Цитомегаловирусная инфекция у пациентов с острым инфарктом миокарда и ее влияние на функции эндотелия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Лебедева, Анна Михайловна

• Лебедева, Анна Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева, Анна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация результатов

Публикации по материалам исследования

Внедрение результатов исследования

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Объем и структура работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез острого инфаркта миокарда

1.2. Герпесвирусы у пациентов с атеросклерозом

1.3. Прогностическое значение цитомегаловирусной инфекции у пациентов с атеросклерозом

1.4. Функции эндотелия

1.5. Методы оценки и влияния на функциональное состояние эндотелия

1.6. Прогностическое значение функционального состояния эндотелия у пациентов с атеросклерозом

1.7. Маркеры воспаления и их прогностическое значение у пациентов с атеросклерозом

1.8. Механизмы влияния цитомегаловируса человека на функции эндотелия и развитие острого инфаркта миокарда

Глава 2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Исследование пациентов с ИБС

2.3. Сравнение характеристик пациентов с ИБС и контрольной группы

2.4. Характеристика пациентов с атеросклерозом периферических артерий

2.5. Методика проведения теста ЭЗВД ПА для оценки функционального состояния эндотелия

2.6. Методика проведения коронарной ангиографии

2.7. Методика проведения трансторакального эхокардиографического исследования

2.8. Методика проведения отдаленного ишемического прекондиционирования

2.9. Методика забора крови и хранения материала

2.10. Определение высокочувствительного-С-реактивного белка в плазме крови пациентов

2.11. Определение цитокинов в плазме крови пациентов

2.12. Методика определения цитомегаловирусной ДНК

2.13. Методика определения иммунных клеток атеросклеротических бляшек

2.14. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Цитомегаловирусная инфекция

3.1.1. Определение цитомегаловирусного генома в плазме крови у добровольцев без ИБС

3.1.2. Определение цитомегаловирусного генома в динамике в плазме крови пациентов с ОИМ

3.1.3. Сравнение цитомегаловирусной инфекции у добровольцев без ИБС и пациентов с ОИМ

3.2. Функции эндотелия

3.2.1. Эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии у добровольцев без ИБС

3.2.2. Эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии в динамике у пациентов с ОИМ

3.2.3. Сравнение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у добровольцев без ИБС и пациентов с ОИМ

3.2.4. Взаимосвязь эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и кровотока в инфаркт-связанной артерии

3.3. Маркеры воспаления

3.3.1. Уровень высокочувствительно С - реактивного белка у добровольцев без ИБС и пациентов с ОИМ

3.3.2. Уровень цитокинов у добровольцев без ИБС и пациентов с ОИМ

3.4. Взаимосвязь между цитомегаловирусом, функциями эндотелия и воспалением

3.4.1. Взаимосвязь между концентрацией ДНК цитомегаловируса в плазме и эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии у пациентов с ОИМ и добровольцев без ИБС

3.4.2. Взаимосвязь между концентрацией ДНК цитомегаловируса в плазме и уровнем высокочувствительно С - реактивного белка у пациентов с ОИМ и добровольцев без ИБС

3.4.3. Взаимосвязь между эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии и уровнем высокочувствительно С - реактивного белка у пациентов с ОИМ и добровольцев без ИБС

3.4.4. Взаимосвязь между концентрацией ДНК цитомегаловируса в плазме, эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии и уровнем цитокинов у пациентов с ОИМ и добровольцев без ИБС

3.5. Взаимосвязь цитомегаловирусной инфекции и активации клеток иммунной системы в атеросклеротических бляшках пациентов с распространенным атеросклерозом

3.6. Взаимосвязь активной цитомегаловирусной инфекции с наличием и клиническим течением ОИМ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Цитомегаловирусная инфекция у пациентов с ОИМ

2. Функциональное состояние эндотелия у пациентов с ОИМ

3. Функция эндотелия и кровоток в инфаркт-связанной артерии у пациентов с ОИМ

4. Воспалительные маркеры у пациентов с ОИМ

5. Взаимосвязь между цитомегаловирусной инфекцией, функциями эндотелия и воспалительными маркерами у пациентов с ОИМ

6. Корреляция цитомегаловирусной инфекции и активации клеток иммунной системы внутри атеросклеротических бляшек

7. Корреляция цитомегаловирусной инфекции с наличием и клиническим

течением ОИМ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитомегаловирусная инфекция у пациентов с острым инфарктом миокарда и ее влияние на функции эндотелия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Роль воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза впервые

была описана еще в работах Вирхова [1], что в дальнейшем было подтверждено выявлением макрофагов и лимфоцитов в атеросклеротических бляшках, повышением уровня воспалительных цитокинов у больных атеросклерозом [2,3]. При этом в нашей предыдущей работе мы впервые показали, что активация лимфоцитов значительно более выражена внутри атеросклеротических бляшек по сравнению с кровью тех же пациентов [4].

Традиционно, основным триггером воспалительной реакции в сосудистой стенке считается субэндотелиальное накопление окисленных липопротеидов [5,6]. В то же время имеются данные о наличии в атеросклеротических бляшках различных бактерий и вирусов [7-9], которые могут длительно поддерживать воспалительную реакцию. Среди вероятных триггеров воспалительной реакции особое место занимает группа герпесвирусов и, прежде всего, цитомегаловирус (ЦМВ). Так, была обнаружена связь между заболеваемостью коронарным атеросклерозом, частотой развития острого инфаркта миокарда и уровнем антител в крови к ЦМВ [10,11]. Однако, результаты сероэпидемиологических исследований противоречивы. Например, в проспективном контролируемом исследовании P.M. Ridker и соавторов взаимосвязи между наличием антител к ЦМВ и риском атеротромботических событий выявлено не было [12]. Кроме того, при изучении ЦМВ с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) и определения его дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в бляшках и моноцитах крови, также не было выявлено отличий среди пациентов с острым инфарктом миокарда или пациентов без признаков атеросклероза, как на нашей кафедре, так и другими исследователями [13,14]. Эти результаты могут быть связаны с тем, что наличие положительного иммунологического ответа или ДНК вируса в тканях не позволяет оценить активность вирусной инфекции непосредственно при обострении атеросклероза. Репликация цитомегаловируса оценивалась в работе S.

Gredmark с соавторами, в которой было показано, что рибонуклеиновая кислота (РНК) ЦМВ в моноцитах больных острым коронарным синдромом (ОКС) встречается чаще, чем у здоровых людей и больных хроническими формами ишемической болезни сердца (ХИБС) [15]. На нашей кафедре впервые было выполнено исследование содержания вирусов герпеса в плазме больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, которое показало значимое преобладание активной цитомегаловирусной инфекции у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС и здоровыми добровольцами [16]. Однако для изучения роли активной вирусной инфекции в развитии острого инфаркта миокарда необходим анализ вирусной нагрузки в плазме в динамике для оценки ее влияния на клиническое течение и прогноз у пациентов с ИБС.

В экспериментальных исследованиях была доказана роль ЦМВ в нарушении как эндотелий-независимой, так и эндотелий-зависимой вазодилатации артерий мышей, причем не только при инфицировании вирусом, но и в дальнейшем при длительном латентном течении инфекции [17-19]. Одним из возможных механизмов действия ЦМВ на эндотелий может быть опосредованный эффект через активацию клеток иммунной системы. Так, в эксперименте показано, что инфицирование культуры эндотелия ЦМВ приводит к адгезии периферических мононуклеарных клеток [20,21], а при инфицировании мышей ЦМВ возникает распространенный артериит и миокардит, при этом воспалительный инфильтрат состоит в основном из макрофагов и Т-лимфоцитов [22]. У пациентов при заражении ЦМВ в крови также определяли пул эффекторных CD4 и CD8 Т-клеток, несущих на своей поверхности маркеры активации эндотелиальных клеток [23]. Кроме того, получены данные о негативном влиянии инфицирования ЦМВ на функции эндотелия у здоровых добровольцев, пациентов с ЦМВ инфекцией глаз и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца [24-26]. Таким образом, роль ЦМВ инфекции в нарушении функций эндотелия исследована в эксперименте и в группах пациентов без ИБС, однако работы по изучению влияния вируса на эндотелий у пациентов с атеросклерозом в настоящее время отсутствуют.

Известно, что эндотелиальная дисфункция играет важную роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС). Она является достоверным предиктором неблагоприятных событий, как у пациентов с ХИБС, так и с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [27-32]. Эти данные были подтверждены серией исследований проведенными и на нашей кафедре - было достоверно установлено, что у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и низкими показателями теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, чаще отмечалось неблагоприятное течение острого инфаркта миокарда с подъемом ST [33,34]. Эндотелий, являясь внутренней выстилкой сосудов, формирует активный барьер между кровью и окружающими тканями, регулируя тонус сосудистой стенки, а также участвуя в процессе гемостаза и воспалительных реакциях [35]. При нарушении функций эндотелия баланс между его вазодилатирующим и вазоконстрикторным эффектом смещается в сторону преобладания вазоконстрикции. Кроме того, также активируются прокоагулянтная активность эндотелиальных клеток и воспалительные реакции, что приводит к нарушению регуляции процессов тромбообразования и фибринолиза [27,36]. Несмотря на столь важную роль функций эндотелия в процессе атеротромбоза, патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у пациентов с ОКС в настоящее время остаются малоизученным.

Учитывая выше сказанное, изучение активной цитомегаловирусной инфекции и ее влияния на функции эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда представляется перспективным.

Цель исследования

Целью исследования является изучение степени активации

цитомегаловирусной инфекции у пациентов с острым инфарктом миокарда и ее влияния на функции эндотелия.

Задачи исследования

1. Оценить встречаемость активной цитомегаловирусной инфекции в плазме

крови пациентов с острым инфарктом миокарда и добровольцев без ИБС с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.

2. Изучить в динамике количество копий ДНК цитомегаловируса в плазме крови пациентов с острым инфарктом миокарда с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.

3. Оценить функциональное состояние эндотелия у добровольцев без ИБС и в динамике у пациентов с острым инфарктом миокарда с помощью теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и оценки уровня воспалительных маркеров крови.

4. Оценить взаимосвязь между цитомегаловирусной инфекцией, эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии и воспалительными маркерами в крови у пациентов с острым инфарктом миокарда и добровольцев без ИБС.

5. Изучить в динамике взаимосвязь между цитомегаловирусной инфекцией, функциями эндотелия и воспалительными маркерами в крови у пациентов с острым инфарктом миокарда.

6. Оценить взаимосвязь между цитомегаловирусной инфекцией и иммунновоспалительной реакцией внутри атеросклеротических бляшек.

7. Оценить взаимосвязь активной цитомегаловирусной инфекции с традиционными факторами риска ИБС и клиническим течением заболевания у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые в динамике показано наличие и продукция активной цитомегаловирусной инфекции по данным полимеразной цепной реакции в реальном времени у пациентов с острым инфарктом миокарда. При этом впервые показана более низкая концентрация активного цитомегаловируса на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Впервые доказана взаимосвязь между активной цитомегаловирусной инфекцией и функциями эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Впервые определена взаимосвязь между продуктивной цитомегаловирусной инфекцией и провоспалительными цитокинами и хемокинами в динамике у пациентов с острым инфарктом миокарда, а также дифференцировкой иммунных клеток внутри атеросклеротических бляшек у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и аорты.

Впервые доказано влияние отдаленного ишемического прекондиционирования по нивелированию отрицательной корреляции активной цитомегаловирусной инфекции с функциями эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящей работе впервые показано, что выявление у пациента высокой

концентрации ДНК цитомегаловируса в плазме крови достоверно коррелирует с наличием острого инфаркта миокарда, независимо от таких традиционных факторов риска ИБС, как мужской пол, возраст, курение, дислипидемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет.

Нами выявлена взаимосвязь между продуктивной цитомегаловирусной инфекцией, показателями эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и уровнем провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также с количеством эффекторных Т-лимфоцитов внутри атеросклеротических бляшек, что вносит определяющий вклад в оценку патогенеза атеросклероза и развития острого инфаркта миокарда.

При динамическом исследовании также определена положительная корреляция между концентрацией цитомегаловирусной ДНК и уровнем провоспалительных хемокинов, а также тенденция к отрицательной корреляции с функциями эндотелия и госпитальным прогнозом у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Показано, что проведение отдаленного ишемического прекондиционирования предотвращает отрицательное взаимодействие цитомегаловирусной инфекции с функциями эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Методология и методы исследования

В ходе исследования был использован клинико-инструментальный

комплекс, включающий: сбор анамнеза, объективный осмотр, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ), определение функции эндотелия с помощью эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, лабораторные показатели (биохимический анализ крови, вч-СРБ, кардиоспецифические маркеры, уровень экстраклеточных везикул), коронарография и первичное ЧКВ, мультипараметрический анализ уровня цитокинов, выделение геномной ДНК и последующая мультиплексная полимеразная цепная реакция с определением продуктов амплификации в реальном времени образцов плазмы крови, мультипараметрическая проточная цитометрия с анализом клеточного состава атеросклеротических бляшек, которые позволили изучить функциональное состояние эндотелия в динамике, а также параметры и активацию иммунной системы, и определить влияние цитомегаловирусной инфекции на функцию эндотелия добровольцев без ИБС и пациентов с ОИМ. Использованные методики позволили определить взаимосвязь между цитомегаловирусной инфекцией, патогенез, лабораторными показателями и клиническим течением у пациентов с ОИМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с острым инфарктом миокарда достоверно чаще встречается

продуктивная цитомегаловирусная инфекция и степень ее активации в течение госпитального периода выражена более значительно по сравнению с добровольцами, независимо от традиционных факторов риска ИБС.

2. Степень активации цитомегаловирусной инфекции в группе добровольцев без ИБС и у пациентов с острым инфарктом миокарда при динамическом наблюдении положительно коррелирует с провоспалительными цитокинами и хемокинами, которые в то же время отрицательно коррелируют с функциями эндотелия.

3. У пациентов с острым инфарктом миокарда количество продуцируемой ДНК цитомегаловируса отрицательно коррелирует с эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии, независимо от традиционных факторов риска ИБС, однако проведение отдаленного ишемического прекондиционирования нивелирует данную взаимосвязь.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности работы основана на соответствии ее выполнения с

поставленными целями и задачами. В основу полученных результатов легли материалы, полученные в результате обследования достаточного количества пациентов, использования современных методик и статистического анализа.

Полученные результаты согласуются с современными представлениями по изучаемой проблеме и данными других авторов.

Апробация результатов

Апробация состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии и

госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России и врачей кардиологического отделения для больных острым инфарктом миокарда ГБУЗ «ГКБ им. И.В.Давыдовского ДЗ г. Москвы», протокол №10 от 26 мая 2017 г.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Конгрессах Европейского Общества по изучению Атеросклероза в Глазго в 2015 г. и в Инсбруке в 2016 г. (EAS Congress 2015 - Glasgow, UK; EAS Congress 2016 -Innsbruck, Austria), на Европейском Конгрессе Кардиологов в Риме в 2016 г. (ESС Congress 2016 - Rome, Italy), на Форуме университетской науке ФГБОУ ВО

«МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России в Москве в 2017 г.

Публикации по материалам исследования

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 патент

и 9 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, семь из них опубликованы в международных кардиологических изданиях, индексируемых в Web of Science.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс блока

кардиореанимации кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени И.В. Давыдовского Департамента здравоохранения города Москвы» и используются в педагогическом процессе для работы со студентами, ординаторами и врачами, проходящими профессиональную переподготовку на кафедрах кардиологии и госпитальной терапии №1 лечебного факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Все пациенты, включенные в исследование, набирались автором

самостоятельно. Осуществлялся забор крови и наблюдение в динамике. Тест эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) проводился автором на ультразвуковой системе Toshiba Artida (Toshiba Medical Systems Corporation, Япония). Автором проводилось обследование пациентов, интерпретация ЭКГ, экстракция ДНК и анализ цитомегаловирусной инфекции с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени, набор атеросклеротических бляшек сонных артерий и анализ результатов проточной

цитометрии. Работа на проточном цитометре и мультиплексный анализ цитокинов проводились сотрудниками лаборатории атеротромбоза ФГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и отдела межклеточных взаимодействий Национального Института Здоровья США. Автором проводилась визуальная оценка коронарографии и результатов первичного чрескожного коронарного вмешательства совместно с рентгенэндоваскулярным специалистом, независимым экспертом. Автор самостоятельно проводил статистическую обработку и анализ полученных данных.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 221 странице компьютерного текста и состоит из

введения, обзора литературы, глав, посвященных изложению материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 505 источника (14 отечественных и 491 зарубежная). Диссертация иллюстрирована 38 таблицами, 39 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патогенез острого инфаркта миокарда

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, в частности, острый инфаркт миокарда остаются одной из основной причин смертности в мире [37,38]. В основе патогенеза острого инфаркта миокарда лежат два процесса- атеросклероз и тромбоз.

Сложность строения атеросклеротических бляшек известна со времен Вирхова [1], когда было выяснено, что в их состав входят различные клеточные компоненты, в том числе большое количество иммунных и гладкомышечных клеток. При этом общепринятая теория о том, что развитие атеросклеротической бляшки происходит при отложении в сосудистой стенке инородной субстанции -модифицированных липопротеинов, не могла объяснить клеточную гетерогенность бляшек. В связи с этим была сформулирована альтернативная гипотеза R.Ross и L.Harker [39] о том, что пусковым фактором атеросклероза является повреждение эндотелия, сопровождающееся адгезией к его поверхности лейкоцитов и тромбоцитов. Моноциты проходят через эндотелиальную выстилку и превращаются в макрофаги. Параллельно происходит миграция гладкомышечных клеток из медии в субэндотелий и изменение их фенотипа (дедифференцировка). Предполагается, что вначале иммунная система пытается уничтожить чужеродный объект, в частности путем его фагоцитоза макрофагами [40]. Макрофаги поглощают липопротеиды, однако это приводит к гибели самих фагоцитов и формированию очага некроза [5], сопровождаемого образованием капсулы. Дальнейшее развитие атеросклеротической бляшки определяется активностью иммунного ответа, в частности воспалением. Если преобладает синтез соединительной ткани гладкомышечными клетками, то капсула надежно изолирует ядро. Такая бляшка получила название стабильной. Она не провоцирует внутрисосудистое тромбообразование и, соответственно, не является непосредственной причиной острого инфаркта миокарда. Если же капсула

истончается, то формируется так называемая нестабильная бляшка. Ее покрышка может лопнуть, что приведет к контакту с кровью тромбогенного ядра бляшки и формированию внутрисосудистого тромба. Этот механизм является основной причиной коронарного тромбоза и острого инфаркта миокарда.

Вклад воспаления в развитие атеросклероза обсуждается со времен Рудольфа Вирхова, однако его решающая роль в росте и разрушении бляшек стала признаваться сравнительно недавно. Показано, что местные и системные воспалительные процессы коррелируют с нестабильностью бляшек [41-45]. Воспаление - это сложное явление, включающее миграцию реактивных клеток, в частности лимфоцитов и моноцитов, и их многоступенчатую активацию с последующим выбросом различных цитокинов. Однако, причины, поддерживающие воспалительный процесс в атеросклеротических бляшках, несмотря на их важность, остаются в значительной степени неизвестными.

Активно изучается роль цитокинов в развитии ишемической болезни сердца [43]. Известно, что содержание многих провоспалительных цитокинов в крови коррелирует со смертностью у больных коронарной болезнью сердца [44,46]. При атерогенезе фактором, влияющим на гиперпродукцию цитокинов и хемокинов, традиционно считается атерогенный холестерин, представленный в виде липопротеинов низкой плотности [5,47]. Захватывая холестерин липопротеинов низкой плотности, макрофаги активируются и секретируют большое количество цитокинов, что в итоге приводит к хроническому воспалению [48,49]. Так, в серии работ показано, что повышение уровня воспалительных цитокинов в крови коррелирует с риском развития острого инфаркта миокарда и инсульта [2,50,42]. При этом большой вклад в продукцию провоспалительных цитокинов вносят не только макрофаги, но и активированные, поздне-дифференцированные лимфоциты [51]. В работе F. Crea с соавторами было показано, что у больных острым коронарным синдромом повышено содержание в крови CD4+CD28- Т лимфоцитов на поздней стадии дифференцировки, коррелирующее с плохим прогнозом [52]. Повышенное содержание активированных Th17+ лимфоцитов в крови, также находили у больных острым коронарным синдромом. При этом, не

только системное воспаление, но и локальный удаленный воспалительный процесс влияет на состояние атеросклеротических бляшек. Работы по изучению лимфоцитарного звена в самих атеросклеротических бляшках усложнялись отсутствием методик для полноценного выделения клеток из ткани бляшки с сохранением поверхностных маркеров, необходимых для анализа их фенотипа. Мы разработали данную методику совместно с лабораторией проф. Л.Б. Марголиса в Национальном Институте Здоровья США (МИ) и впервые показали, что активация и дифференцировка Т-лимфоцитов значительно более выражена в самих атеросклеротических бляшках человека по сравнению с кровью тех же пациентов [4].

В организме одним из факторов, наиболее часто вызывающим активацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, являются инфекционные агенты. Так, была выявлена связь заболеваемости периодонтитом и коронарным атеросклерозом [53]. Имеются данные о наличии в атеросклеротических бляшках различных бактерий и вирусов [54-56,7-9,57], которые могут длительно поддерживать воспалительную реакцию. Показано, что повышенное содержание антител к вирусам гриппа, гепатита, хламидиям, энтеробактериям, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусам герпеса человека (ВГЧ) 1 и 2 типа и др. коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза [58-60,11,61-70]. Однако подобные исследования проводили с помощью анализа ДНК или антител в крови к ранее перенесенной, но зачастую неактивной инфекции, что может объяснять противоречивость данных, полученных в этих работах [71-75]. Наиболее достоверные данные о влиянии на развитие атеросклеротических бляшек были показаны только для вируса иммунодефицита человека [76-80], особенно у пациентов с развитием оппортунистической герпес-вирусной инфекции, хронически персистирующей в организме человека, что корреспондирует с хроническим воспалением при атерогенезе [81-87]. Более того, для цитомегаловирусной инфекции также показано повышение уровня СВ4+СЭ28- Т лимфоцитов в крови пациентов [88-90]. Также было показано приобретение лимфоцитами свойств сенесцентных клеток при инфицировании ЦМВ, что

приводило к увеличению сердечно-сосудистой смертности [91-93]. Однако, результаты работ о связи между хронической герпесвирусной инфекцией и атеросклерозом также крайне противоречивы [94,95,67,96-99]. В нашей предыдущей работе мы обнаружили, что присутствие и распределение ДНК различных герпес-вирусов в ткани атеросклеротических бляшек у пациентов с ИБС и интактных артериях пациентов без ИБС достоверно не отличается, что может быть связано с обнаружением латентных форм инфекции, не вызывающих иммунной активации и атерогенеза [13]. Однако, в дальнейшей работе мы изучили не только наличие, но и активность вирусов герпеса у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза и показали, что активная цитомегаловирусная инфекция (измеренная по уровню ДНК вируса герпеса 5 типа в плазме крови) выше у пациентов с острым инфарктом миокарда, чем у здоровых добровольцев.

Таким образом, мы показали связь цитомегаловирусной инфекции с развитием острых форм ИБС. Однако механизм подобного влияния в настоящее время не изучен. Одной из гипотез является возможная передача содержимого вирусных частиц и активация иммунных клеток через экстраклеточные везикулы (ЭВ) - эндогенные переносчики транспортных белков и нуклеиновых кислот между клетками [100]. Они отличаются по размеру (от 30 до 5000 нм), содержанию липидов и белков и механизмам образования. Тромбоцитарные экстраклеточные везикулы, действуя на эндотелиальные клетки, могут их активировать, что в свою очередь способствует развитию эндотелиальной дисфункции, апоптозу эндотелиальных клеток и инфильтрации моноцитами субэндотелиального слоя [101]. Как было показано в недавнем исследовании МРаПе! с соавторами, активированные эндотелиальные клетки синтезируют экстраклеточные везикулы, которые запускают апоптоз и аутофагию эндотелиальных клеток [102], способствуют дифференцировке Т клеток до провоспалительных эффекторных Т-клеток и активации моноцитов. Моноцитарные экстраклеточные везикулы действуют на гладкомышечные клетки и способствуют их пролиферации и миграции [103]. В недавнем исследовании

было показано, что экстраклеточные везикулы в атеросклеротических бляшках могут индуцировать пролиферацию и активацию Т клеток, а также захватывать иммуноглобулины [104,105]. Недавно был выделен отдельный класс экстраклеточных везикул, вирусоподобные везикулы, внутри которых была обнаружена вирусная ДНК, РНК и белки. Было показано, что ЭВ могут участвовать в распространении вирусных инфекций в организме человека [106]. Кроме того было показано, что количество микрочастиц (фракции ЭВ больших размеров) повышается у больных с острыми и хроническими формами ИБС, при ишемическом инсульте и при эндотелиальной дисфункции [107,108].

Таким образом, экстраклеточные везикулы играют важную роль как в активации воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке, так и в развитии эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов, приводящей к возникновению атеротромбоза. Кроме того, в экспериментальных исследованиях также доказана роль ЦМВ в нарушении функций эндотелия [17-19]. Одним из возможных механизмов действия ЦМВ на эндотелий может быть опосредованный эффект через активацию клеток иммунной системы, а также непосредственное инфицирование эндотелиальных клеток вирусными частицами [20,23,21]. Также получены данные о негативном влиянии инфицирования ЦМВ на функции эндотелия в клинических работах у здоровых добровольцев и пациентов, перенесших трансплантацию сердца [24-26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева, Анна Михайловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Virchov R.L.K. Virchow, R.L.K. Cellular Pathology 1859, special ed. London, UK: Churchill, John, 1978. 204-207 p.

2. Ait-Oufella H. et al. Cytokine network and T cell immunity in atherosclerosis. // Semin. Immunopathol. 2009. Vol. 31, № 1. P. 23-33.

3. Kaptoge S. et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. // Eur. Heart J. Oxford University Press, 2014. Vol. 35, № 9. P. 578-589.

4. Grivel J.-C. et al. Activation of T lymphocytes in atherosclerotic plaques. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. Vol. 31, № 12. P. 2929-2937.

5. Geng Y.-J., Libby P. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22, № 9. P. 13701380.

6. Ross R., Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis. // Science. 1976. Vol. 193, № 4258. P. 1094-1100.

7. Padilla C. et al. Periodontal pathogens in atheromatous plaques isolated from patients with chronic periodontitis // J. Periodontal Res. 2006. Vol. 41, № 4. P. 350-353.

8. Pesonen E. et al. Infections as a stimulus for coronary occlusion, obstruction, or acute coronary syndromes. // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 3, № 6. P. 447-454.

9. Rafferty B. et al. Cultivation of Enterobacter hormaechei from human atherosclerotic tissue. // J. Atheroscler. Thromb. 2011. Vol. 18, № 1. P. 72-81.

10. Roberts E.T. et al. Cytomegalovirus antibody levels, inflammation, and mortality among elderly Latinos over 9 years of follow-up. // Am. J. Epidemiol. 2010. Vol. 172, № 4. P. 363-371.

11. Simanek A.M. et al. Seropositivity to cytomegalovirus, inflammation, all-cause and cardiovascular disease-related mortality in the United States // PLoS One. 2011. Vol. 6, № 2. P. e16103.

12. Ridker P.M. et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke. // Circulation. 1999. Vol. 98, № 25. P. 2796-2799.

13. Никитская Е.А. et al. Исследование герпесвирусной ДНК в коронарных артериях пациентов, умерших в острой стадии инфаркта миокарда // Креативная кардиология. 2014. № 4. P. 52-64.

14. Izadi M. et al. The probable role of cytomegalovirus in acute myocardial infarction. // Jundishapur J. Microbiol. 2014. Vol. 7, № 3. P. e9253.

15. Gredmark S. et al. Active cytomegalovirus replication in patients with coronary

disease. // Scand. Cardiovasc. J. 2007. Vol. 41, № 4. P. 230-234.

16. Nikitskaya E. et al. Cytomegalovirus-Productive Infection Is Associated With Acute Coronary Syndrome // J. Am. Heart Assoc. 2016. Vol. 5, № 8. P. e003759.

17. Gombos R.B. et al. Vascular dysfunction in young, mid-aged and aged mice with latent cytomegalovirus infections. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304, № 2. P. H183-H194.

18. Gombos R.B., Hemmings D.G. Differential effects on nitric oxide-mediated vasodilation in mesenteric and uterine arteries from cytomegalovirus-infected mice // AJP Hear. Circ. Physiol. 2010. Vol. 299, № 4. P. H1124-H1134.

19. Khoretonenko M. V. et al. Cytomegalovirus Infection Leads to Microvascular Dysfunction and Exacerbates Hypercholesterolemia-Induced Responses // Am. J. Pathol. 2010. Vol. 177, № 4. P. 2134-2144.

20. Bentz G.L. et al. Human Cytomegalovirus (HCMV) Infection of Endothelial Cells Promotes Naive Monocyte Extravasation and Transfer of Productive Virus To Enhance Hematogenous Dissemination of HCMV // J. Virol. 2006. Vol. 80, № 23. P. 11539-11555.

21. Bolovan-Fritts C.A., Trout R.N., Spector S.A. Human Cytomegalovirus-Specific CD4+-T-Cell Cytokine Response Induces Fractalkine in Endothelial Cells // J. Virol. 2004. Vol. 78, № 23. P. 13173-13181.

22. Froberg M.K. et al. Cytomegalovirus infection accelerates inflammation in vascular tissue overexpressing monocyte chemoattractant protein-1. // Circ. Res. 2001. Vol. 89, № 12. P. 1224-1230.

23. van de Berg P.J.E.J. et al. Cytomegalovirus-Induced Effector T Cells Cause Endothelial Cell Damage // Clin. Vaccine Immunol. 2012. Vol. 19, № 5. P. 772779.

24. Grahame-Clarke C. et al. Human Cytomegalovirus Seropositivity Is Associated With Impaired Vascular Function // Circulation. 2003. Vol. 108, № 6. P. 678-683.

25. Koizumi N. et al. Cytomegalovirus as an Etiologic Factor in Corneal Endotheliitis // Ophthalmology. 2008. Vol. 115, № 2. P. 292-297.e3.

26. Simmonds J. et al. Endothelial Dysfunction and Cytomegalovirus Replication in Pediatric Heart Transplantation // Circulation. 2008. Vol. 117, № 20. P. 26572661.

27. Fichtlscherer S., Breuer S., Zeiher A.M. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes: further evidence for the existence of the "vulnerable" patient. // Circulation. 2004. Vol. 110, № 14. P. 1926-1932.

28. Guazzi M. et al. Prognostic value of flow-mediated dilatation following myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. 2009. Vol. 132, № 1. P. 45-50.

29. Kitta Y. et al. Persistent Impairment of Endothelial Vasomotor Function Has a Negative Impact on Outcome in Patients With Coronary Artery Disease // J. Am.

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53, № 4. P. 323-330.

Neunteufl T. et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86, № 2. P. 207210.

Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. // Circulation. 2000. Vol. 101, № 16. P. 1899-1906.

Suwaidi J.A. et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. // Circulation. 2000. Vol. 101, № 9. P. 948954.

Kalinskaya A. et al. Assessment of endothelial function allows prediction of the efficiency of thrombolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction // Eur. Hear. Journal, Abstr. suppl. 2012. № 33. P. 625-626.

Vasilieva E. et al. Total occlusion of the infarct-related coronary artery correlates with brachial artery flow-mediated dilation in patients with ST-elevation myocardial infarction // Acute Card Care. 2009/02/10. 2009. Vol. 11, № 3. P. 155-159.

Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. // Nature. 1993. Vol. 362, № 6423. P. 801-809.

Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, № 16. P. 1685-1695.

Jones D.S., Podolsky S.H., Greene J.A. The burden of disease and the changing task of medicine. // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, № 25. P. 2333-2338.

Kristensen S.D. et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, № 29. P. 1957-1970.

Ross R. et al. The role of endothelial injury and platelet and macrophage interactions in atherosclerosis. // Circulation. 1984. Vol. 70, № 5 Pt 2. P. III77-82.

Kruth H.S. Sequestration of aggregated low-density lipoproteins by macrophages. // Curr. Opin. Lipidol. 2002. Vol. 13, № 5. P. 483-488.

Dollery C., Libby P. Atherosclerosis and proteinase activation // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 69, № 3. P. 625-635.

Hartvigsen K. et al. The role of innate immunity in atherogenesis // J. Lipid Res. 2008. Vol. 50, № Supplement. P. S388-S393.

Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. Vol. 420, № 6917. P. 868-874.

Libby P. et al. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. // Circ. J. 2010. Vol. 74, № 2. P. 213-220.

Mauriello A. et al. Diffuse and active inflammation occurs in both vulnerable and stable plaques of the entire coronary tree: a histopathologic study of patients dying

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

of acute myocardial infarction. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45, № 10. P. 1585-1593.

Stefanadi E. et al. Inflammatory biomarkers predicting events in atherosclerosis. // Curr. Med. Chem. 2010. Vol. 17, № 16. P. 1690-1707.

Zhu J. et al. Prospective study of pathogen burden and risk of myocardial infarction or death. // Circulation. 2001. Vol. 103, № 1. P. 45-51.

Binder C.J. et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis // Nat. Med. 2002. Vol. 8, № 11. P. 1218-1226.

Chang M.-K. et al. C-reactive protein binds to both oxidized LDL and apoptotic cells through recognition of a common ligand: Phosphorylcholine of oxidized phospholipids // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. Vol. 99, № 20. P. 13043-13048.

Andersson J., Libby P., Hansson G.K. Adaptive immunity and atherosclerosis // Clin. Immunol. 2010. Vol. 134, № 1. P. 33-46.

Olson N.C. et al. Decreased Naive and Increased Memory CD4+ T Cells Are Associated with Subclinical Atherosclerosis: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // PLoS One / ed. Federici M. 2013. Vol. 8, № 8. P. e71498.

Liuzzo G. et al. Unusual CD4+CD28null T lymphocytes and recurrence of acute coronary events. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50, № 15. P. 1450-1458.

Humphrey L.L. et al. Periodontal Disease and Coronary Heart Disease Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis // J. Gen. Intern. Med. 2008. Vol. 23, № 12. P. 2079-2086.

Andrie R.P. et al. Impact of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes—correlation with inflammation, thrombosis, and autoimmunity // Cardiovasc. Pathol. 2010. Vol. 19, № 6. P. e205-e210.

Clifford A., Hoffman G.S. Evidence for a vascular microbiome and its role in vessel health and disease // Curr. Opin. Rheumatol. 2015. Vol. 27, № 4. P. 397405.

Keller T.T. et al. Selective Expansion of Influenza A Virus-Specific T Cells in Symptomatic Human Carotid Artery Atherosclerotic Plaques // Stroke. 2008. Vol. 39, № 1. P. 174-179.

Reszka E. et al. Detection of infectious agents by polymerase chain reaction in human aortic wall // Cardiovasc. Pathol. 2008. Vol. 17, № 5. P. 297-302.

Alyan O. et al. Hepatitis C infection is associated with increased coronary artery atherosclerosis defined by modified Reardon severity score system. // Circ. J. 2008. Vol. 72, № 12. P. 1960-1965.

Blum A., Peleg A., Weinberg M. Anti-cytomegalovirus (CMV) IgG antibody titer in patients with risk factors to atherosclerosis // Clin. Exp. Med. 2003. Vol. 3, № 3. P. 157-160.

Sessa R. et al. Infectious burden and atherosclerosis: A clinical issue // World J. Clin. Cases. 2014. Vol. 2, № 7. P. 240.

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Siscovick D.S. et al. Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, and cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults : the Cardiovascular Health Study. // Circulation. 2000. Vol. 102, № 19. P. 2335-2340.

Tufano A. et al. The Infectious Burden in Atherothrombosis // Semin. Thromb. Hemost. 2012. Vol. 38, № 5. P. 515-523.

Cheng J. et al. Cytomegalovirus Infection Causes an Increase of Arterial Blood Pressure // PLoS Pathog. / ed. Früh K. 2009. Vol. 5, № 5. P. e1000427.

Corrado E. et al. Markers of Inflammation and Infection Influence the Outcome of Patients With Baseline Asymptomatic Carotid Lesions: A 5-Year Follow-Up Study // Stroke. 2006. Vol. 37, № 2. P. 482-486.

Crumpacker C.S. Invited Commentary: Human Cytomegalovirus, Inflammation, Cardiovascular Disease, and Mortality // Am. J. Epidemiol. 2010. Vol. 172, № 4. P. 372-374.

Jha H.C. et al. Prevalence of Chlamydophila pneumoniae is higher in aorta and coronary artery than in carotid artery of coronary artery disease patients. // APMIS. 2009. Vol. 117, № 12. P. 905-911.

Mayr M. et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis. // Circulation. 2000. Vol. 102, № 8. P. 833-839.

Niu Y. et al. [Relationship between infection burden and atherosclerosis and plaque feature]. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2005. Vol. 33, № 4. P. 303-306.

Rezaee-Zavareh M.S. et al. Infectious and coronary artery disease. // ARYA Atheroscler. 2016. Vol. 12, № 1. P. 41-49.

Rosenfeld M.E., Campbell L.A. Pathogens and atherosclerosis: Update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 106, № 5. P. 858-867.

Haider A.W. et al. The association of seropositivity to Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, and cytomegalovirus with risk of cardiovascular disease: a prospective study. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40, № 8. P. 1408-1413.

Kwon T.W. et al. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas // J Microbiol. 2004. Vol. 42, № 4. P. 299-304.

Nikolopoulou A. et al. Common community infections and the risk for coronary artery disease and acute myocardial infarction: Evidence for chronic overexpression of tumor necrosis factor alpha and vascular cells adhesion molecule-1 // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 130, № 2. P. 246-250.

Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. Infection and atherosclerosis. An alternative view on an outdated hypothesis. // Pharmacol. Rep. 2008. Vol. 60, № 1. P. 85-92.

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

Szklo M. et al. Individual pathogens, pathogen burden and markers of subclinical atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // J. Cardiovasc. Med.

2009. Vol. 10, № 10. P. 747-751.

Lo J. et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. // AIDS.

2010. Vol. 24, № 2. P. 243-253.

Longenecker C.T., Sullivan C., Baker J. V. Immune activation and cardiovascular disease in chronic HIV infection // Curr. Opin. HIV AIDS. 2016. Vol. 11, № 2. P. 216-225.

Maniar A. et al. HIV infection and atherosclerosis: evaluating the drivers of inflammation // Eur. J. Prev. Cardiol. 2013. Vol. 20, № 5. P. 720-728.

Masia M. et al. Increased Carotid Intima-Media Thickness Associated with Antibody Responses to Varicella-Zoster Virus and Cytomegalovirus in HIV-Infected Patients // PLoS One / ed. Barbour J.D. 2013. Vol. 8, № 5. P. e64327.

Sacre K. et al. A role for cytomegalovirus-specific CD4+CX3CR1+ T cells and cytomegalovirus-induced T-cell immunopathology in HIV-associated atherosclerosis // AIDS. 2012. Vol. 26, № 7. P. 805-814.

Blankenberg S. et al. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary artery disease. // Circulation. 2001. Vol. 103, № 24. P. 2915-2921.

Hechter R.C. et al. Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) as a coronary atherosclerosis risk factor in HIV-infected men: Multicenter AIDS Cohort Study // Atherosclerosis. 2012. Vol. 223, № 2. P. 433-436.

Horvath R. et al. The possible role of human cytomegalovirus (HCMV) in the origin of atherosclerosis. // J. Clin. Virol. 2000. Vol. 16, № 1. P. 17-24.

Kamar N., Mengelle C., Rostaing L. Alteration of direct and indirect effects of cytomegalovirus. // Exp. Clin. Transplant. 2007. Vol. 5, № 2. P. 727-730.

Milioti N. et al. Antigen-Induced Immunomodulation in the Pathogenesis of Atherosclerosis // Clin. Dev. Immunol. 2008. Vol. 2008. P. 1-15.

Muhlestein J.B. et al. Cytomegalovirus seropositivity and C-reactive protein have independent and combined predictive value for mortality in patients with angiographically demonstrated coronary artery disease. // Circulation. 2000. Vol. 102, № 16. P. 1917-1923.

Stassen F.R. et al. Immune activation following cytomegalovirus infection: More important than direct viral effects in cardiovascular disease? // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, № 3. P. 349-353.

Betjes M.G.H. et al. Expansion of cytolytic CD4+CD28- T cells in end-stage renal disease // Kidney Int. 2008. Vol. 74, № 6. P. 760-767.

Betjes M.G.H. et al. Circulating pro-inflammatory CD4posCD28null T cells are independently associated with cardiovascular disease in ESRD patients // Nephrol.

Dial. Transplant. 2010. Vol. 25, № 11. P. 3640-3646.

90. Slot M.C. et al. CD4+CD28null T Cells are related to previous cytomegalovirus infection but not to accelerated atherosclerosis in ANCA-associated vasculitis // Rheumatol. Int. 2017. Vol. 37, № 5. P. 791-798.

91. Hoffmann J. et al. Myocardial Ischemia and Reperfusion Leads to Transient CD8 Immune Deficiency and Accelerated Immunosenescence in CMV-Seropositive Patients // Circ. Res. 2015. Vol. 116, № 1. P. 87-98.

92. Spyridopoulos I. et al. CMV seropositivity and T-cell senescence predict increased cardiovascular mortality in octogenarians: results from the Newcastle 85+ study // Aging Cell. 2016. Vol. 15, № 2. P. 389-392.

93. Yu H.T. et al. T cell senescence and cardiovascular diseases // Clin. Exp. Med. 2016. Vol. 16, № 3. P. 257-263.

94. Goulenok T. et al. Increased carotid intima-media thickness is not associated with T-cell activation nor with cytomegalovirus in HIV-infected never-smoker patients // AIDS. 2015. Vol. 29, № 3. P. 287-293.

95. Kutikhin A.G.., Yuzhalin A.E.., Brusina E.B. The Role of Epstein-Barr Virus in Atherosclerosis and Related Diseases // Viruses and Atherosclerosis. 2013. P. 2133.

96. Núñez J. et al. Low rate of detection of active cytomegalovirus (CMV) infection early following acute myocardial infarction. // Atherosclerosis. 2012. Vol. 222, № 1. P. 295-297.

97. Sorlie P.D. et al. A prospective study of cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and coronary heart disease: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, № 13. P. 2027-2032.

98. Tremolada S. et al. Search for genomic sequences of microbial agents in atherosclerotic plaques // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2011. Vol. 24, № 1. P. 243-246.

99. Xenaki E. et al. Detection of Cytomegalovirus in Atherosclerotic Plaques and Nonatherosclerotic Arteries // Angiology. 2009. Vol. 60, № 4. P. 504-508.

100. György B. et al. Membrane vesicles, current state-of-the-art: Emerging role of extracellular vesicles // Cell. Mol. Life Sci. 2011. Vol. 68, № 16. P. 2667-2688.

101. van der Zee P.M. et al. P-selectin- and CD63-exposing platelet microparticles reflect platelet activation in peripheral arterial disease and myocardial infarction. // Clin. Chem. 2006. Vol. 52, № 4. P. 657-664.

102. Pallet N. et al. A comprehensive characterization of membrane vesicles released by autophagic human endothelial cells. // Proteomics. 2013. Vol. 13, № 7. P. 1108-1120.

103. Chistiakov D. a., Orekhov A.N., Bobryshev Y. V. Extracellular vesicles and atherosclerotic disease // Cell. Mol. Life Sci. Springer Basel, 2015.

104. Mayr M. et al. Proteomics, metabolomics, and immunomics on microparticles

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

derived from human atherosclerotic plaques. // Circ. Cardiovasc. Genet. 2009. Vol. 2, № 4. P. 379-388.

Steogonekpien E. et al. Number of Microparticles Generated During Acute Myocardial Infarction and Stable Angina Correlates with Platelet Activation // Arch. Med. Res. 2012. Vol. 43, № 1. P. 31-35.

Ahmed W. et al. Epstein-Barr virus-encoded small RNAs (EBERs) are present in fractions related to exosomes released by EBV-transformed cells. // PLoS One / ed. Busson P. 2014. Vol. 9, № 6. P. e99163.

Hu S.-S. et al. Small-Size Circulating Endothelial Microparticles in Coronary Artery Disease // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 8. P. e104528.

Jung C. et al. Circulating endothelial and platelet derived microparticles reflect the size of myocardium at risk in patients with ST-elevation myocardial infarction. // Atherosclerosis. 2012. Vol. 221, № 1. P. 226-231.

Manchurov V. et al. Remote ischemic preconditioning and endothelial function in patients with acute myocardial infarction and primary PCI. // Am. J. Med. Elsevier Inc, 2014. Vol. 127, № 7. P. 670-673.

Urazovskaya I. et al. Patency of thr infatct-related coronary artery correlates with brachial artery flow-mediated dilation // Prog. Acute Coron. Syndr. 2007. P. 55.

Esper R.J. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. Vol. 5. P. 4.

Rubanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22 Suppl 4. P. S1-14.

Gilbert A., Lion G. Arterites infectieuses experimentales // CR Hebd Seances Mem Soc Biol. 1889. Vol. 41. P. 483-584.

Hajjar D.P. et al. Virus-induced atherosclerosis. Herpesvirus infection alters aortic cholesterol metabolism and accumulation. // Am. J. Pathol. 1986. Vol. 122, № 1. P. 62-70.

Minick C.R. et al. Atheroarteriosclerosis induced by infection with a herpesvirus. // Am. J. Pathol. 1979. Vol. 96, № 3. P. 673-706.

Никитская Е.А. et al. Герпесвирусы и атеросклероз. Современный взгляд // Креативная кардиология. 2015. № 2. P. 54-61.

Bennett J.M. et al. Inflammation and reactivation of latent herpesviruses in older adults. // Brain. Behav. Immun. NIH Public Access, 2012. Vol. 26, № 5. P. 739746.

Adler B., Sinzger C. Endothelial cells in HCMV infection: One host cell out of many or a crucial target for virus spread? // Thromb. Haemost. 2009. Vol. 102, № 6. P. 1057-1063.

Goodrum F., Bughio F. Viral infection at the endothelium. // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2015. Vol. 6, № 29. P. 26541-26542.

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

Reinhardt B. et al. HCMV infection of human vascular smooth muscle cells leads to enhanced expression of functionally intact PDGF p-receptor // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 67, № 1. P. 151-160.

DuRose J.B. et al. Infection of Vascular Endothelial Cells with Human Cytomegalovirus under Fluid Shear Stress Reveals Preferential Entry and Spread of Virus in Flow Conditions Simulating Atheroprone Regions of the Artery // J. Virol. 2012. Vol. 86, № 24. P. 13745-13755.

Hajjar D.P. Warner-Lambert/Parke-Davis Award Lecture. Viral pathogenesis of atherosclerosis. Impact of molecular mimicry and viral genes. // Am. J. Pathol. American Society for Investigative Pathology, 1991. Vol. 139, № 6. P. 11951211.

Hu W. et al. Prevalence of CMV in arterial walls and leukocytes in patients with atherosclerosis. // Chin. Med. J. (Engl). 2001. Vol. 114, № 11. P. 1208-1210.

Melnick J.L. et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis. // J. Med. Virol. 1994. Vol. 42, № 2. P. 170-174.

Kotronias D., Kapranos N. Herpes simplex virus as a determinant risk factor for coronary artery atherosclerosis and myocardial infarction. // In Vivo. Vol. 19, № 2. P. 351-357.

Shi Y., Tokunaga O. Herpesvirus (HSV-1, EBV and CMV) infections in atherosclerotic compared with non-atherosclerotic aortic tissue. // Pathol. Int. 2002. Vol. 52, № 1. P. 31-39.

Schlitt A. et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease. // Acta Cardiol. 2005. Vol. 60, № 6. P. 605-610.

Ibrahim A.I. et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32, № 1. P. 29-32.

Bartels C. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not cytomegalovirus in occluded saphenous vein coronary artery bypass grafts. // Circulation. 1999. Vol. 99, № 7. P. 879-882.

Nagel M.A. et al. Search for varicella zoster virus and herpes simplex virus-1 in normal human cerebral arteries. // J. Neurovirol. 2013. Vol. 19, № 2. P. 181-185.

de Boer O.J. et al. Epstein Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: Implications for plaque inflammation. // Atherosclerosis. 2006. Vol. 184, № 2. P. 322-329.

Elkind M.S. V et al. Herpesvirus Infections and Childhood Arterial Ischemic Stroke: Results of the VIPS Study. // Circulation. 2016. Vol. 133, № 8. P. 732741.

Huang Z.-R. et al. Human Cytomegalovirus Linked to Stroke in a Chinese Population // CNS Neurosci. Ther. 2012. Vol. 18, № 6. P. 457-460.

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

Kaklikkaya I. et al. Detection of Human Herpesvirus 6 DNA but not Human Herpesvirus 7 or 8 DNA in Atherosclerotic and Nonatherosclerotic Vascular Tissues // Heart Surg. Forum. 2010. Vol. 13, № 5. P. E345-E349.

Ye D. et al. Absence of human herpesvirus 8 genomes in coronary atherosclerosis in immunocompetent patients. // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 79, № 9. P. 12451247.

Magnoni M. et al. Molecular study of human herpesvirus 6 and 8 involvement in coronary atherosclerosis and coronary instability. // J. Med. Virol. 2012. Vol. 84, № 12. P. 1961-1966.

Voorend M. et al. Limited role for C. pneumoniae, CMV and HSV-1 in cerebral large and small vessel atherosclerosis. // Open Neurol. J. 2008. Vol. 2, № 1. P. 39-44.

Altun B. et al. [Investigation of herpes group and hepatitis A virus nucleic acids in the atherome plaque samples of patients with coronary arterial disease]. // Mikrobiyol. Bul. 2007. Vol. 41, № 4. P. 537-544.

LATSIOS G. et al. Detection of cytomegalovirus, Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae DNA in carotid atherosclerotic plaques by the polymerase chain reaction // Acta Cardiol. 2004. Vol. 59, № 6. P. 652-657.

Saetta A. et al. Atherosclerosis of the carotid artery: absence of evidence for CMV involvement in atheroma formation. // Cardiovasc. Pathol. 2000. Vol. 9, № 3. P. 181-183.

Gattone M. et al. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of myocardial infarction at a young age // Am. Heart J. 2001. Vol. 142, № 4. P. 633-640.

Lin H.-C., Chien C.-W., Ho J.-D. Herpes zoster ophthalmicus and the risk of stroke: A population-based follow-up study // Neurology. 2010. Vol. 74, № 10. P. 792-797.

Roizman B., Whitley R.J. An Inquiry into the Molecular Basis of HSV Latency and Reactivation // Annu. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 67, № 1. P. 355-374.

Hsich E. et al. Cytomegalovirus infection increases development of atherosclerosis in Apolipoprotein-E knockout mice. // Atherosclerosis. 2001. Vol. 156, № 1. P. 23-28.

Krebs P. et al. Chronic Immune Reactivity Against Persisting Microbial Antigen in the Vasculature Exacerbates Atherosclerotic Lesion Formation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27, № 10. P. 2206-2213.

Adam E., Melnick J.L., DeBakey M.E. Cytomegalovirus infection and atherosclerosis. // Cent. Eur. J. Public Health. 1997. Vol. 5, № 3. P. 99-106.

Smieja M. et al. Previous exposure to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori and other infections in Canadian patients with ischemic heart disease. // Can. J. Cardiol. 2001. Vol. 17, № 3. P. 270-276.

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

Özdemir F.N. et al. The Association Between Cytomegalovirus Infection and Atherosclerotic Events in Renal Transplant Recipients // Transplant. Proc. 2007. Vol. 39, № 4. P. 990-992.

Sambiase N. V. et al. CMV and Transplant-Related Coronary Atherosclerosis: An Immunohistochemical, In Situ Hybridization, and Polymerase Chain Reaction In Situ Study // Mod. Pathol. 2000. Vol. 13, № 2. P. 173-179.

Chen R. et al. The relationship between human cytomegalovirus infection and atherosclerosis development. // Mol. Cell. Biochem. 2003. Vol. 249, № 1-2. P. 91-96.

Imbronito A.V. et al. Detection of human cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in coronary atherosclerotic tissue // Brazilian J. Microbiol. 2010. Vol. 41, № 3. P. 563-566.

Wang Z. et al. Positive Expression of Human Cytomegalovirus Phosphoprotein 65 in Atherosclerosis // Biomed Res. Int. 2016. Vol. 2016. P. 1-7.

Radke P.W. et al. [Direct evidence of cytomegalovirus in coronary atheromas of patients with advance coronary heart artery disease]. // Med. Klin. (Munich). 2001. Vol. 96, № 3. P. 129-134.

Liu R. et al. Presence and severity of Chlamydia pneumoniae and Cytomegalovirus infection in coronary plaques are associated with acute coronary syndromes. // Int. Heart J. 2006. Vol. 47, № 4. P. 511-519.

Hagiwara N. et al. Lack of Association Between Infectious Burden and Carotid Atherosclerosis in Japanese Patients // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2007. Vol. 16, № 4. P. 145-152.

Virok D. et al. Chlamydophila pneumoniae and Human Cytomegalovirus in Atherosclerotic Carotid Plaques - Combined Presence and Possible Interactions // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2006. Vol. 53, № 1. P. 35-50.

Westphal M. et al. Cytomegalovirus and Proliferative Signals in the Vascular Wall of CABG Patients // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol. 54, № 4. P. 219226.

Nieto F.J. et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis. // Circulation. 1996. Vol. 94, № 5. P. 922-927.

Al-Ghamdi A. Role of herpes simplex virus-1, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in atherosclerosis. // Pak. J. Pharm. Sci. 2012. Vol. 25, № 1. P. 89-97.

Rabczynski M. et al. A relationship between serological markers of chronic C. pneumoniae and CMV infection and hsp60 in patients with atherosclerotic carotid stenosis. // Acta Biochim. Pol. 2015. Vol. 62, № 1. P. 89-95.

Guech-Ongey M. et al. Role of cytomegalovirus sero-status in the development of secondary cardiovascular events in patients with coronary heart disease under special consideration of diabetes // Int. J. Cardiol. 2006. Vol. 111, № 1. P. 98-103.

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

Lin T.-M. et al. Increased incidence of cytomegalovirus but not Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesions of arteries of lower extremities from patients with diabetes mellitus undergoing amputation. // J. Clin. Pathol. 2003. Vol. 56, № 6. P. 429-432.

Visseren F.L. et al. Patients with diabetes mellitus and atherosclerosis; a role for cytomegalovirus? // Diabetes Res. Clin. Pract. 1997. Vol. 36, № 1. P. 49-55.

Zhang J. et al. High Human Cytomegalovirus IgG Level is Associated with Increased Incidence of Diabetic Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. // Med. Sci. Monit. 2015. Vol. 21. P. 4102-4110.

Mundkur L.A. et al. Pathogen burden, cytomegalovirus infection and inflammatory markers in the risk of premature coronary artery disease in individuals of Indian origin. // Exp. Clin. Cardiol. 2012. Vol. 17, № 2. P. 63-68.

Pesonen E. et al. Infections as a stimulus for coronary occlusion, obstruction, or acute coronary syndromes // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 3, № 6. P. 447-454.

Sorlie P.D. et al. Cytomegalovirus/herpesvirus and carotid atherosclerosis: the ARIC Study. // J. Med. Virol. 1994. Vol. 42, № 1. P. 33-37.

Al-Ghamdi A., Jiman-Fatani A.A., El-Banna H. Role of Chlamydia pneumoniae, helicobacter pylori and cytomegalovirus in coronary artery disease. // Pak. J. Pharm. Sci. 2011. Vol. 24, № 2. P. 95-101.

Adler S.P. et al. Prior infection with cytomegalovirus is not a major risk factor for angiographically demonstrated coronary artery atherosclerosis. // J. Infect. Dis. 1998. Vol. 177, № 1. P. 209-212.

Yi L., Wang D.-X., Feng Z.-J. Detection of Human Cytomegalovirus in Atherosclerotic Carotid Arteries in Humans // J. Formos. Med. Assoc. 2008. Vol. 107, № 10. P. 774-781.

al-Amro A.A. et al. Frequency of occurrence of cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae in lymphocytes of atherosclerotic patients. // Cent. Eur. J. Public Health. 2001. Vol. 9, № 2. P. 106-108.

Halvorsen D.S. et al. No detectable Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus DNA in leukocytes in subjects with echolucent and echogenic carotid artery plaques // Int. J. Cardiol. 2007. Vol. 117, № 3. P. 388-394.

Van den Bosch G. et al. Development of Reverse Transcriptase PCR Assays for Detection of Active Human Herpesvirus 6 Infection // J. Clin. Microbiol. 2001. Vol. 39, № 6. P. 2308-2310.

Grahame-Clarke C. et al. Association between Kaposi's sarcoma and atherosclerosis: implications for gammaherpesviruses and vascular disease. // AIDS. 2001. Vol. 15, № 14. P. 1902-1904.

Gimeno C. et al. Quantification of DNA in plasma by an automated real-time PCR assay (cytomegalovirus PCR kit) for surveillance of active cytomegalovirus

infection and guidance of preemptive therapy for allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46, № 10. P. 3311-3318.

176. Ross S.A. et al. Overview of the diagnosis of cytomegalovirus infection. // Infect. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 11, № 5. P. 466-474.

177. Tanabe K. et al. Comparative study of cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation. // Transplantation. 1997. Vol. 64, № 12. P. 1721-1725.

178. Nikitskaya E.A. et al. Cytomegalovirus in Plasma of Acute Coronary Syndrome Patients. // Acta Naturae. 2016. Vol. 8, № 2. P. 102-107.

179. Kraft C.S., Armstrong W.S., Caliendo A.M. Interpreting quantitative cytomegalovirus DNA testing: understanding the laboratory perspective. // Clin. Infect. Dis. Oxford University Press, 2012. Vol. 54, № 12. P. 1793-1797.

180. Rahel B.M. et al. Cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae as predictors for adverse events and angina pectoris after percutaneous coronary intervention // Am. Heart J. 2004. Vol. 148, № 4. P. 670-675.

181. Epstein S.E., Zhou Y.F., Zhu J. Potential role of cytomegalovirus in the pathogenesis of restenosis and atherosclerosis. // Am. Heart J. 1999. Vol. 138, № 5 Pt 2. P. S476-8.

182. Espinola-Klein C. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. // Circulation. 2002. Vol. 105, № 1. P. 15-21.

183. Ji Y.-N. et al. Cytomegalovirus infection and coronary heart disease risk: a metaanalysis // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39, № 6. P. 6537-6546.

184. Galley H.F., Webster N.R. Physiology of the endothelium. // Br. J. Anaesth. 2004. Vol. 93, № 1. P. 105-113.

185. Huang P.L. Endothelial nitric oxide synthase and endothelial dysfunction. // Curr. Hypertens. Rep. 2003. Vol. 5, № 6. P. 473-480.

186. Stuehr D.J. Structure-function aspects in the nitric oxide synthases. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. Vol. 37. P. 339-359.

187. Groves P. et al. Role of endogenous bradykinin in human coronary vasomotor control. // Circulation. 1995. Vol. 92, № 12. P. 3424-3430.

188. Tousoulis D. et al. The role of nitric oxide on endothelial function. // Curr. Vasc. Pharmacol. 2012. Vol. 10, № 1. P. 4-18.

189. Herrera M.D. et al. Endothelial dysfunction and aging: An update // Ageing Res. Rev. 2010. Vol. 9. P. 142-152.

190. Forstermann U. Oxidative stress in vascular disease: causes, defense mechanisms and potential therapies. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008. Vol. 5, № 6. P. 338-349.

191. Li H., Förstermann U. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease. // Curr. Opin. Pharmacol. 2013. Vol. 13, № 2. P. 161-167.

192. Yang Z., Ming X.-F. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. // Clin. Med. Res. 2006. Vol. 4, № 1. P. 53-65.

193. Габбасов З.А., Рыжкова Е.В. Фенотип тромбоцитов и инфаркт миокарда // Креативная кардиология. 2014. № 2. P. 48-59.

194. Spiel A.O., Gilbert J.C., Jilma B. von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes. // Circulation. 2008. Vol. 117, № 11. P. 1449-1459.

195. Vasilieva E.J. et al. Platelet function and plasma lipid levels in patients with stable and unstable angina pectoris. // Am. J. Cardiol. 1991. Vol. 68, № 9. P. 959-961.

196. Ott I. Tissue factor in acute coronary syndromes. // Semin. Vasc. Med. 2003. Vol. 3, № 2. P. 185-192.

197. Suefuji H. et al. Increased plasma tissue factor levels in acute myocardial infarction. // Am. Heart J. 1997. Vol. 134, № 2 Pt 1. P. 253-259.

198. Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system. // Thromb. Haemost. 1999. Vol. 82, № 2. P. 259-270.

199. Emeis J.J. et al. An endothelial storage granule for tissue-type plasminogen activator. // J. Cell Biol. 1997. Vol. 139, № 1. P. 245-256.

200. van Hinsbergh V.W. The endothelium: vascular control of haemostasis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol. 95, № 2. P. 198-201.

201. Ludmer P.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 315, № 17. P. 1046-1051.

202. Krupinski M. et al. Computed tomography coronary angiography and invasive coronary angiography demonstrate high correlation for area stenosis quantification in noncalcified and mixed plaques. // Clin. Imaging. Elsevier, 2012. Vol. 36, № 6. P. 724-731.

203. Terashima M. et al. Impaired coronary vasodilation by magnetic resonance angiography is associated with advanced coronary artery calcification. // JACC. Cardiovasc. Imaging. 2008. Vol. 1, № 2. P. 167-173.

204. Wilkinson I.B. et al. Pulse-wave analysis: clinical evaluation of a noninvasive, widely applicable method for assessing endothelial function. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22, № 1. P. 147-152.

205. Bonetti P.O. et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, № 11. P. 2137-2141.

206. Rubinshtein R. et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31, № 9. P. 1142-1148.

207. Fredriksson I., Larsson M., Stromberg T. Measurement depth and volume in laser Doppler flowmetry. // Microvasc. Res. 2009. Vol. 78, № 1. P. 4-13.

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

Gush R.J., King T.A. Discrimination of capillary and arterio-venular blood flow in skin by laser Doppler flowmetry. // Med. Biol. Eng. Comput. 1991. Vol. 29, № 4. P. 387-392.

Khan F. et al. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiography. // Clin. Sci. (Lond). 2008. Vol. 115, № 9. P. 295-300.

Durand S. et al. Prostaglandins participate in the late phase of the vascular response to acetylcholine iontophoresis in humans. // J. Physiol. 2004. Vol. 561, № Pt 3. P. 811-819.

Lekakis J. et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2011. Vol. 18, № 6. P. 775-789.

Celermajer D.S. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet. 1992. Vol. 340, № 8828. P. 1111-1115.

Akcakoyun M. et al. Predictive value of noninvasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events and restenosis in patients undergoing coronary stent implantation: a prospective study // Coron. Artery Dis.

2008. Vol. 19, № 5. P. 337-343.

Corrado E. et al. Prognostic role of endothelial dysfunction and carotid intima-media thickness in patients undergoing coronary stent implantation. // Int. Angiol.

2009. Vol. 28, № 1. P. 12-19.

Ras R.T. et al. Flow-mediated dilation and cardiovascular risk prediction: a systematic review with meta-analysis. // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168, № 1. P. 344-351.

Shechter M. et al. Usefulness of Brachial Artery Flow-Mediated Dilation to Predict Long-Term Cardiovascular Events in Subjects Without Heart Disease // Am. J. Cardiol. 2014. Vol. 113, № 1. P. 162-167.

Thijssen D.H.J. et al. Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. Vol. 300, № 1. P. H2-12.

Yeboah J. et al. Brachial flow-mediated dilation predicts incident cardiovascular events in older adults: the Cardiovascular Health Study. // Circulation. 2007. Vol. 115, № 18. P. 2390-2397.

Matsuda Y. et al. Effects of the presence or absence of preceding angina pectoris on left ventricular function after acute myocardial infarction. // Am. Heart J. 1984. Vol. 108, № 4 Pt 1. P. 955-958.

Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. Vol. 74, № 5. P. 1124-1136.

Przyklenk K. et al. Regional ischemic "preconditioning" protects remote virgin

myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. // Circulation. 1993. Vol. 87, № 3. P. 893-899.

222. Birnbaum Y., Hale S.L., Kloner R.A. Ischemic preconditioning at a distance: reduction of myocardial infarct size by partial reduction of blood supply combined with rapid stimulation of the gastrocnemius muscle in the rabbit. // Circulation. 1997. Vol. 96, № 5. P. 1641-1646.

223. Лупанов В.П., А.В.Максименко. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Vol. 10, № 1. P. 111-119.

224. Gunaydin B. et al. Does remote organ ischaemia trigger cardiac preconditioning during coronary artery surgery? // Pharmacol. Res. 2000. Vol. 41, № 4. P. 493496.

225. Heusch G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. // Circ. Res. 2015. Vol. 116, № 4. P. 674699.

226. B0tker H.E. et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial. // Lancet (London, England). 2010. Vol. 375, № 9716. P. 727-734.

227. Halcox J.P.J. et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. // Circulation. 2002. Vol. 106, № 6. P. 653-658.

228. Muiesan M.L. et al. Prognostic role of flow-mediated dilatation of the brachial artery in hypertensive patients. // J. Hypertens. 2008. Vol. 26, № 8. P. 1612-1618.

229. Rossi R. et al. Prognostic role of flow-mediated dilation and cardiac risk factors in post-menopausal women. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51, № 10. P. 9971002.

230. Suzuki T. et al. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS). // Am. Heart J. 2008. Vol. 156, № 2. P. 405-410.

231. Huang P.-H. et al. Combined use of endothelial function assessed by brachial ultrasound and high-sensitive C-reactive protein in predicting cardiovascular events. // Clin. Cardiol. 2007. Vol. 30, № 3. P. 135-140.

232. Akishita M. et al. Low testosterone level as a predictor of cardiovascular events in Japanese men with coronary risk factors. // Atherosclerosis. 2010. Vol. 210, № 1. P. 232-236.

233. Anderson T.J. et al. Microvascular function predicts cardiovascular events in primary prevention: long-term results from the Firefighters and Their Endothelium (FATE) study. // Circulation. 2011. Vol. 123, № 2. P. 163-169.

234. Corrado E. et al. Endothelial dysfunction and carotid lesions are strong predictors of clinical events in patients with early stages of atherosclerosis: a 24-month

follow-up study. // Coron. Artery Dis. 2008. Vol. 19, № 3. P. 139-144.

235. Hirsch L. et al. The impact of early compared to late morning hours on brachial endothelial function and long-term cardiovascular events in healthy subjects with no apparent coronary heart disease. // Int. J. Cardiol. 2011. Vol. 151, № 3. P. 342347.

236. Yeboah J. et al. Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals. // JAMA. 2012. Vol. 308, № 8. P. 788-795.

237. Nakamura T. et al. Ultrasound assessment of brachial endothelial vasomotor function in addition to carotid plaque echolucency for predicting cardiovascular events in patients with coronary artery disease. // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 167, № 2. P. 555-560.

238. Patti G. Impaired Flow-Mediated Dilation and Risk of Restenosis in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation // Circulation. 2005. Vol. 111, № 1. P. 70-75.

239. Fathi R. et al. The relative importance of vascular structure and function in predicting cardiovascular events. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, № 4. P. 616-623.

240. Sawada T. et al. Possible association between non-invasive parameter of flow-mediated dilatation in brachial artery and whole coronary plaque vulnerability in patients with coronary artery disease. // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 166, № 3. P. 613-620.

241. Stone G.W. et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, № 3. P. 226-235.

242. Karatzis E.N. et al. Long-term prognostic role of flow-mediated dilatation of the brachial artery after acute coronary syndromes without ST elevation. // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 98, № 11. P. 1424-1428.