Тактика лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов в челюстно-лицевой области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат медицинских наук Репина, Эвелина Андреевна

• Репина, Эвелина Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Репина, Эвелина Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История вопроса, терминология, классификации

1.2 Этиология и патогенез

1.3. Диагностика и клиническое течение

1 АМетоды лечения

1.4.1 Хирургический метод

1.4.2 Лучевая терапия

1.4.3 Криотерапия

1.4.4 Склеротерапия

1.4.5 Лазеротерапия

1.4.6 Гормональное лечение (кортикостероиды)

1.4.7 Использование бета-адреноблокаторов

1.5 Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Ретроспективная оценка методов лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов

2.3. Методы обследования пациентов

2.4 Тактика ведения пациентов

2.5 Оценка эффективности применяемых методов

2.6 Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Диагностика и клинические проявления гиперплазии кровеносных

сосудов

3.2 Ретроспективная оценка методов лечения, применявшихся в клинике

в 2000-2010 гг

3.3.Оценка различных методов лечения

3.4 Результаты используемой в клинике тактики ведения пациентов

3.4.1 Метод динамического наблюдения

3.4.2 Использование неселективного бета-адреноблокатора пропранолола

3.4.3 Хирургический метод

3.4.4 Комбинированное лечение

Глава 4. ОСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВГ врожденная гемангиома ГКС гиперплазия кровеносных сосудов ИГ инфантильная гемангиома КТ компьютерная томография МРТ магнитно-резонанская томография УЗИ ультразвуковое исследование ЭКГ электрокардиография AJ1T аланинаминотрансфераза ACT аспартатаминотрансфераза ЭхоКГ эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тактика лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов в челюстно-лицевой области»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Патологические образования из кровеносных сосудов представлены большим спектром проявлений - от незначительных по площади и объему изменений окраски кожи до обширных разрастаний, вызывающих серьезные эстетические и функциональные осложнения. Так называемые инфантильные гемангиомы, определяемые по классификации

B.В.Рогинского с соавт. (2011г.) как гиперплазия кровеносных сосудов (ГКС), составляют самую большую группу из них, поражая, по разным данным, от 23% до 10% детей первого года жизни (Ю.Ф. Исаков, 2009; Е.В. Кожевников, 2009; E.Boscolo, 2008; L.Weibel, A.Bruckner, 2009; G.Holcomb, 2010). В области головы и шеи локализуются 68-80% из них (Ю.В. Стрыгина, 2005; Ю.Ф. Исаков, 2009; A.Bruckner, 1.Frieden, 2003; O.Enjolras, 2007), в связи с чем вопросы, связанные с их лечением, представляют большой интерес для челюстно-лицевых хирургов.

Гиперплазии кровеносных сосудов отражают биологическую сущность так называемых инфантильных и врожденных гемангиом - реактивных опухолеподобных образований из кровеносных сосудов, обладающих выраженной тенденцией к самопроизвольной инволюции (Рогинский В.В., 2010, Надточий А.Г., 2011; Солдатский Ю.Л., 2012).

Однако, несмотря на способность к самопроизвольной инволюции, данные образования во время своего роста могут достигать значительных размеров, приводя к осложнениям (дыхательная обструкция, обструкция слухового капала, депривационная амблиопия, изъязвление, рубцевание). Кроме того, процесс инволюции может быть неполным, что проявляется остаточными деформациями, рубцами, сохранением изменений цвета и сосудистого рисунка кожи (Буторина A.B., Шафранов В.В., 2003, Голованов В.Н., 2005; Пальтова

C.Ю., 2010; Anderson R., 2006; Arneja J., 2010; Daramola О., 2011).

Перед специалистами, занимающимися вопросами лечения пациентов с гиперплазией кровеносных сосудов, встает вопрос о необходимости терапии и

5

степени ее адекватности, что связано, с одной стороны, с возможностью самопроизвольной инволюции, с другой - с риском появления осложнений.

Предложено много способов лечения детей с так называемыми гемангиомами, из группы которых выделена гиперплазия кровеносных сосудов: склеро-, гормоно-, крио-, лазеро-, рентгенотерапия, хирургический метод, бега-адреноблокаторы, электрохимический лизис, эмболизация и др. Однако эффективность их не доказана. Кроме того, отсутствует алгоритм лечения, который бы позволил дифференцированно подходить к вопросам выбора терапии (Ключарева C.B., 2005; Ан В.В., 2007; Большаков М.Н., 2010; Нешта Е.С., 2010; Трофимов А.Э.,2011; Ashinoff R., 2005; Bruckner A.L., Frieden I.J, 2006, Richter G.T., 2012).

При определении метода лечения необходимо учитывать возраст ребенка, локализацию и размер патологического образования. Важным критерием является стадия патологического процесса (Голованов В.Н., 2005; Нешта Е.С., 2010; Пащенко Ю.В., 2011 ; Bigorre M., 2009; Atmaja T., 2012).

Среди наиболее перспективных выделяют использование неселективных бета-адреноблокаторов. В 2008 году группой докторов из госпиталя Бордо (Франция - C.Léauté-Labréze и др., 2008), был открыт лечебный эффект неселективного бета-адреноблокатора пропранолола, что дало мощный толчок к началу медикаментозного лечения детей с данным типом сосудистых поражений. Однако до сих пор четко не определены показания, сроки начала и окончания приема пропранолола, дозы и т.д.

Таким образом, до сегодняшнего дня недостаточно разработаны рекомендации по выбору оптимального способа лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов с учетом самопроизвольной инволюции, что делает терапию во многих случаях неадекватной.

В связи с этим была определена цель нашего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать терапию детей с гиперплазией кровеносных сосудов путем разработки дифференцированного алгоритма лечения.

Задачи исследования

1. Провести анализ архивного материала по лечению детей с гиперплазией кровеносных сосудов с 2000 по 2010 гг. и определить эффективность проведенного лечения.

2. Оценить эффективность наиболее распространенных методов лечения по данным собственных наблюдений (2010-2013 гг.).

3. Определить показания и эффективность медикаментозного лечения с использованием препарата пропранолол.

4. Определить оптимальные показания и сроки хирургического лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты ведения пациентов с гиперплазией кровеносных сосудов при помощи дополнительных методов исследования: УЗИ и компьютерной капилляроскопии.

6. Разработать алгоритм лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов с учетом возможности самопроизвольной инволюции, консервативной терапии, обоснованности и необходимости хирургического метода.

Научная новизна

Впервые:

дана количественная характеристика эффективности методов, использовавшихся для лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов в

7

2000-2010 гг., которая на 35,7% ниже, чем у методов, которые использовались в 2010-2013 гг.

- определены, по данным компьютерной капилляроскопии, параметры микроциркуляторного русла в области очага гиперплазии кровеносных сосудов на этапах консервативного лечения.

- установлены, по данным УЗИ, параметры сосудистого русла и предкапиллярного сегмента гиперплазии кровеносных сосудов на разных стадиях и их значение в диагностике и мониторировании пациентов в процессе консервативного лечения.

проведена оценка эффективности примененных методов (хирургического, консервативного, фототерапии) в зависимости от стадии гиперплазии кровеносных сосудов.

- определены возможности применения фототерапии для коррекции резидуальных проявлений гиперплазии кровеносных сосудов.

- обоснован и предложен алгоритм лечения детей с гиперплазией кровеносных сосудов в зависимости от распространенности и стадии патологического процесса.

Практическая значимость

На основе полученных данных разработан дифференцированный алгоритм лечения, позволяющий усовершенствовать терапию пациентов с гиперплазией кровеносных сосудов.

Доказана целесообразность использования медикаментозной терапии пропранололом у детей с гиперплазией кровеносных сосудов в ЧЛО на стадиях активного роста и начала инволюции.

Показана возможность использования фототерапии для удаления остаточных телеангиэктазий на резидуалыюй стадии гиперплазии кровеносных сосудов.

Обоснована эффективность использования хирургического метода на стадиях начала и выраженной инволюции, резидуальных проявлений гиперплазии кровеносных сосудов.

Разработанный способ определения параметров гемодинамики в области очага гиперплазии кровеносных сосудов методами УЗИ и компьютерной капилляроскопии позволяет прогнозировать развитие процесса и дифференцированно подходить к выбору метода терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Гиперплазия кровеносных сосудов является отдельной нозологией -формой сосудистого поражения, встречающейся только в детском возрасте и всегда инволютирующей.

2. На основании изучения гемодинамики в области очага гиперплазии кровеносных сосудов с помощью УЗИ и компьютерной капилляроскопии установлено, что в процессе инволюции происходит уменьшение капиллярной сети до 7,0+0,5%, снижение интенсивности периферического кровотока до 7,0+3,0%, диаметра магистральных сосудов до 2,0+1,0 мм со скоростью кровотока до 4,0+3,0 см/с. При медикаментозной терапии пропранололом данные изменения происходят быстрее на 4+0,5 мес (р<0,05), что свидетельствует об ускорении сроков инволюции.

3. Применение дифференцированного алгоритма ведения пациентов с гиперплазией кровеносных сосудов челюстно-лицевой области в зависимости от распространенности и стадии патологического процесса позволяет получить хорошие косметические и функциональные результаты.

Внедрение результатов исследований

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения детской челюстно-лицевой хирургии ФГБУ ЦНИИС и 4J1X Минздрава РФ, отделения детей грудного возраста перинатального кардиологического центра ГКБ №67, учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на: общеинститутской конференции сотрудников ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава РФ, «Ретроспективная оценка и разработка методов лечения детей с сосудистыми гиперплазиями в челюстно-лицевой области», Москва, 25 ноября 2011 г.; XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», «Оценка эффективности и безопасности применения пропранолола в лечении гемангиом у детей грудного возраста», Москва, 27 февраля 2012г.; Всероссийской конференции СтАР, секции хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов «Сосудистые поражения челюстно-лицевой области», «Ретроспективная оценка и разработка новых подходов к лечению детей с гиперплазиями кровеносных сосудов челюстно-лицевой области», Москва, 24 апреля 2012 г.; III научно-практической конференции молодых ученых ЦНИИС и ЧЛХ, «Возможности хирургического лечения детей с сосудистыми гиперплазиями в челюстно-лицевой области», Москва, 31 мая 2012 г.; Всероссийской научно-практической и образовательной конференции «Актуальные вопросы стоматологии», «Ретроспективная оценка и разработка новых подходов к лечению детей с гиперплазиями кровеносных сосудов челюстно-лицевой области», Уфа, 7-8 июня 2012г; XXI Конгрессе Европейской Ассоциации Черепно-челюстно-лицевых хирургов, «Treatment

approaches in children with blood vessels hyperplasia (i.e. infantile hemangioma) in maxillofacial region», Дубровник, Хорватия, 11-15 сентября 2012 г.; VII Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины, «Новый взгляд на лечение «инфантильных гемангиом», Москва, 24-25 сентября 2012г.; XI Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», «Новое применение известного препарата «Пропранолол» или современный подход к лечению сосудистых гиперплазий у детей», Москва, 2325 октября 2012; Конкурсе молодых ученых в рамках XVII Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», «Ретроспективная оценка и разработка новых подходов к лечению детей с гиперплазией кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи», Москва, 14-17 февраля 2013 г.; IV Международном Симпозиуме по сосудистым аномалиям головы и шеи, «Treatment approaches in children with blood vessels hyperplasia (i.e. infantile hemangioma) in maxillofacial region», Литл Рок, США,5-6 апреля 2013 г.; Конференции СтАР «Достижения пластической хирургии в комплексе лечения пациентов с заболеваниями лица, шеи и костей лицевого скелета», «Лечение детей с сосудистыми гиперплазиями (т.н. инфантильными гемангиомами) в челюстно-лицевой области», Москва, 22 апреля 2012 г.; Конференции Северного общества по изучению сосудистых аномалий, «Treatment approaches in children with blood vessels hyperplasia (i.e. infantile hemangioma) in maxillofacial region», Хельсинки, Финляндия, 6-7 мая 2013 г.

По теме диссертационного исследования опубликовано 18 научных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы проведена на совместном заседании сотрудников отделения челюстно-лицевой хирургии, отделения детской челюстно-лицевой хирургии, отделения хирургической стоматологии детского возраста, отделения хирургической стоматологии, отделения функциональной диагностики ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России 18 апреля 2013 г., протокол №17.

Публикации по теме диссертации

1. Котлукова II.П., Рогинский В.В., Тимофеева М.Ю., Кисленко O.A., Рыбалко H.A., Крутова A.B., Репина Э.А., Кузьменкова JI.O. Применение пропранолола для лечения гиперплазии кровеносных сосудов (т.н. инфантильных гемангиом) у детей раннего возраста // Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 24-27 февраля 2012. - С. 374.

2. Котлукова Н.П., Рогинский В.В., Бокерия E.JI., Тимофеева М.Ю., Репина Э.А., Кузьменкова JI.O., Кисленко O.A. Новый взгляд на применение препарата «Пропранолол» при инфантильных гемангиомах у детей // Материалы X Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 18-20 октября, 2011. - С. 132.

3. Репина Э.А., Рогинский В.В., Надточий А.Г., Котлукова II.П., Кузьменкова Л.О., Тимофеева М.Ю.Тактика лечения детей с гиперплазиями кровеносных сосудов (т.н. инфантильных гемангиом) в челюстно-лицевой области // Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 24-27 февраля 2012. - С. 637.

4. Рогинский В.В., Кузьменкова Л.О., Близнюков О.П., Надточий А.Г., Котлукова Н.П., Мустафина Ф.Н., Репина Э.А., Абрамова Е.А. Диагностика и клинико-морфологическая характеристика гиперплазии кровеносных сосудов у детей в челюстно-лицевой области // Стоматология. Специальный выпуск. - 2012. - С.17-27.

5. Мустафина Ф.Н., Кречина Е.К., Рогинский В.В., Близнюков О.П., Абрамова Е.А., Кузьменкова Л.О., Репина Э.А., Баранов В.В. Некоторые аспекты патогенеза сосудистых поражений челюстно-лицевой области у детей по данным компьютерной капилляроскопии и морфологии // Стоматология. Специальный выпуск. - 2012. - С. 27-32.

6. Рогинскнй В.В., Репина Э.А., Котлукова Н.П., Солдатский IO.JI., Павелко Г.А., Кузьменкова Л.О., Тимофеева М.Ю., Абрамова Е.А. Тактика лечения детей с сосудистыми гииерплазиями (т.н. детскими и врожденными гемангиомами) в челюстно-лицевой области: обзор литературы и результаты собственных исследований // Стоматология. Специальный выпуск. -2012. - С.32-42.

7. Котлукова Н.П., Рогинскнй В.В., Тимофеева М.Ю., Репина Э.А., Кисленко O.A. Новый взгляд на лечение инфантильных гемангиом (сосудистых гиперплазии) // Педиатрия. - 2012,- Том 91, N 6. - С.60-64.

8. Кузьменкова J1.0., Репина Э.А. Диагностика и клинико-морфологическая характеристика гиперплазии кровеносных сосудов у детей в челюстно-лицевой области // Материалы III научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы стоматологии», Стоматология. -2012,- Том 91, N 5. - С.61.

9. Репина Э.А., Кузьменкова J1.0. Тактика лечения детей с гиперплазиями кровеносных сосудов (инфантильными гемангиомами) в челюстно-лицевой области // Материалы III научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы стоматологии», Стоматология. -2012.-Том 91, N 5. - С.62.

10. Котлукова Н.П., Тимофеева М.Ю., Рогинскнй В.В., Репина Э.А. РНАСЕ-синдром: современные подходы к диагностике и лечению // Материалы VII Всероссийского конгресса «Детская кардиология -2012», Москва 4-5 июня 2012.-С. 376-378.

11. Репина Э.А., Рогинскнй В.В., Надточий А.Г., Котлукова Н.П., Кузьменкова JT.O. Тактика лечения детей с гиперплазиями кровеносных сосудов в челюстно-лицевой области // Сборник статей Всероссийской научно-практической и образовательной конференции «Актуальные вопросы стоматологии», Уфа, 7-8 июня 2012 г. - С. 77.

12. Кузьменкова Jl.О.. Рогинский В.В., Близшоков О.П., Надточий А.Г., Репина Э.А. Диагностика и клинико-морфологическая характеристика гиперплазии кровеносных сосудов у детей (инфантильных гемангиом) в челюстно-лицевой области // Сборник статей Всероссийской научно-практической и образовательной конференции «Актуальные вопросы стоматологии», Уфа, 7-8 июня 2012 г. - С. 60.

13. Repina Е., Roginskiy V., Kuzmenkova L., Nadtochiy A., Kotlukova N., Timofeeva M. Treatment approaches in children with blood vessels hyperplasia (i.e. infantile haemangioma) in maxilla-facial region // Abstract Book, 21. Congress of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery, Dubrovnik, Croatia, 11-15 September 2012.-P.96.

14. Kuzmenkova L., Roginskiy V., Bliznyukov O., Repina E. Diagnostics, clinical and morphological features of blood vessel hyperplasia in maxilla-facial area in children // Abstract Book, 21. Congress of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery, Dubrovnik, Croatia, 11-15 September 2012. - P.96.

15. Timofeeva M., Kotlukova N., Roginskiy V., Repina E. Propranolol for the treatment of infants with infantile hemangioma: results from a series of 70 patients // Abstract Book, 21. Congress of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery, Dubrovnik, Croatia, 11-15 September 2012. - P.97.

16. Котлукова Н.П., Тимофеева М.Ю., Рогинский В.В., Репина Э.А., Кисленко О.А. Пропранолол для лечения гиперплазий кровеносных сосудов (т.н. инфантильных гемангиом) у детей // Сборник материалов XVII Съезда педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 14-17 февраля 2013. - С. 290.

17. Мустафина Ф.Н., Шавлохова Е.А., Рогинский В.В., Близшоков О.П., Кречина Е.К., Репина Э.А., Кузьменкова Л.О Морфофункциональная оценка микроциркуляторного русла кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи у детей с гиперплазиями (т.н. инфантильными и врожденными гемангиомами) // Сборник материалов XVII Съезда педиатров России с

международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 14-17 февраля 2013. - С. 434.

18. Рогинский В.В., Кузьменкова Л.О., Близшоков О.П., Надточий А.Г., Репина Э.А., Горбоносов В.А., Мустафина Ф.Н., Шавлохова Е.А., Пальтова С.Ю. Диагностика и клинико-морфологическая характеристика гиперплазии кровеносных сосудов у детей (т.н. инфантильных и врожденных гемангиом) в челюстно-лицевой области // Сборник материалов XVII Съезда педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 14-17 февраля 2013. - С. 434.

19. Тимофеева М.Ю., Репина Э.А., Котлукова Н.П., Рогинский В.В., Архангельская О.Н., Скуредина Л.А. РНАСЕ-синдром: современные возможности диагностики и лечения // Педиатрия. - 2013. - №2. - С.68-72.

Объем и структура исследования

Диссертация изложена на русском языке на 148 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (51 отечественных и 209 иностранных источников). Работа проиллюстрирована 15 таблицами, 53 рисунками и 1 схемой.

Работа выполнена на базе отделения детской челюстно-лицевой хирургии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава РФ при участии диагностического отдела, отделения функциональной диагностики, отделения детской хирургической стоматологии; на базе отделения детей грудного возраста перинатального кардиологического центра ГКБ №67; кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВГТО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», отделения патоморфологии ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История вопроса, терминология, классификации

В связи с частой встречаемостью сосудистых поражений вопросы, касающиеся их этиологии, клиники и лечения, вызывают большой интерес клиницистов. Однако, некорректная номенклатура и отсутствие единой классификации ведут к неправильной интерпретации, ошибочной диагностике и неадекватному лечению детей с сосудистыми поражениями.

Термин "гемангиома" был предложен \%с1ю\у в 1863 г. Он впервые описал гистологические признаки сосудистых образований. Ему же принадлежит и первая систематизация гемангиом, которые он разделял, согласно их макроскопическому строению, на простые, кавернозные и ветвистые (31).

Позже появился ряд классификаций, учитывающих анатомические особенности сосудистого поражения, глубину его распространенности, микроскопическую картину превалирующих сосудов, сочетание различных гистологических типов опухолевых клеток. Однако в основе своей эти классификации все равно опирались на классификацию Р. Вирхова. Примером в этом отношении могут служить распространенные в нашей стране классификации С.Д. Терновского (1959) , Н.И. Кондрашина (1963) , Ю. Ф. Исакова и Ю. А. Тихонова (1974) и др. (26, 48, 49)

Долгое время все патологические сосудистые образования относили к

опухолям, и лишь в 1982 году МиШкеп и С1о\уаск1 предложили систему

клинико-биологической классификации, разделяющей сосудистые аномалии на

биологически активные, в которых клетки эндотелия обладают выраженной

пролиферативной активностью (гемангиомы), и биологически инертные, в

которых пролиферативная активность эндотелия отсутствует (сосудистые

мальформации) (31). Эта концепция легла в основу современной

классификации, предложенной Международным научным сообществом по

16

изучению сосудистых аномалий (ISSVA) в 1996 году, согласно которой они делятся на сосудистые опухоли и сосудистые мальформации (124).

Полезным в этой классификации явилось выделение в группе сосудистых опухолей особых форм - так называемых детских и врожденных гемангиом (infantile and congenital hemangioma). Таким образом, было обращено внимание на тот факт, что ряд так называемых гемангиом выделяется вполне специфическими чертами, особое место среди которых занимает самопроизвольная инволюция. Однако, несмотря на это, группа детских гемангиом была отнесена к рубрике опухолей, хотя обладает характеристиками, кардинально отличающими ее от новообразований (30). Таковыми являются: частое появление у детей с гипоксемическими нарушениями в антенатальном периоде, четко выраженная цикличность развития, самопроизвольное прекращение роста и инволюция, наличие типичных зон расположения на лице (в зонах слияния эмбриональных бугров), высокая дифференцировка тканей патологического образования. Данная группа является самой распространенной среди сосудистых «опухолей», встречаясь у 2-10% детей первого года жизни (5,7,36,45,46,68,93,100,123).

В связи с этим, мультидисциплинарной группой исследователей (Рогинский В.В., Надточий А.Г., Григорьян А.Г., Соколов Ю.Ю., Солдатский IO.JL, Ковязин В.А.) было предложено выделить данный тип патологических образований из опухолей в отдельную группу, именуемую гиперплазией кровеносных сосудов, и рассматривать их с позиции не опухолевого роста, а реактивной пролиферации эндотелия, которая вызвана нарушениями во внутриутробном формировании плода (45). Согласно данной концепции, была предложена классификация патологических образований из кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи у детей, на основе которой выполнено данное исследование.

Классификация патологических образований из кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи у детей (Рогинский В.В. и соавт.,

2010 г.):

1. Неопухолевые сосудистые образования

А) сосудистые гиперплазии -стадия первичных проявлений, -стадия активного роста.

- стадия начала инволюции, -стадия выраженной инволюции -стадия резидуальных проявлений.

Б) сосудистые мальформации (синдромальные и несиндромальные)

-капиллярные

-артериальные

-венозные

-смешанные

-артериовенозные соустья

2. Сосудистые опухоли

А) Доброкачественные -капиллярная гемангиома -ангиофиброма -другие

Б) Злокачественные

- ангиосаркома -гемангиоэндотелиома -другие.

В практическом здравоохранении Российской Федерации используется классификация МКБ-10, согласно которой гемангиомы (в том числе инфантильные) и пороки развития сосудов кодируют следующим образом: гемангиомы относят к коду D18 (гемангиома и лимфангиома любой

локализации). Пороки развития сосудов представлены пороками развития поверхностных вен и капиллярными дисплазиями, которые относят к (^82.5 (врождённый неопухолевый певус), врождённые венозные аневризмы относят к С)26 (врождённые аномалии пороки развития крупных вен) или к 027 (другие врождённые аномалии (пороки развития) системы периферических сосудов) (34).

Для того чтобы избежать терминологической путаницы, в нашей работе мы будем использовать понятие «инфантильная гемангиома» в обзоре литературы и «гиперплазия кровеносных сосудов» при описании результатов собственных исследований, подразумевая, что именно оно отражает биологическую сущность так называемых инфантильных (детских) и врожденных гемангиом.

1.2 Этиология и патогенез

Гиперплазия кровеносных сосудов определена как опухолеподобное сосудистое образование, возникающее в результате внутриутробной тканевой гипоксии или других эмбриональных нарушений (31,45,46,103).

Этиология ГКС (ИГ) до настоящего времени не выяснена, однако многие авторы полагают, что данная патология связана с воздействием тератогенных факторов на формирование сосудов именно на стадии бластогенеза и раннего эмбриогенеза (25, 55).

Выделяют определенные факторы риска возникновения ГКС (так называемых ИГ): пол - преобладание у девочек в 3-7 раз (5,7,12,45,61,152,241), расовая принадлежность - у представителей европеоидной расы встречаются чаще, чем у афроамериканцев, латиноамериканцев и азиатов (10,11,45,117), отягощенный акушерский анамнез (31, 37, 249).

Несмотря на распространенность данного типа поражений, вопросы этиологии и патогенеза пока не решены окончательно. В настоящее время основными теориями считаются следующие:

1. Плацентарная теория предполагает миграцию эндотелиальных клеток, которые служат основой для появления ИГ, из плаценты. В пользу данной теории говорят следующие наблюдения. Во-первых, отмечают похожие иммуногистохимические, морфологические и фенотипические черты плаценты и так называемых ИГ: экспрессия GLUT-1 (белок-транспортер глюкозы 1), Lewis Y antigen, мерозина, CCR6, CD 15, indoleamine 2,3-deoxygenase (IDO). Во-вторых, частота встречаемости данной патологии выше после хордоцентеза, предлежания плаценты и преэклампсии. (31, 202, 217).

Однако, дальнейшие молекулярно-генегические исследования не доказали материнского микрохимеризма у детей с одиночными ИГ. В случае системного ангиоматоза, при котором количество патологических образований достигает 30-100 и который ассоциируют с плацентарными гемапгиомами (хорангиомами), такие исследования еще предстоят (146).

2. Тканевая гипоксия. Тканевая гипоксия является, по-видимому, самым сильным индуктором ангиогенеза (и васкулогенеза). Недавние исследования показали связь гипоксии плода и развития ИГ (83,116, 144,168). Обратная зависимость между весом при рождении и частотой возникновения ИГ указывает на ту же причину (118,211). В исследованиях in vitro показано, что увеличение уровня GLUT-1 при гипоксии происходит как в тканях плаценты, так и в тканях ИГ посредством сигнальных протеинов, таких как HIFla (60). В культурах клеток эндотелиального типа, полученных из моноцитов, транскрипция и поверхностная экспрессия GLUT-1 увеличивалась в 14 раз на фоне вызванной гипоксии, и это состояние продолжалось в течение 2 дней после установления нормоксии. Экспрессия GLUT-1 позволяет тканям высвободить глюкозу, которая путем гликолиза обеспечивает энергию,

необходимую для образования новых сосудов. Рост ИГ может рассматриваться как «попытка гомеостаза нормализовать гипоксию ткани» (116).

Гипотеза, что именно гипоксия способствует росту ИГ, помогает объяснить некоторые особенности. Гипоксия вследствие гипоперфузии диспластических артерий объясняет возникновение сегментарных поражений (146). Преобладание патологии у детей женского пола может быть объяснено синергетическим действием эстрогена и гипоксии, что было доказано in vitro (173). Тот факт, что развитие ИГ зависит не только от активности ангиогенеза, объясняет высокую частоту рецидивов после применения кортикостероидов, механизм действия которых в последних исследованиях объясняют их влиянием на уровень VEGF (139).

Кроме того, с позиции «гипоксия - этиологический фактор развития ИГ» можно объяснить характерные для данных поражений локализации в челюстно-лицевой области. Периферические отделы эмбриональных бугров, как наиболее метаболически активные, является чувствительными к гипоксии, и именно в них возможен реактивный компенсаторный ангиогенез. Как правило, ИГ локализуются на периферии эмбриональных бугров: околоушно-жевательная, щечная, подглазничная области, концевой отдел носа и т.д., что подтверждает выше изложенную теорию (31).

Однако, несмотря на успехи в изучении этиологии и патогенеза ИГ, некоторые аспекты их возникновения и развития остаются не изученными. Увеличение частоты встречаемости среди представителей европеоидной расы, наследственные формы до 12% наблюдений, связь с другими сосудистыми аномалиями у родственников в 32% наблюдений, - все это заставляет сделать вывод о вовлеченности в процесс других генетических факторов, которые до сих пор не определены. Огромные различия в проявлениях и клиническом течении ИГ позволяют заключить, что патогенез не ограничен одним, а обусловлен несколькими врожденными и приобретенными факторами (155).

1.3 Диагностика и клиническое течение

Так называемые ИГ обладают рядом клинических признаков, которые помогают быстро установить диагноз. Еще J.B.Mulliken и J.Glowacki отмечали, что в 90% наблюдений диагностика сосудистых поражений основывается на данных анамнеза и осмотра (127).

Во-первых, ИГ, являются самыми частыми сосудистыми образованиями у детей раннего возраста (34,104,231,245). Таким образом, большинство пациентов - дети первого года жизни.

Во-вторых, отличительной особенностью ИГ является стадийность развития (45, 58, 64,124, 246).

Начальными проявлениями ИГ могут быть: участок бледной

(ишемизированной) кожи с четкими границами, телеангиэктазия, пятно

розового или красного цвета (124). При росте патологического образования

отмечают усиление окраски, увеличение его площади и объема. По глубине

поражения различают поверхностные - располагающиеся только в коже,

глубокие - локализующиеся в подкожном или подслизистом слое, и смешанные

(58,122). По обширности поражения ИГ подразделяют на фокальные (очаговые)

(около 80%) и сегментарные (около 20%). Фокальные предсталяют собой

ограниченные одиночные образования, локализующиеся в пределах одной

анатомической области. Сегментарные ИГ распространяются на несколько

анатомических областей. Чаще бывают поверхностными. Инволюция

сегментарных ИГ длится дольше, чем фокальных. Кроме того, они чаще

сопряжены с развитием осложнений (67, 52, 71, 95,225, 232). Отмечают, что в

25% наблюдений сегментарные ИГ сопровождаются рядом других аномалий

развития, укладывающихся в понятие PHACES -синдрома, который включает в

себя, аномалии задней черепной ямки (Posterior fossa anomalies), сегментарную

ИГ (Hemangioma) , экстра- и интракраниальные аномалии артерий (Arterial

anomalies), коарктацию аорты (Coarctation of aorta), патологию глазного яблока

22

(Eye abnormalities), дефект грудины и надпупочного отдела белой линии живота (Sternal cleft and supraumbilical raphe syndrome) (72,86,94,130, 189, 209).

Во время инволюции цвет ИГ бледнеет, размеры уменьшаются. Остаточными проявлениями ИГ могут быть: избыток фиброзно-жировой ткани, участки видоизмененных, расширенных внутрикожных кровеносных микрососудов, атрофические рубцы (81, 124, 231).

Диагностику ИГ начинаются с анализа жалоб родителей, сбора анамнеза, включая акушерский, клинического осмотра (1, 11). Так как развитие и клиническое течение ИГ имеет ряд характерных особенностей, тщательно собранный анамнез во многих случаях позволяет установить правильный диагноз (5, 37).

Диагностика поверхностно расположенных ИГ, как правило, не вызывает затруднений при клиническом осмотре. При глубоко расположенных поражениях необходимы инструментальные методы диагностики для определения объема поражения и состояния окружающих тканей (5).

В различное время было предложено множество методов для диагностики ИГ: рентгенография, ангиография, сиалография, термометрия, реография и др. (12,13, 14,15, 120).

Существуют несколько методов (124), использование которых с большой вероятностью помогает не только верифицировать диагноз, но и определить стадию развития ИГ (таблица 1).

Нужно отметить, что данные методы дают представление о ИГ как о макроструктуре. Однако, большой интерес представляет изучение сосудистого русла в области патологического образования на микроуровне. Такую возможность дает гистологическое и иммуногистохимическое исследования, но они сопряжены с хирургическим вмешательством по забору участка ткани для исследования.

Таблица 1

Методы диагностики ИГ

Метод диагностики Диагностическая ценность

Клиническое обследование Позволяет установить диагноз приблизительно в 90% наблюдений.

УЗИ (с цветовым допплеровским картированием) Хороший метод, но при недостаточном навыке специалиста есть риск ошибочного диагноза.

КТ с контрастом Определяет размеры и топографию поражения. Метод не специфичен.

МРТ Показывает распространенность и тканевую принадлежность поражения. Метод более ценен для диагностики ИГ, чем КТ.

Ангиография Не представляет ценности для диагностики.

Иммуногистохимия Редко необходима (в трудных случаях). При проведении в обязательном порядке определяется GLUT-1: 100% положительный тест при ИГ.

Достойной альтернативой является капилляроскопия. Данный метод не инвазивен. Для его проведения не требуется наркоз, что дает возможность контролировать течение ИГ на всех стадиях ее развития и, что особенно важно, при консервативном лечении. Метод компьютерной капилляроскопии позволяет качественно и количественно определять, фиксировать и анализировать широкий ряд показателей (более 20 параметров), таких как плотность капиллярной сети, размеры отделов капилляра, состояние

24

эндотелиалыюго барьера, размер периваекулярной зоны, скорость и ускорение кровотока по отделам, количество эритроцитарных, тромбоцитарных агрегатов в составе крови и др. (19,29).

1.4 Методы лечения

Вопросам лечения детей с ИГ уделяется большое внимание в отечественной и зарубежной литературе.

Во-первых, велика частота встречаемости данной патологии, по некоторым данным, до 10% детей первого года жизни (48,50,52,58).

Во-вторых, отмечают, что в период роста ИГ могут достигать значительных размеров, вызывая тяжелые косметические нарушения. Кроме того, существует вероятность появления серьезных функциональных осложнений: депривационной амблиопии, астигматизма, дыхательной обструкции (137,147,172, 204, 214). Около 5-10% ИГ сопровождаются изъязвлением в период активного роста (1,4,44,87,190, 196,).

В-третьих, выявлено, что, несмотря на тенденцию к самопроизвольной инволюции, ИГ в 40% наблюдений регрессируют не полностью, оставляя избыток тканей, рубцы, телеангиэктазии, что требует лечения (105,113, 133).

В-четвертых, по данным некоторых исследователей, наличие ИГ у ребенка является сильным стрессовым фактором для всей его семьи, что значительно ухудшает качество жизни (23, 28, 141,142, 252).

При локализации ИГ в области головы и шеи особое значение придается косметическому результату лечения. В настоящее время существует большое количество методов лечения детей с ИГ. Часть из них направлена на прекращение роста, часть - на ускорение инволюции. В связи с этим возникает проблема выбора наиболее подходящего метода терапии.

1.4.1 Хирургический метод

Хирургическое лечение является самым радикальным способом лечения ИГ. Однако в последнее время отмечают, что оно не является методом выбора с учетом самопроизвольной инволюции (36,56,61,76,100). Показания к хирургическому лечению разнятся на стадии роста и стадии инволюции (106, 137, 188).

Существует мнение, что при удалении ИГ на стадии роста есть опасность обильного кровотечения (1,7,32,186). Однако во время роста ИГ формируется «псевдокапсула», которая отделяет патологическое образование от окружающих тканей. Это делает операцию удаления ИГ практически бескровной. Питающие сосуды (1-2) коагулируют (85,124,230).

Использование современных хирургических инструментов (лазерные, радиоволновые скальпели), которые одновременно могут рассекать и коагулировать ткани, уменьшают риск кровотечений и расширяют возможности метода (69).

Иссечение в стадии активного роста рекомендовано для небольших объемных образований некритической локализации, инволюция которых может быть сопряжена с остаточными проявлениями в виде избытков фиброзно-жировой ткани и рубцов (109,114,234).

Ряд авторов предлагают также проводить частичное удаление осложненных ИГ, например, располагающихся в области верхнего века и провоцирующих нарушения зрения либо локализующихся в области дыхательных путей и вызывающих дыхательную обструкцию (101, 129, 151,163,178,201,222,251).

Некоторые исследователи рекомендуют использовать хирургическое лечение при объемных ИГ в области концевого отдела носа и верхней губы в связи с деформациями, образующимися в процессе роста и инволюции поражений данных локализаций (88, 92,97,121,150,182,184,187,193, 237,244).

На стадии начала инволюции хирургический метод рекомендуют использовать при возможности неполной последующей инволюции. На данной стадии границы сосудистого поражения определены, кожа обладает достаточной эластичностью для закрытия раневого дефекта (188, 176). Сложную задачу представляют ИГ глубокой локализации, находящиеся под неизмененной кожей. Их удаление требует точного определения необходимого объема удаляемых тканей, что связано с вероятностью образования дефицита тканей при полном удалении образования, а также с возможностью последующей самостоятельной инволюции оставшейся ИГ при неполном удалении (150,171,199,256,258). Поэтому при хирургическом удалении ИГ больших размеров удаление рекомендуется проводить как минимум в 2 этапа. Во время первого этапа удаляется больший объем патологических тканей, во время второго и последующих этапов проводится окончательная эстетическая коррекция (178).

На стадии выраженной инволюции и резидуальных проявлений хирургическое лечение рекомендуют использовать для коррекции остаточных изменений, таких как избытки атрофичной кожи или фиброзно-жировой ткани, оставшихся после инволюции сосудистого компонента. Преимуществами хирургического лечения на данном этапе является минимальная кровопотеря во время операции (отсутствие большого количества сосудов в области патологического образования), меньший размер поражения в связи с естественным течением, возможность точного определения необходимого объема удаляемых тканей (67, 85). Получаемый в результате хирургической коррекции гладкий линейный рубец предпочтительнее эстетически мало приемлемых резидуальных проявлений (124).

Хирургический метод часто используется в комбинации с медикаментозной терапией (60,190,201,242).

1.4.2 Лучевая терапия

Лучевая терапия была предложена как метод лечения «гемангиом» в двадцатых годах XX века (2). Принято считать, что в основе механизма действия ионизирующего излучения на ткани сосудистого поражения лежит высокая чувствительность эндотелиальных клеток сосудистого образования к облучению. В результате воздействия развивается воспаление, спазм и облитерация сосудов (33,37).

В начале применения данного метода оптимальными считались разовые дозы 2-5 Гр, суммарные - 25-30 Гр, однако их могли увеличивать до 60 Гр и выше. При изучении отдаленных последствий лучевого воздействия выявлены тяжелые лучевые изменения(38, 43).

В настоящее время рядом медицинских учреждений используется короткодистанционная рентгенотерапия. Разовые дозы составляют 0,8-1,6 Гр, суммарные очаговые дозы - 2-8 Гр (7, 37). По мнению некоторых авторов, такой подход снижает воздействие излучения на глубоко расположенные ткани (6,39). Кроме того, высказывают предположения, что биологическая трансформация, совершающаяся в тканях сосудистого поражения под влиянием облучения, во многом совпадает с процессом спонтанной регрессии, но отличается более быстрым завершение процесса (39). Предлагают использовать данный метод при локализации ИГ в ретробульбарном пространстве либо при большой площади образования (39, 203).

Существуют доказательства отрицательного воздействия облучения на организм ребенка, как местного, так и общего характера. К ним относятся лучевые дерматиты, депигментации и рубцовые изменения кожи, нарушения роста костей, дефекты анатомических образований, поражения кроветворной системы, рак кожи, лучевые катаракты и другие. Некоторые исследователи отмечают возможность развития злокачественного процесса после рентгенотерапии в долгосрочном наблюдении (27,40,115, 135, 145, 170).

В связи с этим применение лучевой терапии у детей с ИГ представляется не адекватным. На XIX Конгрессе международного научного общества по изучению сосудистых аномалий (^БУА), проходившем в Швеции в июне 2012 года, не было ни одного доклада, посвященного использованию лучевой терапии при так называемых инфантильных гемангиомах.

1.4.3. Криотерапия

Криотерапия начала применяться в медицине в начале XX века. В 1903 году МЛиНивЬе^ предложил использовать жидкую углекислоту для лечения кожных заболеваний (259). В 1908 году \y.Pussey применил снег угольной кислоты при лечении гемангиом (35).

Ряд клиницистов отдает предпочтение использованию низких температур при лечении сосудистых поражений благодаря отсутствию кровотечения и заметной общей реакции организма, четкой демаркации очага локального охлаждения, возможности его проведения в амбулаторных условиях (3, 10, 12, 32, 44).

Механизм повреждающего действия низких температур на ткани обусловлен дегидратацией клеток во время образования льда в клетках и межклеточных пространствах с последующей деструкцией белка; сдавлением клеток и повреждением клеточных мембран острыми кристаллами льда, денатурацией фосфолипидов, прекращением подвижности протоплазмы, нарушением кровоснабжения в тканях, приводящим к развитию ишемического некроза (3, 28, 235).

Криотерапия применялась у детей различного возраста с различными формами «инфантильной гемангиомы». Как правило, для проведения криодеструкции используется жидкий азот. Время воздействия 20-25 с на коже и 7-10 с на слизистых. Общая площадь воздействия не должна превышать 10 см2 (8, 28, 216).

Ряд авторов отмечают, что метод криотерапии достаточно болезненный, не останавливает рост сосудистого поражения, часто требует неоднократного проведения, оставляет рубцы большие, чем могли бы образоваться при самопроизвольной инволюции (60, 228, 108, 198, 229, 260).

1.4.4. Склеротерапия

Методика склеротерапии заключается во введении в ткань сосудистого образования склерозанта - раствора, который вызывает раздражение тканей, являясь тромбообразующим агентом, и провоцирует развитие воспалительной реакции, приводящей к фиброзу и облитерации сосудов. Для лечения сосудистых поражений данный метод начали применять более 100 лет назад. Из склерозирующих веществ чаще всего используют 70% и 96% этиловый спирт, фибровейн, ОК-432, хининуретан и физиологический раствор, нагретый до 100°С.

По данным клиницистов, использующих данный метод при лечении ИГ, склерозирующая терапия показана при небольших ИГ в области концевого отдела носа, губ, слизистой полости рта, глубоко расположенных поражениях в щечной и околоушно-жевательной областях (7, 24, 28, 143).

Недостатками склерозирующей терапии являются болезненность и длительность лечения. Осложнения включают некроз кожи в месте введения склерозанта, грубое рубцевание, продолженный рост поражения, парез нервов в области воздействия (8, 10, 36, 253).

1.4.5 Лазеротерапия

В 1981 г. Anderson и Parrish предложили концепцию селективного фототермолиза — о возможности избирательного воздействия лазерного света на хромофоры кожи (59, 84). За прошедшие годы эта концепция многократно подтвердилась, и в настоящее время она служит теоретическим обоснованием

30

лечения сосудистых поражений кожи. Основными хромофорами кожи, поглощающими лазерное излучение, являются гемоглобин и меланин.

Результат воздействия света на биологическую ткань во многом зависит от длины волны света и длительности воздействия. Воздействие должно быть весьма непродолжительным, чтобы энергия, сообщенная световым импульсом кровеносному сосуду, пошла на его нагрев, не успев передаться окружающим тканям. Для поднятия температуры сосуда на несколько десятков градусов, источник света должен обеспечивать высокую плотность энергии (20,65).

Лазеры применяются для лечения сосудистых поражений более трех десятков лет. Чаще всего используются следующие типы лазеров: импульсные лазеры желтого света — лазер на красителях с ламповой накачкой (Flashlamp Pulsed Dye Laser — FPDL) и лазер на парах меди (Copper Vapor Laser — CVL), неодимовый лазер на гранате (Nd:YAG), с нелинейным кристаллом гитанил фосфата калия (КТР) лазер (185), Nd:YAG, александритовый и диодные лазеры с разными длинами волн. В последнее время нашли применение в этой области импульсные источники света. Все эти аппараты отличаются выходными характеристиками, а также особенностями воздействия на живую ткань.

В лазере па красителях с ламповой накачкой (PDL) с длиной волны 585 нм используется мощная импульсная дуговая лампа (лампа-вспышка), возбуждающая жидкий краситель, протекающий через стеклянную кювету, размещенную в резонаторе.

Данный тип лазера нашел широкое применение при лечении ИГ. Он используется как при поражениях на стадии активного роста, особенно при изъязвлении, так и на стадии инволюции и резидуальных проявлений (остаточные телеангиэктазии) (63,66, 107, 112, 196,197, 192).

Лазерное излучение проникает на 1-2 мм, поэтому применение данного типа лазеров оправданно только при поверхностной форме поражения (62, 210, 221). В одних случаях отмечается видимое побледнение и сокращение очага после первого сеанса, в других - необходимо неоднократное воздействие.

Некоторые авторы считают, что использование лазера на красителе тормозит рост очага поражения и способствует скорейшей его регрессии (179, 219).

Нельзя не отметить и побочные эффекты применения импульсного лазера на красителях: гипо- или гиперпигментация, рубцы, атрофия кожи(153, 174, 175, 254). Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что итоговый косметический результат при применении импульсного лазера на красителях при лечении неосложненных ИГ не намного лучше по сравнению с результатом самопроизвольной инволюции (191).

Таким образом, применение данного типа лазера целесообразно при лечении небольших поверхностных очагов гиперплазии кровеносных сосудов и устранении остаточных телеангиэкгазий.

Лазер на парах меди излучает одновременно две длины волны — 511 и 578 нм (зеленый и желтый свет), с помощью фильтров можно выделить любую из них. Сейчас в России это один из самых популярных аппаратов для лечения сосудистых и пигментных поражений (9, 14, 21, 22, 41).

Nd:YAG лазеры излучают волны 1064нм и находят применение при удалении более глубоко залегающих патологических сосудов — здесь используется свойство излучения этих лазеров более глубоко проникать в биологическую ткань. Но излучение этих лазеров не может селективно воздействовать на кровеносные сосуды, так как в диапазоне 700-1100 нм коэффициент поглощения гемоглобина в среднем в 100 раз меньше, чем на желтой длине волны, поэтому можно ожидать появления различных побочных эффектов, включая рубцы (205, 233). В то же время имеются сообщения об успешном применении данных типов лазеров при лечении так называемых «инфантильных гемангиом» (54, 243, 250).

Импульсные источники света (селективная импульсная фототерапия, IPL) используют импульсную лампу большой мощности, из спектра которой узкополосным фильтром выделяется нужная спектральная область, обычно (555-950 нм) (223). IPL-аппараты в последнее время все чаще используются при

лечении ИГ (119, 169). Отмечается значительное уменьшение размеров и побледнение цвета очагов поражения после 4-5 сеансов с интервалом в 4 недели (184).

Говоря о лазерной терапии ИГ, нельзя не отметить, что до сих пор не найдены оптимальные параметры воздействия на очаг поражения. Кроме того, при воздействии лазера на кожу возникают сильные болевые ощущения, что свидетельствует о необходимости использования охлаждающих систем и адекватного обезболивания, что особенно важно в младенческом и детском возрасте (4, 79, 96,164).

1.4.6 Гормональная терапия (кортикостероиды)

Эффект глюкокортикоидов останавливать рост ИГ во время активного роста был обнаружен в 60-х годах XX столетия. В течение более 40 лет преднизолон оставался препаратом выбора для лечения детей ИГ (7, 17,36).

Механизм действия кортикостероидов на ткань ИГ до конца не выяснен. Обнаружение мезенхимальных стволовых клеток в ИГ и принятие мезенхимального ее происхождения привело к предположению, что именно эти клетки путем дифференцировки обуславливают формирование фиброзно-жировой ткани, остающейся после инволюции(74,98,173). Считают, что преднизолон участвует в ускорении дифференцировки стволовых клеток в адипоциты путем запрещающего действия на преадипоцитарный фактор-1, являющийся ингибитором адипогенеза. Этот фактор обнаружен в эндотелии капилляров ИГ в стадии активного роста и отсутствует в стадии инволюции (238).

Другой возможный механизм действия глюкокортикоидов заключается в подавлении эидотелиального фактора роста сосудов (УТЮГ). Это было доказано в исследованиях, демонстрирующих подавление коргикостероидами

секреции УЕвР в стволовых клетках, полученных из «инфантильной гемангиомы» (238).

Кортикостероиды могут приниматься как внутрь, так и вводиться непосредственно в очаг поражения.

Внутрь преднизолон рекомендуют принимать в дозе 2-3 мг/кг в один или несколько приемов, ежедневно или через день, в течение 1-2 месяцев. Отменяется сразу. Затем делается перерыв в течение 1-2 месяцев, и проводится новый курс (8, 9, 23, 36, 134, 163).

Непосредственно в очаг поражения вводят, как правило, триамцинолона ацетонид, как самостоятельно, так и в комбинации с дексаметазоном натрия фосфатом при поражениях сложной локализации. Инъекция обычно состоит из 20 мг триамцинолона и 3 мг бетаметазона, хотя имеются сообщения об удвоении этой дозы. Инъекции проводятся курсом от одной до трех с интервалом в 6 недель. Рекомендуются при фокальных поражениях, не расположенных в периорбитальной области. Данная локализация сопряжена с риском повреждения сосудов глаза и слепоты (91, 110, 138).

В течение всего времени применения гормональной терапии приводились различные данные, касающиеся ее эффективности: хорошие результаты отмечаются в 30-53% наблюдений, удовлетворительные - в 35-40%, в остальных наблюдениях отмечается продолженный рост очага поражения (78, 165, 238). По некоторым данным, во время перерывов приема препарата у 1437% пациентов возникает «эффект отмены», сопровождающийся активным ростом поражения. Что касается интраочаговой стероидной терапии, ее эффективность варьирует от 35 до 90% (110).

Побочные эффекты гормональной терапии встречаются довольно часто. Они включают в себя кушингоидный синдром, ожирение, непереносимость глюкозы, катаракту, гипертензию, надпочечниковую недостаточность. Отставание в росте встречается, если лечение было начато в возрасте до 3 месяцев и продолжалось больше 6 месяцев, что связано с нарушением синтеза

соматомедина и, как следствие, коллагена. Это отставание нивелируется после прекращения приема преднизолона. Появились доказательства торможения роста мозга при приеме кортикостероидов в младенческом возрасте. Внутриочаговое введение кортикостероидов сопровождается меньшим количеством побочных эффектов. Отмечены случаи окклюзии центральной артерии сетчатки после инъекции (132,166,238).

По мнению некоторых исследователей, гормональная терапия является вспомогательным методом ввиду недостаточной эффективности (полное излечение отмечается лишь у 2-30% детей) и необходимости сочетания с другими методами (8, 82, 148).

1.4.7 Использование бета-адреноблокаторов

Двенадцатого июня 2008 г. статья в «The New England Journal of Medicine» изменила взгляды на лечение самой большой группы сосудистых поражений детей раннего возраста. Christine Léauté-Labrèze с соавт. из Children's Hospital in Bordeaux (Франция) опубликовали результаты своих наблюдений по использованию неселективного бета-адреноблокатора пропранолола в терапии ИГ. Ранее неизвестный эффект пропранолола был обнаружен случайно: у ребенка с ИГ лица на фоне стандартного лечения кортикостероидами развилось характерное осложнение на сердце обструктивпая гипертрофическая кардиомиопатия. С целью коррекции данного состояния пациенту был назначен неселективный бега-адреноблокатор пропранолол. Неожиданно на следующий день после начала терапии в гемангиоме изменился цвет от интенсивного красного до фиолетового и очаг поражения стал более мягким на ощупь. За 10 месяцев лечения пропранололом ИГ практически полностью исчезла. Повторное подобное наблюдение заставило группу французских докторов провести пилотное исследование пропранолола в качестве медикаментозного препарата для лечения ИГ. В

35

результате назначения пропранолола в 9 случаях у всех было констатировано четкое уменьшение сосудистого образования уже через 24 часа с дальнейшим регрессом в течение нескольких месяцев (181, 226). В дальнейшем появились другие сообщения об успешном применении как пропранолола(158-162), так и Ргадреноблокатора ацетобулола (128).

Ранее неизвестный эффект пропранолола в настоящее время активно изучается. Рассматривается много теорий, но ни одна в полной мере пока еще не нашла своего подтверждения. Возможно, действие пропранолола связано с тремя молекулярными механизмами: спазмом сосудов, ингибированием ангиогенеза и индукцией апоптоза. Это соответствует ранней (побледнение поверхности ИГ), промежуточной (прекращение роста), и долгосрочной (регресс) фазам инволюции ИГ. Механизм его действия точно неизвестен. Имеются сообщения о стимуляции бета-адренергических рецепторов, отрицательной обратной связи с ангиогенными факторами роста, уменьшении экспрессии матричных металлопротеиназ и индукции апоптоза (167,232, 238, 255).

Известно, что бета-адреноблокаторы уменьшают активность ренина на периферии путем уменьшения его активности в плазме крови. Это, в свою очередь, уменьшает выработку ангиотензина I и, следовательно, ангиотензина II. Согласно некоторым исследованиям, уменьшение уровня ангиотензина II ведет к уменьшению пролиферации эндотелия в незрелых сосудах ИГ в стадии активного роста и способствует индукции апоптоза путем, связанным с выработкой фактора некроза опухоли. Уменьшение уровня ренина, которое в норме отмечается в возрасте старше 1 года, позволяет объяснить как эффект бета-блокаторов на ткань ИГ через репин-ангиотензиновую систему, так и самопроизвольную регрессию ИГ после года. Кроме того, возможно предположить наличие местной ренин-ангиотензиновой системы, воздействие на которую обусловливает эффективность аппликационных форм бета-блокаторов (238).

Наиболее распространенные алгоритмы применения пропранолола подразумевают дозу 2-3 мг/кг в день, разделенную на 2-3 приема. Отмечают, что большинству пациентов для ускорения инволюции достаточно дозы 1,5 мг/кг/сут. Длительность приема препарата составляет от 6 недель до года. Некоторые исследователи рекомендуют принимать пропранолол до полной регрессии ИГ. Необходимость госпитализации во время инициации лечения обсуждается. Объем обследований перед началом терапии варьирует в различных клиниках. Как правило, проводят ЭКГ, ЭхоКГ, биохимический анализ крови (42, 75, 227).

Терапевтическая доза ацетобулола составляет 8-10 мг/кг/сут. Эффект заметен через месяц после начала лечения. Оптимальная длительность лечения пока не определена (238).

Насколько же безопасно применение пропранолола? Более чем сорокалетний мировой опыт использования бета-адреноблокаторов у детей при патологии сердечно-сосудистой системы позволил хорошо изучить возможные побочные эффекты этого препарата. Опыт применения пропранолола в качестве консервативной терапии ИГ не выявил осложнений, опасных для жизни, а появление таких симптомов как гипотония, синусовая брадикардия, гипогликемия, похолодание конечностей и диспептические расстройства не потребовали отмены препарата (16,80, 102, 156, 181). Следует отметить, что вышеперечисленные побочные эффекты куда менее серьезные, чем осложнения традиционно используемой при ИГ гормональной и химиотерапии.

В настоящее время пропранолол считается препаратом выбора при сегментарных ИГ (131). В последнее время пропранололу уделяется много внимания как методу лечения детей при ИГ дыхательных путей в связи с его быстрым и долгосрочным эффектом, что особенно важно для предотвращения дыхательной обструкции у данной группы пациентов (90, 111, 122).

Многие авторы отмечают блестящую эффективность пропранолола при лечении дегей с ИГ. Как правило, побледнение окраски очага поражения отмечается уже в течение первых суток с начала приема (70, 73). У 97% пациентов с сосудистыми поражениями наступает улучшение (89). Сообщается о 50% отличных, 47% хороших результатов. Отсутствие эффекта наблюдается в 3% наблюдений (200).

После отмены препарата может отмечаться незначительное увеличение объема и усиление окраски ИГ (207, 211).

При всех достоинствах (неинвазивность, возможность применения на различных стадиях развития поражения, безопасность) лечение пропранололом в ряде наблюдений (до 37,5%) требует дальнейшего применения хирургического и иных методов лечения (215, 257).

Еще один вид возможного применения бета-блокаторов - аппликации тимолола малеата 0,5% в виде 2 капель раствора глазных капель или геля непосредственно на область ИГ дважды в сутки. Сообщают об эффективности данного метода при небольших поверхностных ИГ (177,212,224,239,248).

1.5 Заключение

При анализе литературы выявлено, что существует большое количество методов лечения ИГ. Кроме изложенных выше, применяют винкристин (125,126,157,194,206), интерферон-альфа (77, 99, 214, 218, 240), СВЧ-деструкцию (44,23), фотохромотерапию (18,51), электрохимический лизис (13,48) и др.

Каждый метод имеет достоинства и недостатки. По данным большинства отечественных источников, наиболее эффективными методами лечения являются крио-, склеро- и гормонотерапия. Некоторые исследователи отмечают ценность применения лазера.

По данным иностранной литературы, наиболее перспективными методами являются медикаментозная терапия с использованием пропранолола и лечение с применением лазеров. Целесообразность хирургического метода обсуждается.

Нерешенными остаются вопросы относительно возраста начала и окончания лечения пропранололом, методов контроля его эффективности. Также нет четких показаний к хирургическому лечению. Дискутабельной является проблема комбинации данных методов.

Недостаточность всего выше изложенного, а также необходимость разработки алгоритма лечения легло в основу настоящего исследования. Повышение качества лечения и ускорение реабилитации пациентов с ИГ явилось целью нашей работы.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Репина, Эвелина Андреевна

Выводы.

1. В период 2000-2010 гг. при лечении пациентов с гиперплазией кровеносных сосудов (так называемыми инфантильными гемангиомами) использованы следующие методы: хирургический (87,3%), рентгенотерапия (2,67%), гормональное лечение (2,33%), динамическое наблюдение (2,0%), криотерапия (2,0%), комбинированное лечение (4,0%). Эффективность лечения составила 47,5%.

2. Совокупное количество осложнений после крио-, рентгено-, склеро-, гормонотерапии, по данным обращаемости после лечения в других клиниках, составило 73,68%).

3. Выбор метода лечения зависит в первую очередь от стадии процесса и клинической формы заболевания (фокальная, сегментарная). Рекомендованы следующие подходы: динамическое наблюдение, медикаментозная терапия пропранололом, хирургическое удаление.

4. Хирургическое лечение позволило получить хорошие результаты при использовании на стадии активного роста при очагах гиперплазии некритической локализации площадью менее 5 кв.см и на резидуальной стадии при удалении фиброзно-жировой ткани.

5. Метод медикаментозной терапии препаратом пропранолол оправдан при обширных поражениях, поражениях критической локализации в стадии активного роста и начала инволюции. Его эффективность составила более 78,5%). Для получения хороших результатов при наличии резидуальных телеангиэктазий проводилась фототерапия, что способствовало получению хороших результатов.

6. УЗИ и капилляроскопия позволяют контролировать параметры гемодинамики в очаге поражения на этапах диагностики и лечения. Во время самопроизвольной и медикаментозно индуцированной инволюции отмечено достоверное уменьшение плотности капиллярной сети, диаметров микрососудов, интенсивности кровотока и диаметра магистральных сосудов (р<0,05).

7. Эффективность разработанного алгоритма лечения пациентов в зависимости от стадии и размера гиперплазии кровеносных сосудов составила более 80%.

Практические рекомендации.

1. Лечение детей с гиперплазией кровеносных сосудов в челюстно-лицевой области должно проводиться с учетом возможности самопроизвольной инволюции. Выбор метода лечения определяется возрастом больного, стадией поражения (первичных проявлений, активного роста, начала инволюции, выраженной инволюции, резидуальных проявлений), локализацией и размером очага поражения (сегментарное или фокальное).

2. Для верификации диагноза, определения стадии процесса, прогнозирования дальнейшего течения заболевания целесообразно проводить УЗИ, компьютерную капилляроскопию, при необходимости -КТ, фиброларингоскопию, гистологическое и иммуногистохимическое исследования.

3. Лечение на стадиях активного роста, начала, выраженной инволюции, резидуальных проявлений рекомендуется проводить с использованием предложенного алгоритма.

4. При необходимости медикаментозной терапии препаратом пропранолол пациент направляется к кардиологу для проведения обследований (ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, биохимический анализ крови) и принятии решения о начале лечения. Подбор дозы и отмена препарата пропранолол проводятся стационарно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Репина, Эвелина Андреевна, 2013 год

Список литературы

1. Ажоджуа З.А. Особенности лечения детей с гемангиомами челюстно-лицевой области: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Казань, 2000. -26 с.

2. Акрамов Х.А. К методике лучевого лечения ангиом кожи у детей раннего возраста//Вопросы онкологии, - 1969. - №2 - С. 101-105.

3. Ан В.В. Криохирургическое лечение множественных гемангиом кожи: Дисс. ... канд.мед.наук. - Нижний Новгород, 2007. - 134 с.

4. Белышева Т.С. Опухоли и пороки развития кожи у детей: состояние дел в РФ, опыт лечения в НИИ ДОГ РОНЦ, пути развития // Доклад на международной конференции с практическим курсом в рамках V съезда детских онкологов России: Опухоли и пороки развития кожи у детей (клиника, диагностика, лечение). - М., 07.06.2012

5. Большаков М.Н. Комбинированные методы лечения сосудистых аномалий головы и шеи: Дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010. - 127 с.

6. Буторина A.B., Поляев Ю.А. Новые технологии в лечении гемангиом кожи у детей // Детская больница. - 2001. - № 1. - С. 44-48.

7. Буторина A.B., Шафранов В.В. Современное лечение гемангиом у детей // Лечащий врач. - 1999. - № 5. - С. 61-64.

8. Буторина A.B., Шафранов В.В., Поляев Ю.А. Гемангиомы у детей. Конспект врача // Медицинская газета. - 2000. - №5. - С. 15-20.

9. Власов П.Г. Селективная коагуляция сосудистых дефектов лица лазерной установкой на парах меди "Яхрома-М" // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2001. - Т.7, № 3. - С. 30-31.

10. Врожденные гемангиомы младенческого возраста и тактика их рационального лечения / Б.Л. Бронштейн, Х.А. Акрамов. - Ташкент: Медицина, 1975.-75 с.

11. Гемангиомы / Понтер В.Э., Домбаев В.Ц., Сысолятин П.Г. - Томск, 2001.- 178 с.

12. Голованов В.Н. Клипико-морфологическая характеристика гемангиом и особенности их криотерапии: Дисс. ... канд. мед. наук. -Красноярск, 2005. - 143 с.

13. Гришин A.A., Иванов A.B., Трофимов А.Э. Применение электрохимической терапии в лечении сосудистой терапии в лечении сосудистых новообразований 4JIO [Электронный ресурс] // Режим доступа к журн.: http://medbe.ru/materials/issledovaniya-po-napravleniyu-chlo/primenenie-elektrokhimicheskoy-terapii-v-lechenii-sosudistykh-novoobrazovaniy-chlo/

14. Досмухамедова Л.В. Высокоэнергетические лазеры в лечении поверхностных гемангиом у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Ташкент, 2003. - 16 с.

15. Дьякова C.B., Шафранов В.В., Кулаков О.Б. Диагностика и лечение крупных и обширных гемангиом челюстно-лицевой области у детей: Методические рекомендации. - М., 1996. - 11 с.

16. Жизнеугрожающие аритмии / Школьникова M. - М., 1999. -С. 100-101.

17. Завьялов П.В., Гасанов Д.Г. Кортикостероидная терапия гемангиом у детей // Хирургия. - 1975. - №8. - С. 127-129.

18. Иваненко Е.С. Фотохромотерапия в лечении врожденных гемангиом у детей раннего возраста: Дисс. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2004.- 174 с.

19. Капилляротерапия и натуротерапия болезней / Каменев Ю.Я., Залманов А. С. - Санкт-Петербург, 2005. - 130 с.

20. Ключарева C.B. Лазерные технологии при лечении сосудистых дефектов кожи // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. -2005.-№ 1- С.47-52.

21. Ключарева C.B., Пономарев И.В. Выбор лазерного аппарата при лечении сосудистых дефектов кожи // Вестник Эстетической Медицины. -2004.-Т.1,№4.-С. 22-28.

22. Ключарева C.B., Пономарев И.В. Лечение сосудистых новообразований кожи с помощью лазеров // Лечащий врач. - 2006. - №3. - С. 62-65.

23. Кожевников Е.В., Маркина Н.В., Кожевников В.А. и др. Диагностика и лечение обширных комбинированных гемангиом и гемангиом сложной анатомической локализации у детей // Детская хирургия. - 2009. - № 6.-С. 31-34.

24. Козаченко И.И. Склерозирующая терапия гемангиом лица: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Киев, 1988. - 22 с.

25. Колесов A.A., Каспарова H.H., Воробьев Ю.И. Новообразования мягких тканей лица у детей и подростков. - М.: Медицина, 1989. - 304 с.

26. Кондрашин Н.И. О комбинированном лечении гемангиом кожных покровов и слизистых у детей // Педиатрия. - 1957 - №11- С.77-80.

27. Коневалов Р.Б., Терентьев И.Г. Позднее возникновение рака кожи на месте бывшей гемангиомы после близкофокусной рентгенотерапии // Вопросы онкологии. - 1981. -№2. - С. 92-93.

28. Маркина Н.В. Лечение обширных комбинированных гемангиом и гемангиом сложной анатомической локализации у детей с применением метода одномоментного склерозирования и криодеструкции: Дисс. ... канд. мед. наук. -Омск, 2009.- 138 с.

29. Микроциркуляция / Чернух. А. М., Александров П. Н., Алексеев O.B. - М.: Медицина, 1984. - 432с.

30. Надточий А.Г., Рогинский В.В., Григорьян A.C. и др. Почему «детская и врожденная гемангиомы» не являются сосудистой опухолью? // Стоматология. - 2012. - Специальный выпуск. С. 11-13.

31. Надточий А.Г., Рогинский В.В., Григорьян A.C., Ковязин A.B. Размышления о биологической сущности инфантильных гемангиом // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2011. - №6. - С. 72-82.

32. Нешта Е.С. Лечение гемангиом кожных покровов в детском возрасте: Дисс. ... канд. мед. наук. - Ростов-па-Дону, 2010. - 147 с.

33. Низковольтная рентгенотерапия гемангиом кожи у детей / Свистунова Т.М. - Л.: Медицина, 1974. - 127 с.

34. Пальтова С.Ю. Клинико-лучевая и морфологическая характеристика патологических образований из кровеносных сосудов челюстно-лицевой области у детей и их диагностика: Дисс. ...канд. мед. наук. -М., 2010.- 128 с.

35. Пачес O.A. Криовоздействие в хирургии детского возраста. // Хирургия. - 1981.-№1.-С. 91-94.

36. Пащенко Ю.В., Вивчарук В.П., Пащенко К.Ю. Гемангиомы у детей: современные тенденции и перспективные направления лечения // Медицина неотложных состояний. - 2011. - №6. - С. 11-22.

37. Петруничев В.В. Комплексное лечение сосудистых новообразований у детей: Дисс. ... канд. мед. наук. - Тверь, 1999. - 210 с.

38. Подлящук Е.Л. Лучевая терапия изъязвившихся гемангиом // Медицинская радиология. - 1983. - №12. - С. 26-30.

39. Подлящук Е.Л., Буторина A.B., Шафранов В.В. и др. Лучевая терапия гемангиом наружных покровов у детей: Методические рекомендации (№7). -М., 2000,- 15 с.

40. Подлящук Е.Л., Рурдянская Е.И., Рассохин Б.Л. Отдаленные последствия короткодистанционной рентгенотерапии у детей // Медицинская радиология. - 1972. -№?. - С. 41-48.

41. Поляев Ю.А., Поспелов Н.В., Пономарева О.Ю, Пономарев И.В. Лечение сосудистых и пигментных дефектов кожи лазером на парах меди "Яхрома-М". Методические рекомендации. - М., 2000. - 12 с.

42. Поляев Ю.А., Постников С.С., Мыльников A.A. и др. Новые возможности в лечении инфантильных гемангиом с помощью пропранолола // Международный медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 94-103.

43. Пономарева В.И. Лучевое лечение гемангиом кожи и слизистых малыми дозами: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Рязань, 1960. - 19 с.

44. Разуваев С.Н. Лечение гемангиом мягких тканей лица у детей методом СВЧ-криодеструкции в условиях поликлиники: Дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2004. - 165 с.

45. Рогинский В.В., Надточий А.Г., Григорьян A.C., Соколов Ю.Ю., Солдатский Ю.Л., Ковязин В.В. Образования из кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи у детей - новый взгляд // Стоматология. -2011. - Т.90, №4. - С. 71-76.

46. Рогинский В.В., Надточий А.Г., Григорьян A.C., Соколов Ю.Ю., Солдатский Ю.Л., Ковязин В.А., Пальтова С.Ю. Диагностика образований из кровеносных сосудов челюстно-лицевой области и шеи у детей. Стоматология детского возраста и профилактика. - 2010. - Т.9, №1. - С. 56-61.

47. Стрыгина Ю.В. Подскладковая гемангиома (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2005. -23 с.

48. Трофимов А.Э. Применение метода электрохимического лизиса в комплексном лечении сосудистых мальформаций челюстно-лицевой области у детей: Дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2011. - 159 с.

49. Федореев Г.А. Гемангиомы кожи у детей. - Л.: Медицина, 1971. -

192 с.

50. Шапкин В.В., Мельников A.B., Пилипенко А.П., Марухпо Н.И., Лысенко С.Ю. Тактика при гемангиомах у детей: эстетические и практические вопросы // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2004. - № 2. - С. 35-36.

51. Шейко Е.А., Козель Ю.Ю. Фотохромотерапия в лечении гемангиом у детей // Лазерная медицина. - 2011. - №3. - С. 33-38.

52. Achauer B.M., Chang C.J., Kam V.M. Management of hemangioma of infancy: review of 245 patients // Plast. Reconstr. Surg. - 1997. - Vol. 99, N5. -P. 1301-1308.

53. Ahrens W.A., Ridenour R.V., Caron B.L. et al. // GLUT-1 expression in mesenchymal tumors: an immunohistochemical study of 247 soft tissue and bone neoplasms. - Hum. Pathol. - 2008. - Vol. 39.-P. 1519-1526.

54. Al Buainian H., Verhaeghe E., Dierckxsens L., Naeyaert J.M. Early treatment of hemangiomas with lasers. A review // Dermatology. - 2003. -Vol. 206, N4.-P. 370-373.

55. Al-Adnani M., Williams S., Rampling D. et al. Histopathological reporting of paediatric cutaneous vascular anomalies in relation to proposed multidisciplinary classification system // J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 59, N12. - P. 1278-1282.

56. Aldave A.J., Shields C.L., Shields J.A. Surgical excision of selected amblyogenic periorbital capillary hemangiomas // Ophthalmic Surg. Lasers. - 1999 -Vol.30, N9.-P. 754-757.

57. Al-Sebeih K., Manoukian J. Systemic steroids for the management of obstructive subglottic hemangioma. J. Otolaryngol. - 2000. - Vol. 29. - P. 361-366.

58. Anderson R.R. Infant hemangiomas: a controversy worth solving // Lasers Surg. Med. - 2006. - Vol. 38. - P. 92-93.

59. Anderson R.R., Parrish J.A. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation // Science. - 1983. -Vol. 29, N220 (4596). - P. 524-527.

60. Andrews M.D. Cryosurgery for Common Skin Condition // American Family Physician. - 2004. - Vol. 15, N69 (10). - P. 2365-2372.

61. Arneja J.S., Chim H., Drolet B.A., Gosain A.K. The Cyrano nose: refinements in surgical technique and treatment approach to hemangiomas of the nasal tip // Plast. Reconstr. Surg. - 2010. - Vol. 126, N4. - P. 1291-1299.

62. Ashinoff R., Geronemus R.G. Failure of the flashlamp pulsed dye laser to prevent progression of deep hemangiomas // Pediatr. Dermatol. - 1993. - Vol. 10, Nl.-P. 77-80.

63. Ashinoff R., Geronemus R.G. Capillary hemangiomas and treatment with the flash lamp-pumped pulsed dye laser // Arch. Dermatol. - 1991. - Vol. 127, N2. - P. 202-205.

64. Atmaja T. M., Wardhana A.. The role of purse string closure as the primary treatment of hemangioma // J. Plastic Reconstr. - 2012. - Vol. 1, N 1. - P. 26-29.

65. Azizkhan R.G. Laser surgery: new applications for pediatric skin and airway lesions // Curr. Opin. Pediatr. - 2003. - Vol. 15, N 3. - P. 243-247.

66. Barlow R.J., Walker N.P., Markey A.C. Treatment of proliferative hemangiomas with the 585 nm pulsed dye laser // Brit. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 134, N4.-P. 700-704.

67. Batniji R.K., Buckingham E.D., Williams E.F. An Aesthetic Approach to Facial Hemangiomas // Arch. Facial Plast. Surg. - 2005. - Vol. 7, N 5. - P. 301-306.

68. Batta K., Goodyear H., Moss C., Williams H., Hiller L., Waters R. Randomized controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas: results of 1-year analysis // Lancet. -2002. -N 360. - P. 521-527.

69. Berlien H.P., Muller G., Wldschmidt J. Lasers in pediatric surgery // Prog. Pediatr. Surg. - 1990. - N 25. - P. 5-22.

70. Bertrand J., McCuaig C., Dubois J. et al. Propranolol versus prednisone in the treatment of infantile hemangiomas: a retrospective comparative study // Pediatr. Dermatol. - 2011. - Vol. 28, N 6. - P. 649-54.

71. Beth A.D. Risk for PHACE syndrome in infants with large facial hemangiomas // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126, N 2. - P. 418-426.

72. Bhattacharya J.J. PHACES syndrome: a review of eight previously unreported cases with late arterial occlusions // Neuroradiology. - 2004. - Vol. 46. -P. 227-233.

73. Bigorre M., Van Kien A. K., Valette H. Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangioma // Plast. Reconstr. Surg. - 2009. - Vol. 123, Issue 6.-P. 195-196.

74. Bischoff J. Progenitor cells in infantile hemangioma // J. Craniofac. Surg. - 2009. - N 20(Suppl. 1). - P. 695-697.

75. Blei F., Presti S., Waner M. Beta Blocker therapy for hemangiomas of infancy: a predominantly outpatient experience in 230 patients // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 261.

76. Blei F., Zide B.M. Early surgical intervention for proliferating hemangiomas of the scalp: indications and outcomes // Plast. Reconstr. Surg. - 2008. -N 122. - P. 457.

77. Blei F., Isakoff M., Deb G. The response of parotid hemangiomas to the use of systemic interferon alfa-2a or corticosteroids // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1997. - Vol. 123, N 8. - P. 841-844.

78. Boccara O., Dekeuleneer V., Brunelle F. Dramatic efficacy of systemic steroids for the treatment of an aggressive orbital IH // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 54.

79. Bodendorf M.O., Grunewald S., Simon J.C., Paasch U. Efficacy and cosmetic results of contact gel cooling of the skin during nonablative laserprocedures // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2008. - Vol. 6, N 8. - P. 647652.

80. Bonniaudt B., Perez-Martin S., Bonnet C. et al. Safe treatment of infantile hemangiomas with propranolol despite baseline bradycardia? // Abstract

book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 185.

81. Boon L.M., Enjolras O., Mulliken J.B. Congenital hemangioma: evidence of accelerated involution // J. Pediatr. - 1996. - Vol. 128. - P. 329-335.

82. Boon L.M., Bataille A.C., Bernier V. et al. Medical treatment of juvenile hemangiomas // Ann. Chir. Plast. Esthet. - 2006. - Vol. 51, N 4-5. - P. 310-320.

83. Boscolo E., Bischoff J. Vasculogenesis in infantile hemangioma // Angiogenesis. - 2009. - Vol. 12, N 2. - P. 197-207.

84. Boulnois J.L. Photophysical processes in recent medical laser developments: A review // Lasers in Medical Science. - 1986. - Vol. 1. - P. 54.

85. Boyd V.C., Bui D., Naik B. et al. Surgery: The treatment of choice for hemangiomas // Semin. Plast. Surg. - 2006. - Vol. 20, N 3. - P. 163-168.

86. Bronzetti G, Giardini A, Patrizi A, et al. Ipsilateral hemangioma and aortic arch anomalies in posterior fossa malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta, and cardiac defects and eye abnormalities (PHACE) anomaly: report and review // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113, N 2. - P. 412415.

87. Brook I. Microbiology of infected hemangiomas in children // Pediatr. Dermatol. - 2004. - Vol. 21, N 2. - P. 113-116.

88. Bruckner A.L., Frieden l.J. Infantile hemangiomas // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 55. - P. 671 -82.

89. Buckmiller L. Propranolol treatment for infantile hemangiomas // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 17. - P. 458-459.

90. Buckmiller L., Dyamenahalli U: Propranolol for airway hemangiomas: case report of novel treatmen // Laryngoscope. - 2009. - N 119. - P. 2051-2054.

91. Buckmiller L., Francis C.L. Intralesional steroid injection for proliferative parotid hemangiomas // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2008. - Vol. 72.-P. 81-87.

92. Buckmiller L. Update on hemangiomas and vascular malformations // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2004. - N 12. - P. 476-487.

93. Buckmiller L.M., Richter G.T., Suen J.Y. Diagnosis and management of hemangiomas and vascular malformations of the head and neck // Oral Diseases. -2010. -N 5. -P. 405-418.

94. Burrows P.E. Cerebral vasculopathy and neurologic sequelae in infants with cervicofacial hemangioma: report of eight cases // Radiology. - 1998. - Vol. 207.-P. 601-607.

95. Ceisler E.J., Santos L., Blei F. Periocular hemangiomas: what every physician should know // Pediatr. Dermatol. - 2004. - P. 21.

96. Chang C.J., Kelly K.M., Nelson J.S. Cryogen spray cooling and pulsed dye laser treatment of cutaneous hemangiomas // Ann. Plast. Surg. - 2001. - Vol. 46, N6.-P. 577-583.

97. Chang C.S., Wong A., Rohde C.H. et al. Management of lip hemangiomas: minimizing peri-oral scars // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. -2012. - Vol. 65, N 2. - P. 163-168.

98. Chang E.I., Thangarajah H. Hypoxia, hormones and endothelial progenitor cells in hemangioma // Lymphat. Res. Biol. - 2007. - N 5. - P. 237-243.

99. Chao Y.H., Liang D.C., Chen S.H. et al. Interferon-alpha for alarming hemangiomas in infants: experience of a single institution // Pediatr. Int. - 2009. -Vol. 51, N4.-P. 469-473.

100. Chung H. Y., Teresa O., Blei F., Milton W., Spector J. A. The surgical management of scalp infantile hemangiomas in a series of 151 consecutive patients // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. -2012.-P. 243.

101. Claude O., Picard A., O'Sullivan N. et al. Use of ultrasonic dissection in the early surgical management of periorbital haemangiomas // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2008. Vol. 61. - P. 1479

102. Colli A., Buffon R., Cavalli R., Gelmetti C. Cardiac safety of propranolol administration for treatment of infantile hemangioma: a single center experience // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies.-2012.-P. 200.

103. Colonna V., Resta L., Napoli A., Bonifazi E. Placental hypoxia and neonatal haemangioma: clinical and histological observations // Brit. J. Dermatol. -2010.-Vol. 162.-P. 208-209.

104. Cremer H. Hämangiome (vaskuläre Tumoren) Neurologische Therapie im Kindesalter (1. Auflage). - 2009. - P. 253-261.

105. Daramola O.O., Chun R.H., Nash J.J. et al. Surgical treatment of infantile hemangioma in a multidisciplinary vascular anomalies clinic // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 75, N 10. - P. 1271 -1274.

106. Daramola O.O., Chun R.H., Kerschner J.E. Surgical management of auricular infantile hemangiomas // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2012. -Vol. 138, N l.-P. 72-75.

107. David L.R., Malek M.M., Argenta L.C. Efficacy of pulse dye laser therapy for the treatment of ulcerated hemangiomas: A review of 78 patients // Brit. J. Plast. Surg. - 2003. - Vol. 56, N 4. - P. 317-327.

108. Dawber R.P. Cryosurgery: complications and contraindications // Clin. Dermatol. - 1990. - N 8. - P. 108-114.

109. Deans R.M., Harris G.J., Kivlin J.D. Surgical dissection of capillary hemangiomas. An alternative to intralesional corticosteroids // Arch. Ophthalmol. -1992.-Vol. 110, N 12.-P. 1743-1747.

110. Deboer M.D., Boston B.A. Failure-to-thrive in an infant following injection of capillary hemangioma with triamcinolone acetonide // Clin. Pediatr. (Phila). - 2008. - Vol. 47. - P. 296-299.

111. Denoyelle F., Leboulanger N. Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 73. - P. 1168-1172.

112. Di Maio L., Baldi A., Dimaio V., Barzi A. Use of flashlamp-pumped pulsed dye laser in the treatment of superficial vascular malformations and ulcerated hemangiomas // In Vivo. - 2011. - Vol. 25, N 1. - P. 117-123.

113. Dickinson P., Christou E. A prospective study of infantile hemangiomas with focus on incidence and risk factors // Pediatr. Dermatol. - 2011. - Vol. 28, N 6. - P. 663-669.

114. Dinehart S.M., Kincannon J., Geronemus R. Hemangiomas: Evaluation and treatment // Dermatol. Surg. - 2001. - Vol. 27, N 5. - P. 475-485.

115. Dondon M.G., de Vathaire F., Shamsaldin A. Cancer mortality after radiotherapy for a skin hemangioma during childhood // Radiother. Oncol. - 2004. -Vol. 72, N 1. - P. 87-93.

116. Drolet B., Frieden I.J. Characteristics of infantile hemangiomas as clues to pathogenesis. Does hypoxia connect the dots? // Arch. Dermatol. - 2010. - Vol. 146.-P. 1295-1299.

117. Drolet B.A., Esterly N.B., Frieden I.J. Hemangiomas in children // N. Engl. J. Med. - 1999.-Vol. 341, N3,-P. 173-181.

118. Drolet B.A., Swanson E.A., Frieden I.J. Infantile hemangiomas: an emerging health issue linked to an increased rate of low birth weight infants // J. Pediatr. - 2008. - Vol. 153. - P. 712-715.

119. Drosner M. IPL treatment of vascular malformation and tumors // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. -2012.-P. 167.

120. Dubois J., Garel L. Imaging and therapeutic approach of hemangiomas and vascular malformations in the pediatric age group // Pediatr. Radiol. - 1999. -Vol. 29.-P. 879-893.

121. Eivazi B., Cremer H.J., Mangold C. et. al. Hemangiomas of the nasal tip: an approach to a therapeutic challenge // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2011. -Vol. 75, N3.-P. 368-375.

122. Elluru R., Richter G., Grimmer F. et. al. Multicenter Evaluation of the efficacy of systemic propranolol in the treatment of airway hemangiomas // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 68.

123. Enjolras O., Mulliken J.B. The current management of vascular birthmarks // Pediatr. Dermatol. - 1993. - Vol. 10, N 4. - P. 311 -313.

124. Enjolras O., Wassef M., Chapot R. Color atlas of vascular tumors and vascular malformations // Cambridge University Press. - 2007.

125. Enjolras O., Breviére G.M., Roger G., Tovi M., Pellegrino B., Varotti E., Soupre V., Picard A., Leverger G. Vincristine treatment for function- and life-threatening infantile hemangioma // Arch. Pediatr. - 2004. - Vol. 11, N 2. - P. 99107.

126. Fawcett S.L., Grant I., Hall P.N. et al. Vincristine as a treatment for a large haemangioma threatening vital functions // Brit. J. Plast. Surg. - 2004. - Vol. 57, N 2. - P. 168-171.

127. Finn M.C., Glowacki J., Mulliken J.B. Congenital vascular lesions: clinical application of a new classification // J. Pediatr. Surg. - 1983. - Vol. 18, N 6. - P. 894-900.

128. Francis C., Ashley D., Ashley K. et al. Efficacy of acetobulol for the treatment of Infantile hemangiomas // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 248.

129. Frank R.C., Cowan B.J., Harrop A.R. Visual development in infants: visual complications of periocular haemangiomas // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. -2010.-Vol. 63.-P. 1.

130. Frieden I.J. PHACE syndrome: the association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnormalities // Arch. Dermatol. - 1996. - Vol. 132. - P. 307-311.

131. Frieden I.J., Drolet B.A. Propranolol for infantile hemangiomas: promise, peril, pathogenesis // Pediatr. Dermatol. - 2009. - Vol. 26. - P. 642-644.

132. Frieden I.J., Eichenfíeld L.F., Esterly N.B. et al. Guidelines of care for hemangiomas of infancy. Amer. Acad. Dermatol. Guidelines // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1997. - Vol. 37, N 4. - P. 631 -637.

133. Frieden I.J., Haggstrom A.N., Drolet B.A. et al. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions // Pediatr. Dermatol. - 2005. - Vol. 22, N 5. - P. 383-406.

134. Froehlich P., Seid A.B., Morgon A. Contrasting strategic approaches to the management of subglottic hemangiomas // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -1996. - Vol. 36, N 2. - P. 137-146.

135. Fürst C.J., Lundell M., Holm L.E. Tumors after radiotherapy for skin hemangioma in childhood. A case-control study // Acta Oncol. - 1990. - Vol. 29, N 5.-P. 557-562.

136. Goldberg N.S., Rosanova M.A. Periorbital hemangiomas // Dermatol. Clin. - 1992. - Vol. 10, N 4. - P. 653-661.

137. Goldenberg D.V., Ilirataki P.Y., Mouro T. et al. Facial Infantile Hemangiomas: clinical profile and outcome in surgically treated patients // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 134.

138. Goyal R., Watts P. et al. Adrenal suppression and failure to thrive after steroid injections for periocular hemangioma // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111.-P. 389-395.

139. Greenberger S., Boscolo E., Adini I. et al. Corticosteroid suppression of VEGF-A in infantile hemangioma-derived stem cells // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 362.-P. 1005-1013.

140. Greene A.K., Rogers G.F., Mulliken J.B. Management of parotid hemangioma in 100 children // Plast. Reconstr. Surg. - 2004. - Vol. 113. - P. 53.

141. Greig A. V., Harris D.L. A study of perceptions of facial hemangiomas in professionals involved in child abuse surveillance // Pediatr. Dermatol. - 2003. - Vol. 20.-P. 1-4.

142. Grosfeld J.L., O'Neill J.A., Fonkalsrud J.E.W., Coran A.G. Pediatric surgery: in 2 vol. / Ed. by Jay L. Grossfeld. — 6th ed. — Philadelphia. - 2006. - Vol. 2.-P. 1141-2146.

143. Grover C., Arora P., Kedar A. Combination of oral corticosteroids and polidocanol sclerotherapy in the management of infantile hemangiomas // Dermatol. Surg. - 2010. - Vol. 36, N 12. - P. 2030-2036.

144. Gutierrez J.C.L., Avila L.F., Sosa G., Patron M. Placental anomalies in children with infantile hemangioma // Pediatr. Dermatol. - 2007. - Vol. 24. - P. 353355.

145. Haddy N., Andriamboavonjy T., Paoletti C. Thyroid adenomas and carcinomas following radiotherapy for a hemangioma during infancy // Radiother. Oncol. - 2009. - Vol. 93, N 2. - P. 377-382.

146. Haggstrom A.N., Lammer E.J., Schneider R.A. et al. Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - P. 698-703.

147. Haik B.G., Karcioglu Z.A., Gordon R.A. et al. Capillary hemangioma (infantile periocularhemangioma) // Surv. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 38, N 5. - P. 399-426.

148. Hawkins D.B., Crockett D.M., Kahlstrom E.J. Corticosteroid management of airway hemangiomas: long-term follow-up // Laryngoscope. - 1984. - Vol. 94, N 5, Part 1. - P. 633-637.

149. Herbert A., Jessup W. Hypoxia regulates the production and activity of glucose transporter-1 and indoleamine 2,3-deoxygenase in monocyte-derived endothelial-like cells: possible relevance to infantile haemangioma pathogenesis // Brit. J. Dermatol.-2011.-Vol. 164.-P. 308-315.

150. Hochman M., Mascareno A. Management of nasal hemangiomas // Arch. Facial Plast. Surg. - 2005. - Vol. 7, N 5. - P. 295-300.

151. Hochman M., Adams D.M., Reeves T.D. Current knowledge and management of vascular anomalies I. hemangiomas // Arch. Facial Plast. Surg. -2011.-Vol. 13,N3.-P. 145-151.

152. Hoeger P.H., Maerker J.M., Kienast A.K. et al. Neonatal haemangiomatosis associated with placental chorioangiomas: report of three cases and review of the literature // Clin. Exp. Dermatol. - 2009. - Vol. 34. - P. 78-80.

153. Hohenleuter U., Landthaler M. Laser treatment of childhood hemangioma: progress or not? // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 502-503.

154. Holcomb G.W. Ashkraft's pediatric surgery / George Whitfield Holcomb III, J. Patrick Murphy. - 5th ed. - Philadelphia, 2010. - 1101 p.

155. Holland K.E., Drolet B.A. Infantile hemangioma // Pediatr. Clin. North. Amer.-2010.-Vol. 57. - P. 1069-1083.

156. Holmes W.J., Mishra A., Gorst C., Liew S. Propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas // Plast. Reconstr. Surg. - 2010. - Vol. 125, Issue l.-P. 420-421.

157. Hoyoux C. Vincristine treatment for management of alarming hemangiomas in infancy // Rev. Med. Liege. - 2008. - Vol. 63, N l.-P. 14-17.

158. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00744185?term=propranolol+hem angioma&rank= 1

159. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00967226?term=propranolol+hem angioma&rank=2

160. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01072045?term=propranolol+hem angioma&rank=6

161. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01074437?term=propranolol+hem angioma&rank=4

162. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01211080?term=propranolol+hem angioma&rank=3

163. Hughes C.A., Rezaee A., Ludemann J.P. et al. Management of congenital subglottic hemangioma // J. Otolaryngol. - 1999. - Vol. 28, N 4. - P. 223228.

164. Isago T., Kono T., Nozaki M. et al. Ambulatory anesthesia for children undergoing laser treatment // Surg. Today. - 2006. - Vol. 36, N 9. - P. 765-768.

165. Jalil S., Akhtar J. et al. Corticosteroids therapy in the management of infantile cutaneous hemangiomas // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2006. - Vol. 16. - P. 662-665.

166. Janmohamed S.R., Madern G.C., Nieuwenhuis K. et al. Evaluation of intra-lesional corticosteroids in the treatment of peri-ocular haemangioma of infancy: still an alternative besides propranolol // Pediatr. Surg. Int. - 2012. - Vol. 28. - P. 393.

167. Jin J., Zon H.-X., Chen G., Zhao Yi-F. Propranolol suppresses angiogenesis through inhibiting the P13K/Akt and ERK signaling pathways in endothelial cells // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies.-2012.-P. 129.

168. Jinnin M, Medici D, Park L et al. Suppressed NFAT-dependent VEGFR1 expression and constitutive VEGFR2 signaling in infantile hemangioma // Nat. Med.-2008.-Vol. 14.-P. 1236-1246.

169. Jorge B.F., Del Pozo J., Castineiras I. Treatment of ulcerated haemangiomas with a non-coherent pulsed light source: brief initial clinical report//J. Cosmet. Laser. Ther. - 2008. - Vol. 10, N 1,-P. 48-51.

170. Karlsson P., Holmberg E., Lundberg L.M., Nordborg C., Wallgren A. Intracranial tumors after radium treatment for skin hemangioma during infancy - a cohort and case-control study // Radiat. Res. - 1997.-Vol. 148, N2.-P. 161-167.

171. Killic A. Presutured purse-string suture and second purse-string suture for both reduction and closure of skin defects // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 109, N5.-P. 1758-1760.

172. Kim H.J., Colombo M., Frieden I.J. Ulcerated hemangiomas: clinical characteristics and response to therapy // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2001. - Vol. 44, N 6. - P. 962-972.

173. Kleinman M.E., Greives M.R. et al. Hypoxia-induced mediators of stem/ progenitor cell trafficking are increased in children with hemangioma // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 2664-2670.

174. Kolde G. Early pulsed-dye laser treatment of childhood haemangiomas // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 348-349.

175. Kono T., Sakurai H., Groff W.F. Comparison study of a traditional pulsed dye laser versus a long pulsed dye laser in the treatment of early childhood hemangiomas // Lasers. Surg. Med. - 2006. - Vol. 38. - P. 112-115.

176. Koopmann C.F. The "Pinocchio" nasal deformity - hemangioma vs. angiolipoma: aesthetic correction and etiology // J. Otolaryngol. - 1988. - Vol. 17, N 4.-P. 169-172.

177. Kramer D., Downey C. Localized hemangiomas of infancy treated safe and successfully with 1% timolol cream // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 59.

178. Kulbersh J., Marcelo Hochman M. Serial excision of facial hemangiomas // Arch. Facial. Plast. Surg. - 2011. - Vol. 13, N 3. - P. 199-202.

179. Landthaler M., Hohenleuther U., El-Raheem T.A. Laser therapy of childhood hemangiomas // Brit. J. Dermatol. - 1995. - Vol. 133. - P. 275-281.

180. Leaute-Labreze C., Dumas de la Roque E., Hubiche T., Boralevi F., Thambo J.B., Taieb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, N 24. - P. 2649-2651.

181. Leaute-Labreze C., Prey S., Ezzedine K. Infantile haemangioma: Part II. Risks, complications and treatment // J. Eur. Acc. Derm. Vener. - 2011.

182. Lee T.S., Schwartz G.M., Tatum S.A. Rhinoplasty for cleft and hemangioma related nasal deformities // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2010. - Vol. 18, N 6. - P. 526-535.

183. Li D.N. Treatment of infantile hemangioma with optimal pulse technology // J. cosmetic and laser therapy. - 2010. - Vol. 12, N 3. - P. 145-150.

184. Li W.Y., Chaudhry O., Reinisch J.F. Guide to early surgical management of lip hemangiomas based on our experience of 214 cases // Plast. Reconstr. Surg.-2011.-Vol. 128, N 5.-P. 1117-1124.

185. Madgy D, Ahsan S.F, Kest D. et al. The application of the potassium-titanyl-phosphate (KTP) laser in the management of subglottic hemangioma // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2001. - Vol. 127, N 1. - P. 47-50.

186. Marler J.J., Mulliken J.B. Current management of hemangiomas and vascular malformations // Clin. Plast. Surg. - 2005. - Vol. 32. - P. 99-116.

187. McCarthy J.G., Borud L.J., Schreiber J.S. Hemangiomas of the nasal tip // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 109, N 1. - P. 31 -40.

188. McHeik J.N., Renauld V., Duport G. et al. Surgical treatment of haemangioma in infants // Brit. J. Plast. Surg. - 2005. - Vol. 58. - P. 1067.

189. McMahon P., Oza V., Frieden T.J. Topical timolol for infantile hemangiomas: putting a note of caution in "Cautiously Optimistic" // Pediatr. Dermatol.-2012.-Vol. 29, Issue l.-P. 127-130.

190. Metry D.W., Dowd C.F., Barkovich A.J. et al. The many faces of PHACE syndrome//J. Pediatr. - 2001.-Vol. 139, N l.-P. 117-123.

191. Metz B.J., Rubenstein M.C., Levy M.L. et al. Response of ulcerated perinealhemangiomas of infancy to becaplermin gel, a recombinant human platelet-derived growth factor // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140, N 7. - P. 867-870.

192. Michel J.L. Treatment of hemangiomas with 595 nm pulsed dye laser dermobeam // Eur. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 13, N2.-P. 135-141.

193. Michel S., Wlotzke U., Hohenleutner U., Landthaler M. Laser and cryotherapy of hemangioma in infants in a direct comparison // Hautarzt. - 1998. -Vol.49, N3.-P. 192-196.

194. Mishra A., Holmes W.J., Liew S. The Cyrano nose: different treatment approaches to management of hemangiomas of the nasal tip // Plast. Reconstr. Surg. -2011.-Vol. 127, N6.-P. 2507-2508.

195. Moore J., Lee M., Garzón M. et al. Effective therapy of a vascular tumor of infancy with vincristine // J. Pediatr. Surg. - 2001. - Vol. 36, N 8. - P. 1273-1276.

196. Morelli J.G. Use of lasers in pediatric dermatology // Dermatol. Clin. -1998. - Vol. 16, N 3. - P. 489-495.

197. Morelli J.G., Tan O.T., Yohn J.J. et al. Treatment of ulcerated hemangiomas of infancy // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 1994. - Vol. 148, N 10. -P. 1104-1105.

198. Morelli J.G., Tan O.T., Weston W.L. Treatment of ulcerated hemangiomas with the pulsed tunable dye laser // Amer. J. Dis. Child. - 1991. - Vol. 145, N9.-P. 1062-1064.

199. Morgan A. J., Elston D.M. Cryotherapy. http://emedicine.medscape.c0m/article/l 125851 -overview#al 7

200. Mulliken J.B., Rogers G.F., Marler J.J. Circular excision of hemangioma and purse-string closure: The smallest possible scar// Plast. Reconstr. Surg. - 2002. -Vol. 109, N5.-P. 1544-1555.

201. Murabit A., Gnarra M., Cugno S. et al. Propranolol for hemangiomas -single centre experience of 250 cases // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 89.

202. Nieves A., Redett R., Summerer B., Cohen B. Surgical outcomes in Infantile Hemangiomas treated with corticosteroids, propranolol, or expectant management: prospective cohort analysis // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 64.

203. North P.E., Waner M., Mizeracki A. et al. A unique microvascular phenotype shared by juvenile hemangiomas and human placenta // Arch. Dermatol. -2001.-Vol. 137.-P. 559-570.

204. Ogino I., Torikai K., Kobayasi S., Aida N., Hata M., Kigasawa H. Radiation therapy for life- or function-threatening infant hemangioma // Radiology. -2001. - Vol. 218, N 3. - P. 834-839.

205. Orlow S.J., Isakoff M.S., Blei F. Increased risk of symptomatic hemangiomas of the airway in association with cutancous hemangiomas in a "beard" distribution//J. Pediatr. - 1997.-Vol. 13l.-P. 643-646.

206. Ortiz A.E., Ross E.V. A complication of an eyelid hemangioma treated with a long-pulsed 1,064 nm Nd:YAG laser // Lasers Surg. Med. - 2010. - Vol. 42, N 10.-P. 736-737.

207. Perez Payarols J., Pardo Masferrer J., Gomez Bellvert C. Treatment of life-threatening infantile hemangiomas with vincristine // New Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 333, N l.-P. 369.

208. Perman M.J., Castelo-Soccio L., Treat J.R., Yan A.C. Recrudescence of infantile hemangioma following discontinuation of propranolol? // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 118.

209. Pittman K.M., Losken H.W., Kleinman M.E. et al. No evidence of maternal-fetal microchimerism in infantile hemangioma: a molecular genetic investigation // J. Invest. Dermatol. - 2006. - Vol. 126. - P. 2533-2538.

210. Poetke M., Frommeld T., Berlien H.P. PHACE syndrome: new views on diagnostic criteria // Eur. J. Pediatr. Surg. - 2002. - Vol. 12, N 6. - P. 366-374.

211. Poetke M., Philipp C., Berlien H.P. Flashlamp-pumped pulsed dye laser for hemangiomas in infancy // Treatment of Superficial vs Mixed Hemangiomas. // Arch. Dermatol. - 2000. - Vol. 136, N 5. - P. 628-632.

212. Powell J., Rousseau E., Dubois J. et al. Late regrowth of infantile hemangioma following cessation of propranolol // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

213. Prashanth G.P. How "unsafe" is propranolol when used in the treatment of infantile hemangioma? // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2012. - Vol. 66, N 5. - P. 854-855.

214. Praveen V, Vidavalur R, Rosenkrantz TS, Hussain N. Infantile hemangiomas and retinopathy of prematurity: possible association // Pediatrics. -2009. - Vol. 123. - P. 484-489.

215. Rahbar R., Nicollas R., Roger G. et al. The biology and treatment of subglottic hemangioma: past, present, future // Laryngoscope. - 2004. - Vol. 114. — P. 1880-1891.

216. Reddy C., Blei F., Brauer J. et al. Advantages of combination treatment with propranolol and pulsed dye laser for superficial segmental facial hemangiomas of infancy - a new treatment paradigm // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

217. Reischle S., Petrovic S. Treatment of capillary hemangiomas of early childhood with a new method of cryosurgery // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2000. -Vol. 42.-P. 809-813.

218. Richter G.T., Friedman A.B. Flemangiomas and vascular malformations: current theory and management // Int. J. Pediatrics. - 2012. Article ID 645678, 10 pages

219. Ricketts R.R., Hatley R.M., Corden B.J., Sabio H. Interferon-alpha-2a for the treatment of complex hemangiomas of infancy and childhood // Ann. Surg. -1994. - Vol. 219, N 6. - P. 605-614.

220. Rizzo C., Brightman L., Chapas A.M. et al. Outcomes of childhood hemangiomas treated with the pulsed-dye laser with dynamic cooling: a retrospective chart analysis // Dermatol. Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 1-8.

221. Sans V., de la Roque E.D., Berge J. et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - P. 423.

222. Scheepers J.H., Quaba A.A. Does the pulsed tunable dye laser have a role in the management of infantile hemangiomas? Observations based on 3 years' experience // Plast. Reconstr. Surg. - 1995. - Vol. 95, N 2. - P. 305-312.

223. Schneider D., Lee M.S., Harrison A.R., Sidman J. Excision of periorbital hemangiomas to correct visual abnormalities // Arch. Facial. Plast. Surg. - 2011. -Vol. 13.-P. 195.

224. Schroeter CA, Neumann HA. An intense light source. The photoderm VL-flashlamp as a new treatment possibility for vascular skin lesions // Dermatol. Surg. - 1998. - Vol. 24, N 7. - P. 743-748.

225. Semkova K., Kazandjeva J. Timolol maleate for infantile hemangiomas: preliminary results of an open label, prospective study // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

226. Sie K.C., Tampakopoulou D.A. Hemangiomas and vascular malformations of the airway // Otolaryngol. Clin. North. Amer. - 2000. - Vol. 33, N l.-P. 209-220.

227. Siegfried E. C., William J. K., Saadeh Al-Jureidini. More on propranolol for hemangiomas of infancy // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 28462847.

228. Siegfried E.C., Leslie P. L. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations // Pediatr. Derm. - 2009. - Vol. 26, Issue 5. - P. 610-614.

229. Silva Serra da A.M., Gon9alves Soares F.M., da Cunha Júnior A.J. Therapeutic management of skin hemangiomas in children // Ann. Bras. Dermatol. -2010. - Vol. 85, N 3. - P. 307-317.

230. Singh A. D., Damato B. E. Essentials of ophthalmic oncology, SLACK incorporated. - 2009. - 288 p.

231. Slaughter K., Sullivan T., Boulton J. et al. Early surgical intervention as definitive treatment for ocular adnexal capillary haemangioma // Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 31. - P. 418.

232. Smolinski K.N., Yan A.C., Hemangiomas of infancy: clinical and biological characteristics // Clin. Pediatr. - 2005. - Vol. 44. - P. 747-766.

233. Storch C.H, Hoeger P.H. Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action // Brit. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 163, N2.-P. 269-274.

234. Tan M., Duan B., Zhou C.M., Gong H. The therapeutic effect of propranolol with 1064 nm Nd: YAG laser on proliferating hemangioma in body surface // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. - 2012. - Vol. 28, N 3. - P. 164168.

235. Tang P, Hornicek F.J., Gebhardt M.C. et al. Surgical treatment of hemangiomasof soft tissue // Clin. Orthop. - 2002. - Vol. 399. - P. 205-210.

236. Thai K.E., Sinclair R.D. Cryosurgery of benign skin lesions // Austr. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 40. - P. 175-186.

237. Thomas R.F., Hornung R.L., Manning S.C., Perkins J.A. Hemangiomas of infancy: treatment of ulceration in the head and neck // Arch. Facial Plast. Surg. -2005,-Vol. 7, N 5.-P. 312-315.

238. Thomson H.G., Lanigan M. The Cyrano nose: a clinical review of hemangiomas of the nasal tip // Plast. Reconstr. Surg. - 1979. - Vol. 63, N 2. - P. 155-160.

239. Tinte 1., Aaron H. J. Withers, Leadbitter P. et al. Pharmacologic therapies for infantile hemangioma: is there a rational basis? // Plast. Reconstr. Surg. - 2011. - Vol. 128, N 2. - P. 499-507.

240. Tryfonas G.I., Tsikopoulos G., Liasidou E., Gavopoulos S., Georgakis G., Badouraki M., Soultanides C. Conservative treatment of hemangiomas in infancy and childhood with interferon-alpha 2a. // Pediatr. Surg. Int. - 1998. - Vol. 13, N 8. -P. 590-593.

241. Tucci F.M., De Vincentilis G. C., Sitzia E., Giuzio L., Trozzi M., Bottero S. Head and neck vascular anomalies in children // Int. J. Pediatr. Othorinolaryngology. - 2009. -Vol. 73.-P. 71-76.

242. Vercellino N., Diner P.A.,OceIla C. et al. Facial infantile hemangiomas: indications and role of early surgery after propranolol therapy // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

243. Vlachakis I., Gardikis S., Michailoudi E., Charissis G. Treatment of hemangiomas in children using a Nd:YAG laser in conjunction with ice cooling of the epidermis: techniques and results // BMC Pediatr. - 2003. - Vol. 12, N 3. - P. 2.

244. Waner M., Kastenbaum J., Scherer K. Hemangiomas of the nose: surgical management using a modified subunit approach // Arch. Facial Plast. Surg. - 2008. - Vol. 10, N 5. - P. 329-334.

245. Waner M., North P.E., Scherer K., Frieden I.J., Waner A., Mihm M.C. The nonrandom distribution of facial hemangiomas // Arch. Dermatol. - 2003. - Vol. 139,N7.-P. 869-875.

246. Waner M., Suen J.Y. The natural history of hemangiomas // Hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. - 1999. - P. 13-45.

247. Weibel L. Propranolol - un nouveau traitement pour les hémangiomes infantiles. // Paediatrica. - 2009. - Vol. 20 N 2.. http://www.swiss-paediatrics.org/fr/paediatrica/vol20/n2

248. Weibel L., Scheer H.S., Barysch M. et al. Topical betablockers are for infantile hemangiomas are effective but systemically absorbed // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

249. Wendling P. Hemangioma risk tied to birth weight // Skin and allergy news (digital edition). - 2008. - Vol. 39, N 9.

250. Wild D., Lamia A., Berlien H.-P. Objective grading system to evaluate results in the treatment of infantile hemangiomas // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 225.

251. Williams E.F., Hochman M., Rodgers B.J. et al. A psychological profile of children with hemangiomas and their families // Arch. Facial Plast. Surg. - 2003. -Vol. 5. - P. 229-234.

252. Williams E.F. Ill, Stanislaw P., Dupree M., Mourtzikos K. Hemangiomas in infants and children. An algorithm for intervention // Arch. Facial Plast. Surg. - 2000. - Vol. 2, N 2. - P. 103-111.

253. Winter H., Drager E., Sterry W. Sclerotherapy for treatment of hemangiomas//Dermatol. Surg. - 2000. - Vol. 26. - P. 105-108.

254. Witman P.M., Wagner A.M., Scherer K., Waner M. Complications following pulsed dye laser treatment of superficial hemangiomas // Lasers Surg. Med. -2006.-Vol. 38.-P. 116-123.

255. Wong A., Hardy K., Kitajewsky A. Propranolol causes functional changes in hemangioma stem cells and hemangioma endothelial cells // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012. - P. 245.

256. Wu J.K., Rohde C.H. Purse-string closure of hemangiomas: early results of a follow-up study // Ann. Plast. Surg. - 2009. - Vol. 62, N 5. - P. 581-585.

257. Wyrzykowski D., Losin M., Chojnicki M., Czauderna P. Has the introduction of propranolol therapy for infantile hemangiomas eliminated a need for surgery? Personal experience. // Abstract book. ISSVA the 19th International Workshop on Vascular Anomalies. - 2012.

258. Zheng J.W., Zhou Q., Yang X.J. Treatment guideline for hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. http://www.sbccp.org.br/arquivos/HN_08-

2010_treatment_guideline_for_hemangiomas.pdf

259. Zouboulis Ch.C. Principles of cutaneous cryosurgery: an update // Dermatology. - 1999.-Vol. 198.-P. 111-117.

260. Zvulunov A., Metzker A. Hemangiomas and vascular malformations: unapproved treatments // Clin. Dermatol. - 2002. - Vol. 20. - P. 660-667.