств в головном мозге.

Патогенез хронической ишемии мозга обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения. Она проявляется повторными острыми эпизодами дисциркуляции, которые в клинике протекают в виде

транзиторных ишемических атак (ТИА) или инсультов (Виничук С.М., 2003). Все это приводит к гипоксии мозговой ткани и к многоочаговому поражению мозга. Исследователи большое внимание уделяют реологическим и биохимическим характеристикам крови: обнаруживаются нарушения микроциркуляции, которые обусловлены повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови и латентными признаками диссеминированного внутрисосудистого свертывания. У больных с гиперлипопротеидемией наблюдаются наиболее выраженные реологические изменения (Виничук С.М. с соавт., 2006; Бассо Я.Ь. е1 а1., 2006).

Патогенетические механизмы острой и хронической ишемии мозга включают в себя «ишемический каскад» (В. И. Скворцова, 2006), который состоит из следующих звеньев:

1. снижение мозгового кровотока;

2. нарастание глутаматной эксайтотоксичности;

3. накопление кальция и лактат ацидоз;

4. активация внутриклеточных ферментов;

5. активация местного и системного протеолиза;

6. возникновение и прогрессирование антиоксидантного стресса;

7. экспрессия генов раннего реагирования с развитием депрессии пластических белковых и снижением энергетических процессов;

8. отдаленные последствия ишемии.

По мнению В.И. Скворцовой (2006), ишемия головного мозга в результате нарушений мозгового кровообращения является пусковым фактором развития комплекса патобиохимических реакций, связанных с гипоксией, ведет к фатальным процессам дегенерации и гибели нейронов, приводит к дегенеративно-деструктивным изменениям в нейронах и формирует неврологический дефицит (Бурчинский С.Г., 2008). При ишемии происходит активация анаэробного пути расщепления глюкозы и образования АТФ, что лишь частично компенсирует энергетические потребности мозга и приводит к образованию молочной кислоты и лактат-

ацидозу с нарушением ионного гомеостаза клетки. В нейронах процессы транспорта кислорода могут быть полноценными только в условиях сохранения ионного гомеостаза, то есть при ионном равновесии К+, Na+ и Ca вне и внутри клеток. На начальных стадиях ишемии отмечаются выраженные сдвиги ионного гомеостаза - нарушения деятельности энергозависимого натриевого насоса и накопление внутриклеточного натрия и внеклеточного калия. Эти изменения в последующем могут провоцировать отек, набухание астроглии и усугублять ишемическое повреждение мозга (Маджидова E.H. с соавт., 2011).

Повышение концентрации кальция внутри нейронов также является важным звеном в развитии ишемических нарушений. Происходит высвобождением кальция из митохондрий при наличии высокой концентрации натрия и свободных жирных кислот (Маджидова E.H. с соавт., 2011). Повышаясь внутри клетки, он способствует активации мембранных фосфолипаз, а этот процесс разрушает фосфолипидные структуры мембран и происходит высвобождение свободных жирных кислот. Арахидоновая кислота может метаболизироваться в простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, которые обладают разрушительным действием на ткани в состоянии ишемии. Повышение концентрации простагландинов и тромбоксанов в свою очередь стимулирует агрегацию тромбоцитов и усугубляет нарушения микроциркуляции.

На фоне ишемии при ослабленном гликолизе формируется лактат-ацидоз по причине анаэробного пути метаболизма глюкозы в условиях недостатка кислорода. Происходит повышение перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов, а это приводит к прогрессированию нейротоксического эффекта. На начальных стадиях начинаются изменения со стороны митохондриальных ферментов дыхательной цепи, внутри нейронов идут необратимые дегенеративные изменения. Высвобождаются возбуждающие нейромедиаторы - глутамат и аспартат, при деполяризации клеточных мембран. Формируется

дополнительный (феномен эксайтотоксичности) нейротоксический эффект (Бархатов Д.Ю. с соавт., 2007; Sauer D. et al., 1992). Для оксидантного стресса свойственно избыточное накопление внутри клеток свободных радикалов, что ведет к активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Суслина З.А. с соавт., 2007) и избыточному накоплению недоокисленных продуктов. Другие авторы также акцентируют внимание на усугубляющем перевозбуждении глутаматных рецепторов и усилении глутаматных эксайтоксических эффектов (Виничук С.М. с соавт., 2003). Повышение продукции свободных радикалов является одной из существенных причин длительного спазма церебральных сосудов. При нарушении мозгового кровообращения нарушается целостность мембран, прогрессирует постишемический отек и дегенерация нейронов происходит в большей степени (Baija G., 2004).

В современных работах уделяется внимание роли сфингомиелинов и церамидов, которые участвуют в процессах передачи сигнала внутри клетки и активируют факторы апоптоза. Исследователи обнаружили, что сфингомиелины являются внутриклеточным рецептором а-фактора некроза опухоли (TNF-a ) (Sacco R.L. et al., 1999; Ginsberg M.D., 2003; Eguiagaray J.G. et al., 2004). При нарушение регуляции церамидов внутри клеток происходит рост числа таких заболеваний, как сахарный диабет, нейродегенеративные заболевания, и иммунокомпетентность при этом снижается (Федин А.И., 2002). Отмечено, что при чрезмерном накоплении церамидов ускоряется апоптоз клеток (Brass L.M. et al., 1995; Busse R. et al., 1995), так как их быстрое накопление в клетках, приводит к ранней дифференцировке. Многие авторы основываются на том, что для нормального функционирования клеток необходим регулируемый баланс церамидов (Ижбульдина Г.И., 2009; Dahl Т. et al., 2000; Eguiagaray J.G. et al., 2004). В данных литературы указывается на то, что при мембранодеструкции происходит изменение содержания сфингомиелинов в нейроцитах, их

соотношения, суммарного количества, активности ферментов

' *

сфингомиелинового цикла. Маджидова E.H. с соавторами (2011) также уделяют большое внимание роли сфингомиелинового процесса в патогенезе ишемического инсульта.

М.М. Танашян (2007) полагает, что мозг человека нуждается в наибольшем потреблении кислорода по сравнению с другими органами. Интенсивный окислительный обмен является особенностью метаболизма мозга. При хронической ишемии головного мозга ведущим патофизиологическим звеном является гипоксия. Она влечет за собой увеличение РаС02, тканевой ацидоз, блокаду натриевого насоса, вазодилатацию, замедление артериального кровотока, затруднение ликвороциркуляции и венозного оттока из полости черепа. Это означает, что формируется порочный патологический круг (Шумилина М.В., 2002; Болдырев A.A., 2003; Широков Е.А., 2003; Мищенко Т.С., 2007; Гомазков O.A., 2011).

Таким образом, к настоящему времени в целом сформировано представление о многофакторном механизме развития сосудистой мозговой недостаточности. Тем не менее, не представляется возможным полностью объяснить выраженность неврологических нарушений и характер течения заболевания вследствие сложности механизмов возникновения и прогрессирования хронической сосудистой мозговой недостаточности (Гусев Е.И. с соавт., 2010; Левин О.С., 2010; Чуканова Е. И., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Корнеева, Анна Валерьевна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян H.A. Физиологические механизмы респираторных феноменов при тревожных и депрессивных расстройствах / H.A. Агаджанян, П.И. Терехин // Физиология человека. - 2002. - Т. 28. - № 3. - С. 112-122.

2. Агаджанян H.A. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии / H.A. Агаджанян, А.И. Елфимов. - М.: Медицина, 1986. - 272 с.

3. Айдаралиев A.A. Международный год гор - важное событие нового века / A.A. Айдаралиев // Горный журнал. - 2001. - № 10. - С. 8-11.

4. Александров A.A. Сердечнососудистые последствия современного алгоритма сахароснижающей терапии: «Флорентийская гипотеза» / A.A. Александров, С.С. Кухаренко, М.Н. Ядрихинская // Сахарный диабет. - 2010. -№4.-С. 31-37.

5. Амелин A.B. Кавинтон в патогенетической фармакотерапии цереброваскулярных заболеваний / A.B. Амелин, О.И. Карпов // Качественная клиническая практика. - 2004. - № 2. - С. 1-5.

6. Аметов A.C. Гипогликемия / A.C. Аметов, Е.В. Иванова // В кн. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. - 2011. - С. 115-143.

7. Аметов A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов / A.C. Аметов // Русский медицинский журнал. - 2006 - Т.14 - № 26. - С. 1867-1872.

8. Аметов A.C. Роль и место инкретинов в достижении всестороннего гликемического контроля / А.С.Аметов, A.B. Бращенкова // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 27. - С. 1690-1693.

9. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа и сердечнососудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий / А.С.Аметов, М.А. Лысенко // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 13. -С. 802-805.

10. Аметов A.C. Сердечнососудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции / А.С.Аметов, О.Л. Соловьева // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 27 - С. 1694-1700.

11. Аметов A.C. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа /A.C. Аметов // Русский медицинский журнал: Эндокринология. - 2010. - № 13. - С. 832-838.

12. Аметов A.C. Физиология метаболизма глюкозы / A.C. Аметов // В кн.: Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. - 2011.-С.21-51.

13. Амосова Е. Развитие концепции метаболической терапии / Е. Амосова // Современные подходы к фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда и головного мозга: Матер, научно-практической конференции. - Киев, 2010. - С. 19-20.

14. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская / Руководство для врачей. -М.: Медицина. - 2005. - С. 48-77.

15. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Пробл. эндокринол. - 1997. - № 6. - С. 3-9.

16. Балан П.В. Острая гипобарическая гипоксия в постнатальном периоде: влияние регуляторных пептидов / П.В. Балан: Дис. на соиск. степ. канд. биол. наук.-М., 1999.-159 с.

17. Бараншев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных - вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз / Ю.И. Бараншев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - №2. - С.29-35.

18. Бархина Т. Г. Ультраструктурные и молекулярные аспекты изучения клеточных мембран в норме и при патологии / Т. Г. Бархина // Морфология. -2000.-№3.-с. 117-118.

19. Бастрикова H.A. Влияние геморрагического шока на процессы обучения и поведение крыс в постреанимационном периоде / H.A. Бастрикова: Дис. на соиск. степ. канд. биол. наук. - Москва, 1997. - 182с.

t

20. Бекболотова A.K. Роль системных и метаболических компонентов адаптации в развитии и течении стрессорных состояний в горах / А.К. Бекболотова: Автореф. дис.... д-ра биол. наук. - Бишкек, 2002. - 34 с.

21. Березовский В.А. Кровообращение при гипоксии / В.А. Березовский // В сб.: Кровообращение и окружающая среда. - Симферополь, 1983. 192с.

22. Берман B.C. Профилактика, клиника и лечение шока при терминальных состояниях в акушерскогинекологической практике / B.C. Берман: Автореф. дис... на соиск. учен. степ, д-ра мед. наук. - М., 1973. - 44с.

23. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса / М. Дамброва, Д. Дайя, Э. Лиепинбш и др. // Врач, дело. - 2004. - № 2. - С. 34-38.

24. Бокерия Е.Л. Нарушения ритма сердца у новорожденных детей при гипоксически-ишемической энцефалопатии / Е.Л. Бокерия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 1. - С. 19-21.

25. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34. -№3.-С. 21-34.

26. Бриккер В.Н. Определение содержания калия и натрия методом пламенной фотометрии / В.Н. Бриккер // Лаб. дело. - 1961. - № 7. - С. 3-5.

27. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции / С.Г. Бурчинский // Укр. вюн. психоневрол. -2006.-Т. 14.-вып. 1.-С. 15-18.

28. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия / С.Г. Бурчинский // Therapia. - 2008. - № 2. - С. 53-56.

29. Варакин Ю.Я. Распространенность и структура цереброваскулярных заболеваний в различных регионах СССР по данным одномоментного эпидемиологического исследования / Ю.Я. Варакин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - № 11. - С. 7-10.

30. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения / Ю.Я. Варакин // Атмосфера: Нервные болезни. -2005. - № 2. - С.4-10

31. Верещагин Н.В. Клиническая ангионеврология на рубеже веков // Н.В. Верещагин // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. -№ 1.-С. 11-13.

32. Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангионеврология: проблема гетерогенности ишемических поражений мозга / Н.В. Верещагин // Вестник РАМН. - 1993. - № 7. - С. 40-42.

33. Верещагин Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская. - М.: Медицина, 1997. - 288 с.

34. Взаимосвязь клинических, гемодинамических и метаболических нарушений при атеросклеротическом поражении сонных артерий / Д.Ю. Бархатов, Д.Н. Джибладзе, В.П. Бархатова, М.М. Танашян // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - С. 221-223.

35. Виленская Э.М. Сравнительные электроэнцефалографические данные практически здоровых лиц в условиях низкогорья и высокогорья Киргизии / Э.М. Виленская: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Фрунзе, 1982. - 23 с.

36. Виничук С.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения / С.М. Виничук, Т.М. Черенько. - Киев: Комполис, 2003. - 120 с.

37. Вишневский A.A. Модификация биомембран и ответ мессенжерных систем при воздействии факторов высокогорья и физиологически активных веществ / A.A. Вишневский // Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. — Новосибирск, 2007. - 31 с.

38. Влияние адиахрома на липидный обмен при экспериментальном диабете / Н. Малоштан., Садек Омар, В.П. Хиля, В.Н. Ковалев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т.67. - №1. - С. 25-27

39. Волошин П.В. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / П.В. Волошин, В.И. Тайцлин. - М.: Медпресс-информ, 2005. - 688 с.

40. Галстян Г.Р. Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции / Г.Р. Галстян // Русский медицинский журнал. -2001. - Т.9. - № 24. - С.15-18.

41. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Русский медицинский журнал.-2002. -Т.Ю.- № 27. - С.33-36.

42. Гомазков O.A. Старение мозга и нейротрофическая терапия / O.A. Гомазков - М.: ИКАР, 2011. - 178 с.

43. Горшунская М.Ю. Функция ß-клеток и чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом типа 2 / М.Ю. Горшунская, О.М. Белецкая // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т 49. - № 3. - С. 6-9.

44. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. // Кардиология. - 1998. - № 6 (6). - С. 4-17.

45. Гурович Т.Ц. Видовые особенности динамики системы гемостаза в условиях высокогорья / Т.Ц. Гурович, А.Г. Зарифьян, З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2006. - Т. 6. - № 2. - С. 45-50.

46. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

47. Дамулин И.В. Влияние милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование / И.В. Дамулин, H.H. Коберская, Л.М. Антоненко // Неврол. журн. - 2006. - Т. 11. -№ 1.-С. 1-6.

48. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте / И.В. Дамулин: Дис... докт. мед. наук. - М., 1997. - С. 5-7.

49. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Универсум Паблишинг, 2003г. - с. 231-289.

50. Дедов И.И. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - Москва, 2011. - С. 47-68.

51. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) / И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2010. -№ 3 (48). - С. 6-13.

52. Джумалиев А.Д. Особенности патогенеза и проявлений аллоксанового диабета в условиях высокогорной адаптации и дезадаптации организма / А.Д. Джумалиев: Дис.... д-ра мед. наук. - Москва, 1997. - 428 с.

53. Диабетическая автономная кардиоваскулярная невропатия / И.А. Строков, A.B. Зилов, Ж.С. Альбекова, A.A. Фокина // Русский медицинский журнал. -2011. -№30. -С. 1874-1877.

54. Дисциркуляторная энцефалопатия: Методические рекомендации / Сост. И.В. Дамулин, В.В. Захаров - М., 2000. - 20 с.

55. Загустина В.Б. Индивидуальные различия в адаптации к гипоксии и холоду по критерию эмоционально-поведенческой реактивности / В.Б. Загустина, З.А.Алексанян // Успехи физиологических наук. - 1986. - Т. 17. -№ 4. - С.68-84. 50.

56. Закиров Дж.З. Изучение функционального состояния эндокринных желез у постоянных жителей высокогорья / Дж.З. Закиров, Г.С. Сыдыкова // Вестн. КНУ. - 2003. - Т. 2. - Биол. науки. - С. 132-136.

57. Закиров Дж.З. Физиологические механизмы формирования функциональных взаимоотношений эндокринных комплексов в условиях высокогороья / Дж.З. Закиров: Дис. .. докт. мед. наук. - Бишкек, 1996. - С. 57.

58. Заречнова H.H. Актуальные вопросы морфологии. Актовая речь / H.H. Заречнова. - Бишкек, 2003. - 24 с.

59. Заречнова H.H. Морфофункциональные проявления, адаптация и деадаптация к условиям высокогорья при повреждении эндокринных органов / H.H. Заречнова: Дис... докт. мед. наук. - Бишкек, 1996. - С. 4-5.

60. Заречнова H.H. Реакция структур поджелудочной железы при срыве адаптации к гипоксии алкоголем./ H.H. Заречнова, М.Я. Великородова, Т.Н.

Слынько // Хирургия. Морфология. Лимфология. - 2009. - Т.6. - № 11. -С.74-76.

61. Захаров В.В. Всероссийская программа изучения эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте / В.В. Захаров // Неврол. журн. - 2006. - № 2. - С. 27-32.

62. Захаров Г.А. Острая церебральная ишемия и ее коррекция в высокогорье / Г.А. Захаров, И.Г. Короткевич, A.A. Вишневский. - Бишкек: Изд-во КРСУ, 2011. - 138 с.

63. Иванова Г.О. Фибринолитическая система крови человека в условиях высокогорья / Г.О. Иванова // II конф. биохимиков республик Средней Азии и Казахстана. Тез. докл. - Фрунзе, 1976. - С. 86-87.

64. Ижбульдина Г.И. Состояние свободнорадикального окисления липидов, система гемостаза и функция эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма / Г.И. Ижбульдина: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Пермь, 2009. - 23 с.

65. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика // Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - С. 67-89.

66. Ионова В.Г. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения / В.Г. Ионова, З.А. Суслина // Неврол. журнал. - 2002. - № 3. - С. 4-9.

67. Исабаева В.А. Система свертывания крови и адаптация к природной гипоксии / В.А. Исабаева - Л.: Наука, 1983. - 152 с.

68. Ишемические инсульты: состояние гемостаза и факторы церебральной эмболии / З.А. Суслина, A.B. Ерофеева, М.М. Танашян, В.Г. Ионова // Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - № 16. - С. 3-9.

69. Камчатнов П.Р. Вертебрально-базилярная недостаточность - некоторые аспекты симптоматической терапии/ П.Р. Камчатнов, А. В. Чугунов, Х.Я. Умарова // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15. - №10 . - С. 874-878

70. Каналес X. Проблема излечения сахарного диабета: основные положения новой теории этиологии и патогенеза сахарного диабета / X.

Каналес, М.В. Богомолов// Тезисы докладов научно-практической конференции «Диабет- проблема общечеловеческая». - Днепропетровск -2000. - Выпуск 5. - С. 154-160.

71. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта / С.М. Виничук, В.А. Мохнач, В.Ю. Крылова и др.// Мед. перспективы. - 2006. - Т. XI.-№2.-С. 85-91.

72. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемическом инсульте / М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, М.А. Домашенко и др. // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 4. - С. 54-61.

73. Князева В.Г. Сравнительная оценка распространенности сахарного диабета 2 типа в Кыргызстане по обращаемости (данные медико-информационного центра) и данным скрининга / В.Г. Князева // Медицина Кыргызстана. - 2013. - № 3. - С. 51-53.

74. Когнитивные расстройства у больных с артериальной гипертензией: ранняя диагностика, возможности оптимизации фармакотерапии / М.Н. Дадашева, Д.С. Касаткин, Т.И. Вишнякова и др. // Consilium medicum. - 2011. - Т.13. -№ 9. - С.78-82.

75. Колоколов О.В. Транзиторная ишемическая атака: тактика ведения больных и антитромбоцитарная терапия с целью профилактики инфаркта головного мозга./ О.В. Колоколов, A.M. Колоколова, Е.В Лукина // Русский медицинский журнал. Неврология. - 2013. - № 10. - С. 532-537.

76. Кононец И.Е. Адаптивные сдвиги центральной и органной гемодинамики при интактном и измененном кровоснабжении головного мозга животных в горных условиях / И.Е. Кононец: Дис. ... д-ра мед. наук. -Бишкек, 1999.-311 с.

77. Консенсус совета экспертов Российской Ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2

типа / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, A.C. Аметов и др. // Сахарный диабет. -2011.-№4.-С. 6-17.

78. Корчевский Э.М. Система гемостаза у жителей западного и восточного Памира / Корчевский Э.М. // Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии: Материалы Всесоюзн. симп. - Душанбе, 1978. -С. 148-150.

79. Крушинская Я.В. Повышение резистентности к геморрагии и гипобарической гипоксии комплексом регуляторных пептидов / Я.В. Крушинская: Дис. на соиск. степ. канд. биол. наук. - Москва, 1996. - 142 с.

80. Левашова O.A. Активность ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторые биохимические показатели у больных ишемическим инсультом и в эксперименте / O.A. Левашова // Автореф. дис... канд. биол. наук. - М.: ЦНИЛ ГОУ ДПО «Пензенский ИУВ», 2007. - 28 с.

81. Левин О.С. Диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии: Метод, пособие / Сост. О.С. Левин. - М., 2010. - С. 8-13.

82. Левин О.С. Постинсультные когнитивные нарушения / О.С. Левин, Н.И. Усольцева, Юнищенко H.A. // Трудн. пациент. - 2007. - № 8. - С. 26-29.

83. Макшанова Г.П. Влияние высокогорного климата и иммобилизации на водно-электролитный состав органов и тканей крыс с различной устойчивостью к гипоксии / Г.П. Макшанова: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Фрунзе, 1988. - 229 с.

84. Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. 3. Меерсон - М., 1981.-278 с.

85. Меерсон Ф.С. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.С. Меерсон, Пшенникова М.Г. - М., 1988. - 256с.

86. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Мельниченко Г.А. // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т 9. - № 2. - С. 82-87.

87. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина // Тер. архив. - 2001. - № 12. - С. 5-8.

88. Мембранные и внутриклеточные компоненты адаптации к физическим факторам гор / A.A. Вишневский, В.М. Яковлев, З.И. Хабибуллова, Б. Мукамбетова // Физиология человека. - 2002. - Т.28. - № 6. - С. 40-44. 34.

89. Мирзоян P.C. Изыскание и изучение новых цереброваскулярных и противомигреневых средств / P.C. Мирзоян, Т.С. Ганыпина, A.B. Топчян // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Прил. 2. - С. 56-58.

90. Миррахимов М.М. Горная медицина. Кыргызстан / М.М. Миррахимов, П.Н. Гольдберг. - Фрунзе, 1978. - 167 с.

91. Миррахимов М.М. Сердечно-сосудистая сосудистая система в условиях высокогорья / М.М. Миррахимов. - Москва, 1968. - 157 с.

92. Мищенко Т.С. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции / Т.С. Мищенко, Л.Ф. Шестопалова // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 2 (12).-С. 26-30.

93. Мкртумян A.M. Трагизм и оптимизм пациентов с сахарным диабетом 2 типа / A.M. Мкртумян, А.Л. Верткин // Эндокринология РМЖ. - № 27. -2011.-С. 1693-1694.

94. Многоцентровая программа по оценке эффективности и безопасности новой схемы терапии больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью / A.A. Скоромец, М.М. Танашян, Е.И. Чуканова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение «Инсульт». - 2009. - № 5. - Вып. 2. - Т. 109. - С. 44-48.

95. Молдобаева М.С. Особенности распространения, клинико-функциональные проявления, профилактика и лечение ожирения и сахарного диабета II типа у жителей низкогорья (760-1200 м) и высокогорья (2040-3500 м) ТЯНЬ-ШАНЯ / М.С. Молдобаева: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Москва, 1993.-29 с.

96. Нарушение сфингомиелинового цикла в тканях головного мозга при экспериментальной ишемии головного мозга / E.H. Маджидова, Д.Р. Сагатов,

Ф.Х. Иноятова, Х.А Расулова // Международный неврологический журнал. -2011.-№2(40).-С. 27-33.

97. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. / И.В. Дамулин, В.А. Парфенов, А.А.Скоромец, H.H. Яхно // В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. H.H. Яхно. - М.: Медицина, 2005. -Т. 1. - С. 232-303.

98. Носарь В.И. Особенности реакции белых крыс с различным типом нервной деятельности на острую гипокическую гипоксию / В.И. Носарь, В.А. Трошихин // Журнал ВНД. - 1976. - Т. 26. - №6. - С.1238-1242.

99. Обухова JI.A. Влияние длительного приема пробиотика на морфофункциональное состояние эндокринной части поджелудочной железы у экспериментальных животных с аллоксановым диабетом / Л.А. Обухова, Дружинина Ю.Г., Пальчикова Н. А. // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук: ежеквартальный научно-теоретический журнал. - 2006. - № 2. - С. 171-175.

100. Описание микропрепаратов по курсу частной гистологии: Учебно-методическое пособие // Сост. H.H. Заречнова. - Бишкек, 2002. - 38 с.

101. Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии / Ю.А. Панков // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т 51. - № 6. - С. 3-8.

102. Парфенов В.А. Патогенез, клиника, диагноз, прогноз и лечение транзиторной ишемической атаки / Парфенов В.А., Рагимов С.К. // Болезни сердца и сосудов. Нарушения мозгового кровообращения. - 2011. - № 2 - С. 1673-1678.

103. Пономарева Т.А. Гемостатическая функция тромбоцитов и тромбоцитопоэз в условиях высокогорья / Т.А. Пономарева: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Фрунзе, 1978. - 21 с.

104. Рачков А.Г. Система гемостаза и прогнозирование исхода индивидуальной адаптации организма к условиям высокогорья / А.Г. Рачков, Л.Г. Рачкова // Пробл. оценки и прогнозир. функц. состояний организма в прикл. физиол.: Тез. докл. 3-го Всесоюзн. симп. - Фрунзе, 1988. - С. 334-335.

105. Реакции системного и регионарного кровообращения на функциональные нагрузки при адаптации к высокогорью / С.Б. Данияров, И.Е. Кононец, О.Я. Счастливый, О.Н. Рагозин // Физиологический журнал СССр. - 1991. - Т. 77. - № 9. - С. 130-137.

106. Савинова Н.В. Влияние хронического стресса на показатели обмена коллагена в костной ткани крыс с аллоксановым диабетом/ Н.В. Савинова, Е.Г. Бутолин // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т.50. - №1. - С. 49-51.

107. Свободно-радикальные процессы у больных с острым нарушением мозгового кровообращения в остром периоде инсульта/ С.А. Румянцева, Е.В. Силина, А.И. Федин, С.Б. Болевич // Журн. неврологии и психиатрии. - 2007.

- Инсульт. Спецвыпуск. - С. 235-236.

108. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения / В.И. Скворцова // Consilium medicum (Системные гипертензии).

- 2005. -№2. - С.3-10.

109. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И. Скворцова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2003. - № 9. - С. 20-25.

110. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга / В.И. Скворцова // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». - 2001. - № 2. - С. 12-18.

111. Скворцова В.И. Хроническая ишемия мозга / В.И. Скворцова // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - №3. - С. 4-8.

112. Слынько Т.Н. Структурные изменения в поджелудочной железе в процессе деадаптации к высокогорью./ Т.Н. Слынько, М.Я. Великородова, Н.Н. Заречнова // Бюллетень сибирской медицины. Тематический выпуск. -2009. - № 1 (2). - С.69-71.

113. Смирнова О.М. Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 / О.М. Смирнова // Пробл. эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - № 3. - С. 7-10.

114. Состояние системы гемореологии у подвергшихся каротидной эндартериоэктомии больных с атеросклеротическим поражением

магистральных артерий головы / А.Г. Аминтаева, В.Г. Ионова, Д.Н. Джибладзе, О.В. Лагода // Журн. неврологии и психиатрии. - 2005. - № 3. -С. 23-26.

115. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. - 2007. - Т. 1. - № 2. - С. 22-28.

116. Суслина З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Неврол. журн. - 2007. - № 4. - С. 24-28.

117. Суслина З.А. Хронические цереброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Врач. - 2007. - № 4. - С. 44-48.

118. Табеева Г.Р. Патогенетическая терапия хронической ишемии головного мозга / Г.Р. Табеева // Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 10. -С. 45-46.

119. Танашян М.М. Применение винпоцетина для лечения когнитивных нарушений у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями / М.М. Танашян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007.-№ 10. - С.41-43.

120. Тул Ф.Д. Сосудистые заболевания головного мозга / Ф.Д. Тул. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 81-84.

121. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А.И. Федин // Атмосфера. Нервн. б-ни. - 2002. - № 1. - С. 15-18.

122. Фундаментальные аспекты адаптации к высокогорной гипоксии / М.И. Китаев, A.A. Алдашева, А.И. Ибраимов и др. // Центрально-Азиатский мед. журнал.-1997.-Т.З.-№ 1.-С. 109-118.

123. Хейсс В.Д. Исследование пенумбры как основной мишени при терапии ишемического инсульта / В.Д. Хейсс // Журнал неврологии и психиатрии. -2003.-№9.-С. 11-15.

124. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Неврология: Национальное руководство./ Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С.21-34.

125. Цукурова Л.А., Бурса Ю.А. Факторы риска, первичная и вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал: Неврология. - 2012 г. - № 10. - С. 494-497.

126. Чуканова Е.И. Хроническая цереброваскулярная недостаточность. Возможности лечения и профилактики инсульта / Е.И. Чуканова // Фарматека. - 2007. - Т. 12. - С.66-71.

127. Чуканова Е.И. Эффективность кавинтона в лечении пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Российская многоцентровая клинико-эпидемиологическая программа «Калипсо» / Е.И. Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии, им. С.С. Корсакова. — 2010. — Т.110. -№ 12.- С.49-52.

128. Шапошник И.И. Эффективность лечения милдронатом больных с сочетанием ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии / И.И. Шапошник, А.О. Салашенко // Мед. перспективы. -2007. - Т. XII. - № 3. - С. 1-4.

129. Широков Е.А. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта / Е.А. Широков, С.Ф. Леонова // Журн. неврологии и психиатрии. - 2003. -№ 9. - С. 140-141.

130. Шубина А.Т. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов // Русский мед. журнал. - 2003. - Т. 11. - №19 . - С. 1097-1101.

131. Шумилина М.В. Нарушения венозного церебрального кровообращения с сердечно-сосудистой патологией / М.В. Шумилина: Автореф. дис... д-ра мед. наук. - М., 2002. - 44 с.

132. Яхно H.H. Болезни нервной систем / H.H. Яхно, Д.Р. Штульман. - М.: Медицина, 2001. - Т. 1. - 744 с.

133. Abbatecola A.M. Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics / A.M. Abbatecola, M.R. Rizzo, M. Barbieri et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 67, №2. - P. 235-240.

134. Agata J. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension / J. Agata, A. Masuda, M. Takada // Am. J. Hypertens. - 1997. - Vol. 10. - P. 11711174.

135. Akihiko Wada. New twist on neuronal Insulin receptors signaling in health, disease, and theraputistcs / Akihiko Wada, Hiroki Yokoo, Toshishiko Yanagita et al. //J.Pharmacol. Sci. -2005. -Vol. 99. - P. 128-143.

136. Aldasouqi S.A. Hemoglobin Ale: Past, present and future / S.A. Aldasouqi, V.V. Gossain // Ann Saudi Med. - 2008. - Vol. 28, № 6. - P. 411-419.

137. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes / Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 15-35.

138. Amori R.E. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2diabetes: systematic review and meta-analysis / R.E. Amori, J. Lau, A.G. Pittas // JAMA. -2007. - Vol. 298, № 2. - P.194-206.

139. Ashcroft F.M. Sulfonilurea stimulation of insulin secretion: lessons from studies of cloned channels / F.M. Ashcroft, F.M. Gribble // J. Diabetes Compl. -2000.-Vol. 12.-P. 2182-2188.

140. Baggio L.L. Biology of incretins: GLP-1 and GIP / L.L. Baggio, D.J. Drucker // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 2131-2157.

141. Barja G. Free radicals and aging / G. Baija // Trends Neurosci. - 2004. -Vol. 27.-P. 595-600.

142. Bartnik M. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart / M. Bartnik // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 21. - P. 1880-90.

143. Basta G. Advanced glycation endproducts: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes / G. Basta, S. Del Turco, R. De Caterina // Recenti Prog. Med. - 2004. - Vol. 95. - P. 67-80.

144. Bautz-Holter E. Early Supported Discharge of Patients with Acute Stroke. A Randomised Controlled Trial / E. Bautz-Holter, U. Sveen, T. Bruun Wyller, J. Rygh // Cerebrovascular Disease. Official Journal of the European Stroke Council. - Vienna - 2000. - P. 61-63.

145. Beigi I. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective Ismail / I. Beigi, E.S. Moghissi // Endoc. Pract. - 2008. Vol. 14, №5.-P. 639-644.

146. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity / P. Bjorntorp // Diabetes Rev. - 1997. - Vol. 5. - P. 52-68.

147. Bonds D.E. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study / D.E. Bonds, M.E. Miller, R. Bergenstal et al. // B.M.J. - 2010. -Vol. 340.-P. 4909-4910.

148. Boussageon R. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: metaanalysis of randomized controlled trials / Boussageon R., Bejan-Angoulvant T., Saadatian-Elahi M. et al. // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. 4169.

149. Boyko E.J. ACCORD Glycaemia results continue to puzzle / E.J. Boyko // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1149-1150.

150. Brand M.D. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling proteins / M.D. Brand, C. Affourtit, T.C. Esteves et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37. - P. 755-767.

151. Brands A.M. Diabetic encephalopathy: an underexposed complication of diabetes mellitus / A.M. Brands, J.M. Henselmans, E. H. de Haan et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2003. - Vol. 147 (1). - P. 11-14.

152. Brass L.M. The genetics of cerebrovascular disease / L.M. Brass, M.J. Alberts // Baillieres. Clin. Neu. - 1995. - Vol. 4, № 2. - P. 221-245.

153. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication / M. Brownlee // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.

154. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism / M. Brownlee // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 1615-1625.

155. Busse R. Regulation and functional consequences of endothelial nitric oxide formation / R. Busse, I. Fleming // Ann. Med. - 1995. - Vol. № 27. - P. 331-340.

156. Calles-Escandon J. Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: the action to control the action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial / J. Calles-Escandon, L.C. Lovato, D.G. Simons-Morton et al. // Diabetes Care. -2010.-Vol. 33.-P. 721-727.

157. Camargo J.L. Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method / J.L. Camargo // J Clin Pathol. - 2004. - Vol. 57, № 4. - P. 346-349.

158. Ceriello A. Meal induced oxidative stress and low density lipoprotein oxidation in diabetes: the possible role of hyperglycaemia / A. Ceriello, N. Bortolotti, E. Motz et al.// Metabolism. - 1999. - Vol. 48. - P. 1503-1508.

159. Coban E. et al. Effect of iron deficiency anemia on the levels of hemoglobin Ale in nondiabetic patients / E. Coban et al. // Acta Haematol. - 2004. - Vol. 112, № 3. - P. 126-8.

160. Dahl T. Lipoprotein (a), other Lipoproteins and hemostatik profiles in patients with ishemic stroke: the relation to cardiogenic embolism / T. Dahl, F. Kontny, C.E. Salagsvold, B. Christophersen, U. Abildgaard // Cerebrovascular Disease. - 2000. - Vol. 10, № 2. - P. 110-117.

161. Darley-Usmar V. The powerhouse takes control of the cell; the role of mitochondria in signal transduction / V. Darley-Usmar // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 37. - P. 753-754.

162. Deacon C.F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C.F. Deacon // Diabetes, Obesity and Metabolism. -2011.-Vol. 13.-P. 7-18.

163. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease / P.C. Deedwania // Am J. Cardiol. -2003. - Vol. 91, № 1. - P. 68-71.

164. Desousza L.C. Accotiation of Hypoglycemia and Cardiac Ischemia / L.C. Desousza // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - 1458-1459.

165. Dluhy R.G. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trial / R.G. Dluhy, G.T. McMahon // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 24. -P. 2630-2633.

166. Drucker D.J. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis / D.J. Drucker // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. -P. 161-171.

167. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease / M.R. Duchen // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 96-102.

168. Eguiagaray J.G. Neurotransmitters, Calcium signalling and neuronal communication / J.G. Eguiagaray, J. Egea et al. // Neurocirugia (Astur.). - 2004. -Vol. 15, №2.-P. 109-118.

169. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Followup report on the diagnosis of diabetes mellitus // Diabetes Care. - 2003. -Vol. 26.-P. 3160-3167.

170. Feigin V. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review / V. Feigin, C.M. Lawes, D.A. Bennett et al. // Lancet. Neurol. - 2009. - Vol. 8. - P. 355-369.

171. Fuchtenbusch M. Intensive blood sugar treatment in type 2 diabetics: no evidence for increased mortality in the ADVANCE study compared with ACCORD study / M. Fuchtenbusch, M. Hummel // M.M.W. Fortschr. Med. -2008.- Vol.150. -№ 17.-P. 42-44.

172. Fujioka M. Specific changes in human brain hypoglycemic injury / M. Fujioka, K. Okuchi, K. Hiramatsu et al. // Stroke. - 1997. - Vol. 28. - P. 584-587.

f i

173. Furie K.L. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack / K.L. Furie, S.E. Kasner, R.J. Adams et al. // AHA/ASA Guideline. - 2011. - Vol.42. - P. 227-276.

174. Galassetti P. Effects of insulin per se on neuroendocrine and metabolic counter-regulatory responses to hypoglycemia / P. Galassetti, S.N. Davis // Clinical Sciences. - 2000. - Vol. 99. - P. 351-362

175. Gangji A.S. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin / A.S. Gangji, T. Cukierman, H.C. Gerstein et al. // Diabetes Care. -2007. - Vol.30. - P. 389 -394.

176. Garcia Soriano F. Diabetic endothelial dysfunction: the role of poly(ADP-ribose) polymerase activation / F. Garcia Soriano, L. Virag // Nat. Med. - 2001. -№7.-P. 108-113.

177. Gerich J.E. Clinical significance, pathogenesis, and management of postprandial hyperglycemia / J.E. Gerich // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol. 163. -P. 1306-1316.

178. Ginsberg M.D. Adventures in pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection / Ginsberg M.D. // Stroke. - 2003. - Vol. 34, № 1.-P. 214-223.

179. Gitlin N. Two cases of severe clinical and histologic hepatotoxicity associated with troglitazone / N. Gitlin, N.L. Julie, C.L. Spurr et al. // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 129. - P. 36-38.

180. Goldstein L.B. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association / L.B. Goldstein, R. Adams, K. Becker et al. // Stroke.- 2001 - Vol. 32.-P. 280-299.

181. Hallakou S. Pioglitazone induces in vivo adipocyte differentiation in the obese Zucker fa/fa rat / S. Hallakou, L. Doare, F. Foufelle et al. // Diabetes. -1999. - Vol. 46. - P. 1393-1399.

182. Harris M.I. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey / Harris M.I., Flegal K.M., Cowie C.C. et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 21. - P. 518-526.

183. Hauner H. HbAlc of 6.5%. A rigid goal in diabetes therapy? / H. Hauner // M.M.W. Fortschr. Med. - 2008. - Vol. 26. - P. 26-27.

184. Heitzer T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / Heitzer T., T. Schlinzig, K. Krohn // Circulation 2001. - Vol. 104. - P. 2673-2678.

185. Henry R.R. Intensive conventional insulin therapy for type II diabetes. Metabolic effects during a 6-mo outpatient trial / R.R. Henry, B. Gumbiner, T. Ditzler et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 16. - P. 21-31.

186. Hink U. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications / U. Hink, N. Tsilimingas, M. Wendt et al. // Endocrinol. 2003. - Vol. 2. - P. 293-304.

187. Hoerger TJ, Ahmann A J. The impact of diabetes and associated cardiometabolic risk factors on members: strategies for optimizing outcomes / T.J Hoerger // Rev Med Liege. - 2007. - Vol. 7-8. - P.-511-518.

188. Hoist J.J. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus / J.J. Hoist, T. Vilsboll, C.F. Deacon // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. - Vol. 297. - P. 127-136.

189. Hoist J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 / J.J. Hoist // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 1409-1439.

190. Ilkova H. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment / H. Ilkova., B. Glaser, A. Tunckale, N. Bagriacik et al. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 20. - P. 13531356.

191. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium 2009 / International Diabetes Federation. - http: // www. idf. Org. /diabetes atlas, accessed July 6th 2011.

192. Johnsen S.P., Risk and short-term prognosis of Myocardial infarction among users of antidiabetic drugs / S.P. Johnsen, T.B. Monster, M.L. Olsen et al. // American journal of therapeutics. - 2006. - Vol. 13, №2. - P.134-140.

193. Karalliedde J. ACCORD and ADVANCE: a tale of two studies on the Merits control in type 2 diabetic patients / J. Karalliedde, L. Gnudi // Nephrol. Dial Transplant. - 2008. Vol. 23, № 6. - P. 1796-1798.

194. Kawano H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow mediated endothelium dependent vasodilation of brachial artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima, et al. // J. Am Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34. - P. 146-154.

195. Kelley D.E. Tight blood pressure control and risk of macro vascular and micro vascular complications in type 2 diabetes / D.E. Kelley// BMJ- 1998. - Vol. 317 (7160).-P. 703-713.

196. Kinlay S. Endothelial function and coronary artery disease / S. Kinlay, P. Libby, P. Ganz // Curr. Opin. Lipidol. - 2001. - Vol. 12. - P. 383-389.

197. Knaw T. Dietary potassium and stroke-associated mortality/ N Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 235-240.

198. Larsson S.C. Consumption of sugar and sugar-sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study / S.C. Larsson, L. Bergkvist, A. Wolk // Am J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 84, № 5. - P. 1171-1176.

199. Lehto S. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM / S. Lehto, T. Ronnernaa, S.M. Haffner et al. // Diabetes. - 2001. - Vol. 46. - P. 1354-1359.

200. Leroith D. Insulin-like growth factors and the brain / D. Leroith // Endocrinology. -2008. - Vol. 149(12). -P. 5951-5953.

201. Levy J. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism / J. Levy, J.R. Gavin, J.R. Sowers // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 96. -P. 260-273.

202. Lowell B.B. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes / B.B. Lowell, G.I. Shulman // Science. - 2005. - Vol. 307. - P. 384-387.

203. Marrett E. Patient-reported outcomes in a survey of patients treated with oral antihyperglycemic medications: associations with hypoglycemia and weight gain / E. Marrett // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2009. - Vol. 11. - P. 1138-1144.

204. Mijnhout G. S. Diabetic encephalopathy: A concept in need of a definition / G.S. Mijnhout, P. Scheltens, M. Diamant et al. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49(6). - P. 1447-1448.

205. Miller M.E. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated hemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study / M.E. Miller, D.E. Bonds, H.C. Gerstein et al. // B.M.J. - 2010. - Vol. 340. - P. 5444

206. Monami M. Are sulfonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality / M. Monami // Diabetes Metad. Res. Rev. - 2007. - Vol. 23. - P. 479-484.

207. Montavont A. Intravenous r-tPA in vertebrobasilar acute infarcts // A. Montavont, N. Nighoghossian, L. Derex et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 62. -P. 1854-1856.

208. Mohazzab K.M. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium / K.M. Mohazzab, Kaminski P./M., Wolin M.S. // Am J. Physiol. - 1994. - Vol. 266. - P. 568-572.

209. Nisoli E. Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide / E. Nisoli, E. Clementi, C. Paolucci et al. // Science. - 2003. - Vol. 299.-P. 896-899.

210. Ohkubo Y. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic micro vascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study / Y. Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 28. - P. 103-117.

211. Olefsky J. Insulin binding in diabetes relationship with plasma insulin level and insulin sensitivity / Olefsky J., Reaven G. // Diabetes. - 1997. - Vol. 26. - P. 680-688.

212. Poitout V. Minireview: secondary P-cell failure in type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity / V. Poitout, R.P. Robertson // Endocrinology. 2002. - Vol. 143(2) . - P. 339-342.

213. Polonsky K.S. The P-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical research / K.S. Polonsky // Diabetes. - 2001. - Vol. 44. - P. 705-717.

214. Prentki M. Islet p cell failure in type 2 diabetes / Prentki M., Nolan C.J. // The Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 116, № 7. - P. 1802-1812.

215. Quagliaro L. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction / L. Quagliaro, L. Piconi, R. Assaloni // Diabete Metab. Res. Rev. - 2006. - Vol. 22. - P. 198-203.

216. Qureshi A.I. Stroke-free survival and its determinants in patients with symptomatic vertebrobasilar stenosis: a multicenter study / A.I. Qureshi, W.C. Ziai, A.M. Yahia et al. // Neurosurgery. - 2003. - Vol. 52, №5. - P. 1033-1039.

217. Radermecker R.P. Blood glucose control and cardiovascular disease in patiens with type 2 diabetes / R.P. Radermecker, J.C. Philips, B. Jandrain, N. Paquot, A.J. Scheen // Rev. Med. Liege. - 2008. - Vol. 63, № 7-8. - P. 511-518.

218. Rao J. Regulation of cerebral glucose metabolism / J. Rao, G. Oz, E. R. Seaquist // Minerva Endocrinol. - 2006. - Vol. 31(2). - P. 149-158.

219. Ribero A.B. The prevention or delay of type 2 diabetes / A.B. Ribero, M.T. Zanella // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 742-749.

220. Riddle M.C. Evening insulin strategy / M.C. Riddle // Diabetes Care. -2006.-Vol. 13.-P. 676-686.

221. Rorsman P. The pancreatic beta-cell as a fuel sensor: an electrophysiologist's viewpoint / P. Rorsman // Diabetologia. - 1999. - Vol. 40. - P. 87-95.

222. Rossetti L. Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus / L. Rossetti // Clin. Invest. Med. - 1995. -Vol. 18.-P. 255-260.

223. Sacco R.L. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack / R.L. Sacco, R. Adams, G. Albers et al. // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 577-617.

224. Sacco R.L. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank / R.L. Sacco, J.H. Ellenberg, J.P. Mohr et al. // Ann. Neurol. - 1999. - № 25. - P. 382-390.

225. Sauer D. Excitatory aminoacids, excitotoxicity and neurodegenerative disoders/ D. Sauer, G. Fagg. - NY: Ellis Horwood, 1992. - P. 13-34.

226. Saydah S. Subclinical states of glucose intolerance and risk of death in the US / S. Saydah, C. Loria, M. Eberhardt, F. Brancati // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24.-P. 447-453.

227. Seino S. KATP channels as metabolitic sensors: protective roles against acute metabolic changes / S. Seino, T. Miki // Medicographia. - 2005. - Vol. 27, №4.-P. 307-3010.

228. Selvin E. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus / E. Selvin, S. Marinopoulos, G. Berkenblit et al. // Ann Intern. Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 421-431.

229. Siegelaar S.E. Glucose variability; does it matter? / S.E. Siegelaar, F. Holleman, J.B. Hoekstra, J.H. DeVries // Endocr Rev. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 171-82.

230. Sinha A. Effect of insulin on body composition in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes / A. Sinha, C. Formica, C. Tsalamandris // Diabet. Med. - 2001. - Vol. 87. - P. 13-40.

231. Skyler S. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE and VA / S. Skyler, R. Bergenstal, R. Bonow et al. // Diabetes Trials Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, №1. - P. 187-192.

232. Soo Yeon S. Implications of intensive glycemic control on cardiovascular disease / S. Soo Yeon, R.W. Nesto // Rev. Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 9, № 1. -P. 1^.

233. Stratton J.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective,

observational study / J. M. Stratton, A. I. Adler, A.W. Neil, et al. // BMJ. - 2000. -Vol. 321.-P. 405-412.

234. Tesfamariam B. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C / B. Tesfamariam, M.L. Brown, Cohen // J Clin Invest. - 1991. - Vol. 87. - P. 1643-1648.

235. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria / The DECODE Study Group // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 617-621.

236. Toft-Nielsen M.B. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients / M.B. Toft-Nielsen, M.B. Damholt, S. Madsbad et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86, № 8. - P. 37173723.

237. Tschritter O. Insulin effects on beta and theta activity in the human brain are differentially affected by ageing / O. Tschritter, A.M. Hennige, H. Preissl et al. // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 169-171.

238. Tseng C.L. Seasonal patterns in monthly hemoglobin Ale values / C.L. Tseng // Am J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 161, № 6. - P. 565-74.

239. Turner R. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes / R. Turner, I. Stratton, V. Horton. UK Prospective Diabetes Study Group // Lancet. -2000. - Vol. 350. - P. 1288-1293.

240. Van Gaal L.F. Human obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation / L.F. Van Gaal, A. Zhang, M.M. Steijaert // Int. J. Obesity. - 1995. - Vol. 19. - P. 521-526.

241. Vetra A. Combined treatment of neurological patients: enhancement of early rehabilitation results due to inclusion of mildronate / A. Vetra, M. Shefere, I. Scarda et al. // Proc. Latv. Acad. Sci. Sect. B. - 2001. - Vol. 55. - P. 80-85.

242. Walsh K. Vascular cell apoptosis in remodeling, restenosis, and plaque rupture / K. Walsh, H. Smith, H.S. Kim // Circ. Res. - 2000. - № 87. - P. 184-190.

243. Wessels A. M. Cognitive performance in type 1 diabetes patients is associated with cerebral white matter volume / A. M. Wessels, S. A. Rombouts, P. L. Remijnse et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50(8). - P. 1763-1769.

244. Williams B. Factors regulating the expression of vascular permeability/vascular endothelial growth factor by human vascular tissues/ B. Williams // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 118-120.

245. Williams S.B. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / S.B. Williams, J.A. Cusco, M.A. Roddy, M.T. Johnstone, M.A. Creager // J Am Coll Cardiol. 1996. - Vol. 27. - P. 567-574.

246. Wong K.S. Safety, Pharmacokinetics, and pharmacodynamics of E5564, A lipid A antagonist, during an ascending single-dose clinical study / K.S. Wong, D. Rossignol, J.R. Rose, R. Kao, A. Carter, M. Lynn // Journal Clinical Pharmacology. - 2003. - № 43(7). - P. 735-742.

247. Yki-Jrvinen H. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus / H. Yki-Jrvinen, L. Ryysy, M. Kauppila et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 82 - P. 4037-4043.

248. Zimmet P. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view / P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti // Diabetic medicine -2003. - Vol. 20, № 9. - P. 693-702.