Структурно-функциональное состояние сердца и лабораторные биомаркеры пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воробьева Дарья Алексеевна

• Воробьева Дарья Алексеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьева Дарья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление об этиологии и патогенезе острого инфаркта миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий

1.1.1 Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда при необструктивном атеросклерозе

1.1.2 Роль наследственных и приобретенных тромботических расстройств в развитии инфаркта миокарда при необструктивном атеросклерозе

1.1.3 Роль симпатико-адреналовой системы в патогенезе острого инфаркта миокарда

1.1.4 Другие причины развития инфаркта миокарда при необструктивном атеросклерозе коронарных артерий

1.2 Клиническое значение применения современных неинвазивных методов исследования у пациентов с инфарктом миокарда с необструктивным поражением

коронарных артерий

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Гемостазиологические и гематологические исследования крови

2.2.2 Анализ генетических полиморфизмов генов

2.2.3 Определение бета - реактивности мембран эритроцитов

2.2.4. Определение воспалительных и противовоспалительных цитокинов

2.2.5 Инструментальные методы исследования

2.2.5.1 Радионуклидные методы исследования

2.2.5.2 МРТ сердца

2.3 Статистическая обработка

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Показатели адренореактивности мембран эритроцитов у пациентов с инфарктом миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий

3.2 Показатели протромботической активности крови у пациентов с инфарктом миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий

3.3 Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у пациентов с инфарктом миокарда при нестенозирующем и стенозирующем поражении коронарных артерий

3.4 Сравнительный анализ стенозов по данным инвазивной коронарной ангиографии и мультиспиральной компьютерной томографии

3.5 Сравнительный анализ данных динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов с необструктивным и обструктивным порождением коронарных артерий

3.6 Взаимосвязь показателей протромботической активности, полиморфизмы генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла, воспалительных и противовоспалительных цитокинов с показателями перфузии миокарда и перфузионного резерва у пациентов с необструктивным и обструктивным

поражение коронарных артерий

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Болезни системы кровообращения занимают ведущую позицию в общей структуре смертности во всем мире [54], а острый инфаркт миокарда (ОИМ) является наиболее частой причиной летальных исходов. С внедрением в рутинную клиническую практику инвазивной коронарной ангиографии (иКАГ) и эндоваскулярного лечения были достигнуты значимые успехи в снижении летальности и улучшения качества жизни [28]. Однако существует группа больных с ОИМ, которым не показано оперативное лечение, ввиду необструктивного (< 50 %) атеросклеротического поражения коронарных артерий. Доля этих больных варьируется от 5 до 25 % среди всех пациентов с ОИМ [188]. В таких случаях говорят об инфаркте миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий (ИМБОКА, английский акроним Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries — MINOCA).

Пациенты ИМБОКА представляют собой сложную и гетерогенную подгруппу больных, ввиду недостаточно изученных механизмов развития ишемических событий, поэтому согласно четвертому универсальному определению инфаркта миокарда и руководству по инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST, диагноз ИМБОКА должен рассматриваться как «рабочий диагноз» и требует дальнейшего обследования для выяснения потенциальных причин развития ОИМ [28]. Выявление механизмов развития ишемического события у ИМБОКА важно, поскольку это может иметь прогностическое значение и изменять тактику лечения.

Степень разработанности темы исследования

Согласно руководству по инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST рекомендовано использовать магнитно-резонансную томография (МРТ) для верификации ишемических или неишемических причин развития заболевания [88].

Высокая разрешающая способность, возможность оценки анатомических структур и функционального состояния миокарда определяют пользу внедрения в рутинную клиническую практику МРТ сердца для выявления ведущих причин развития ОКС у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий [2, 3, 5].

При этом «золотым стандартом» диагностики атеросклеротического поражения коронарного русла в настоящее время по-прежнему является иКАГ. Она позволяет изучить коронарное русло и кровоток, но в некоторых случаях не обладает достаточной информативностью для изучения характеристик структуры атеросклеротических бляшек [49]. Поэтому понятие «ангиографически неизмененные коронарные артерии» весьма условно и свидетельствует только об отсутствии суживающих просвет сосудов атеросклеротических бляшек в эпикардиальных коронарных артериях.

Определение факта наличия уязвимой бляшки как причины атеротромбоза и ОИМ - важная задача для больных ИМБОКА, поскольку это может изменить медикаментозное лечение и, соответственно, риск развития повторных ишемических событий. Среди всех неинвазивных методов визуализации лучшие возможности для оценки стенки КА и структуры атеросклеротических бляшек представляет мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) КА [19]. Возможность использования МСКТ в диагностике пациентов с ОКС и необструктивным атеросклерозом коронарных артерий возникает из-за способности данного неинвазивного метода точно оценивать характеристики атеросклеротических бляшек, а также выявлять признаки нестабильных бляшек [152]. Высокая диагностическая эффективность при выявлении стенозов и оценки их структуры с помощью МСКТ КА была хорошо подтверждена в исследованиях в сравнении с внутрисосудистым ультразвуком и оптической когерентной томографией, где были идентифицированы бляшки с признаками нестабильности, склонные к разрыву у пациентов с ОКС при стенозирующем атеросклерозе [196]. Таким образом, следует предполагать высокую эффективность МСКТ КА в отношении изучения структуры КА и идентификации бляшек высокого риска у пациентов с ИМБОКА.

Другим преимуществом МСКТ КА является одновременное использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), которая позволяет одновременно оценить перфузию миокарда и резерв миокардиального кровотока (МБЯ) [21]. Дефект перфузии при ОФЭКТ может ассоциироваться с прогнозом и риском повторных ишемических событий [167, 185]. Таким образом, использование двух методов способствует предоставлению дополнительной информации о структуре КА, взаимоотношении между пораженными сегментами КА и нарушении перфузии миокарда в этих областях. Данных по изучению перфузии миокарда и МБЯ у пациентов ИМБОКА нет.

В основе формирования нестабильных бляшек лежит асептическое воспаление. Оно дестабилизирует бляшки и способствует их разрыву путем ферментативного разрушения их волокнистой структуры [148]. В двух независимых исследованиях с применением внутрисосудистого ультразвукового метода выявлено, что около 40 % пациентов с разрывом бляшек являются пациенты ИМБОКА [127]. Дестабилизация атеросклеротических бляшек, согласно современной концепции о воспалительной природе арогенеза, является результатом дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами [127]. Исследования по изучению цитокинов проводились лишь у пациентов со стенозирующим атеросклерозом, в то время как отсутствуют данные, посвященные изучению про- и противовоспалительных цитокинов, в раннем постинфарктном периоде и через один год наблюдение у пациентов ИМБОКА. С учетом данных литературы следует предполагать, что пациенты ИМБОКА в острый период ОИМ будут иметь большее повышение провоспалительных биомаркеров в сравнении с пациентами с ОИМ и обструктивным поражением коронарных артерий (ИМОКА), что требует проверки этой гипотезы [17, 115].

Помимо нестабильной атеромы, которая является основной причиной ОИМ I типа, нарушения в системе гемостаза могут также способствовать возникновению, распространенности и сохранению коронарного тромбоза. Одна из причин развития ОИМ при необструктивном поражении коронарных артерий - это наследственные и приобретенные тромбофилии. Скрининговые исследования

наследственных тромбофилий у пациентов с ИМБОКА по данным метаанализа Pasupathy S. et 81. выявили их распространенность около 14 % в сравнении с пациентами со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий [174]. Учитывая противоречивые данные о наследственных и приобретенных тромботических нарушениях у пациентов ИМБОКА, а также то, что больные имеют атеросклероз, как и пациенты со стенозирующем атеросклерозом, важно знать, сопоставима ли тромботическая активность крови у пациентов ИМБОКА и больных ИМОКА. В свою очередь, рекомендации по диагностике и лечению ОКС у пациентов ИМБОКА не дают четкого плана обследования для определения лабораторных и генетических маркеров, которые смогут выявить тромботические нарушения, а также повлиять на риск развития повторного ОИМ [64].

Среди ключевых причин нарушения сердечно-сосудистого гомеостаза гиперактивация симпато-адреналовой системы (САС) рассматривается в качестве одной из ключевых причин при развитии ОИМ [23]. Патологическая активация САС вызывает количественное и функциональное изменение адренорецепторов, способствуя десенситизации клеточных мембран к стрессорным медиаторам и гормонам [12]. Это сопровождается значительным уменьшением общей плотности в - адренорецепторов (в -АР) на мембране кардиомиоцитов. На фоне сниженного количества в - АР под действием катехоламинов происходит возрастание потребности миокарда в кислороде и на фоне микрососудистых изменений, вазоспазма, необструктивного атеросклероза может способствовать развитию ОИМ, что характерно для пациентов с ИМБОКА [20,149]. Ранее было показано, что показатели в - АРМ значительно повышены в раннем постинфарктном периоде у ИМОКА [22, 90], вместе с тем отсутствуют данные о динамике в-АРМ в условиях ее серийного определения во время и после ОИМ у пациентов ИМБОКА.

Гипотезы исследования

1. Пациенты с острым инфарктом миокарда и необструктивным поражением коронарных артерий имеют повышенную активность симпатико-адреналовой

системы в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий.

2. У пациентов с острым инфарктом миокарда и необструктивным поражением коронарных артерий определяется повышенная протромботическая активность, которая выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий при сопоставимом носительстве полиморфных вариантов генов и ферментов фолатного цикла.

3. Пациенты с острым инфарктом миокарда и необструктивным поражением коронарных артерий имеют повышенную активность провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которая выше, чем у пациентов с инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональное состояние сердца и лабораторные биомаркеры пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий»

Цель работы

Изучить клинико-инструментальные и лабораторные особенности пациентов с инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий в сравнении с пациентами с инфарктом миокарда и обструктивным поражением коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Изучить показатели бета-адренореактивности мембран эритроцитов у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий в раннем постинфарктном периоде и через один год.

2. Изучить показатели протромботической активности, а также частоту носительства неблагоприятных в отношении риска развития тромбофилии аллельных вариантов генов факторов системы гемостаза и фолатного цикла у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при

обструктивном поражении коронарных артерий в раннем постинфарктном периоде и через один год.

3. Изучить концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий в раннем постинфарктном периоде и через один год.

4. Изучить структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий в раннем постинфарктном периоде и через один год.

Научная новизна

Впервые показано, что пациенты с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий имеют повышенную активность САС, определенная методом Р-АРМ, через один год наблюдения в сравнении с больными с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий. Обнаружена ассоциация уровня Р-АРМ с возрастом, неблагоприятной наследственностью по ИБС, риском по шкале Grace, фракцией выброса левого желудочка, уровнями маркеров некроза миокарда для пациентов острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий.

Установлено, что пациенты с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий имеют большую протромботическую активность, чем пациенты с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий в ранний постинфарктный период за счет гипергомоцистеинемии (ГГЦ) и дефицита плазминогена.

Впервые показано, что пациенты с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий имеют большее повышение

провоспалительных цитокинов интерлейна (ГЬ)-16, 1Ь-20, лейкотактина-1 (ССЬ-15), вторичного хемокина лимфоидной ткани 21 (ССЬ-21), и противовоспалительных цитокинов тромбопоэтина (ТРО), растворимого фактора стволовых клеток (БСБ), хемокина лиганда 12 (СХСЬ-12), лейкоз-ингибирующего фактора (ЬШ) в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий, как в ранний постинфарктный период, так и через один год наблюдения.

У пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий впервые показано, что они имеют меньшие дефекты перфузии по данным сцинтиграфии миокарда и меньшее снижение перфузионного резерва в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий. Получены новые данные о взаимосвязи показателей перфузии миокарда, провоспалительных цитокинов и показателей протромботической активности крови.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты расширяют и дополняют существующие представления о патогенезе, клиническом течении болезни, структурно-функциональном состоянии сердца у больных, перенесших острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий. В работу отделения внедрены генетические панели для выявления полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию протромботического состояния.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы для планирования будущих исследовательских работ для дальнейшего изучения механизмов развития ОИМ и структурно-функционального состояния пациентов острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий. Полученные данные могут быть применены для создания новых диагностических мультимаркерных панелей при прогнозировании неблагоприятного течения ишемической болезни сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели проведено проспективное исследование, включающее госпитальный и амбулаторный этапы наблюдений. На первом этапе была изучена отечественная и зарубежная литература, посвященная теме диссертации.

В исследование были последовательно включены 40 пациентов с острым инфарктом миокарда, которые были разделены на группы в зависимости от обструкции коронарных артерий. На госпитальном этапе всем пациентам проводилась Эхо-КГ, мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий для оценки структуры коронарных артерий, однофотонная эмиссионная компьютерная томография для функциональной оценки миокарда, магнитно-резонансное исследование сердца для выявления ишемического или неишемического повреждения миокарда. При выявлении признаков воспаления по магнитно-резонансной томографии сердца выполнялась эндомиокардиальная биопсия миокарда. Кроме этого, были изучены концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показатели протромботической активности крови, показатели адренореактивности мембран эритроцитов при остром инфаркте миокарда у больных без обструктивного атеросклероза коронарных артерий.

На амбулаторном этапе через один год наблюдения оценивалась структура и функция сердца с использованием мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, а магнитно-резонансная томография сердца, Эхо-КГ; концентрации

провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показатели протромботической активности крови, показатели адренореактивности мембран эритроцитов и развитие конечных точек в течение 12 месяцев проспективного наблюдения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий имеют повышенную активность симпатико-адреналовой

системы в раннем постинфарктном периоде и через один год наблюдения в сравнении с больными с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий.

2. Воспаление имеет важную роль в развитии острого инфаркта миокарда у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий, что выражается в более выраженном повышении концентраций хемоаттрактантов клеток миелоидного и лимфоидного рядов (1Ь-16, 1Ь-20, ССЬ-15, ССЬ-21) и компенсаторного повышения концентраций противовоспалительных цитокинов (ТРО, БСБ, СХСЬ-12, ЬШ) в сравнении с пациентами с острым инфарктом миокарда при обструктивном поражении коронарных артерий.

3. При остром инфаркте миокарда у больных с необструктивным поражением коронарных артерий определяется более высокий уровень показателей протромботической активности в сыворотке крови в сравнении с острым инфарктом миокарда у пациентов при обструктивном поражении коронарных артерий при сопоставимом носительстве полиморфизмов генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла.

4. Факторы, взаимосвязанные с количественными показателями перфузионной сцинтиграфии и миокардиального кровотока у пациентов с острым инфарктом миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий, являются показатели протромботической активности, полиморфизмы генов, воспалительные цитокины, в отличие от пациентов с инфарктом миокарда с обструктивным поражением коронарных артерий, где факторами, взаимосвязанными с количественными показателями перфузионной сцинтиграфии и миокардиального кровотока, являются полиморфизмы генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла, а также нарушение локальной сократимости левого желудочка.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена широким спектром проведенных клинико-инструментальных и лабораторных исследований, соответствием дизайна поставленным в работе целям и задачам. Научные

положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в исследовании. Анализ результатов проводился с использованием современных методов статистической обработки. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 14 всероссийских и международных конференциях: международном конгрессе Acute Cardiovascular Care 2019 (Малага, 2019), VII Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Санкт-Петербург, 2019), на Европейском конгрессе кардиологов (Париж, 2019), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2019), Форуме молодых кардиологов российского кардиологического общества 2020 (on-line, 2020), на VII международном конгрессе по кардиоторакальной радиологии (on-line, 2020), на Невском радиологическом форуме (on-line, 2020), на Всероссийском научно-образовательном форуме с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (on-line, Томск, 2021) в финале конкурса молодых ученых, на международном конгрессе по сердечно-сосудистой визуализации «EACVI - Best of Imaging 2020», (on-line, 2020), на Acute Cardiovascular Care 2021( on-line,2021), 2-е место в конкурсе молодых ученых в рамках форума молодых кардиологов 2021 (on-line, 2021), 1-е место в конкурсе молодых ученых в рамках Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний» (Кемерово, 2021), на Российском национальном конгрессе кардиологов 2021 (Санкт-Петербург,2021) в финале конкурса молодых ученых, 2 место в конкурсе молодых ученых в рамках IX съезда кардиологов сибирского федерального округа (Новосибирск, 2021). Часть работы была поддержана Российским фондом фундаментальных исследований «Нестенозирующий коронарный атеросклероз: роль сывороточных и генетических маркеров сердечно-сосудистого гомеостаза в развитии острого инфаркта миокарда (номер договора 19-315-90106).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику отделения неотложной кардиологии Научно-исследовательского института кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, а также используются при обучении ординаторов и врачей на циклах повышения квалификации на кафедре кардиологии ФПК и ППС Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации по теме диссертации

Основное содержание диссертационной работы и ее результатов полностью отражено в 19 научных работах, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени, из которых 3 работы опубликованы в журналах, входящих в международные базы цитирования; одно свидетельство о регистрации базы данных; одна монография и 13 работ являются материалами конференций, съездов, форумов.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в анализе литературы по исследуемой теме, отборе больных с острым инфарктом миокарда с необструктивным и обструктивным поражениями коронарных артерий для включения их в исследование; разработка дизайна исследования и его регистрация в международной базе Qinicaltrials.gov. Автором проводилась клиническая курация пациентов и их дальнейшее амбулаторное наблюдение; формирование базы данных, статистическая обработка материала и его анализ; написание тезисов, научных статей; выступления с устными и стендовыми докладами на ведущих российских и международных конгрессах по кардиологии; внедрение в практику результатов исследований по теме диссертационной работы.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, приложения, списка литературы. Работа содержит 17 таблиц, 9 рисунков, 3 приложения. Список литературы включает 206 источников, из них 27 - отечественных и 179 - зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление об этиологии и патогенезе острого инфаркта миокарда при необструктивном поражении коронарных артерий

Основным патогенетическим механизмом острого коронарного синдрома (ОКС) традиционно считается прогрессирование атеросклеротического процесса, формирование нестабильной бляшки в одной из коронарных артерий, эрозия и её разрыв с тромбозом и последующее развитие ишемии и некроза кардиомиоцитов [50]. Примерно от 5 до 25 % случаев, у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) по данным инвазивной коронарной ангиографии (иКАГ) не выявляются обструктивные изменения коронарных артерий [103]. В таких случаях говорят об инфаркте миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий (англ. Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries — MINOCA, русский акроним - ИМБОКА- инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий).

Впервые данный термин был использован в работе, посвященной проблеме атеротромботических осложнений ОИМ, где была выделена группа пациентов с типичными клиническими проявлениями болезни без обструктивного поражения коронарных артерий по данным иКАГ [173]. В 2016 году был опубликован рабочий документ о пациентах ИМБОКА [89], который включал определение данного состояния, клинические особенности, этиологию и патогенез. Главным фокусом, сформулированным экспертами в документе, было то, что диагноз ИМБОКА должен рассматриваться как «рабочий диагноз», а с целью верификации ишемических или неишемических причин заболевания необходимо использовать магнитно-резонансную томографию. И уже в рекомендациях европейского общества кардиологов по ведению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (2017) была включена специальная глава о пациентах ИМБОКА [194].

В ней подчеркивалось, что эти больные не имеют такого благоприятного прогноза, как сообщалось ранее, и что требуются дальнейшие исследования для получения доказательной базы лечению этих больных. Однако до сих пор нет четких рекомендаций по лечению этих пациентов.

В 2018 году термин ИМБОКА появился в четвертом универсальном определении ОИМ [97]. Согласно нему, диагноз ИМБОКА уже не является «рабочим диагнозом» и должен соответствовать 3 критериям. Во-первых, необходимо поставить окончательный диагноз ОИМ (такой же, как и диагноз ОИМ, вызванный обструктивным поражением коронарных артерий). Во-вторых, по иКАГ должен быть выявлен атеросклероз коронарных артерий <50 %. В-третьих, должны отсутствовать клинические данные о других заболеваниях, вызывающих ОИМ, например, миокардит или тромбоэмболия легочной артерий. При этом у пациентов ИМБОКА может быть, как ОИМ 1 типа в результате атеротромбоза, так и 2 типа в результате несоответствия доставки и потребности миокарда в кислороде.

Клинические характеристики пациентов ИМБОКА отличаются от характеристик больных с ОИМ и обструктивным атеросклерозом коронарных артерий (ИМОКА). Согласно данным литературы пациенты ИМБОКА имеют более молодой возраст. Средний возраст пациентов ИМБОКА составляет 58 лет, а пациентов ИМОКА - 61 год [182,188]. Также, 40 % с ИМБОКА составляют женщины, в отличие от пациентов ИМОКА, где преобладающая доля больных представлена мужчинами, а женщины составляют лишь 25 %. Согласно оценке факторов риска, пациенты ИМБОКА имеют более низкую распространенность дислипидемии, чем пациенты с обструктивным атеросклерозом. Другие традиционные факторы риска ИБС, такие как гипертония, сахарный диабет, злоупотребление табаком и семейный анамнез инфаркта миокарда, встречаются реже [141]. Размеры инфаркта у пациентов с ИМБОКА обычно меньше, поэтому они имеют меньшее повышение тропонина I, и ниже частоту осложнений после ОИМ [64].

Прогноз пациентов с ИМБОКА разнороден, учитывая разнообразные механизмы развития этого синдрома. В метаанализе, в который включили 8 исследований, госпитальная и 12-месячная летальность, в сравнении с пациентами с ИМОКА, была ниже у пациентов с ИМБОКА и составили 0,9 % и 4,7 % соответственно. В противоположность этому в корейском регистре ОИМ у пациентов с ИМБОКА госпитальная и 12-месячная летальность были такими же, как и у пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий [140].

Пациенты ИМБОКА являются клинически сложной и гетерогенной группой больных, поэтому выделяют следующие причины для развития ОИМ: эпикардиальные (изъязвление эксцентрично расположенной бляшки и транзиторной окклюзии артерии, коронарная диссекция, коронароспазм) и микроваскулярные (синдром Такоцубо, микрососудистый спазм коронарных артерий, миокардит, коронарная эмболия) [149]. Каждый из возможных механизмов будет рассмотрен ниже.

1.1.1 Роль маркеров воспаления в развитии инфаркта миокарда при

необструктивном атеросклерозе

Атеротромбоз в результате разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки входит в определение ОИМ 1 типа и является одним из ведущих механизмов развития ОИМ у пациентов ИМБОКА. В основе формирования нестабильных бляшек лежит асептическое воспаление. Оно дестабилизирует бляшки и способствует их разрыву путем ферментативного разрушения их волокнистой структуры [148]. Следовательно, воспаление атеросклеротических бляшек связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий. Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек помогает в выявлении пациентов, которые подвергаются высокому риску и нуждаются в более интенсивном лечении факторов риска атеросклероза.

В двух независимых исследованиях с применением внутрисосудистого ультразвукового метода выявлено, что около 40 % пациентов с разрывом бляшек являются пациенты ИМБОКА [127]. Интракоронарная визуализация с более высоким разрешением, например, оптическая когерентная томография, вероятно, смогла бы показать еще более высокую распространенность разрушенных нестабильных бляшек, но этот метод обычно не применялся в контролируемых исследованиях в популяции ИМБОКА. Стало понятно, что решающее значение в развитии ОКС приобретает структурный состав бляшек. Изучение патофизиологических процессов, в частности воспалительной активности при атеросклерозе, будет способствовать идентификации больных, которые относятся к группе повышенного риска и нуждаются в более интенсивном лечении факторов риска атеросклероза [154].

Дестабилизация атеросклеротических бляшек, согласно современной концепции о воспалительной природе атерогенеза, является результатом дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами [123]. Гистологический анализ инфаркт-связанных бляшек показал, что в них происходит накопление макрофагов, активированных Т-клеток, дендритных и тучных клеток, которые вырабатывают провоспалительные цитокины и протеолитические ферменты, направленные на разрушение фиброзной покрышки и дестабилизацию бляшек [104]. Кроме того, они также способствуют притоку и активации других воспалительных клеток, опосредуют их удержание в бляшках, что приводит к дальнейшему накоплению воспалительных клеток в очаге воспаления и окружающей адвентиции.

Провоспалительные интерлейкины (1Ь-1, 1Ь-1Б, 1Ь-1Л, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-12, 1Ь-15, 1Ь-17а, 1Ь-16 , 1Ь-20, ССЬ-2, ССЬ-5, ССЬ-8, ССЬ-13, ССЬ-21, ССЬ-15,ТЫБа, ШШ, 1БКР, eotaxin, О-СББ, GM-CSF и др.) обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа и дестабилизацию атеросклеротических бляшек [27]. Так, в одном из исследований было показало, что ССЬ-2, ССЬ-5 и СХЗСЬ-1, секретируемые эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами тесно связаны с инициированием и прогрессированием бляшек [169]. Эти данные были

подтверждены в другом исследовании, где активность CCL-2, CCL-5 у пациентов с нестабильной стенокардией была значительно повышена и достоверно отличалась от пациентов со стабильной стенокардией. Это позволило авторам предположить, что в бляшках пациентов с нестабильной стенокардией было активное воспаление, а такие цитокины как CCL-2, CCL-5 являются не только факторами, усиливающими хемотаксическую активность моноцитов, но также маркерами нестабильности бляшек. Также, было отмечено повышение содержание IL-6, IL-8, IL-9, IL-17 и TNFa у пациентов с ОИМ и их ассоциация с прогрессированием атеросклероза, а уровень IL-6 ассоциировался с повышенным риском развития атеросклероза коронарных артерий в течение первого месяца и первого года после первичного коронарного события [140,180].

Противовоспалительные цитокины изучены не так широко, как провоспалительные. Среди противовоспалительных цитокинов, участвующих в процессе атеросклероза выделяют такие как IL-5, IL-10, IL-13, IL-19, IL-20, IL-21, IL-27, IL-33, IL-35, TGFß и др. Эти цитокины отвечают за ограничение воспаления, уменьшение продукции свободных радикалов кислорода, угнетение секреции провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-1 IL-2, TNFa), и, следовательно, тем самым способствуют стабилизации бляшек [17]. Установлено, что уровень IL-10 у больных с ОИМ был выше, чем у пациентов с нестабильной стенокардией и здоровых лиц. При этом, данный цитокин коррелировал с тяжестью нарушений гемодинамики у больных ОИМ [115]. Кроме того, IL-10 экспрессируется как в ранних, так и в поздних стадиях атеросклеротических бляшек человека и ингибирует многие клеточные процессы, включая продукцию металлопротеиназы и экспрессию тканевого фактора, которые могут играть важную роль в клиническом проявлении разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки [179]. В других исследованиях введение рекомбинантного IL-22 и IL-33 способствовало повышению уровня других противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, что стимулировало защитную реакцию организма, стабилизировало атеросклеротические бляшки и способствовало уменьшению образования пенистых клеток [25,116].

Все исследования по изучению цитокинов, описанные выше, проводились у пациентов со стенозирующим атеросклерозом и, как правило, были посвящены изучению отдельных цитокинов сыворотки крови. Для выяснения возможных патофизиологических механизмов, предрасполагающих к ИМБОКА, необходимо применение мультимаркерного подхода для более точного отражения ключевых механизмов патогенеза и биохимических взаимодействий по сравнению с использованием индивидуальных индикаторов. По этому поводу возрастает интерес к разработке и использованию различных комбинаций биомаркеров для оценки прогноза и стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с широким спектром кардиологических профилей.

Вместе с тем исследования, которые бы описывали сывороточные уровни цитокинов и хемокинов у пациентов ИМБОКА представлены единичными данными. Так, Hjort M et al. показал, что пациенты ИМБОКА могут характеризоваться большей провоспалительной предрасположенностью, чем пациенты ИМОКА, что отражается в повышении уровней IL-6, PSGL-1, CXCL1, TRANCE [113]. Однако анализ цитокинов в этом исследовании проводился лишь через 3 месяца от ишемического события, когда пациентам уже было назначено медикаментозное лечение согласно национальным рекомендациям по острому коронарному синдрому, что могло способствовать уменьшению выраженности асептического воспаления. В другом исследовании J. Lopez-Pais et al. (2020) выявили, что пациенты ИМБОКА характеризуются повышенной хронической провоспалительной активностью, что проявляется в высокой распространенности таких состояний, как аллергия, аутоиммунные заболевания и заболевания соединительной ткани [125]. E. C. Simsek et al. (2021) обнаружили выраженную эндотелиальную дисфункцию у пациентов ИМБОКА в сравнении со стабильными пациентами при необструктивном поражении коронарных артерий, что также свидетельствует в пользу наличия хронического воспаления в стенке коронарных сосудов [82].

Вместе с тем отсутствуют данные, посвященные изучению про- и противовоспалительных цитокинов в раннем постинфарктном периоде и через

один год наблюдение у этой группы больных. С учетом данных литературы следует предполагать, что пациенты ИМБОКА в острый период ОИМ будут иметь большее повышение провоспалительных биомаркеров в сравнении с пациентами ИМОКА, что требует проверки этой гипотезы [17,180].

1.1.2 Роль наследственных и приобретенных тромботических расстройств в развитии инфаркта миокарда при необструктивном атеросклерозе

Помимо нестабильной атеромы, которая является основной причиной ОИМ I типа, нарушения в системе гемостаза могут также способствовать возникновению, распространенности и сохранению коронарного тромбоза. Одна из причин развития ОИМ при необструктивном поражении коронарных артерий - это тромбофилии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьева Дарья Алексеевна, 2022 год

GA - - -

AA - - -

Фактор VII, n (%) GG 13 (81,3) 18 (85,7) 0,58

GA 3 (18,8) 3 (14,3) 0,58

AA - - -

Фактор XIII, n (%) GG 10 (62,5) 5 ( 23,8) 0,03

GT 5 (31,3) 14 (66,6) 0,053

TT 1 (6,3) 2 (9,5) 0,89

Фактор I, n (%) GG 7 (43,8) 10 (47,6) 0,86

GA 8(50,0) 9 (42,8) 0,90

AA 1 (6,3) 2 (9,5) 0,98

GP Ia-IIa, n (%) CC 4 (25,0) 6 (28,6) 0,99

CT 9 (56,2) 8 (38,1) 0,55

TT 3 (18,8) 7 (33,3) 0,49

GPIIb-IIIa, n (%) TT 13 (81,3) 12 (57,1) 0,21

TC 3 (18,8) 8 (38,1) 0,33

CC 0 1 (4,8) 0,64

PAI-I, n (%) 5G5G 1 (6,3) 4 (19,1) 0,45

5G4G 8 (50,0) 10 (47,6) 0,98

4G4G 7 (43,8) 7 (33,3) 0,57

MTHFR, 677, n (%) CC 7 (43,8) 14 (66,6) 0,22

CT 8 (50,0) 7 (33,3) 0,77

TT 1 (6,3) 0 0,15

MTHFR, 1298, n (%) AA 6 (37,5) 8 (38,1) 0,92

AC 9 (56,3) 10 (47,6) 0,98

CC 1 (6,3) 3 (14,3) 0,61

MTR, 2756, n (%) AA 8 (50,0) 15 (71,4) 0,39

AG 7 (43,8) 6 (28,7) 0,58

GG 1 (6,3) 0 0,54

MTRR, 66, n (%) AA 7 (43,8) 5 (23,8) 0,99

AG 5 (31,3) 8 (38,1) 0,95

GG 3 (18,8) 8 (38,1) 0,92

При исследовании сочетания генотипов генов ферментов фолатного цикла MTHFR C677T и MTHFR А1298С, MTHFR C677T и MTR A2756G с уровнем гомоцистеина в плазме крови в группе пациентов с ИМОКА статистически значимых различий не выявлено.

Таким образом, при наличии сопоставимого носительства полиморфных вариантов генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла у пациентов ИМБОКА и ИМОКА, выявлены различия показателей тромботической активности сыворотки крови за счет более высокого уровня гомоцистеина и более низкого уровня плазминогена у пациентов с ИМБОКА. Предиктором развития гипергомоцистеинемии является носительство полиморфного варианта гена 1298, AC фермента MTHFR.

Клинический случай 1. Пациент П.,44 года, госпитализирован в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска 18.05.2021 с жалобами на впервые возникшие интенсивные давяще-жгучие боли за грудиной, слабость, одышку инспираторного характера, головокружение, потливость. При поступлении риск по шкале Grace составил 3 %, риск кровотечений по шкале CRUSADE — 3,1 %.

Из анамнеза выяснено, что с 18 лет отмечает повышение АД до 140/90 мм рт.ст., гипотензивную терапию не принимает, с диагнозом гипертонической болезни в поликлинике по месту жительства не наблюдался. Курил с 17 лет до 1 пачке/сут. Наследственный анамнез отягощен по отцовской линии: в 54 года перенес острый инфаркт миокарда, реваскуляризация не проводилась, в 56 лет перенес ишемический инсульт.

В день поступления 18.05.2021 около 10:00 на рабочем месте, на фоне физической нагрузки возникли давяще-жгучие боли за грудиной, слабость, одышка инспираторного характера, головокружение, потливость. С вышеописанными жалобами пациент самостоятельно обратился по скорой медицинской помощи в дежурный стационар, где выявлено повышение тропонина (качественный тест), зарегистрирована ЭКГ, диагностирован острый инфаркт миокарда, пациент

госпитализирован в отделение неотложной кардиологии. Тромболитическая терапия не проводилась.

Данные электрокардиографического исследования от 18.05.21 г.: ритм синусовый, правильный, ЧСС 92 уд/мин. Отклонение ЭОС влево. Комплекс по типу гБ в У1, У2, отрицательные зубцы Т во II, III, АУР У5, У6. В отведениях У3, У4 - двухфазный зубец Т (рисунок 4).

Диагноз при поступлении:

Основной: ИБС острый первичный нижний не 0-инфаркт миокарда левого желудочка без подъема сегмента ST от 17.05.21.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия. Контролируемый уровень АГ. Целевой уровень АД <130/<70-79 мм рт.ст. Риск 4.

Осложнения: ХСН I, ФК II по NYHA.

Данные объективного осмотра: Состояние средней степени тяжести. Телосложение нормостеническое, ИМТ - 24,1 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски, теплые на ощупь. Развитие подкожной жировой клетчатки умеренное. Видимой деформации со стороны опорно-двигательного аппарата не выявлено, в суставах полная подвижность. Щитовидная железа не видна на глаз, не пальпируется. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений 65 в минуту. АД 130/80 мм рт.ст. Пульс 65 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под край реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Отеков нет.

Данные общего и биохимического анализов крови от 18.05.2021.

Общий анализ крови: гемоглобин 149 г/л, эритроциты 4,74*1012/л, лейкоциты 5,03*109 /л, тромбоциты -239*109/ л, сегментоядерные нейтрофилы 56,3 %, лимфоциты 29,8 %, моноциты 10,3 %, эозинофилы 2,8 %, базофилы 0,6 %, гематокрит 44 % СОЭ 14 мм/ч.

Рисунок 4 - Электрокардиограмма пациента П. при поступлении

Биохимические исследования: глюкоза 10,40 ммоль/л; Креатинин 96.30 мкмоль/л СКФ - 82 мл/мин/1.73 м2; АЛТ 66,10 ед/л; АСТ 160,90 ед/л, Креатинкиназа-МВ 77,00 ед/л (0.00 - 25.00); Тропонин-1 1,20 нг/мл (пороговое значение для ОКС - 0,5 нг/мл); Холестерин 5.00 ммоль/л; Триглицериды 0.99 ммоль/л; ЛПВП 2.75 ммоль/л; ЛПНП 1.80 ммоль/л.

Данные эхокардиографии 19.05.21: Камеры сердца не расширены. Гипертрофии нет. Глобальная сократимость ЛЖ на нижней границе нормы (ФВ 5455 %). Гипокинез апикального переднего и передне-бокового сегментов ЛЖ. Диастолическая функция не нарушена. Клапаны без выраженных структурных изменений, функционируют нормально. СДПЖ не повышено. Перикард не изменен.

Инвазивная коронарная ангиография 19.05.2021: тип кровоснабжения -правый. Атеросклеротическое поражение: проксимального сегмента правой коронарной артерии - стеноз 25 %; среднего сегмента передней нисходящей артерии - стеноз 30 %. Методом оптической когерентной томографии выявлены множественные фиброзные атеросклеротические бляшки без признаков

нестабильности, с максимальным стенозом 48 % (в среднем сегменте передней нисходящей артерии).

21.05.21 проведено МРТ сердца: На Т2-взвешенных изображениях определяется усиление МР-сигнала в нижне-перегородочных сегментов ЛЖ с признаками отека. На Т1-взвешенных изображениях (ИП TSE) с подавлением сигнала от жировой ткани (FatSat) (фаза раннего контрастирования 1-2 мин после внутривенного введения контрастного препарата) определяются признаки гиперемии в нижне-перегородочных сегментов ЛЖ. На изображениях в отсроченную фазу контрастирования (8-12 мин после в/в КП) в последовательности «Inversion recovery» определяется контрастирование в проекции нижнеперегородочных сегментов ЛЖ с признаками микроваскулярной обструкции (1 %) (рисунок 5).

Также 21.05.2021 у пациента была взята кровь на показатели протромботической активности крови: протеин С - 149,8 % (норма: 70,0-130,0), антитромбин - 106 % (норма: 83,0-128,0), фактор Виллебранда -90,5 % (норма: 69,0-116,0), гомоцистеин - 15,5 мкмоль/л (норма:4,1-10,2), плазминоген - 90,5 % (80,0-135,0), АТ к Ь2-гликопротеину-1, IgM, ед/мл- положительно, волчаночный антикоагулянт - положительно. Распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла представлены в таблице 4.

о

\ 9/ ■

О

Рисунок 5 - МРТ сердца с внутривенным контрастирование. 4-камерная проекция по длинной оси левого желудочка. Режим «Inversion recovery» отсроченное контрастирование. Стрелкой указана область с микроваскулярной обструкцией

Таблица 4 - Распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла

Ген SNP Генотип

Фактор II 20210 G>A G/G

Фактор V 1691 G>A G/A

Фактор VII 10976G>A G/G

Фактор FXIII 163 G>T G/T

Фактор FI -455 G>A G/A

GP Ia-IIa 807 C>T C/T

GP IIb-IIIa 1565 T>C T/T

PAI-I -675 5G>4G 5G/4G

MTHFR 677 C>T C/C

MTHFR 1298 A>C A/A

MTR 2756 A>G A/A

MTRR 66A>G A/A

Таким образом, у пациента с помощью генетического тестирования диагностировано носительство полиморфизмов генов фактора Лейдена (G/A), FXIII (G/T), GP Ia-IIa (C/T), гипергомоцистеинэмия, АТ к Ь2-гликопротеину, положительный волчаночный коагулянт, которые привели к состоянию тромботической готовности и вызвали развитие ОИМ без обструктивного поражения коронарных артерий. Эти данные позволили отменить один антиагрегант и заменить на антикоагулянт.

Диагноз пациента при выписке:

Основной: ИБС острый первичный нижний неQ-инфаркт миокарда левого желудочка без подъема сегмента ST от 17.05.21. Атеросклероз коронарных артерий: правая коронарная артерия - стеноз 25 % в проксимальном сегменте, 30 % среднего сегмента; передняя нисходящая артерия - стеноз 25 % в проксимальном сегменте, 48 % в среднем сегменте.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия. Контролируемый уровень АГ. Дислипидемия. Атеросклероз сонных артерий: по ходу общих и

внутренних сонных стеноз до 10 %. Гипергомоцистеинемия. Тромбофилия, обусловленная мутацией генов фактора У Лейдена, фактора XIII, фактора I, тромбоцитарного рецептора к фибриногену ГГСВ3. Целевой уровень АД <130/ <7079 мм рт.ст. Риск 4.

Осложнения: ХСН I, ФК II по NYHA.

На амбулаторный этап лечения рекомендовано было продолжить прием следующих препаратов:

• Ривароксабан 20 мг - 1 таб. утром

• Кардиомагнил 75 мг - по 1 таб. после обеда

• Бисопролол 5 мг - 1 таб. утром

• Фелодипин 5 мг - 1 таб. в обед

• Лизиноприл 10 мг - 1 таб. вечером

• Аторвастатин 80 мг - 1 таб. на ночь

3.3 Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у пациентов с инфарктом миокарда при нестенозирующем и стенозирующем поражении

коронарных артерий

В данном разделе представлены воспалительные и противовоспалительные цитокины ОИМ с необструктивным и обструктивным поражениями коронарных артерий, пациенты с выявленным миокардитом не включались в настоящий анализ.

Согласно результатам мультиплексного анализа сыворотки крови исследуемых групп пациентов, было выявлено сопоставимое повышение провоспалительных цитокинов ССЬ-15, ССЬ-26, ССЬ-27 в раннем постинфарктном периоде и через один год наблюдения, а также противовоспалительных и регенераторных цитокинов СХСЬ-12, ТРО в раннем постинфарктном периоде и через один год наблюдения. Различий в уровнях ССЬ1, ССЬ24, СХСЬ5, СХСЫ3, ТБЬР, !Ь-33, !Ь-21, !Ь-23, !Ь-28А, ТОРБЕ 10 между группами не выявлено. В

таблице 5 представлены результаты мультиплексного анализа сыворотки пациентов исследуемых групп.

При сравнительном анализе сывороточных уровней исследуемых цитокинов выявлено, что у пациентов ИМБОКА определялись более высокие концентрации следующих провоспалительных цитокинов: ГЬ-16 при поступлении (р= 0,03), ГЬ-20 на 2-е и 4-е сутки раннего постинфарктного периода (р=0,005 и р=0,03), а также CCL-15 на 4-е и 7-е сутки (р=0,05 и р=0,02). Через один год наблюдения среди провоспалительных цитокинов было отмечено большее повышение ССЬ-21 (р=0,02) у пациентов основной группы. По прочим провоспалительным цитокинам различий не выявлено (таблица 5).

Согласно анализу противовоспалительных и регенераторных цитокинов, у пациентов ИМБОКА определялось большее повышение ТPО при поступлении и на 2-е сутки (р=0,02 и р=0,02), SCF - на 7-е сутки и через один год наблюдения (р=0,04 и р=0,04), а цитокина LIF на 4-е сутки раннего постинфарктного периода (р=0,007). В противоположность этому у пациентов ИМОКА определялось большее повышение уровня СХСЬ-12 при поступлении (р=0,04). По прочим противовоспалительным цитокинам различий не выявлено (таблица 5).

При проведении корреляционного анализа лабораторных данных и результатов мультиплексного исследования сыворотки крови у пациентов ИМБОКА выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь ^-16 с уровнем нейтрофилов при поступлении (г= 0,60, р=0,04) и через один год наблюдения (г= -0,58, р=0,04), а также с уровнем лейкоцитов через один год (г= -0,82, р=0,004). Кроме того, уровень СРБ через один год наблюдения отрицательно коррелировал с уровнем ГЬ-16 при поступлении (г =-0,72, р= 0,04), на 2-е (г =-0,79, р= 0,02) и 4-е сутки (г =-0,79, р= 0,02). Уровень цитокина ТРО коррелировал с уровнем нейтрофилов при поступлении (г =0,75, р= 0,005). Также выявлена многочисленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между уровнем LIF и содержанием тропонина I как в раннем постинфарктном периоде, так и через один год наблюдения (таблица 6).

Таблица 5 - Мультиплексный анализ сыворотки крови пациентов

исследуемых групп

Показатель (норма) Сутки ИМБОКА, п=16 ИМОКА, п=21 Р- уа1ие

ССЬ1, пг/мл (10,0 -102,0), Ме (025; 075) 1 3,2 (2,3;4,7) 1,1 (0,74;3,5) 0,25

2 2,0 (0,45;4,1) 1,1 (0,04; 3,9) 0,37

4 2,5 (0,69;6,1) 1,3 (0,1;3,2) 0,25

7 1,2 (0,69;2,6) 0,5 (0,04; 7,6) 0,78

1 год 3,2 (0,58;3,9) 3,1 (2,6; 4,7) 0,89

ССЬ-8, пг/мл (20,8-43,1), Ме (025; 075) 1 45,9 (41,2;56,9) 44,3 (28,3; 47,1) 0,49

2 47,7 (43,1;53,8) 42,5 (36,1; 45,2) 0,06

4 44,9 (40,8;56,4) 44,8 (39,6; 47,5) 0,49

7 39,8 (27,1;63,3) 48,9 (45,0; 54,4) 0,44

1 год 50,8 (40,8;64,4) 49,5 (40,3; 52,3) 0,54

ССЬ-13, пг/мл (19,3-52,2), Ме (025; 075) 1 53,3 (37,6;103,1) 70,5 (35,8; 90,6) 0,92

2 57,4 (50,0;93,3) 50,3 (35,9; 63,1) 0,19

4 63,0 (49,2;82,8) 65,3 (47,6;78,3) 0,97

7 67,9 (61,3;131,5) 64,6 (49,1; 79,2) 0,31

1 год 61,6 (42,2; 86,3) 48,3 (39,4; 70,8) 0,48

ССЬ-15, пг/мл (720,5 -1285,0), Ме (025; 075) 1 4931,0 (3317,5; 7496,5) 3022,5 (2006,0;4574,0) 0,12

2 5683,5 (3284,0; 7168,0) 3500,0 (2901,0;4098,0) 0,19

4 5261,0 (3355,0; 6171,0) 2606,0 (2389,0;3851,0) 0,04

7 4906,5 (4199,5; 5733,5) 3732,0 (2653,0;3951,0) 0,02

1 год 3694,0 (2623,5; 5428,0) 2657,0 (2154,0;3319,0) 0,19

ССЬ17, пг/мл (73,9-182,5), Ме (025; 075) 1 60,7 (23,3;90,9) 55,9 (35,1; 68,2) 0,97

2 45,9 (33,6;77,6) 44,9 (36,5; 68,0) 1,00

4 40,9 (30,7;51,4) 45,3 (38,2; 79,5) 0,24

7 47,8 (30,2; 58,8) 61,9 (38,6; 88,7) 0,37

1 год 38,8 (28,9; 64,5) 78,2 (33,9; 95,7) 0,30

ССЬ-21, пг/мл (134,5-311,5), Ме (025; 075) 1 96,9 (38,4; 192,9) 193,8 (165,1; 200,9) 0,08

2 171,0 (144,7;221,3) 154,9 (73,3; 174,9) 0,18

4 161,0 (84,0; 231.4) 152,9 (143,3; 261,4) 0,97

7 210,7 (113,7; 275,6) 110,2 (84,5; 196,2) 0,26

1 год 184,7 (135,4;267,0) 90,5 (4,0;148,9) 0,02

Продолжение таблицы 5

Показатель (норма) Сутки ИМБОКА, п=16 ИМОКА, п=21 Р- уа1ие

С^24, пг/мл (271,0-927,5), Ме (025; 075) 1 308,1 (215,7;1182,0) 442,8 (280,0; 707,4) 0,55

2 462,9 (244,1;702,6) 432,4 (283,5; 859,3) 0,67

4 445,1 (272,4;606,1) 398,0 (324,7;673,2) 0,90

7 470,6 (253,4;553,3) 686,9 (232,0;1244,0) 0,31

1 год 384,6 (218,0;485,6) 488,8 (284,5; 943,4) 0,11

CCL-26, пг/мл (7,0-15,5), Ме (025; 075) 1 64,4 (58,5;73,6) 66,1 (58,6;98,8) 0,57

2 70,1 (65,3;78,3) 58,9 (55,2; 68,9) 0,08

4 75,5 (61,8;92,1) 67,3 (60,1; 72,2) 0,35

7 70,3 (63,9; 79,7) 62,6 (58,5; 79,2) 0,14

1 год 76,1 (67,4;93,8) 66,4 (60,2;74,7) 0,07

С^-27, пг/мл (407,5-717,5), Ме (025; 075) 1 799,5 (427,7; 1327,0) 877,6 (670,3; 1800,0) 0,62

2 962,9 (722,8; 1267,5) 1033,8 (654,9;1502,1) 0,71

4 888,5 (650,6; 1192,1) 1021,9 (716,5;1504,0 0,53

7 851,8 (746,1; 1193,0) 1004,7 (892,4;1141,4) 0,16

1 год 797,6 (422,6; 1114,1) 1000,4 (777,5;1471,2) 0,22

СХСЬ5, пг/мл (994,02440,0), Ме (025; 075) 1 1002,5 (606,7; 1685,3) 890,6 (542,5;1292,4) 0,76

2 1115,5 (791,9; 1837,5) 826,5 (523,9;992,6) 0,16

4 1302,9 (547,3; 1656,8) 842,6 (658,2; 1077,8) 0,43

7 1174,3 (649,7; 1901,9) 795,9 (737,7;1182,2) 0,42

1 год 1129,5 (531,2; 1926,7) 868,6 (692,6;1016,9) 0,53

СХ^-12, пг/мл (371,0624,0), Ме (025; 075) 1 3491,0 (2768,0; 4471,0) 4617,0 (3934,0;5020,0) 0,04

2 2979,5 (1682,0; 3731,5) 3164,0 (2037,0;4591,0) 0,48

4 3108,5 (1713,0; 4660,0) 3709,5 (2779,0;4421,0) 0,56

7 4013,0 (2278,0; 5006,0) 4080,0 (2974,0;4604,0) 0,74

Продолжение таблицы 5

Показатель (норма) Сутки ИМБОКА, n=16 ИМОКА, n=21 P- value

CXCL13, пг/мл (19,8 - 36,3), Me (Q25; Q75) 1 год 3473,0 (2809,5; 4486,0) 3538,0 (2806,0; 4700,0) 0,97

1 17,4 (10,2; 36,3) 15,6 (7,3; 25,2) 0,31

2 14,4 (11,2;28,0) 13,8 (6,2; 18,3) 0,32

4 12,1 (9,4;28,6) 14,8 (11,6;38,2) 0,82

7 16,1 (11,8;28,9) 18,7 (8,2;30,5) 0,78

1 год 16,4 (13,2;34,3) 16,1 (12,1; 24,1) 0,47

IL-16, пг/мл (12,5-102,0), Me (Q25; Q75) 1 10,2 (1,2;14,9) 2,3 (1,2; 6,7) 0,03

2 5,6 (1,1;14,9) 5,4 (1,2; 12,0) 0,48

4 5,8 (1,5;23,9) 5,3 (2,8;12,7) 0,48

7 2,5 (0,1;3,6) 2,1 (1,1;4,5) 0,23

1 год 2,2 (0,1; 9,3) 0,1 (1,9; 3,4) 0,40

IL-20, пг/мл (7,3-102,0), Me (Q25; Q75) 1 59,2 (46,8; 84,1) 48,9 (48,1; 60,8) 0,25

2 63,5 (50,5; 90,2) 40,0 (28,8; 48,9) 0,005

4 54,3 (45,0; 70,5) 43,5 (41,7; 51,1) 0,03

7 57,9 (45,7; 73,3) 55,3 (38,9; 58,8) 0,34

1 год 58,2 (43,7; 76,6) 56,9 (42,6;69,6) 0,92

IL-21, пг/мл (2,1-102,0), Me (Q25; Q75) 1 17,2 (15,5; 18,9) 16,9 (15,8; 17,9) 0,53

2 16,9 (16,2;20,4) 15,9 (14,7; 18,9) 0,13

4 17,2 (16,6; 19,7) 16,6 (15,2; 18,2) 0,22

7 18,8 (16,8; 20,2) 16,1 (15,5; 18,3) 0,16

1 год 16,7 (15,5; 19,2) 17,4 (16,0; 18,4) 0,89

IL-23, пг/мл (102,0-142,0), Me (Q25; Q75) 1 72,9 (32,8; 111,2) 89,1 (37,4; 138,8) 0,79

2 96,0 (57,2; 221,4) 84,6 (32,8;124,9) 0,23

4 97,8 (48,6; 196,3) 48,6 (22,8; 97,7) 0,16

7 62,4 (49,3; 88,5) 69,7 (42,1; 118,7) 0,80

1 год 74,2 (53,2; 154,4) 60,8 (41,5; 104,4) 0,53

IL-33, пг/мл (102-333,0), Me (Q25; Q75) 1 15,8 (14,6; 18,4) 19,1 (14,5; 21,1) 0,62

2 16,5 (13,7; 21,8) 16,6 (14,7; 22,1) 0,92

4 17,5 (15,3;25,7) 18,3 (13,9; 20,2) 0,81

7 15,5 (14,9; 17,6) 17,1 (15,2; 40,6) 0,59

1 год 18,2 (17,1; 23,5) 16,7 (12,8; 22,9) 0,37

IL-28A, пг/мл (7,3- 102,0), Me (Q25; Q75) 1 15,3 (12,3; 25,7) 12,4 (10,2;17,7) 0,16

2 15,8 (11,1; 55,0) 12,0 (8,4; 16,9) 0,10

4 14,2 (11,1; 60,0) 12,1 (9,8;15,6) 0,16

7 11,9 (9,1; 24,9) 7,8 (6,8;11,2) 0,14

1 год 12,3 (10,8; 74,6) 13,9 (9,0;14,6) 0,51

LIF, пг/мл, (14,4-102,0), Me (Q25; Q75) 1 24,2 (20,3;28,0) 21,6 (20,3; 22,7) 0,35

2 24,0 (19,9; 26,5) 22,0 (19,1; 24,5) 0,50

Продолжение таблицы 5

Показатель (норма) Сутки ИМБОКА, п=16 ИМОКА, п=21 Р- уа1ие

ТРО, пг/мл, (102,0-177,0), Ме (025; 075) 4 24,4 (22,4; 34,2) 21,2 (18,6; 22,2) 0,007

7 20,7 (20,1; 25,4) 19,9 (18,2; 24,1) 0,26

1 год 22,2 (20,3; 28,6) 19,7 (17,4; 20,9) 0,11

1 558,8 (401,3; 668,4) 392,3 (277,8;442,8) 0,02

2 457,0 (405,1; 710,2) 362,2 (300,7; 437,4) 0,02

4 450,8 (392,1; 514,4) 366,9 (292,5; 513,3) 0,24

7 442,5 (406,9; 563,8) 413,7 (282,0; 495,9) 0,14

1 год 403,7 (324,9; 495,15) 345,5 (303,7; 427,6) 0,34

SCF, пг/мл (45,1-102,0), Ме (025; 075) 1 14,6 (6,8; 21,7) 10,2 (2,9; 21,1) 0,48

2 16,8 (8,4; 27,5) 7,2 (4,2;20,5) 0,18

4 15,4 (2,2;49,5) 8,5 (2,9;14,3) 0,18

7 24,7 (11,3;47,5) 7,2 (5,1;14,5) 0,04

1 год 20,7 (8,4;35,1) 7,7 (3,6; 18,9) 0,04

TSLP, пг/мл (2,4-102,0), Ме (025; 075) 1 9,5 (8,2; 11,3) 9,4 (8,7; 11,3) 0,89

2 10,2 (8,9; 12,2) 9,1 (8,6; 9,9) 0,23

4 10,4 (8,8; 12,6) 9,6 (8,9; 9,9) 0,69

7 8,9 (8,8; 11,5) 9,4 (7,9; 11,6) 0,77

1 год 9,1 (8,7; 11,2) 8,9 (8,1; 10,7) 0,46

Т№^10, пг/мл (12,3-102,0), Ме (025; 075) 1 44,8 (34,9; 64,9) 45,9 (28,4; 90,3) 0,81

2 56,5 (39,4; 83,8) 42,5 (19,7;61,5) 0,28

4 68,3 (46,7; 79,4) 58,5 (36,6; 146,0) 0,97

7 71,9 (51,5; 86,2) 91,9 (44,7; 106,7) 0,59

1 год 61,2 (44,8;100,0) 58,8 (39,8; 160,3) 0,80

Таблица 6 - Корреляционный анализ взаимосвязей сывороточного уровня

ЬШ и тропонина I у пациентов с ИМБОКА

Показатели Тропонин

2-е сутки 4-е сутки 7-е сутки

LIF при поступлении -042* -0,57 -0,62

ЬШ, 2-е сутки -0,71 -0,66 -0,93

ЬШ, 4-е сутки -0,67 -0,60 -0,55*

ЬШ,7-е сутки -0,93 -0,53* -0,62*

LIF, 1 год -0,68 -0,63 -0,52

Примечание: - * р > 0,05

Таким образом, по результатам исследования у пациентов с инфарктом миокарда при необструктивном и обструктивном поражениях коронарных артерий выявлены различия в содержании провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ранний постинфарктный период и через один год наблюдения. Несмотря на сопоставимое повышение у пациентов обеих групп цитокинов ССЬ-8, ССЬ-13, ССЬ-26, ССЬ-27, у пациентов ИМБОКА определялось большее повышение провоспалительных цитокинов ГЬ-16, 1Ь-20, ССЬ-15, ССЬ-21, а также СХСЬ-12, LIF, ТРО, SCF, которые обладают противовоспалительной и регенераторной активностью. Через один год наблюдения у пациентов ИМБОКА отмечалось значимое повышение ССЬ-21 и SCF при сопоставимом повышении других провоспалительных цитокинов у пациентов обеих групп. Большее повышение провоспалительных цитокинов у пациентов ИМБОКА может говорить о более агрессивном течении атеросклероза и приводить к дестабилизации бляшек с последующим развитием ишемического события.

3.4 Сравнительный анализ стенозов по данным инвазивной коронарной ангиографии и мультиспиральной компьютерной томографии

В данном разделе представлены сравнительные данные атеросклеротического поражения коронарных артерий с использованием иКАГ и МСКТ КА для пациентов с ОИМ с необструктивным и обструктивным поражениями коронарных артерий, пациенты с выявленным миокардитом не включались в настоящий анализ.

Инвазивная КАГ проводилась в первые 24 часа от начала развития ишемического события. Мультиспиральная компьютерная томография проводилась через 8±2 дней (от 4 до 12 дней) от начала развития заболевания.

По результатам иКАГ у 8 (50,0 %) и 13 (61,9 %) пациентов обеих групп был выявлен преимущественно правый тип кровоснабжения, остальная часть больных

имели смешанный и левый типы кровоснабжения. В группе ИМБОКА интактные КА диагностированы у 9 пациентов (56,3 %), стенозы до 30 % определялись у 3 (18,8 %) пациентов, а стенозы до 50 % - у 4 (25,0 %) пациентов. Замедление коронарного кровотока (Т1М1 2) выявлено у 9 (56,3 %) пациентов, что чаще, чем у пациентов ИМОКА (р=0,01). Мышечный мостик выявлен у 1 (6,3 %) пациента в группе ИМБОКА, вазоспазм и интрамуральный ход артерии не встречались (таблица 7).

Таблица 7 - Показатели инвазивной коронарной ангиографии

Показатели ИМБОКА, п=16 ИМОКА, п=21 р-уа1ие

Левый тип кровоснабжения, п (%) 3 (18,8) 1 (4,8) 0,39

Правый тип кровоснабжения, п (%) 8 (50,0) 13 (61,9) 0,38

Смешанный тип кровоснабжения, п (%) 5 (31,3) 7 (33,3) 0,45

Интактные КА, п (%) 9 (56,3) - -

Стенозы до 30 %, п (%) 3 (18,8) 3 (14,3) 0,71

Стенозы до 50 %, п (%) 4 (25,0) 8 (38,0) 0,03

Стенозы > 75 %, п (%) 0 21 0,01

Замедленный коронарный кровоток, п (%) 9 (56,3) 1 (4,7) 0,01

Вазоспазм, п (%) 0 0 -

Мышечный мостик, п (%) 1 (6,3) 0 -

Интрамуральный ход артерии, п (%) 0 0 -

Микроваскулярная обструкция, п (%) 0 2 (9,5) -

Согласно данным МСКТ КА преобладающая доля пациентов обеих группа имели правый тип кровоснабжения, однако реже встречался смешанный тип кровоснабжения в сравнении с результатами иКАГ. При оценке стенозов доля пациентов с интактными КА уменьшилась и составила - 12,5%, а доля больных со стенозами менее 30% увеличилась, что в сравнении с иКАГ было стастически

значимо (р=0,03). Показатели мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий представлены в таблице 8.

При сравнительной анализ сегментов КА у пациентов обеих групп выявлено, что у пациентов ИМБОКА чаще выявлялись эксцентричные бляшки (р=0,02), а также сочетание эксцентричных и полуциркулярных бляшек. Сочетание эксцентричных, циркулярных и полуциркулярных бляшек у пациентов основной группы встречалось реже (р=0,02 и р=0,03). По морфологической структуре у пациентов ИМБОКА чаще выявлены мягкотканые бляшки (р=0,03) и реже встречалось сочетание мягкотканых, кальцинированных и смешанных бляшек в отличие от пациентов со стенозирующим атеросклерозом КА (р=0,02). Наличие стенозов сопровождалось положительным индексом ремоделирования сосудистой стенки у всех пациентов, однако выше данный индекс у пациентов ИМОКА (р=0,01).

Среди пациентов основной группы бляшки с «косвенными» признаки нестабильности выявлены у 7 пациентов (43,7 %) и у 2 (9,5) пациентов группы контроля.

В связи с большим поражением сосудов и большим процентом стенозирования у пациентов ИМОКА выше такие показатели, как Segment Involvement Score и Segment Stenosis Score (р=0,003 и р=0,0002).

Через один год наблюдения согласно данным МСКТ КА у пациентов ИМБОКА уменьшилась доля больных со стенозами до 30 % и увеличилась доля больных со стенозами до 50 % (р=0,004). При этом у 1 пациента из основной группы произошло прогрессирование атеросклероза со стенозированием до 70 %.

Аналогичные данные получены в группы ИМОКА, где у 14,3 % больных выявлены стенозы до 70 %, у 9,5 % больных выявлена окклюзия (100 %). Также в группе контроля выявлен рестеноз и тромб стента у двух разных больных.

Таблица 8 - Показатели мультиспиральной компьютерной томографии

коронарных артерий

Показатели ИМБОКА, n=16 ИМОКА, n=21 p-value

Левый тип кровоснабжения, n (%) 3 (18,8) 0 0,34

Правый тип кровоснабжения, n (%) 13 (81,3) 19 (90,5) 0,06

Смешанный тип кровоснабжения, n (%) 0 2 (9,5) 0,60

Интактные КА, n (%) 2 (12,5) 0 -

Стенозы до 30 %, n (%) 10 (62,5) 3 (14,3) 0,02

Стенозы до 50 %, n (%) 4 (25,0) 17 (81,0) 0,003

Стенозы > 75 %, n (%) 0 21 (100,0) 0,01

Мышечный мостик, n (%) 4 (25,0) 0 0,02

Интрамуральный ход артерии, n (%) 1 (6,3) 0 0,70

Segment Involvement Score, Me (Q25; Q75) 2,5 (1,0;4,0) 4,0 (3,5;7,0) 0,003

Segment Stenosis Score, Me (Q25; Q75) 2,0 (1,5; 5,0) 13,0 (7,0;15,0) 0,00002

Расположение бляшек: Эксцентричное, n (%) 8 (43,8) 0 0,02

Циркулярное, n (%) 1 (6,3) 0 0,19

Полуциркулярное, n (%) 0 1 (4,8) 0,70

Эксцентричное + циркулярное, n (%) 0 9 (42,9) 0,02

Эксцентричное + полуциркулярное, n (%) 5 (31,3) 6 (28,6) 0,72

Эксцентричное + циркулярное + полуциркулярное, n (%) 0 5 (23,8) 0,03

Структура бляшек: Кальцинированные, n (%) 7 (43,7) 9 (42,9) 0,95

Смешанные, n (%) 0 1 (4,8) 0,37

Мягкотканные, n (%) 5 (31,3) 1 (4,8) 0,03

Мягкотканные + кальцинированные, n (%) 2 (12,5) 4 (19,1) 0,98

Мягкотканные + кальцинированные+ смешанные, n (%) 0 6 (28,6) 0,02

Позитивное ремоделирование, n (%) 2,7 (0,0;4,9) 5,5 (3,1;9,9) 0,01

При сравнении исследуемых групп различия определялись также, как и на госпитальном этапе наблюдения, по показателям Segment Involvement Score и Segment Stenosis Score (р=0,001 и р=0,00005). Однако количество пораженных сегментов у пациентов ИМБОКА не изменилось, поэтому Segment Involvement Score не изменился в динамике (р=0,24), но с учетом прогрессирования атеросклероза увеличился Segment Stenosis Score (р=0,02). В группе ИМОКА произошло увеличение количества пораженных сегментов, поэтому Segment Involvement Score значимо отличались от госпитальных данных (р = 0,007), прогрессирования атеросклероза в группе в целом не произошло, поэтому показатель Segment Stenosis Score значимо не изменился (р=0,07). Показатели мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий через один год представлены в таблице 9.

Таким образом, с помощью мультиспиральной компьютерной томографии в сравнении с иКАГ у пациентов ИМБОКА чаще выявлялся мышечный мостик, большее количество стенозов < 50 %, которые расположены преимущественно эксцентрично и полуциркулярно и представлены мягкоткаными бляшками. Через один год наблюдения у пациентов обеих групп было выявлено прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Внедрение МСКТ КА в диагностический алгоритм у пациентов с ИМБОКА позволяет выявить аномалии коронарных сосудов, такие как мышечный мостик или интрамуральный ход артерии, а также оценить структуру бляшек, что может говорить о потенциальных причинах ишемических событий у этой группы больных.

Клинический случай 2. Пациент К, 59 лет, переведен в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томск 04.11.2018 из Верхнекетской районной больницы с диагнозом острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST от 04.11.21.

Жалобы при поступлении: загрудинные боли жгучего характера без иррадиации, длительностью до 2 часов, не купирующиеся приемом нитроглицерина, слабость, одышка инспираторного характера, головокружение,

потливость. При поступлении риск по шкале Grace составил 2 %, риск кровотечений по шкале CRUSADE — 6,9 %.

Таблица 9 - Показатели мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий через один год

Показатели ИМБОКА, n=16 ИМОКА, n=21 p-value

Интактные КА, n (%) 2 (12,5) - -

Стенозы до 30 %, n %) 4 (25,0) 4 (19,1) 0,21

Стенозы до 50 %, n (%) 9 (56,3) 12 (57,1) 0,41

Стенозы до 70 %, n (%) 1 (6,3) 3 (14,3) 0,43

Стеноз 100 %, n (%) - 2 (9,5) -

Рестеноз стента, n (%) - 1 (4,8) -

Тромбоз стента, n (%) - 1 (4,8) -

Segment Involvement Score, Me (Q25; Q75) 2,5 (1,0;4,0) 6,5 (4,5;9,0) 0,001

Segment Stenosis Score, Me (Q25; Q75) 4,0 (1,5; 7,0) 14,0 (12,5;18,0) 0,00005

Расположение бляшек: Эксцентричное, n (%) 6 (37,5) 0 0,02

Циркулярное, n (%) 1 (6,3) 0 0,19

Полуциркулярное, n (%) 1 (6,3) 2 (9,5) 0,71

Эксцентричное + циркулярное, n (%) 2 (12,5) 8 (38,0) 0,03

Эксцентричное + полуциркулярное, n (%) 4 (25,0) 9 (42,9) 0,25

Эксцентричное + циркулярное + полуциркулярное, n (%) 1 (6,3) 2 (9,5) 0,71

Структура бляшек: Кальцинированные, n (%) 3 (18,8) 9 (42,9) 0,12

Кальцинированные+смешанные, n (%) 2 (12,5) 2 (9,5) 0,77

Мягкотканные, n (%) 4 (25,0) 1 (4,8) 0,21

Мягкотканные + кальцинированные, n (%) 4 (25,0) 5 (23,8) 0,66

Мягкотканные + кальцинированные+ смешанные, n (%) 1 (6,3) 4 (19,1) 0,30

Из анамнеза: более 3 лет страдает гипертонической болезнью, максимальные цифры АД - 180/100 мм рт.ст., АД - 140/80 мм рт.ст., гипотензивную терапию не принимает, АД регулярно не измеряет. Анамнез курения отрицает. Наследственный анамнез не отягощен. В течение последних 3 лет беспокоят ангинозные боли за грудиной при физической нагрузке длительностью до 15 минут, которые купируется приемом нитроглицерина. В октябре 2018 года неоднократно возникали затяжные ангинозные приступы длительностью до 30 минут, по поводу которых пациент неоднократно обращался по скорой медицинской помощью, боли купировались ненаркотическими анальгетиками. В 10:00 04.11.18 возник выраженный ангинозный приступ длительностью до 2 часов, пациент был доставлен центральную районную больницу, где был получен положительный качественный тропониновый тест, зарегистрирована ЭКГ, диагностирован острый инфаркт миокарда, согласован перевод пациента в ОНК НИИ кардиологии.

Данные объективного осмотра: Состояние средней степени тяжести. Телосложение гиперстеническое, ИМТ - 36,7 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски, теплые на ощупь. Развитие подкожной жировой клетчатки избыточное по абдоминальному типу. Видимой деформации со стороны опорно-двигательного аппарата не выявлено, в суставах полная подвижность. Щитовидная железа не видна на глаз, не пальпируется. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений 77 в минуту. АД 140/80 мм рт.ст. Пульс 77 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под край реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Отеков нет.

Данные электрокардиографического исследования от 04.11.2018 г.: ритм синусовый, правильный, ЧСС 77 уд/мин. Отклонение ЭОС влево. Признаки гипертрофии левого желудочка. Отрицательные зубцы Т в I, ЛУЬ, У6 (рисунок 6).

ПолгМужской Дата рожд: лет см кг ммЦ# 77 уд.м

симптомы: история;

10 мм мв 25 мм с Фильтр: 50Гц <] Гц Ю мм/мв

Рисунок 6 - Электрокардиограмма пациента К. при поступлении Диагноз при поступлении:

Основной: ИБС острый первичный нижний неQ-инфаркт миокарда левого желудочка без подъема сегмента ST от 04.11.18

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, Контролируемый уровень АГ. Ожирение II степени. Гипертрофия левого желудочка. Целевой уровень АД <130/ <70-79 мм рт.ст. Риск 4. Осложнения: ХСН I, ФК III по NYHA.

Данные общего и биохимического анализов крови от 04.11.2018 г. Общий анализ крови: гемоглобин 162 г/л, эритроциты 5,1*106 /мм3, лейкоциты 7,0*103 / мм3, тромбоциты -197*103/ мм3, сегментоядерные нейтрофилы 51,4 %, лимфоциты 32,7 %, моноциты 8,9 %, эозинофилы 6,7 %, базофилы 0,3 %, гематокрит 49 %

Биохимические исследования: Глюкоза 7,6 ммоль/л; Креатинин 78.0 мкмоль/л (СКФ - 93 мл/мин/1.73 м2); АЛТ 71,1 ед/л; АСТ 27,0 ед/л, Креатинкиназа-

МВ 33.00 ед/л (0.00 - 25.00); Тропонин-I 0,3 нг/мл (пороговое значение для ОКС -0,5 нг/мл); Холестерин 5.3 ммоль/л; Триглицериды 6,04 ммоль/л; ЛПВП 0,84 ммоль/л; ЛПНП 2,7 ммоль/л;

Д

а н н

ы Инвазивная коронарная ангиография 04.11.2018: тип кровоснабжения -левый. Атеросклеротическое поражение: I диагональная ветвь передней нисходящей артерии - стеноз 30 %. Замедление коронарного кровотока (TIMI II). э МРТ сердца от 10.12.2018: На Т2-взвешенных изображениях определяется хсиление МР-сигнала в передне-перегородочных сегментах ЛЖ с признаками отека. На Т1-взвешенных изображениях (ИП TSE) с подавлением сигнала от жировой ткани (FatSat) (фаза раннего контрастирования 1-2 мин после внутривенного введения контрастного препарата) определяются признаки гриперемии в передне-перегородочных сегментах ЛЖ.

д Сцинтиграфия миокарда от 12.11.2018г.: По результатам исследования на пиике фармакологического стресс-теста имеет место малых размеров зона ониженного накопления индикатора в средних отделах передней стенки и гперегородки, а также средних и базальных отделов задне-перегородочной области £888=7-8 %). В покое отмечается уменьшение размеров зоны гипоперфузии (ßR8=1-2 %) за счет частичного или полного улучшения кровоснабжения всех вышеперечисленных областей.

и Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий и9.11.2018: Передняя нисходящая артерия: контрастируется удовлетворительно, в проксимальном сегменте расположена локальная кальцинированная бляшка без Значимого стенозирования до 10 %. В среднем сегменте расположена серия 4окальных кальцинированных бляшек без стенозирования. Дистальный сегмент .контрастируется удовлетворительно, визуально не изменен. Диагональные а1ртерии: ДА1 - хорошо развита, имеет ветви второго порядка. В проксимальном 1

сегменте I диагональной артерии расположена смешанная и кальцинированная бляшки со стенозированием до 30 %. Правая коронарная артерия: развита слабо, контрастируется удовлетворительно. В проксимальном сегменте расположена локальная кальцинированная бляшка со стенозированием до 40 %. Заключение: КТ-признаки атеросклероза коронарных артерий без значимого стенозирования.

Диагноз пациента при выписке:

Основной: ИБС острый первичный нижний не Р-инфаркт миокарда левого желудочка без подъема сегмента ST от 04.11.18. Атеросклероз коронарных артерий. Передняя нисходящая артерия - 10 %. I диагональная артерия - 30 % в проксимальной трети. Правая коронарная артерия - 40 % в проксимальной трети. Микрососудистая ангиопатия.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, Контролируемый уровень АГ. Ожирение II степени. Гипертрофия левого желудочка. Целевой уровень АД <130/<70-79 мм рт.ст. Риск 4.

Осложнения: ХСН I, ФК III по NYHA.

На амбулаторный этап лечения рекомендовано было продолжить прием следующих препаратов:

• Клопидогрел 75 мг - 1 таб. после обеда

• Кардиомагнил 75 мг - по 1 таб. после обеда

• Карведилол 25 мг - 1 таб. утром и вечером

• Торасемид 10 мг - 1 таб. утром

• Амлодипин 5 мг - 1 таб. вечером

• Лизиноприл 10 мг - 1 таб. утром и 1 таб. вечером

• Аторвастатин 80 мг - 1 таб. на ночь

Через один год наблюдения:

В течение года пациент принимал все препараты, рекомендованные в выписной справке, однако липидный спектр не контролировал.

Сцинтиграфия миокарда: По результатам исследования на пике нагрузочного стресс-теста имеет место средних размеров зона легкого и умеренного снижения накопления РФП в области верхушки, во всех отделах боковой стенки, апикальных

отделах задней стенки, апикальных и базальных отделах передней стенки ЛЖ (888=15 %). В покое отмечается равномерный характер распределения РФП в миокарде ЛЖ (8Я8=0 %). Заключение: Сцинтиграфические признаки стресс-индуцированной ишемии в области верхушки, во всех отделах боковой стенки, апикальных отделах задней стенки, апикальных и базальных отделах передней стенки ЛЖ.

Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий: Правая коронарная артерия. В средней трети проксимального сегмента расположена протяженная атеросклеротическая бляшка: эксцентрическая, смешанная, стеноз 40 %, дистальнее артерия контрастируется удовлетворительно, визуально не изменена. Ствол левой коронарной артерии: в устье сегмента расположена локальная атеросклеротическая бляшка: эксцентрическая, кальцинированная, без стенозирования просвета сосуда. Передняя нисходящая артерия: в устье сегмента расположена протяженная атеросклеротическая бляшка: эксцентрическая, кальцинированная, стеноз 30 %. В проксимальной трети расположена протяженная атеросклеротическая бляшка: полуциркулярная, смешанная, стеноз 70 %. Средний и дистальной сегменты контрастируются удовлетворительно. Диагональные артерии: ДА1 - хорошо развита, имеет ветви второго порядка. В проксимальном сегменте I диагональной артерии расположена смешанная и кальцинированная бляшки со стенозированием до 40 %. Огибающая артерия: в проксимальной трети сегмента расположена протяженная атеросклеротическая бляшка: эксцентрическая, кальцинированная, без стенозирования просвета сосуда, дистальнее артерия контрастируется удовлетворительно, визуально не изменена. Заключение: КТ-признаки стенозирующего атеросклеротического поражения коронарной артерии.

Таким образом, у пациента с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и сцинтирафии миокарда была выявлена ишемия миокарда и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий через один год наблюдения, что требует чрескожного коронарного вмешательства и высокоинтенсивного режима назначения гиполипидемических препаратов.

3.5 Сравнительный анализ данных динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов с необструктивным и обструктивным порождением коронарных артерий

В данном разделе представлены показатели перфузионной сцинтиграфии и миокардиального кровотока пациентов с ОИМ с необструктивным и обструктивным поражениями коронарных артерий, пациенты с выявленным миокардитом не включались в настоящий анализ.

Сцинтиграфия миокарда проводилась через 8±2 дней (от 5 до 12 дней) от начала развития заболевания, а также через один год. При визуальной оценке перфузионных сцинтиграмм в раннем постинфарктном периоде для пациентов ИМБОКА характерным было наличие малых по размеру, преимущественно слабой степени выраженности дефектов перфузии, медианное значение общего дефекта перфузии на фоне фармакологической нагрузки (SSS) составило 4,0 балла, размер общего дефекта перфузии в покое (SRS) составил 2,0 балла. В группе ИМОКА выявлен умеренный дефект перфузии на фоне фармакологической нагрузки, поэтому SSS составил 9,0 баллов, в покое - 4,0 балла. При сравнительном анализе дефектов перфузии SSS определялся выше у пациентов ИМОКА (р=0,01), при этом SRS не различался (р=0,13).

Согласно анализу показателей миокардиального кровотока выявлено, что миокардиальный кровоток на фоне фармакологического стресса (MBF stress) и в покое (MBF rest) ниже у пациентов ИМОКА (р=0,002 и 0,04), в то время как показатели перфузионного резерва (MFR total) не различались (р= 0,16). По прочим показателям различий не выявлено. Доля больных со сниженным миокардиальным кровотоком и коронарным резервом сопоставима в обеих группах. Показатели перфузионной сцинтиграфии и перфузии миокарда у пациентов обеих групп представлены в таблице 10.

Таблица 10 - Показатели перфузионной сцинтиграфии и миокардиального

кровотока

Показатель Сутки ИМБОКА, n=16 ИМОКА, n=21 Р- value

SSS,баллы, Me (Q25; Q75) 8 5,0 (3,0;6,5) 9,0 (5,0;13,0) 0,01

1 год 4,0 (3,0; 5,0) 7,0 (4,0; 11,0) 0,02

SRS,баллы, Me (Q25; Q75) 8 3,0 (1,5; 4,0) 4,0 (3,0; 11,0) 0,13

1 год 2,0 (0; 2,0) 3,0 (1,0; 9,0) 0,08

SDS,баллы, Me (Q25; Q75) 8 2,0 (1,0; 3,0) 3,0 (2,0;5,0) 0,02

1 год 2,0 (2,0; 3,0) 3,0 (2,0; 4,0) 0,19

MBF stress^^^ Me (Q25; Q75) 8 1,2 (1,0;1,6) 0,8 (0,6; 1,1) 0,002

1 год 1,0 (0,8;1,5) 1,1 (0,7; 1,3) 0,71

Снижение MBF stress, n (%) 8 13 (81,0) 17 (80,9) 0,67

1 год 11 (68,8) 14 (66,7) 0,82

MBF rest, мл/мин, Me (Q25; Q75) 8 0,8 (0,4; 1,1) 0,5 (0,3; 0,8) 0,04

1 год 0,7 (0,5; 1,1) 0,6 (0,43; 0,6) 0,12

Снижение MBF rest, n (%) 8 13 (81,0) 17 (80,9) 0,40

1 год 11 (68,8) 17 (80,9) 0,80

MFR total, мл/мин, Me (Q25; Q75) 8 1,8 (1,2; 2,2) 1,3 (1,1; 2,1) 0,3

1 год 1,7 (1,2; 1,9) 1,6 (1,5; 2,3) 0,11

Снижение MFR total, n (%) 8 9 (56,2) 11 (52,3) 0,45

1 год 7 (43,75) 5 (23,8) 0,86

DFR total, мл/мин, Me (Q25; Q75) 8 0,5 (0,1; 0,8) 0,1 (0,02; 0,5) 0,16

1 год 0,27 (0,18; 0,39) 0,43 (0,14; 0,6) 0,41

Через один год наблюдения, по визуальной оценке, перфузионных сцинтиграмм в обеих исследуемых группах отмечена тенденция к уменьшению показателей общего дефекта перфузии на фоне фармакологической нагрузки и в покое, однако значимой динамики не выявлено (р>0,05). Межгрупповые различия определялись по уровню 888 (р=0,02).

Согласно результатам перфузии миокарда, через один год у пациентов ИМБОКА отмечается значимое снижения MBF stress (р=0,02), по прочим показателям перфузии миокарда (MBF rest, MFR total, DFR total) отмечается тенденция к снижению, однако изменения не были статистически значимыми (р=0,11; р=0,75; р=0,75). В группе контроля выявлено повышение MBF rest (р=0,03), по таким показателям, как MBF stress, MFR total, DFR total, отмечается тенденция к повышению без статистических значимых изменений (р=0,75; р=0,75; р=0,75).

Таким образом, пациенты ИМБОКА имеют меньше дефекты перфузии и меньшее снижение перфузионного резерва в сравнении с пациентами ИМОКА как в раннем постинфарктном периоде, так и через один год наблюдения.

3.6 Взаимосвязь показателей протромботической активности, полиморфизмы генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла, воспалительных и противовоспалительных цитокинов с показателями

перфузии миокарда и перфузионного резерва у пациентов с необструктивным и обструктивным поражение коронарных артерий

При проведении корреляционного анализа, в который вошли показатели перфузии миокарда и перфузионной сцинтиграфии, а также эхокардиографические данные, кардиоспецифические ферменты, показатели протромботической активности крови выявлены множественным взаимосвязи для каждой группы больных. Корреляционные взаимосвязи клинических, инструментальных показателей и перфузии миокарда пациентов ИМБОКА и ИМОКА представлены в таблице 11 и 12 соответственно.

Таблица 11 - Корреляционная взаимосвязь клинических, инструментальных показателей и перфузии миокарда пациентов ИМБОКА

Показатели SSS SRS SDS MBF stress MBF rest MFR total DFR total

Тропонин I: 1 сут 0,42 0,58* 0,01 -0,19 0,47 -0,19 -0,67*

4 сут 0,56* 0,59* 0,14 -0,08 0,19 -0,08 -0,38

7 сут 0,79* 0,65* 0,37 0,01 0,21 0,01 -0,25

ИНЛС 0,68* 0,61* 0,10 -0,48 -0,03 -0,38 -0,43

MTHFR(677C>T),TT 0,08 0,17 -0,08 0,62* -0,03 0,46 0,62*

MTR,2756,AG -0,66* -0,19 -0,02 -0,65 -0,14 -0,39 -0,62*

PAI-I (675 5G>4G), 5G4G 0,36 0,80* -0,01 0,32 0,71* -0,80* -0,27

F1(GG>AA) -0,07 -0,18 0,013846 0,49 -0,14 0,52 0,61*

Примечание: *р <0,05

При пошаговом включении в уравнение множественной регрессии для пациентов с ИМБОКА показателей протромботической активности и перфузии миокарда, а также лабораторно - инструментальных данных выявлено, что MBF stress взаимосвязан с ИНЛС, полиморфизмами генов PAI-I, 4G4G, плазминогеном, ЗКК, антитромбином:

MBF stress = -1,0*ИНЛС+0,03* АТ - 0,02*плазминоген-0,47* PAI-I,

4G4G+0,68*3KK

В другом уравнении множественной регрессии выявлено, что общий дефект перфузии на фоне фармакологической нагрузки взаимосвязан с ИНЛС, гомоцистеином, плазминогеном:

SSS = 12,1*ИНЛС-0,46*гомоцистеин-0,007*плазминоген

Таблица 12 - Корреляционная взаимосвязь клинических, инструментальных показателей и перфузии миокарда пациентов ИМОКА

Показатели SSS SRS SDS MBF stress MBF rest MFR total DFR total

Тропонин I 1 сут 0,39 0,44* 0,01 -0,08 0,39 -0,42 -0,44

4 сут 0,34 0,39 0,04 -0,29 0,25 -0,50* -0,58*

7 сут 0,32 0,28 0,07 -0,18 0,09 -0,28 -0,37

ИНЛС 0,53* 0,49* 0,06 -0,27 -0,09 -0,16 -0,19

MTHFR(677C>T),CT -0,31 -0,56* 0,25 0,10 0,05 0,23 0,27

PAI-I, 4G4G -0,17 -0,24 0,04 0,22 0,56* -0,39 -0,32

FXIII,GT 0,48* 0,66* -0,22 -0,37 -0,33 -0,02 -0,12