Анализ генов 12SrRNA, tRNASer(UCN), MYO7A и USH2A у пациентов с наследственными формами нарушения зрения и слуха тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Тазетдинов, Андрей Маулетзянович

• Тазетдинов, Андрей Маулетзянович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тазетдинов, Андрей Маулетзянович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .ГЕТЕРОГЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ СЛУХА

1.2.КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ СЛУХА

1.2.1 .Несиндромальные формы потери слуха

1.2.2.Синдромальные формы потери слуха

1.3 .ФИЗИОЛОГИЯ СЛУХОВОГО И ВЕСТИБУЛЯРНОГО 18 АНАЛИЗАТОРОВ

1.3.1 .Механизм звуковой перцепции

1.4.ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГЛУХОТЫ

1.5.МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ГЛУХОТЫ

1.5.1 .Гены белков, участвующих в поддерживании структуры и 29 организации волосковых клеток

1.5.1.1 .Неконвенциальные миозины

1.5.1.2.Кадхерин

1.5.2.Белки, экспрессирующиеся в волосковых клетках ив 35 фоторецепторах

1.5.3 .Гены и белки мтДНК, повреждение которых приводит к нарушению 3 8 процесса звуковосприятия

1.5.3.1 .Мутации в генах рРНК

1,5.3.2.Мутации в генах тРНК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 5О

2.1.ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1 .Выборка обследованных пациентов с глухотой

2.1.1.1 .Республика Башкортостан

2.1.1.2.Г. Санкт-Петербург

2.1.1.3.Республика Саха (Якутия)

2.1.1.4.Республика Алтай 53 2.1.2.Выборка пациентов с синдромом Ушера 54 2.2.МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 55 2.2.1 .Выделение геномной ДНК человека

2.2.2.Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.2.3.Рестрикционный анализ (ПДРФ-анализ) 57 2.2.4.88СР-анализ 58 2.2.5.Секвенирование 59 2.3 .ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНА MY07A

2.4.ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНА 12SrRNA

2.5.ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНА tRNASer(UCN)

2.6.ИССЛЕДОВАНИЕ 13 ЭКЗОНА ГЕНА USH2A

2.7.МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 67 3.1.Анализ генов 12SrRNA, tRNASer(UCN) в выборке пациентов с несиндромальной потерей слуха из разных регионов России

3.1.1 .Результаты молекулярно-генетического изучения генов 12SrRNA и 69 tRNASer(UCN) мтДНК в выборках пациентов с нарушением процесса звуковосприятия и в группах контроля

3.2.Анализ гена MY07A у больных с нарушениями процессов звуко- и 101 световосприятия

3.2.1.Результаты молекулярно-генетического изучения гена MY07A в 101 выборках пациентов с нарушениями процессов звуко- и световосприятия и в группах контроля

3.3.Анализ гена USH2A у пациентов с синдромом Ушера

3.3.1.Результаты молекулярно-генетического изучения гена USH2A у, пациентов с синдромом Ушера

3.4.0птимизация алгоритма ДНК-диагностики наследственных форм 107 тугоухости/глухоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генов 12SrRNA, tRNASer(UCN), MYO7A и USH2A у пациентов с наследственными формами нарушения зрения и слуха»

Нарушения зрения и слуха относятся к частым заболеваниям органов чувств, нередко приводящих к инвалидизации и осложняющих адаптацию человека в обществе. Данные о распространенности врожденных форм нарушения зрения и слуха, а также их сочетанных форм, в различных странах неоднозначны и сильно варьируют. Общепринято, что распространенность наследственных нарушений слуха составляет- 100: 10D населения, зрения- 2028: 105, а сочетанных дефектов зрения и слуха- 6- 105 [Mehl A. et. al., 2002; Chalestori Н. et. al., 2007; www.genetests.org].

По данным ВОЗ, около 13-20 млн. людей в России имеют различные формы тугоухости и глухоты [Гинтер Е.К. с соавт., 2002; Зинченко С.П., 2007]. Считается, что примерно половина всех случаев врожденной глухоты имеет наследственную этиологию. Около 75% всех случаев несиндромальной наследственной глухоты приходится на аутосомно-рецессивные формы, 2025%- на аутосомно-доминантные, и несколько процентов - на сцепленную с Х-хромосомой и митохондриальную формы потери слуха [Piatto V.B. et al., 2005; Morton C.C. et al., 2006].

Наиболее частой причиной заболевания являются мутации в гене GJB2 (gap junction (32), локализованном в области 13qll-ql2 и кодирующем коннексин 26 (Сх26)- трансмембранный белок, обеспечивающий полноценный ионный обмен между клетками внутреннего уха [Connexins and deafness Homepage; Hereditary Hearing Loss Homepage].

Однако, в последнее время, предполагается, что вклад мутаций генов 12SrRNA и tRNASer(UCN) мтДНК, ассоциированных как с врожденной, так и острой нейросенсорной тугоухостью/глухотой, инициированной приемом аминогликозидов, возможно, более высокий, чем оценивалось ранее [Jacobs Н.Т. et al., 2005; Xing G. et al., 2007].

Антибиотики из группы аминогликозидов широко применяются в медицинской практике как бактерицидные препараты при различных тяжелых, ' в том числе анаэробных, инфекциях. Использование ототоксических антибиотиков приводит к возникновению острой нейросенсорной тугоухости (ОНТ) у 12% пациентов. Преобладает, как правило, тяжелая степень нейросенсорной тугоухости (III степень потери слуха наблюдается в 44% случаев, IV- в 35%) [Чистякова В.Р. с соавт.,1999].

Острая нейросенсорная тугоухость/глухота, наряду с врожденной, относится к числу наиболее распространенных и тяжелых заболеваний, как среди детей, так и среди взрослых. Однако, несмотря на актуальность и острую социальную значимость проблемы, до сих пор не разработаны способы ранней диагностики и система профилактических мероприятий ОНТ на фоне лечения антибиотиками из группы аминогликозидов, а также не существует точных данных о частоте и спектре различных митохондриальных дефектов у больных с потерей слуха из различных этнических групп России.

Поскольку применение антибиотиков аминогликозидного ряда, таких как стрептомицин, канамицин, гентамицин, клиндомицин и др., широко распространено в нашей стране, актуальным является изучение частот и спектра мутаций генов 12SrRNA и tRNASer(UCN) мтДНК для оценки риска возникновения нейросенсорной глухоты в семьях, где данные мутации находятся в состоянии гетероплазмии и клинически себя не проявляют, а также разработки схемы ДНК-диагностики у плода.

Синдром Ушера (СУ)- самая распространенная патология среди больных с сочетанными повреждениями зрения и слуха. Распространенность заболевания- 6: 105 населения [Boughman J.A. et al., 1983; www.genetests.org]. 8-33% больных с диагнозом «Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки» (TPА) имеют различную степень потери слуха и страдают синдромом Ушера. СУ является причиной потери слуха у 3-10% детей с глухотой и у 50% детей со слепоглухотой [Boughman J.A. et al., 1983; www.genetests.org].

В настоящее время по клиническим проявлениям выделяют три основных типа синдрома Ушера, которые представляют собой группу 8 генетически гетерогенных заболеваний, наследуемых аутосомно-рецессивно. Наиболее распространенным является первый тип заболевания, который характеризуется врожденной глухотой, вестибулярными дисфункциями и перераспределением пигмента на глазном дне. Сравнительно недавно было установлено, что в некоторых популяциях синдром Ушера II типа (USH2) является наиболее распространённой формой СУ и отвечает за более чем 50% всех его случаев [Ahmed Z.M. et al., 2003; Kremer H. et al., 2006; www.genetests.org]. Вторая форма I типа синдрома- USH1B, вызываемая мутациями в гене MY07A, является наиболее распространенной, и составляет около 75% от общего количества больных с первым типом заболевания [Ahmed Z.M. et al., 2003; www.genetests.org].

Weston M.D. с соавторами в 2000 году выяснил, что мутации в гене USH2A обусловливают глухоту у пациентов с СУ типа IIA, а также несиндромальный пигментный ретинит (ПР). В сетчатке повреждение ушерина вызывает преждевременную гибель фоторецепторов из-за невозможности адекватного транспорта фотопигментов в диски наружных сегментов клеток. На сегодняшний день в гене USH2A описано более 80 мутаций. Мутация p.Cys759Phe, ассоциированная с пигментным ретинитом без глухоты и локализованная в 13 экзоне, наряду с другой мажорной-c.22992230delG, которая выявляется, приблизительно, на 44% всех хромосом пациентов с синдромом Ушера (форма IIA), обнаруживается с частотой 4,5% среди пациентов с ПДС [Ouyang Х.М. et al., 2004].

Таким образом, целью нашего исследования явилось изучение структурных особенностей генов 12SrRNA, tRNASer(UCN) мтДНК, MY07A и USH2A у пациентов с наследственными формами нарушения зрения и слуха.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в генах 12SrRNA и tRNASer(UCN) мтДНК у больных с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью и острой нейросенсорной тугоухостью из Республик Башкортостан, Саха (Якутия), Алтай и г. Санкт-Петербурга;

2. провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене неконвенционального миозина VIIA {MY07A) у больных с несиндромальной глухотой и синдромом Ушера;

3. разработать мультиплексные системы для детекции изменений нуклеотидной последовательности в гене MY07A;

4. провести скрининг мутации p.Cys759Phe гена ушерина (USH2A) у больных с синдромом Ушера;

5. оптимизировать алгоритм молекулярно-генетической диагностики наследственной несиндромальной глухоты в исследованных регионах.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Тазетдинов, Андрей Маулетзянович

выводы

1. Обнаружена мутация m.961962delTinsC(n) (4,23%) в гене 12SrRNA мтДНК у 3 больных русской этнической принадлежности с острой нейросенсорной тугоухостью.

2. Выявлены мутации m.827A>G (0,53%), m.961T>G (4,17%), m.96l962delTinsC(n) (3,17%), т.1095Т>С (2,1%), m.l555A>G (2%) в гене 12SrRNA мтДНК у больных с врожденной нейросенсорной тугоухостью/глухотой.

3. Обнаружена транзиция m.7444G>A в гене tRNASer(UCN) мтДНК у пациентов русской этнической принадлежности с острой нейросенсорной тугоухостью (1,4%) и с врожденной несиндромальной нейросенсорной тугоухостью (2,1%), и трансверсия ш.7445А>С- в казахской семье из Республики Алтай (2,1%).

4. Идентифицированы 8 полиморфных вариантов (m.930G>A, m.951G>A, m.980T>C, m.988G>A, m,1041A>G, m.l415G>A, m.l442G>A, m.l462G>A) гена 12SrRNA мтДНК в исследованных группах больных и контроля. Три (m.930G>C, m.961T>A, m.l027A>G) обнаружены впервые.

5. Разработаны б мультиплексных систем для детекции изменений нуклеотидной последовательности в гене MY07A.

6. Выявлено 2 полиморфных варианта в гене MY07A- с.47Т>С (p.Leul6Ser) в 3 экзоне и с.4074С>Т (p.Serl358Ser) в 31 экзоне у больных с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью и синдромом Ушера.

7. Оптимизирован алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной глухоты для исследованных регионов РФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема диагностики врожденной тугоухости/глухоты и потери зрения была и остается актуальной как в медицинском, так и в социальном отношении. Особое значение она имеет в детской практике, так как от состояния слуха и зрения ребенка зависит развитие второй сигнальной системы, то есть речи. Посредством слухового и зрительного анализатора ребенок получает огромный поток информации из внешнего мира. Между состоянием слуха, зрения, развитием речи и координации в пространстве имеется теснейшая связь, и поэтому любое, а тем более грубое нарушение слуха и зрения в виде тугоухости, глухоты и/или слепоты у новорожденных и детей грудного возраста оказывает большое влияние на их общее и психическое развитие.

На сегодняшний день, по данным ВОЗ в России более 13 миллионов людей, страдающих тугоухостью и глухотой, и более одного миллиона из них - это больные детского возраста. Считается, что на 1000 нормально слышащих новорожденных приходится один ребенок с выраженной степенью потери слуха. В раннем детском возрасте понижение слуха встречается в 0,64 случаях на 1000 детей. Нарушение слуха у 27,7% детей раннего возраста носит перцептивный характер, возникает во внутриутробном периоде и проявляется в первые месяцы и годы жизни. По данным статистики в России, выявляемость детей первого года жизни с нарушениями слуха составляет всего 10%. В Российской Федерации уровень полной слепоты по данным на 2006 год составляет 7,1 на 10000 населения, а уровень слабовидения — 8,1 на 10000.

При столь высокой встречаемости данных нозологий на территории РФ выяснение их этиологических и генетических механизмов крайне необходимо для разработки методов профилактики данных патологий.

Высокий удельный вес дефектов свето- и звуковосприятия в общей структуре наследственной патологии, их тяжелое инвалидизирующее течение, отсутствие эффективных терапевтических методов ставит проблему но изучения таких заболеваний в число первостепенных и социально-значимых. Решение данной проблемы необходимо для проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения повторных случаев заболевания в семьях высокого риска

Последние два десятилетия ознаменованы началом новой научной эры в связи с достижениями молекулярной биологии, генетики и электрофизиологии в изучении процессов функционирования звуковосприятия, а также картирования большого количества генов, отвечающих за слух у человека. С интенсивным накоплением знаний об основных этиологических, патогенетических механизмах на молекулярно-генетическом уровне, существенно расширяются возможности проведения дополнительных методов исследования, среди которых особенно актуальными становятся методы ДНК-диагностики.

В настоящее время особый интерес представляют работы по изучению распространенности наследственных форм нарушения зрения и слуха, определению гено-фенотипической корреляции между определенным мутантным генотипом и патологическим фенотипом с одновременным проведением их молекулярно-генетического, эпидемиологического исследований с целью получения данных о частоте встречаемости патологии в конкретном регионе, а также выяснению возможных этиологических факторов патологии.

Для оптимизации существующих способов диагностики и профилактики наследственных форм потери слуха и зрения в ряде регионов России (Республика Башкортостан, г. С.Петербург, Республики Алтай и Саха (Якутия), было проведено изучение структурных особенностей генов 12SrRNA, tRNASer(UCN) мтДНК, MY07A и USH2A у пациентов с наследственными формами нарушения слуха и зрения.

В качестве материала были использованы образцы ДНК пациентов с диагнозом «врожденная нейросенсорная тугоухость/глухота», «острая нейросенсорная тугоухость/глухота», «синдром Ушера», членов их семей, и индивидов с нормальным слухом из различных этнических групп РФ.

В работе представлены данные о спектре и частоте патогенных и полиморфных вариантов нуклеотидной последовательности в генах 12SrRNA, tRNASer(UCN) мтДНК, MY07A у больных с наследственными формами нарушения зрения и слуха из разных регионов РФ.

В гене 12SrRNA мтДНК у 1 больного ННСТ из г. Санкт-Петербурга, русского по этнической принадлежности, идентифицирована мутация m.l555A>G (2%), и у трех пациентов с ННСТ, алтайцев по этнической принадлежности - мутации т.1095Т>С (3,4%) и т.1005Т>С (1,7%). В гене 12SrRNA мтДНК у трех неродственных русских пациентов из г. Санкт-Петербурга обнаружена инсерция m.961962insC (2,4%). Мутации m.961962insC(n) (0,5%) и m.961962delTinsC(n) (1,6%) были выявлены у пациентов татарской и русской этнической принадлежности, соответственно, из Республики Башкортостан. Трансверсия m.961T>G была выявлена у трех несвязанных родством русских пациентов (1,6%), у одного из них (из г. Санкт-Петербурга) диагностирована ОНТ неясной этиологии, у двух других (Республика Алтай) - НСТ неясной этиологии, возникшей в раннем возрасте. Замена т.961Т>А идентифицирована у одного русского больного из г. Санкт-Петербурга с врожденной НСТ (0,8%), причем данное изменение мтДНК было выявлено впервые.

В гене 12SrRNA мтДНК у пациентов и в контрольных группах были идентифицированы другие вариации нуклеотидной последовательности с частотой менее 1%, как описанные ранее (m.930G>A, m.951G>A, m.980T>C, m.988G>A, m.l041A>G, m.l415G>A, m.l442G>A, m.l462G>A), так и обнаруженные впервые (m.930G>C, m.l027A>G).

В гене tRNASer(UCN) мтДНК транзиция m.7444G>A выявлена у русского пациента с ОНТ (г. Санкт-Петербург) (0,8%) и у пациента смешанного этнического происхождения (русского по материнской линии) с ННСТ III-IV степени (Республика Алтай) (1,7%). Трансверсия т.7445А>С обнаружена у

112 трех членов казахской семьи, пробанда и его сибсов (Республика Алтай) (1,7%), у которых НСТ II-III степени возникла во взрослом возрасте и имеет прогрессирующий характер.

Скрининг 8 экзонов гена MY07A у больных с ННСТ из РБ выявил 2 полиморфных варианта - с.47Т>С (p.Leul6Ser) в третьем экзоне и с.4074С>Т (p.Serl358Ser) в 31 экзоне. Установлены статистически значимые различия в характере распределения частот аллелей полиморфного локуса с.4074С>Т гена MY07A у больных ННСТ и в контрольной группе здоровых индивидов из РБ. Разработаны 6 мультиплексных систем для детекции изменений нуклеотидной последовательности в гене MY07A. Оптимизирован алгоритм выявления мутаций в генах GJB2, GJB6, HSrRNA и tRNASer(UCN) для проведения ДНК-диагностики наследственной несиндромальной глухоты в семьях высокого риска в исследованных регионах РФ. Значительная генетическая гетерогенность наследственных форм нарушений зрения и слуха, объясняет тот факт, что пока еще не созданы универсальные схемы ДНК-диагностики данных дефектов и не разработаны принципы лечения данных тяжелых и инвалидизирующих заболеваний. Кроме того, этнические различия также затрудняют поиск мажорных мутаций генов, ответственных за свето- и звуковосприятие у человека. Выявленные генетические особенности вносят вклад в исследование патогенеза нарушения зрения и слуха и могут быть использованы для разработки наиболее оптимальных методов дородовой диагностики данных заболеваний. Перспективным направлением в изучении как врожденных дефектов зрения и слуха, так и других наследственных болезней, является разработка генной терапии, использование которой будет строго индивидуально в зависимости от генетического дефекта каждого пациента. Все вышесказанное определяет актуальность и значимость подобных исследований, являясь научной базой для дальнейшего этапа развития медицинской помощи на основе генной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тазетдинов, Андрей Маулетзянович, 2008 год

1. Агаджанян Н.А. Основы физиологии человека М.: РУДН, 2001. 408с.

2. Барашков Н.А. Молекулярно-генетическое изучение наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в Республике Саха (Якутия): Автореф:. дис. канд. биол. наук. Уфа. - 2007. - 24с.

3. Васильев Ю.М. Клетка как архитектурное чудо // СОЖ 1996.- № 2.-С.36- 43.

4. Всероссийская перепись населения 2002 года. www.perepis2002.ru/index.html.

5. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.): Якутск, изд. ЯГУ, 2004.- 104с.

6. Горбунова В.Н, Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний СПб.: Спецлитература, 1996.- 286с.

7. Гурвич И.С. Этническая история северо-восточной Сибири. М.: Наука, 1966.- 269с.

8. Джемилева Л.У. Анализ генов GJB2 и GJB3 у больных несиндромальной наследственной глухотой и в некоторых популяциях Волго-Уральского региона: Автореф:. дис. канд. мед. наук. Уфа. -2002. - 24с.

9. Зинченко С.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в Республике Чувашия: Автореф:. дис. канд. мед. наук. Москва.- 2007. - 24с.

10. Тарская Л.А, Зинченко Р.А, Ельчинова Г.И. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) // Генетика -2004.-Т. 40.- №11.- С.1530- 1539.

11. Максимов Г.Н. Родная Якутия: Природа, люди, природопользование. Якутск: Бичик, 2003.-168с.

12. Маркова Т.Г, Мегрелишвилли С.М, Шевцов С.П. Клиническое и молекулярно-генетическое исследование синдрома Ваарденбурга // Вестник оторинолар.-2003 № 1. - С. 17- 19

13. Маркова Т.Г. Наследственные формы тугоухости и медико-генетическое консультирование // Медицинская генетика 2004 - Т. 3 .-№ 2. - С.50- 69.

14. Маркова Т.Г. Клинико-генетический анализ врожденной и доречевой тугоухости: Автореф:. дис. докт. мед. наук. Москва. - 2008. - 43с.

15. Наследственные болезни в популяциях человека / Под редакцией Е.К. Гинтера. М.: Медицина, 2002. -268 с.

16. Покровский В.М, Коротько Г.М. Физиология человека в 2-х томах: том И. М.: Медицина, 1997, -368с.

17. Посух O.JI, Джемилева Л.У, Хуснутдинова Э.К. Митохондриальные мутации в этиологии наследственной глухоты // Медицинская генетика -2008,-№ 1.- С.12- 20.

18. Сукерник Р.И, Дербенева О.А, Стариковская Е.Б, Володько Н. В, Михайловская И. Е, Бычков И. Ю, Лотт М. Т, Браун М. Д, Уоллес Д. К. Митохондриальный геном и митохондриальные болезни человека // Генетика -2002.- Т. 38.- № 2.- С.161- 170.

19. Таварткиладзе Г.А, Гвелесиани Т.Г. Клиническая аудиология, М.: 1996

20. Тазетдинов A.M., Джемилева Л.У, Хуснутдинова Э.К. Молекулярная генетика синдрома Ушера // Генетика.- 2008- Т. 44.- № 6.- С.725- 733.

21. Чистякова В.Р, Ковшенкова Ю.Д. Возможности восстановления слуха в остром периоде нейросенсорной тугоухости в детском возрасте // РГМУ, Лечащий врач- 1999.- С.4.

22. Шмидт Р, Тевс Г. Физиология человека: в 3 томах- Т. I.- М.: Мир, 1996 -323с.

23. Шокарев Р. А, Амелина С.С, Кривенцова Н.В. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследованиенаследственной тугоухости в Ростовской области // Медицинская генетика- 2005.- Т. 4.- № 12.- С.556- 567.

24. Adato A, Michel V, Kikkawa Y. Interactions in the network of Usher syndrome type 1 proteins // Hum. Mol. Genet.- 2005.- Vol. 14.- № 3.- P. 347-356.

25. Achilli A, Rengo C, Battaglia V, Pala M, Olivieri A, Fornarino S, Magri C, Scozzari R, Babudri N, Santachiara-Benerecetti A.S. Saami and Berbers- an unexpected mitochondrial DNA link // Am. J. Hum. Genet.-2005.-№76.-P. 883- 886.

26. Ahmed Z.M, Riazuddin S, Wilcox E.R. The molecular genetics of Usher syndrome // Clin. Genet.- 2003.- № 63.- P. 431- 444.

27. Alsaber R, Tabone С J, Kandpal R.P. Predicting candidate genes for human deafness disorders: a bioinformatics approach // BMC Genomics -2006.-№ 7.- P. 180- 190.

28. Astuto L.M, Weston M.D, Carney C.A, Hoover D, Cremers C, Wagenaar M, Moller M, Smith R. Genetic heterogeneity of Usher syndrome: Analysis of 151 families with Usher type I // Am. J. Hum. Genet. -2000. -№ 67.- P. 1569- 1574.

29. Battey F.J.J. A genetic approach to understanding inner ear function // The Journal of Clinical Investigation.- 2000 .-Vol. 106.- № 12.- P. 431- 432.

30. Bharadwaj A.K, Kasztejna J.P, Huq S, Berson E.L, Dryja T.P. Evaluation of the myosin VIIA gene and visual function in patients with Usher syndrome type I // Exp. Eye Res. -2000.- Vol.-71.- №2.- P. 173- 181.

31. Bhatti A, Lee K, McDonald M.L, Hassan M.J, Gutala R, Ansar M, Ahmad W, Leal S.M. Mapping of a new autosomal recessive nonsyndromic hearing impairment locus (DFNB45) to chromosome Iq43-q44 // Clin. Genet.- 2008.-Vol. 73.- № 4.- P. 395- 398.118

32. Bitner-Glindzicz M. Hereditary deafness and phenotyping in humans // Br. Med. Bull.- 2002,- № 63.- P. 73- 94.

33. Boggon T.J, Murray J, Chappuis-Flament S, Wong E, Gumbiner B.M, Shapiro M. C-cadherin ectodomain structure and implications for cell adhesion mechanisms // Science -2002.- № 296.- P. 1308- 1313.

34. Boughman J.A, Vernon M, Shaver K.A. Usher syndrome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations // J. Chronic. Dis.-1983.-№36.-P. 595- 603.

35. Brobby G.W, Muller-Myhsok B, Horstmann R.D. Connexin 26 R143W mutation associated with recessive nonsyndromic sensorineural deafness in Africa // N. Engl. J. Med.- 1998.- № 338.- P. 548- 550.

36. Brown M.D, Torroni A, Reckord C.L, Wallace D.C. Phylogenetic analysis of Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA's indicates multiple independent occurrences of the common mutations // Hum. Mutat. -1995,- Vol. 6.- P. 311- 325.

37. Brown M.R, Tomek M.S., Van Laer L, Smith S, Kenyon J.B, Van Camp G, Smith R.J. A novel locus for autosomal dominant nonsyndromic hearing loss, DFNA13, maps to chromosome 6p // Am. J. Hum. Genet.- 1997.- Vol. 61.-№4.- P. 924- 927.

38. Bu X, Shohat M, Jaber L, Rotter J.I. A form of sensorineural deafness is determined by a mitochondrial and an autosomal locus: evidence from pedigree segregation analysis // Genet. Epidemiol.- 1993.- № 10.- P. 3- 15.

39. Bykhovskaya Y, Estivill X., Taylor K, Hang T, Hamon M, Casano R.A, Yang H. Candidate locus for a nuclear modifier gene for maternally inherited deaftiess // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 66.- P. 1905- 1910.

40. Canlon B, Henderson D, Salvi R. Pharmacological strategies for prevention and treatment of hearing loss and tinnitus // Hear Res.- 2007.- № 226.- P. 12.

41. Casano R.A, Johnson D.F, Bykhovskaya Y, Torricelli F, Bigozzi M, Fischel-Ghodsian N. Inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: genetic heterogeneity and clinical implications // Am. J. Otolaryng. -1999.-Vol. 20.- P. 151- 156.

42. Chaib H, Place C, Salem N, Chardenoux S, Vincent C, Weissenbach J, El-Zir E, Loiselet J, Petit C. A gene responsible for a sensorineural nonsyndromic recessive deafness maps to chromosome 2p22-23 // Hum. Mol. Genet.- 1996.- Vol. 5.- № 1.- P. 155- 158.

43. Chalestori H, Farthud D, Patton E. Familial and sporadic GJB2-related deafness in Iran: Review of gene mutations // Iranian J. Publ. Helth.- 2007.-Vol. 36.- № l.-P. 1- 14.

44. Chen W, Kahrizi K, Meyer N.C, Riazalhosseini Y, Van Camp G, Najmabadi H, Smith R.J. Mutation of COL11A2 causes autosomal recessive non-syndromic hearing loss at the DFNB53 locus // J. Med. Genet.- 2005.- Vol. 42.- № 10.- P. 61.

45. Chen Z.Y, Hasson T, Kelley P.M., Schwenderd B.J, Schwartzb M.F, Ramakrishnan M, Kimberling W.J. Molecular cloning and domain structure of human myosin-Vila, the gene product defective in Usher syndrome IB // Genomics.-1996.- № 36.-P. 440- 448.

46. Corwin J.T. Identifying the genes of hearing, deafness, and disequilibrium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1998.- Vol. 95.- P. 12080- 12082.58. . Coucke P, Van Camp G, Djoyodiharjo B, Smith S.D, Frants R.R,

47. Padberg G.W, Darby J.K, Huizing E.H, Cremers C.W, Kimberling W.J. Linkage of autosomal dominant hearing loss to the short arm of chromosome 1 in two families //N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 331.- № 7.- P. 425- 431.

48. Cremers F.P.M, Kimberling W.J, Kulm M. Development of a genotyping microarray for Usher syndrome // J. Med. Genet.- 2007.- № 44.- P. 153160.

49. Denoyelle F, Lina-Granade G, Plauchu H, Bruzzone R, Chaib H, Levi-Acobas F, Weil D, Petit C. Connexin 26 gene linked to a dominant deafness //Nature.- 1998.- Vol. 393.- № 6683.- P. 319- 320.

50. Eisen M.D, Ryugo D.K. Hearing molecules: contributions from genetic deafness // Cell. Mol. Life Sci.- 2007,- № 64.- P. 566- 580.

51. Eudy J.D, Sumegi J. Molecular genetics of Usher syndrome // Cell. Mol. Life Sci.- 1999.- Vol. 56,- P. 258- 267.

52. Finsterer J, Fellinger J. Nuclear and mitochondrial genes mutated in nonsyndromic impaired hearing // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology.- 2005.- № 69.- P. 621- 647.

53. Fischel-Ghodsian N, Prezant T.R, Chaltraw W.E, Wendt K.A, Nelson R.A, Arnos K.S, Falk R.E. Mitochondrial gene mutation is a significant predisposing factor in aminoglycoside ototoxicity // Am. J. Otolaryngol.-1997.-№ 18.-P. 17317- 17318.

54. Friedman T.B, Griffith A.J. Human nonsyndromic sensorineural deafness // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.- 2003.- Vol. 4.- P. 341- 402.123

55. Friedman T.B, Liang Y, Weber J.L, Hinnant J.T, Barber T.D, Winata S, Arhya I.N, Asher J.H.J. A gene for congenital, recessive deafness DFNB3 maps to the pericentromeric region of chromosome 17 // Nat Genet.- 1995.-Vol. 9.-№ l.-P. 86-91.

56. Frolenkov G.I, Belyantseva I.A, Friedman T.B, Griffith A.J. Genetic insights into the morphogenesis of inner ear hair cells // Nature Reviews | Genetics.- 2004.- Vol. 5.- P. 489- 498.

57. Fuse Y, Doi K, Hasegawa T, Sugii A, Hibino H, Kubo T. Three novel connexin26 gene mutations in autosomal recessive non-syndromic deafness //NeuroReport.- 1999.-№ 10.-P. 1853- 1857.

58. Gorlin R.J, Toriello H.V, Cohen M.M. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes // Oxford University Press NY.- 1995.- P. 9- 21.

59. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNALeu(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies //Nature.- 1990.- № 348.- P. 651- 653.

60. Greene C.C, McMillan P.M., Barker S.E, ICurnool P, Lomax M.I, Burmeister M, Lesperance M.M. DFNA25, a novel locus for dominant nonsyndromic hereditary hearing impairment, maps to 12q21-24 // Am. J. Hum. Genet.- 2001.-Vol. 68.- № 1,- P. 254- 260.

61. Guan M.X. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity // Audiological Medicine -2006.- Vol. 4.- № 4,- P. 170- 178.

62. Guilford P, Ben Arab S, Blanchard S, Levilliers J, Weissenbach J, Belkahia A, Petit C. A non-syndrome form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q // Nat. Genet.- 1994.- Vol. 6,- № 1.- P. 24- 28.

63. Haim M. Prevalence of retinitis pigmentosa and allied disorders in Denmark. II. Systemic involvement and age at onset // Acta Ophthalmol. (Copenh).-1992.-№70.-P. 417- 426.

64. Hao H, Bonilla E, Manfredi G, DiMauro S, Moraes C.T. Segregation patterns of a novel mutation in the mitochondrial tRNA glutamic acid geneassociated with myopathy and diabetes mellitus // Am. J. Hum. Genet.-1995.-№56.-P. 1017- 1025.

65. Heller S. Application of physiological genomics to the study of hearing disorders // Journal of Physiology- 2002.- Vol. 543.- № 1.- P. 3- 12.

66. Hmani M, Ghorbel A, Boulila-Elgaied A, Zina Z.B, Kammoun W, Drira M. A novel locus for Usher syndrome type II, USH2B, maps to chromosome 3 at p23-24.2 // Eur. J. Hum. Genet.- 1999.- № 7.- P. 363- 367.

67. Hone S.W, Smith R.J.H. Genetic screening for hearing loss // Clin. Otolaryngol.- 2003.- Vol. 28.- P. 285- 290.

68. Hutchin T.P, Cortopassi G.A. Mitochondrial defects and hearing loss // Cell. Mol. Life Sci.- 2000.- № 57.- P. 1927- 1937.

69. Hutchin T.P, Thompson K.R, Parker M, Newton V, Bitner-Glindzicz M, Mueller R.F. Prevalence of mitochondrial DNA mutations in childhood/congenital onset non-syndromal sensorineural hearing impairment // J. Med. Genet.- 2001.- № 38.- P. 229- 231.

70. Ingman M, Gyllensten U. MtDB: Human Mitochondrial Genome Database, a resource for population genetics and medical sciences // Nucleic Acids Res.- 2006.- Vol. 34.- P. 749- 751.

71. Ingman M, Kaessmann H, Paabo S, Gyllensten U. Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans // Nature.- 2000.- № 408.- P. 708-713.

72. Ishikawa K, Tamagawa Y, Takahashi K, Kimura H, Kusakari J, Hara A, Ichimura K. Nonsyndromic hearing loss caused by a mitochondrial T7511С mutation//Laryngoscope.-2002.-№ 112.-P. 1494- 1499.

73. Jacobs H.T, Hutchin T.P, Kappi T, Gillies G., Minkkinen K, Walker J. Mitochondrial DNA mutations with postlingual, nonsyndromic hearing impairment // Eur. J. Hum. Genet.- 2005.- № 13.- P. 26- 33.

74. Jaksch M, Klopstock T, Kurlemann G., Dorner M, Hofmann S., Kleinle S, Hegemann S. Progressive myoclonus epilepsy and mitochondrial myopathy associated with mutations in the tRNASer(UCN)) gene // Ann. Neurol.-1998.-№44.-P. 635- 640.

75. Kalatzis V, Petit C. The fundamental and medical impacts of recent progress in research on hereditary hearing loss // Hum. Mol. Genet.- 1998.-Vol. 7.- № 10.-P. 1589- 1597.

76. Kalkandelen S, Selimoglu E, Erdogan F, Ucuncu H, Altas E. Comparative cochlear toxicities of streptomycin, gentamicin, amikacin and netilmicin in Guinea-pigs // J. Int. Med. Res.- 2002.- № 30.- P. 406 -412.

77. Keats B.J.B, Berlin C.I. Genomics and hearing impairment // Genome Res.-1999.-№9.-P. 7- 16.

78. Kelley P, Weston M, Chen Z. The genomic structure of the gene defective in Usher syndrome type lb (MY07A) // Genomics -1997.- №40.- P. 73- 79.

79. Kelsell D.P, Dunlop J, Stevens H.P, bench N.J, Liang J.N, Parry G, Mueller R.F, Leigh I.M. Connexin 26 mutations in hereditary nonsyndromic sensorineural deafness // Nature- 1997.-Vol. 387.- № 6628.- P. 80- 83.

80. Kimberling W.J, Moller C. Clinical and molecular genetics of Usher syndrome // J. Am. Acad. Audiol.- 1995.- № 6.- P. 63- 72.

81. Kimberling W.J, Weston M.D, Moller C, Davenport S.L, Shugart Y.Y, Priluck I.A, Martini A. Localization of Usher syndrome type II to chromosome lq // Genomics.- 1990.- № 7.- P. 245- 249.

82. Kohanski M.A, Dwyer D.J, Hayete B, Lawrence C.E, Collins J.J. A Common Mechanism of Cellular Death Induced by Bactericidal Antibiotics // Cell- 2007.- № 130.- P. 797- 810.

83. Kokotas H, Petersen M.B, Willems P.J. Mitochondrial deafness // Clin. Genet.- 2007.- № 71.- P. 379- 391.128

84. Konno T, Takahashi T, Kurita D, Muto A, Himeno H. A minimum structure of aminoglycosides that causes an initiation shift of trans-translation // Nucleic Acids Research- 2004.- Vol. 32.- № 14.- P. 41194126.

85. Kremer H, van Wijk E, Marker T, Wolfrum U, Roepman R. Usher syndrome: Molecular links of pathogenesis, proteins and pathways // Hum. Mol. Genet.- 2006.- № 15.- p. 262- 270.

86. Krendel M, Mark S, Mooseker M.S. Myosins: Tails (and Heads) of Functional Diversity // Physiology- 2005.- № 20.- P. 239- 251.

87. Kubisch C, Schroeder B.C., Friedrich T, Lutjohann B, El-Amraoui A, Marlin S, Petit C, Jentsch T.J. KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness // Cell -1999,- Vol. 96.- № 3.- P. 437- 446.

88. Kupka S, Toth T, Wrobel M, Zeissler U, Szyfter W. Mutation A1555G in the 12S rRNA gene and its epidemiological importance in German, Hungarian, and Polish patients // Hum. Mutat.- 2002.- Vol. 19.- P. 308- 309.

89. Kurima K, Peters L.M, Yang Y, Riazuddin S, Ahmed Z.M, Naz S, Arnaud D, Drury S, Mo J, Makishima T, Ghosh M, Menon P.S. Dominant and recessive deafness caused by mutations of a novel gene,

90. ТМС1, required for cochlear hair-cell function // Nat. Genet.- 2002.- № 30.-P. 277- 284.

91. Lalwani A.K, Brister J.R, Fex J, Grundfast K.M, Pikus A.T, Ploplis B, San Agustin T, Skarka H, Wilcox E.R. A new nonsyndromic X-linked sensorineural hearing impairment linked to Xp21.2 // Am. J. Hum. Genet.-1994.- Vol. 55.- № 4.- P. 685- 694.

92. Lalwani A.K, Goldstein J.A, Kelley M.J, Luxford W, Castelein C.M, Mhatre A.N. Human nonsyndromic hereditary deafness DFNA17 is due to a mutation in nonmuscle myosin MYH9 // J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 67.- № 5,-P. 1121- 1128.

93. Leon P.E, Raventos H, Lynch E, Morrow J, King M.C. The gene for an inherited form of deafness maps to chromosome 5q31 // Proc Natl Acad Sci USA- 1992,-Vol. 89.-№ 11.-P. 5181-5184.

94. Li R, Greinwald J.H.J, Yang L, Choo D.I, Wenstrup R.J, Guan M.X. Molecular analysis of the mitochondrial 12S rRNA and tRNASer(UCN) genes in paediatric subjects with nonsyndromic hearing loss // J. Med. Genet.- 2004.- № 41,- P. 615- 620.

95. Li X., Li R, Lin X, Guan M.X. Isolation and characterization of the putative nuclear modifier gene MTOl involved in the pathogenesis of the deafness-associated mitochondrial 12S RNA A1555G mutation // J. Biol. Chem.- 2002.- Vol. 277.- P. 27256- 27264.

96. Liu X.Z, Hope C., Walsh J, Newton V., Ke X.M., Liang C.Y. Mutations in the myosin VIIA gene cause a wide phenotypic spectrum, including atypical Usher syndrome // Am. J. Hum. Genet.- 1998.- Vol. 63.- № 3.- P. 909- 912.

97. Li X, Zhang L.S, Fischel-Ghodsian N., Guan M.X. Biochemical characterization of the deafness-associated mitochondrial tRNASer(UCN) A7445G mutation in osteosarcoma cell cybrids // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005.- Vol. 328.- № 2,- P. 491- 498.

98. Lynch E.D, Lee M.K, Morrow J.E, Welcsh P.L, Leon P.E, King M.C. Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of a human homolog of the Drosophila gene diaphanous // Science- 1997. -Vol. 278.- № 5341.-P. 1315- 1318.

99. Maca-Meyer N, Gonzalez A.M., Larruga J.M, Flores C, Cabrera V.M. Major genomic mitochondrial lineages delineate early human expansions // BMC Genet.- 2001 № 2,- P. 13.

100. Malik S, Sudoyo H, Sasmono T, Kadir A, Marzuki S. Nonsyndromic sensorineural deafness associated with the A1555G mutation in the mitochondrial small subunit ribosomal RNA in a Balinese family // J. Hum. Genet.- 2003.- Vol. 48.- P. 119- 124.

101. Manwaring N, Jones M.M, Wang J.J, Rochtchina E, Howard C, Newall P, Mitchell P, Sue C.M. Mitochondrial DNA haplogroups and age-related hearing loss // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2007.- Vol. 133.- № 9.-P. 929- 933.

102. Marazita M.L, Ploughman L.M, Rawlings B, Remington E, Arnos K.S, Nance W.E. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population // Am. J. Hum. Genet.- 1993,- № 46.- P. 486491.

103. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucaryotic DNA. Methods in Molecular Biology //Humana Press- 1984.- № 2- P. 31 34.

104. Mehl A, Thompson V. Newborn hearing screening: the great omission // Pediatrics- 1998.- № 101.- P. 114

105. Mehl A, Thompson V. The Colorado newborn screening project, 19921999: on the threshold of effective of population based universal newborn hearing screening // Pediatrics- 2002,- № 109.- P. 7.

106. Mermall V, Post P.L, Mooseker M.S. Unconventional myosins in cell movement, membrane traffic, and signal transduction // Science- 1998.- № 279.-P. 527- 533.

107. Merriwether D.A, Hodgson J.A, Friedlaender F.R, Allaby R, Cerchio S, Koki G, Friedlaender J.S. Ancient mitochondrial M haplogroups identified in the Southwest Pacific. // Proc. Natl Acad. Sci. USA- 2005.- № 102.- P. 13034- 13039.

108. Mishmar D, Ruiz-Pesini E, Golik P, Macaulay V, Clark A.G. Natural selection shaped regional mtDNA variation in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.- № 100.- P. 171- 176.

109. Moilanen J.S, Majamaa K. Phylogenetic network and physicochemical properties of nonsynonymous mutations in the protein-coding genes of human mitochondrial DNA // Mol. Biol. Evol. -2003.- № 20.- P. 11951210.

110. Moller C.G, Kimberling W.J, Davenport S.L, Priluck I, White V. Usher syndrome: an otoneurologic study // Laryngoscope- 1989.- № 99.- P. 73- 79.

111. Morell R.J, Friderici K.H, Wei S, Elfenbein J.L, Friedman T.B, Fisher R.A. A new locus for late-onset, progressive, hereditary hearing loss DFNA20 maps to 17q25 // Genomics- 2000.- Vol. 1.- № 63.- P. 1 -6.

112. Morell R.J, Kim H.J, Hood L.J, Goforth L, Friderici K. Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness //N. Engl. J. Med.- 1998.- № 339.- P. 1500- 1505.

113. Morton C.C. Genetics, genomics and gene discovery in the auditory system // Hum. Mol. Genet.- 2002,- Vol. 11.- № 10.- P. 1229- 1240.

114. Morton C.C, Nance W.E. Newborn hearing screening- a silent revolution // N. Engl. J. Med.- 2006.- № 354.- P. 2151- 2164.

115. Naz S, Griffith A.J, Riazuddin S, Hampton L.L, Battey J.F.J, Khan S.N, Riazuddin S, Wilcox E.R, Friedman T.B. Mutations of ESPN cause autosomal recessive deafness and vestibular dysfunction // J. Med. Genet.-2004.- Vol. 41.- № 8.- P. 591- 595.

116. Neefs J.M, Van de Peer Y, De Rijik P, Goris A, De Wachter R. Compilation of small ribosomal subunit RNA sequences // Nucleic Acids Res.- 1991.-№ 19.-p. 1987-2018.

117. Oliveira С.A, Alexandrino F, Christiani T.V, Steiner C.E, Cunha J.L.R, Guerra A.T.M, Sartorato E.L. Molecular genetics study of deafness in Brazil: 8-year experience // Am. J. Med. Genet.- 2007.- № 143A.- P. 15741579.

118. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Sekya T. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989.- Vol. 86.- P. 27662770.

119. Nance W.E. The genetics of deafness // Mental retardation and developmental disabilities research reviews- 2003.- № 9.- P. 109- 119.

120. Niceta M, Fabiano C, Sammarco P, Piccione M, Antona V, Giuffre M, Corsello G. Epidemiological study of nonsyndromic hearing loss in Sicilian newborns // Am. J. Med. Genet.- 2007.- № 143A.- P. 1666- 1670.

121. Ohtsuka A, Yuge I, Kimura S, Namba A, Abe S, Van Laer L, Van Camp G, Usami S. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum. Genet.- 2003.- № 112.- P. 329-333.

122. Ouyang X.M, Yam D, Hejtmancik J.F, Jacobson S.G. Mutational spectrum in Usher syndrome type II // Clin. Genet.- 2004.- № 65.- P. 288- 293.

123. Palanichamy M, Sun С, Agrawal S, Bandelt H.J, Kong Q.P. Phylogeny of mtDNA macrohaplogroup N in India based on complete sequencing: implications for the peopling of South Asia // Am. J. Hum. Genet.- 2004.- № 75.-P. 966-978.

124. Pandya A. Nonsyndromic hearing loss and deafness, mitochondrial .- 2004,-(www.genetests.org)

125. Pandya A, Xia X, Radnaabazar J, Dangaansuren B, Fischel-Ghodsian N, Nance W.E. Mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in two families from Mongolia with matrilineal aminoglycoside ototoxicity // J. Med. Genet.- 1997,-Vol. 34.-№ 2.-P. 169- 172.

126. Pennings R.J. Changing horizons for people with Usher in the 21st century. Clinical and genetic research in Usher syndrome // Genetic research in Usher syndrome.-2005.-№2;-P. 17-21.

127. Perletti G, Vral A, Patrosso M.C, Marras E, Ceriani I, Willems P, Fasano M, Magri V. Prevention and modulation of aminoglycoside ototoxicity(Review) // Molecular Medicine Reports- 2008.- № 1;- P. 3- 13.

128. Petersen M, Willems P. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness // Clin. Genet.-2006.-№.69.-P. 371-392. '

129. Posukh O.L, Pallares-Ruiz N, Tadinova V, Osipova L, Claustres M, Roux A.F. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population //BMC Medical Genetics-2005." № 6,-P. 12-18.

130. Prezant T.R, Agapian J.V, Bohlman M.C. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness //Nat. Genet.- 1993.- Vol. 4.- P. 289- 294.

131. Piatto V.B, Nascimento E.C.T, Alexandrino F, Oliveira C.A, Lopes A.C.P, Sartorato E.L, Maniglia J.V. Molecular genetics of nonsyndromic deafness // Rev. Bras. Otorrinolaringol.- 2005,- Vol. 71, № 2, P. 216- 223.

132. Recht M.I, Fourmy D, Blanchard S.C, Dahlquist K.D, Puglisi J.D. RNA sequence determinants for aminoglycoside binding to an A-site rRNA model oligonucleotide // J. Mol. Biol.- 1996,- Vol. 262.- № 4,- P. 421- 436.

133. Redowicz M.J. Myosins and pathology: genetics and biology // Acta Biochimika Polonica- 2002.- Vol. 49.- № 4.- P. 789- 804.

134. Reid F.M, Vernham G.A, Jacobs H.T. A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with sensorineural deafness // Hum. Mutat.-1994.- Vol. 3,- № 3.- P. 243- 247.

135. Reiners J, van Wijk E, Marker T, Jurgens K, Brinke H, Overlack N, Roepman R, Knipper M. Scaffold protein harmonin (USH1C) provides molecular links between Usher syndrome type 1 and type 2 // Hum. Mol. Genet.- 2005.- № 14,- P. 3933- 3943.

136. Resendes B, Williamson R, Morton C.C. At the speed of sound: Gene discovery in the Auditory system // Am. J. Hum. Genet.-2001.- № 69.- P. 923-935.

137. Rivas A, Francis H.W. Inner ear abnormalities in a Kcnql (Kvlqtl) knockout mouse: a model of Jervell and Lange-Nielsen syndrome // Otol. Neurotol.- 2005.- № 26.- P. 415- 424.

138. Rivolta C, Sweklo E.A, Berson E.L, Dryja T.P. Missense mutation in the USH2A gene: association with recessive retinitis pigmentosa without hearing loss // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- № 66.- P. 1975- 1978.

139. Schrijver I, Gardner P. Hereditary sensorineural hearing loss: advances in molecular genetics and mutation analysis // Exp. Rev. Mol. Diagn.- 2006.-Vol. 6.-№3.-P. 375 -386.

140. Seeliger M, Pfister M, Gendo K. Comparative study of visual, auditory, and olfactory function in Usher syndrome // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.- 1999.- № 231.- P. 301- 307.

141. Shaikh R.S, Ramzan K, Nazli S, Sattar S, Khan S.N, Riazuddin S, Ahmed Z.M, Friedman T.B. A new locus for nonsyndromic deafness DFNB51 maps to chromosome Ilpl3-pl2 // Am. J. Med. Genet.- 2005.-Vol. 138.-№4.-P. 392-395.

142. Shoffner J.M, Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet.- 1990.- № 19.- P. 267- 330.

143. Sevior K.B, Hatamochi A, Stewart I.A, Bykhovskaya Y, Allen-Powell D.R, Fischel-Ghodsian N, Maw M.A. Mitochondrial A7445G mutation in two pedigrees with palmoplantar keratoderma and deafness // Am. J. Med. Genet.- 1998,- Vol. 75.- № 2.- P. 179- 185.139

144. Smith R.J.H, Van Camp G. Deafness and hereditary hearing loss overview (www.genetests. org)

145. Snoeckx R.L, Kremer H, Ensink R.J, Flothmann K, de Brouwer A, Smith R.J, Cremers C.W, Van Camp G. A novel locus for autosomal dominant non-syndromic hearing loss, DFNA31, maps to chromosome 6p21.3 // J. Med. Genet.- 2004.- Vol. 41.- № l.-P. 11-13.

146. Spandau U.H, Rohrschneider K. Prevalence and geographical distribution of Usher syndrome in Germany // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.- 2002.-№ 240.- P. 495- 498.

147. Stanchina L, Baral V, Robert F, Pingault V, Lemort N, Pachnis V, Goossens M, Bondurand N. Interactions between SoxlO, Edn3 and Ednrb during enteric nervous system and melanocyte development // Dev. Biol.-2006.-№ 295,-P. 232- 249.

148. Steel K.P. New interventions in hearing impairment // BMJ.- 2000.- № 320.-P. 622- 625.

149. Steel K.P, Kros C.J. A genetic approach to understanding auditory function //Nat. genetics.- 2001.-Vol. 27.-P. 143- 149.

150. Stephens S.D.G. Genetic hearing loss: A historical overview // Adv. Audiol.-1985.-№3.-P. 3- 17.

151. Street V.A, Kallman J.C, Kiemele K.L. Modifier controls severity of a novel dominant low-frequency Myosin VIIA (MY07A) auditory mutation // J. Med. Genet.- 2004.- № 41.- P. 62.

152. Sue C.M, Tanji K, Hadjigeorgiou G. Maternally inherited hearing loss in a large kindred with a novel T7511C mutation in the mitochondrial DNA tRNASer(UCN) gene //Neurology- 1999.- № 52.- P. 1905- 1908.

153. Tanaka M, Cabrera V.M, Gonzalez A.M., Larruga J.M, Takeyasu T. Mitochondrial genome variation in eastern Asia and the peopling of Japan // Genome Res.-2004.-№ 14.-P. 1832- 1850.

154. Tassabehji M, Newton V.E, Read A.P. Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene // Nat. Genet.- 1994.- № 8.- P. 251- 255.

155. Taylor R.W, Turnbull D.M. Mitochondrial DNA mutations in human disease // Nat. Rev. Genet.- 2005.- Vol. 6,- № 5.- P. 389- 402.

156. Tekin M, Arici Z.S. Genetic epidemiological studies of congenital/prelingual deafness in Turkey: population structure and mating type are major determinants of mutation identification // Am. J. Med. Genet.-2007.-№ 143A.-P. 1583- 1591.

157. Tekin M, Duman T, Bogoclu G. Frequency of mtDNA A1555G and ", A7445G mutations among children with prelingual deafness in Turkey // Eur. J. Pediatr.- 2003.- Vol. 162,- № 3.- P. 154- 158. ;

158. Tessa A, Giannotti A, Tieri L, Vilarinho L, Marotta G, Santorelli F.M. Maternally inherited deafness associated with a T1095С mutation in the mDNA // Eur. J. of Hum. Genet.- 2001.- № 9.- P. 147- 149.

159. Thyagarajan D, Bressman S, Bruno C. A novel mitochondrial 12SrRNA point mutation in parkinsonism, deafness, and neuropathy // Ann. Neurol.-2000.- Vol. 48.- № 5.- P. 730- 736.

160. Toompuu M, Yasukawa T, Suzuki T. The 7472insC mitochondrial DNA mutation impairs the synthesis and extent of aminoacylation of tRNASer(UCN) but not its structure or rate of turnover // J. Biol. Chem.-2002.- № 277.- P. 22240- 22250.

161. Tyson J., Bellman S, Newton V, Simpson P, Malcolm S, Pembrey M.E, Bitner-Glindzicz M. Mapping of DFN2 to Xq22 // Hum. Mol. Genet.- 1996.-Vol. 5.- № 12.- P. 2055- 2060.

162. Usami S, Abe S, Akita J. Prevalence of mitochondrial gene mutations among hearing impaired patients // J Med Genet.- 2000.- Vol. 37.- P. 38- 40.

163. Van den Ouweland J.M, Lemkes H.H.P, Ruitenbeek W. Mutation in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness // Nat. Genet- 1992.- № 1.- P. 368-371.

164. Van Laer L, Huizing E.H, Verstreken M, van Zuijlen D, Wauters J.G, Bossuyt P.J, Van de Heyning P, McGuirt W.T, Smith R.J. Nonsyndromic hearing impairment is associated with a mutation in DFNA5 // Nat. Genet.-1998,-№2.-P. 194- 197.

165. Verhoeven K, Ensink R.J.H, Tiranti V. Hearing impairment and neurological dysfunction associated with a mutation in the mitochondrial tRNASer(UCN) gene // Eur. J. Hum. Genet.- 1999.- Vol.7.- P. 45-51.142

166. Verhoeven К, Van Laer L, Kirschhofer K, Legan P.K, Hughes D.C, Schatteman I, Verstreken M. Mutations in the human alpha-tectorin gene cause autosomal dominant non-syndromic hearing impairment // Nat. Genet.- 1998.- Vol. 19.- № 1.- P. 60- 62.

167. Vialettes B.H, Paquis-Flucklinger V, Pelissier J.F. Phenotypic expressionof diabetes secondary to a T14709C mutation of mitochondrial DNA.i

168. Comparison with MIDD syndrome (A3243G mutation): a case report. // Diabetes Care.- 1997.- № 20.- P. 1731- 1737.

169. Wangemann P, Liu J, Marcus D.C. Ion transport mechanisms responsible for K+ secretion and the transepithelial voltage across marginal cells of stria vascularis in vitro // Hear. Res.- 1995.- № 84.- P. 19- 29.

170. Weston M.D., Eudy J.D, Fujita S. Genomic structure and identification of novel mutations in usherin, the gene responsible for Usher syndrome type Ha // Am. J. Hum. Genet. -2000. -№ 66.- P. 1199- 1210.

171. Willems P.J. Genetic causes of hearing loss // N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 342.-№ 15.-P. 1101- 1109.

172. Xing G, Chen Z, Cao X. Mitochondrial rRNA and tRNA and hearing function // Cell Research- 2007,- № 1.- P. 1- 13.

173. Xing G, Chen Z, Wei Q, Tian H, Li X, Zhou A, Bu X, Cao X. Mitochondrial 12S rRNA A827G mutation is involved in the genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2006.-Vol. 346.- № 4,- P.l 131- 1135.

174. Yan D, Ke X, Blanton S.H, Ouyang X.M, Pandya A, Du L.L, Nance W.E, Liu X.Z. A novel locus for autosomal dominant non-syndromic deafness, DFNA53, maps to chromosome 14qll.2-ql2 // J. Med. Genet.-2006,- Vol. 43.- № 2.- P. 170- 174.

175. Yao Y.G, Salas A, Bravi C.M, Bandelt H.J. A reappraisal of complete mtDNA variation in East Asian families with hearing impairment // Hum. Genet.- 2006.- Vol. 119.- № 5.- P. 505-515.

176. Yoshizawa S., Fourmy D, Puglisi D.J. Structural origins of gentamicin antibiotic action // The EMBO Journal.-1998.- Vol. 17.- № 22.- P. 64376448.

177. Zeviani M, Muntoni F, Savarese N. A MERRF/MELAS overlap syndrome associated with a new point mutation in the mitochondrial DNA tRNALys gene // Eur. J. Hum. Genet.- 1993,- № 1,- P. 80- 87.

178. Zhao H.B, Kikuchi T, Ngezahayo A, White T.W. Gap junctions and. cochlear homeostasis // J. Membr. Biol.- 2006.- № 209.- P. 177- 186.

179. BLAST- www.blast.ncbi.nlm.nih.gov/blast.cgi;

180. BLAST- www.genebee.msu.su/blastnew/blast.html.

181. Connexins and deafness Homepage- www.davinci.crg.es/deafness/

182. GenAtlas- www.genatlas.medecine.univ-paris5.fr/1. GENECARDS1. Haplotype Mapping Project

183. Harvard Medical School Center

184. Hereditary Hearing Loss Homepage1. Human Genome Project1. MITOMAP1. NCBIhttp://www.genecards.org/http://www.hapmap.org/www.hearing.harvard.eduhttp://webh01.ua.ac.be/hhhhttp ://www. gdb. org /www.mitomap.orghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/

185. OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man)- www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ GeneTests Home Page- www.genetests.org