Структурно-функциональная организация регуляторных районов и механизмы транскрипции генов интерлейкина-5 человека и мыши тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Мордвинов, Вячеслав Алексеевич

• Мордвинов, Вячеслав Алексеевич
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мордвинов, Вячеслав Алексеевич

Список использованных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления о цитокинах

1.2. Общие представления о механизмах регуляции транскрипции генов эукариот.

1.2.1. Коровый промотор

1.2.2. Промоторный и отдаленные регуляторные районы

1.2.3. Белки, контролирующие транскрипцию

1.2.4. Активация факторов транскрипции

1.3. Биологические свойства ИЛ

1.3.1. Активация экспрессии гена ИЛ

1.3.2. Структура гена ИЛ-5 и регуляция его экспрессии

1.4. Влияние глюкокортикоидов на эозинофилию и экспрессию гена ИЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы

2.1.1. Реагенты

2.1.2. Этическая комиссия

2.1.3. Перевиваемые и первичные культуры клеток, их культивирование и стимуляция; бактериальные штаммы

2.1.4. Генно-инженерные конструкции, использованные в экспериментах по футпринтингу и в репортёрном анализе

2.2. Методы

2.2.1. Приготовление электрокомпетентных клеток E.coli и их трансформация

2.2.2. Очистка ДНК и РНК, синтез кДНК, гидролиз с использованием эндонуклез рестрикции и лигирование ДНК, электрофорез и выделение фрагментов ДНК из агарозного геля, направленный мутагенез и секвенирование ДНК

2.2.3. Получение фрагментов ДНК с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР с детекцией в реальном времени

2.2.4. Трансфекция клеточных культур, определение активности люциферазы и измерение содержания ИЛ-5 человека в культуральной среде

2.2.5. Футпринтинг, методы задержки ДНК-зондов в геле и вестерн-блот

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Выбор перевиваемой клеточной линии для исследования структурно-функциональной организации промотора и механизмов регуляции экспрессии гена ИЛ-5 человека

3.1.1. Поиск перевиваемых Т-клеточных линий человеческого происхождения, индуцибельно экспрессирующих гены ИЛ-5 и ИЛ

3.1.2. Продукция ИЛ-5 клетками линии PER

3.1.3. Влияние дексаметазона на экспрессию гена ИЛ-5 в клетках

PER-117 и первичных культурах Т-лимфоцитов

3.1.4. Трансфекция клеток PER

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональная организация регуляторных районов и механизмы транскрипции генов интерлейкина-5 человека и мыши»

Актуальность исследования

Множество фактов, полученных при проведении исследований в области молекулярной биологии, иммунологии и физиологии, указывают на существование коммуникационной сети, обеспечивающей связь иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и других систем организма [Eskandari, Sternberg, 2002; Guijarro et al., 2006]. Эта сеть необходима для поддержания гомеостаза организма, взаимной регуляции активности его отдельных систем и формирования согласованных реакций в ответ на внешние воздействия. Важными компонентами коммуникационной сети являются секретируемые клетками факторы, осуществляющие информационную связь между различными системами организма.

Значительная часть этих факторов имеет белковую природу. К ним относятся цитокины - большая группа регуляторных белков, осуществляющих передачу межклеточных сигналов. Нормальная работа коммуникационной сети организма во многом базируется на механизмах, лежащих в основе регуляции экспрессии генов цитокинов. Однако эти механизмы изучены далеко недостаточно, что существенно затрудняет понимание закономерностей взаимодействия клеток различных типов, отдельных систем организма и формирования его реакций. Иными словами, многие общие и частные проблемы физиологии, иммунологии и других биологических дисциплин требуют исследования механизмов регуляции экспрессии генов цитокинов. Следует добавить, что изучение контроля экспрессии как отдельных генов цитокинов, так и генных кластеров, объединяющих гены цитокинов определённого типа, решает также задачи одной из важнейших проблем молекулярной биологии -исследования механизмов регуляции экспрессии генов эукариот.

Таким образом, актуальность исследования контроля экспрессии генов цитокинов определяется как минимум двумя факторами. Во-первых, гены цитокинов являются хорошей моделью для изучения механизмов экспрессии генов эукариот. Во-вторых, данные, полученные при изучении регуляторных механизмов экспрессии генов цитокинов, полезны как для развития академических исследований закономерностей организации и функционирования коммуникационной сети организма, так и для прикладных работ, связанных с поиском возможности коррекции нарушений в работе сети.

Интерлейкин-5 (ИЛ-5) - гомодимерный гликопротеин, секретируемый в основном активированными Т-лимфоцитами [Schwenger et al., 2000]. Впервые он был описан как фактор дифференцировки эозинофилов [Sanderson et al., 1985; Sanderson, 1992]. Впоследствии было показано, что ИЛ-5 регулирует продукцию эозинофилов, контролирует их дифференцировку, миграцию, активацию и продолжительность жизни in vivo и in vitro [Schwenger et al., 2000; Hogan, 2007]. Таким образом, ИЛ-5 является основным фактором, контролирующим созревание и функциональную активность эозинофилов.

Эозинофилы - это циркулирующие в крови и способные проникать в ткани гранулярные лейкоциты. У здоровых людей и животных обнаруживается небольшое количество этих клеток. В норме число эозинофилов в периферической крови человека колеблется от 250 до 450 клеток/мкл. Согласно существующим представлениям, эозинофилы являются эффекторными клетками и представляют в системе иммунитета основное звено противопаразитарной защиты [Voehringer, 2007]. Предполагается, эозинофилы способны атаковать гельминтов и вызывать у них повреждения с помощью таких белков, как большой основной протеин (БОП), эозинофильный катионный протеин (ЭКП), эозинофильная пероксидаза (ЭПО), эозинофильный нейротоксин (ЭН) [Гриншпун, Виноградова, 1983; Хейхоу, Кваглино, 1983; Hogan, 2007].

Следует отметить, что эти белки токсичны не только для паразитов, но и для клеток млекопитающих. Известно, что ЭН способен серьезно повреждать нервные волокна, БОП и ЭКП связывают гепарин и нейтрализуют его противосвертывающую активность, ЭПО в присутствии перекиси водорода и галогенов генерирует окислительные радикалы, которые в свою очередь проникают в клетки окружающей ткани и нарушают многие клеточные процессы [Анаев, 2003]. Таким образом, зрелые эозинофилы в избыточном количестве способны вызывать повреждение тканей и способствовать развитию различных патологий.

Известно достаточно много заболеваний, при которых возникает эозинофилия - возрастание количества эозинофилов [Peros-Golubicic, Smojver-Jezek, 2007; Bain, 2007; Wechsler, 2007; Ogbogu et al., 2007; Zuo, Rothenberg, 2007; Leiferman et al., 2007]. Наиболее часто эозинофилия встречается при различных формах аллергии. К аллергическим заболеваниям или патологическим состояниям, сопровождающимся накоплением зрелых эозинофилов в тканях и возрастанием их числа в периферической крови, относятся бронхиальная астма, отек Квинке, крапивница [Паттерсон и соавт., 2000; Beltrani, 2005; García, 2006; Chanez et al., 2006]. Кроме аллергии, эозинофилия характерна для паразитарных заболеваний (описторхоз, аскаридоз, лямблиоз, трихинеллез и др.), коллагенозов (ревматизм, дерматомиозит, системная красная волчанка), некоторых тяжелых заболеваний крови (хронический миелолейкоз, лимфогранулематоз) и инфекций (скарлатина, сифилис, туберкулез) [Badmos et al., 2006; Lai et al., 2007; Ostezan, Callen, 1996; Thomeer et al., 1999; Bain, Fletcher, 2007; Fletcher, Bain, 2007a; Tefferi, Vardiman, 2007; Ardelean, Pope, 2006; Bass et al., 2001; Martínez-García et al., 2000; Sharma, Bethlem, 1996]. Эозинофилия может возникнуть при применении некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и др.) [Valeyrie-Allanore et al., 2007; Maoz, Brenner, 2007; Rupee et al., 2007; Fletcher, Bain, 20076]. Описаны также наследственные формы эозинофилии [Blanchard et al., 2006; Meurer et al., 2006; Simon, Simon, 2007; Zink et al., 2007].

Как уже упоминалось выше, основным фактором, контролирующим созревание и функциональную активность эозинофилов, является ИЛ-5. Широкая распространенность заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, подчеркивает актуальность изучения механизмов экспрессии гена ИЛ-5. Структурно-функциональное картирование регуляторных районов гена, идентификация белков, определяющих активность отдельных элементов этих районов, и выяснение механизмов инициации и регуляции транскрипции гена могут дать ключ к пониманию процессов развития эозинофилии. Кроме того, данные, полученные при исследовании механизмов инициации и регуляции транскрипции гена ИЛ-5, могут быть использованы при поиске новых фармакологических препаратов для лечения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией.

Цель и задачи исследования

Цель данной работы - исследование структурно-функциональной организации регуляторных районов и механизмов транскрипции генов ИЛ-5 человека и мыши. Для её достижения необходимо было решить следующие задачи:

Выбрать клеточную модель для проведения масштабных экспериментов по структурно-функциональному картированию регуляторных районов и изучению механизмов активации и регуляции экспрессии гена ИЛ-5 человека.

Провести структурно-функциональное картирование регуляторных районов генов ИЛ-5 человека и мыши.

Идентифицировать белки, взаимодействующие с функционально активными элементами регуляторных районов и определить их роль в регуляции транскрипции генов ИЛ-5 человека и мыши. Выяснить основные механизмы инициации и регуляции транскрипции генов ИЛ-5 человека и мыши.

Каждая из поставленных задач представляла собой самостоятельное исследование. Поэтому глава 3, в которой изложены результаты данной работы, разделена на части, соответствующие определённым задачам. Части главы 3 выстроены в порядке хронологии получения результатов, что, с точки зрения автора, объясняет логику развития исследований.

Научная новизна

Согласно современным представлениям, основные события, определяющие активность экспрессии генов, происходят на транскрипционном уровне. Ведущую роль в этих событиях играют регуляторные белки - факторы транскрипции, взаимодействующие с определёнными последовательностями ДНК - регуляторными элементами или функционально активными сайтами регуляторных областей гена [Greenblatt, 1992; Romberg, 2001; Istrail, Davidson, 2005; Kodadek et al., 2006; Romberg, 2007]. Таким образом, набор регуляторных элементов и факторов транскрипции фактически формирует программу экспрессии генов в онтогенезе, определяет её тканеспецифичность и реакции на различные сигналы внешней и внутренней среды. В связи с этим исключительно важное значение имеют исследования, направленные на выявление и изучение функциональных характеристик регуляторных элементов различных генов, идентификацию факторов транскрипции, активирующих эти элементы, выяснение принципов структурно-функциональной организации регуляторных областей генов и механизмов, контролирующих инициацию и уровень транскрипции.

При выполнении данной работы впервые было проведено системное картирование функционально активных элементов регуляторных районов генов ИЛ-5 человека и мыши. В частности, показано, что регуляторный элемент CLEO контролирует инициацию транскрипции гена ИЛ-5 человека. В последовательности промотора этого гена обнаружены новые уникальные элементы - РЭ1 и РЭ2, принимающие участие в подавлении индуцированной транскрипции. В составе промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека обнаружены новые элементы GATA, действующие как репрессоры базальной и индуцированной транскрипции.

Идентифицированы ключевые белки, регулирующие транскрипцию гена ИЛ-5 человека, и установлен механизм инициации и регуляции транскрипции гена. Продемонстрировано, что основным фактором, контролирующим запуск транскрипции, является белок Fra-2, входящий в состав CLEO-связывающего комплекса АР-1. Кроме того, впервые показано, что механизм подавления транскрипции гена ИЛ-5 человека дексаметазоном связан с экспрессией глюкокортикоид-индуцируемого гена GILZ. Выяснено, что мишенью белка GILZ в контексте промотора гена ИЛ-5 является ключевой регуляторный элемент CLEO.

Впервые проведено структурно-функциональное картирование 3'-нетранслируемой области гена ИЛ-5 мыши и найден новый позитивный регуляторный элемент, не имеющий аналогов в гене ИЛ-5 человека. Обнаружено, что регуляторные элементы мРЭ1 и мРЭ2 гена ИЛ-5 мыши, аналоги которых в гене человека участвуют в подавлении индуцированной активности промотора, в составе промотора гена мыши действуют как активаторы транскрипции.

Идентифицированы белки, входящие в состав транскрипционных комплексов, участвующих в регуляции экспрессии гена ИЛ-5 мыши. В результате обнаружены существенные различия в организации регуляторных районов и составе факторов транскрипции, регулирующих транскрипцию генов ИЛ-5 мыши и человека.

Впервые показано, что фактор транскрипции GATA-3 непосредственно участвует в регуляции активности промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека. В частности, установлено, что все функционально активные элементы GATA промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека взаимодействуют с фактором GATA-3. Таким образом, этот белок взаимодействует как с регуляторными элементами, участвующими в активации транскрипции, так и с элементами, действующими как репрессоры транскрипции.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют рекомендовать перевиваемую линию Т-клеток человека PER-117 в качестве модели для изучения механизмов активации и регуляции экспрессии генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека. По запросам, сделанным после публикации материалов данной диссертационной работы, данная клеточная линия была передана ряду исследователей из академических учреждений и в фармацевтическую компанию AMRAD Corporation Limited.

Ведущая роль ИЛ-5 в регуляции продукции и активации эозинофилов обусловливает практическую значимость исследований структурно-функциональной организации регуляторных областей гена этого цитокина и механизмов, контролирующих его экспрессию. В частности, согласно результатам данного исследования перспективными мишенями для фармакологических препаратов для лечения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, являются ключевой регуляторный элемент CLEO гена ИЛ-5 человека и ядерные белки, определяющие функциональную активность этого элемента. Кроме того, данные, полученные при выяснении механизма подавления транскрипции гена ИЛ-5 человека дексаметазоном, могут быть использованы при поиске новых фармакологических препаратов для лечения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией.

Практическое значение имеют также данные о различиях в структурно-функциональной организации промоторов и З'-нетранслируемых областей генов ИЛ-5 человека и мыши. Эти данные указывают на то, что экспериментальные данные, полученные при исследовании регуляции экспрессии гена ИЛ-5 мыши, не могут адекватно отражать механизмы регуляции экспрессии ИЛ-5 человека.

Основные положения работы, выносимые на защиту

1. Структурно-функциональные карты регуляторных районов генов ИЛ-5 человека и мыши существенно различаются между собой. Кроме того, найдены различия в составе белковых комплексов, определяющих активность сходных по локализации, структуре и функции регуляторных элементов генов человека и мыши. Эти факты указывают на участие видоспецифических механизмов в системе регуляции транскрипции генов ИЛ-5 человека и мыши.

2. Консервативный лимфокиновый элемент О (CLEO) контролирует инициацию и уровень транскрипции гена ИЛ-5 человека. Ключевым транскрипционным фактором, определяющим активность CLEO, является АР-1. Функцию регулятора активности формирования комплекса CLE0/AP-1 выполняет одна из субъединиц фактора АР-1 -белок Fra-2.

3. Клеточная активация индуцирует экспрессию гена, кодирующего белок Fra-2, который, в свою очередь, инициирует транскрипцию гена ИЛ-5. Существует прямая зависимость между интенсивностью экспрессии генов Fra-2 и ИЛ-5 человека.

4. Мишенью дексаметазона в контексте регуляторных элементов гена ИЛ-5 человека является CLE0. При определённых условиях клеточной стимуляции дексаметазон индуцирует экспрессию гена, кодирующего белок GILZ. Этот белок ингибирует активность CLE0 ИЛ-5, что и приводит к подавлению транскрипции гена.

5. Фактор транскрипции GATA-3 непосредственно участвует в регуляции активности промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека. Вероятнее всего он действует как архитектурный фактор, обеспечивающий специфическую конформацию ДНК, т.е. постоянный контакт GATA-3 с соответствующими элементами генов необходим для создания функционально активной пространственной структуры промоторов.

Апробация результатов диссертации и благодарности

Основные положения диссертации докладывались на международном симпозиуме «Интерлейкин-5, первое десятилетие» («Interleukin-5, the First Decade», Перт, Австралия, 1997), Десятом Международном иммунологическом конгрессе (Tenth International Congress of Immunology, Нью-Дели, Индия, 1998), ежегодных собраниях Биохимического Общества Великобритании (1995, 1999), международных конференциях по молекулярной и клеточной биологии в рамках программы «Keystone Symposia» (1996, 1998, 2000, 2002), международных конференциях по молекулярной и клеточной биологии, проводимых исследовательским центром Hanson Institute (Аделаида, Австралия, 1994, 1996, 1998, 2000), собраниях международного общества «International Eosinophil Society» (1997, 1999), международных школах по молекулярной и клеточной биологии (Канберра, Австралия, 1995, 1997) и других международных и национальных конференциях.

По материалам диссертации в рецензируемых отечественных и зарубежных изданиях опубликовано 20 статей.

Настоящая работа была выполнена в Институте цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск), университете Западной Австралии (the University of Western Australia, Perth) и Технологическом университете Перта (Curtin University of Technology, Perth, Western Australia). Подавляющее большинство экспериментальных данных было получено в в группе профессора Colin J. Sanderson (Division of Molecular Immunology, TVW Telethon Institute for Child Health Research and the University of Western Australia, Perth; Molecular Immunology Group, Western Australian Institute of Medical Research and the Department of Biomedical Science, Curtin University of Technology, Perth, Western Australia). Автор глубоко признателен профессору Colin J. Sanderson за его постоянный интерес к исследованиям, за поддержку и ценные предложения, касающиеся экспериментальной работы и интерпретации полученных данных.

На разных этапах в работе принимали участие Gretchen T. F. Schwenger, Susanne Е. Peroni, Anish D. Singh, Monica Senna Salerno, Stéphane Karlen, Marc A. Thomas, Régis Fournier, Monica L. De Boer и другие сотрудники группы профессора Colin J. Sanderson - автор приносит им искреннюю благодарность. Автор также благодарен ведущему научному сотруднику ИЦиГ СО РАН, доктору биологических наук Д. П. Фурман и старшему научному сотруднику ИЦиГ СО РАН, кандидату биологических наук А. В. Катохину за плодотворное сотрудничество при обсуждении представленных в работе результатов исследований.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Мордвинов, Вячеслав Алексеевич

выводы

Полученные при выполнении настоящей работы данные позволяют реконструировать систему организации регуляторных районов и механизмы регуляции транскрипции генов ИЛ-5 человека и мыши. Они способствуют дальнейшему развитию представлений о структурно-функциональной организации регуляторных районов генов лимфоцитарных цитокинов, общих и ген-специфических механизмах контроля их экспрессии, а также укрепляют экспериментальную базу исследования этих механизмов. Вышесказанное мотивируются следующими конкретными выводами:

1. Предложена новая клеточная модель для изучения механизмов активации и регуляции экспрессии генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека -перевиваемая линия Т-клеток человека PER-117. Адекватность модели доказана экспериментально:

• Показано, что характер инициации транскрипции генов ИЛ-5 и ИЛ-4 в клетках PER-117 не отличается от характера инициации транскрипции этих генов в Т-лимфоцитах, полученных из периферической крови здоровых доноров.

• Установлено, что механизмы регуляции транскрипции гена ИЛ-5 в клетках PER-117 совпадают с механизмами регуляции транскрипции этого гена в первичных Т-лимфоцитах человека.

• Продемонстрировано, что характер продукции ИЛ-5 в клетках PER-117 не отличается от характера продукции этого белка в первичных Т-лимфоцитах человека.

2. Проведено структурно-функциональное картирование промотора гена ИЛ-5 человека.

• Показано, что регуляторный элемент CLEO контролирует инициацию транскрипции гена.

• Обнаружены новые уникальные элементы - РЭ1 и РЭ2, обладающие свойствами репрессоров индуцированной активности промотора.

3. Впервые идентифицированы ключевые белки, регулирующие транскрипцию гена ИЛ-5 человека, и установлен механизм инициации и регуляции транскрипции гена.

• Показано, что основным фактором, контролирующим запуск транскрипции, является белок Fra-2, входящий в состав CLEO-связывающего комплекса АР-1.

• Предложена модель инициации и регуляции транскрипции гена ИЛ-5 человека.

4. Впервые показано, что фактор транскрипции GATA-3 непосредственно участвует в регуляции активности промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека.

• В составе промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека обнаружены новые элементы GATA, действующие как репрессоры базальной и индуцированной транскрипции.

• Установлено, что все функционально активные элементы GATA промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека взаимодействуют с фактором GATA-3. Таким образом, этот белок взаимодействует как с регуляторными элементами, участвующими в активации транскрипции, так и с элементами, действующими как репрессоры транскрипции.

• Предложена модель регуляции транскрипции, в которой GATA-3 рассматривается как архитектурный фактор, обеспечивающий функционально активную пространственную структуру промоторов генов ИЛ-5 и ИЛ-4 человека.

5. Впервые показано, что механизм подавления транскрипции гена ИЛ-5 человека дексаметазоном связан с экспрессией глюкокортикоид-индуцируемого гена GILZ. Установлено, что мишенью белка GILZ в контексте промотора гена ИЛ-5 является ключевой регуляторный элемент CLEO.

6. Впервые проведено структурно-функциональное картирование 3'-нетранслируемой области гена ИЛ-5 мыши. Идентифицированы белки, входящие в состав транскрипционных комплексов, участвующих в регуляции экспрессии гена ИЛ-5 мыши. В результате обнаружены существенные различия в организации регуляторных районов и составе факторов транскрипции, регулирующих транскрипцию генов ИЛ-5 мыши и человека.

• В З'-нетранслируемой области гена ИЛ-5 мыши найден новый позитивный регуляторный элемент, не имеющий аналогов в гене ИЛ-5 человека.

• Регуляторные элементы мРЭ1 и мРЭ2 гена ИЛ-5 мыши, аналоги которых в гене человека участвуют в подавлении индуцированной активности промотора, в составе промотора гена мыши действуют как активаторы транскрипции.

• Обнаружены существенные различия в составе белковых комплексов, регулирующих активность элементов CLEO, РЭ1 и РЭ2 генов ИЛ-5 мыши и человека.

3.6.3. Заключение

Результаты исследований, изложенные в данной главе, позволяют утверждать, что ключевым транскрипционным фактором, контролирующим инициацию экспрессии гена ИЛ-5 человека, является АР-1. Действительно, данные экспериментов по изучению кинетики взаимодействия CLEO с ядерными белками и влияния условий клеточной стимуляции на это взаимодействие демонстрируют, что именно АР-1-содержащий комплекс формируется первым, независимо от условий активации клеток. Более того, существует прямая корреляция между кинетикой формирования комплекса АР-1 и активностью экспрессии гена ИЛ-5 в клетках PER-117. Таким образом, можно заключить, что АР-1 контролирует не только инициацию транскрипции гена, но и уровень её активности. Следовательно, существует прямая зависимость между условиями клеточной стимуляции, определяющими активность экспрессии гена ИЛ-5, и интенсивностью синтеза, по крайней мере, одной из субъединиц АР-1.

Нам удалось показать, что такой субъединицей является Fra-2. Cal и сАМР усиливают PMA-индуцированный синтез Fra-2 и не влияют на синтез Jun D. Интересно, что индукция экспрессии гена Fra-2 полностью зависит от клеточной стимуляции - интактиые клетки PER-117 не содержат мРНК Fra-2. Здесь уместно вспомнить, что активация экспрессии гена ИЛ-5 невозможна без синтеза белка de novo. Это ставит ген ИЛ-5 в особое положение по сравнению с другими генами цитокинов и позволяет говорить о существовании уникальной системы запуска экспрессии ИЛ-5. Согласно нашим данным такая уникальная система базируется на жестком контроле инициации транскрипции ИЛ-5. Жесткость заключается в том, что клеточная активация инициирует экспрессию Fra-2, который в свою очередь запускает экспрессию ИЛ-5. Роль Fra-2 как фактора, лимитирующего как инициацию, так и уровень активности экспрессии гена ИЛ-5 была подтверждена в экспериментах с использованием антисмысловых РНК Fra-2 и Jun D. Следует отметить, что полученные данные могут иметь существенное значение не только при планировании дальнейших академических исследований регуляции экспрессии гена ИЛ-5, но и при проведении прикладных работ, направленных на создание нового поколения фармакологических препаратов для лечения астмы и других аллергических заболеваний, сопровождающихся эозинофилией.

В настоящее время для лечения таких заболеваний используются синтетические глюкокортикоиды, в частности, дексаметазон. Применение этого препарата в медицинской практике требует точного понимания механизма его действия на экспрессию гена ИЛ-5. Нам удалось определить, что дексаметазон подавляет экспрессию гена ИЛ-5 в клетках PER-117 на транскрипционном уровне. Мишенью дексаметазона в контексте регуляторных элементов гена ИЛ-5 человека является CLEO.

Согласно полученным данным механизм подавления транскрипции ИЛ-5 дексаметазоном заключается в следующем. В определённых условиях клеточной активации глюкокортикоид инициирует в Т-клетках экспрессию GILZ. Этот белок ингибирует активность CLEO ИЛ-5, что и приводит к подавлению транскрипции гена. Ингибирование активности CLEO происходит, скорее всего, в результате взаимодействия GILZ и АР-1, однако, для окончательных выводов требуется дополнительная экспериментальная работа.

Данные о том, что эктопическая экспрессия GILZ ведёт к существенному снижению активности CLEO в клетках Jurkat и РМА/Са1-стимулированных клетках PER-117 дают возможность предположить, что вышеизложенный механизм репрессии является основным и белок-белковые контакты активированного ГР и факторов транскрипции, регулирующих активность CLEO, если и происходят, то не играют значительной роли в общей картине действия дексаметазона на транскрипцию гена ИЛ-5.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мордвинов, Вячеслав Алексеевич, 2008 год

1. Анаев Э.Х. Эозинофилы и эозинофилии. Портал о медицине (http://med-ru.com/content/view/3986/86I 2003.

2. Гааль Э., Медьеши Г., Верецкей Л. Электрофорез в разделении биологических молекул. М: Мир, 1982.

3. Гриншпун Г.Д., Виноградова Ю.Е. Эозинофилы и эозинофилии. Терапевтический архив. 1983, № 10, стр. 87—90.

4. Жимулев И.Ф. Современные представления о структуре гена у эукариот. Соросовский образовательный журнал. 2000, т. 6, стр. 17-24.

5. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.

6. Мордвинов В.А., Кок Ч.Ч., Артанингтяс Э., Швенгер Г.Т.Ф., Кристоу А., Сандерсон К.Дж. Дексаметазон подавляет активность промотора гена интерлейкина-5 человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005, т. 140, стр. 91-95.

7. Швенгер Г.Т.Ф., Мордвинов В.А., Сандерсон К.Дж. Фактор транскрипции GATA-3 участвует в подавлении активности промотора гена интерлейкина-4 человека. Биохимия. 2005, т. 70, с. 1289-1294.

8. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия. М.: Москва, 1983.

9. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Перевод с английского под редакцией Чучалина А.Г., Гущина И.С., Улумбекова Э.Г., Фассахова P.C. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.

10. Abbas А.К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature. 1996, v. 383, p. 787-793.

11. Abdullah A.K., Khan S. Evidence-based selection of inhaled corticosteroid for treatment of chronic asthma. J. Asthma. 2007, v. 44, p. 1-12.

12. Abraham R. Т., Weiss A. Jurkat T cells and development of the T-cell receptor signalling paradigm. Nat. Rev. Immunol. 2004, v. 4, p. 302-308.

13. Adcock I.M., Caramori G. Cross-talk between pro-inflammatory transcription factors and glucocorticoids. Immunol. Cell. Biol. 2001, v. 79, p. 376-384.

14. Akdisa A. Allergy and hypersensitivity: Mechanisms of allergic disease. Current Opinion in Immunology. 2006, v. 18, p. 718-726.

15. Alberts В., Bray D., Lewis J. et al. Molecular Biology of the Cell. 3rd ed. Inc. N.Y.; L.: Garland Publ., 1994, p. 421-432.

16. Allen S.J., Crown S.E., Handel T.M. Chemokine: receptor structure, interactions, and antagonism. Annu. Rev. Immunol. 2007, v. 25, p. 787-820.

17. Alvarez M., Rhodes S.J., Bidwell J.P. Context-dependent transcription: all politics is local. Gene. 2003, v. 313, p. 43-57.

18. Alves N.L., Arosa F.A., van Lier R.A. Common gamma chain cytokines: dissidence in the details. Immunol. Lett. 2007, v. 108, p. 113-120.

19. Ansel K.M., Djuretic I., Tanasa В., Rao A. Regulation of Th2 differentiation and 114 locus accessibility. Annu. Rev. Immunol. 2006, v. 24, p. 607-656.

20. Arai N., Naito Y., Watanabe M., Masuda E.S., Yamaguchi-Iwai Y., Tsuboi A., Heike Т., Matsuda I., Yokota K., Koyano-Nakagawa N., et al. Activation of lymphokine genes in

21. T cells: role of cis-acting DNA elements that respond to T cell activation signals. Pharmacol. Ther. 1992, v. 55, p. 303-318.

22. Aravind L., Anantharaman V., Balaji S., Babu M.M., Iyer L.M. The many faces of the helix-turn-helix domain: transcription regulation and beyond. FEMS Microbiol. Rev. 2005, v. 29, p. 231-262.

23. Ardelean D., Pope E. Incontinentia pigmenti in boys: a series and review of the literature. Pediatr. Dermatol. 2006, v. 23, p. 523-527.

24. Arnone M.I., Davidson E.H. The hardwiring of development: organization and function of genomic regulatory systems. Development. 1997, v. 124, p. 1851-1864.

25. Arthaningtyas E., Kok C.C., Mordvinov V.A., Sanderson C.J. The conserved lymphokine element 0 is a powerful activator and target for corticosteroid inhibition in human interleukin-5 transcription. Growth Factors. 2005, v. 23, p. 211-221.

26. Aune T.M. Transcriptional reprogramming during T helper cell differentiation. Immunol. Res. 2001, v. 23, p. 193-204.

27. Ayroldi E., Migliorati G., Bruscoli S., et al. Modulation of T-cell activation by the glucocorticoid-induced leucine zipper factor via inhibition of nuclear factor kappaB. Blood. 2001, v. 98, p. 743-753.

28. Badmos K.B., Komolafe A.O., Rotimi O. Schistosomiasis presenting as acute appendicitis. East Afr. Med. J. 2006, v. 83, p. 528-532.

29. Bain B.J. Clinical applications of molecular haematology: an overview. J. Assoc. Physicians India. 2007, v. 55, p. 503-506.

30. Bain B.J., Fletcher S.H. Chronic eosinophilic leukemias and the myeloproliferative variant of the hypereosinophilic syndrome. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007, v. 27, p. 377-388.

31. Bao S., McClure S.J., Emery D.L., Husband A.J. Interleukin-5 mRNA expressed by eosinophils and gamma/delta T cells in parasite-immune sheep. Eur. J. Immunol. 1996, v. 26, p. 552-556.

32. Barnes P.J. Corticosteroid effects on cell signalling. Eur. Respir. J. 2006, v. 27, p. 413426.

33. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, v. 157, p. S1-S53.

34. Bass R.D., Pullarkat V., Feinstein D.I., Kaul A., Winberg C.D., Brynes R.K. Pathology of autoimmune myelofibrosis. A report of three cases and a review of the literature. Am. J. Clin. Pathol. 2001, v. 116, p. 211-216.

35. Beltrani V.S. Suggestions regarding a more appropriate understanding of atopic dermatitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 5, p. 413-418.

36. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF a primary mediator of the host response. Annual Review of Immunology. 1989, v. 7, p. 625-655.

37. Beutler B., Cerami A. The history, properties, and biological effects of cachectin. Biochemistry. 1988, v. 27, p. 7575-7582.

38. Biggins J.B., Koh J.T. Chemical biology of steroid and nuclear hormone receptors. Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, v. 11, p. 99-110.

39. Birrell M.A., Battram C.H., Woodman P., McCluskie K., Belvisi M.G. Dissociation by steroids of eosinophilic inflammation from airway hyperresponsiveness in murine airways. Respir. Res. 2003, v. 4, p. 3-20.

40. Blanchard C., Wang N., Rothenberg M.E. Eosinophilic esophagitis: pathogenesis, genetics, and therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 118, p. 1054-1059.

41. Blom B., Hergen S. Development of human lymphoid cells. Annual Review of Immunology. 2006, v. 24, p. 287-320.

42. Boes M., Ploegh H.L. Translating cell biology in vitro to immunity in vivo. Nature. 2004, v. 430, p. 264-271.

43. Boise L.H., Petryniak B., Mao X., June C.H., Wang C.Y., Lindsten T., Bravo R., Kovary K., Leiden J.M., Thompson C.B. The NFAT-1 DNA binding complex in activated T cells contains Fra-1 and JunB. Mol. Cell. Biol. 1993, v. 13, p. 1911-1919.

44. Borden K.L. RING fingers and B-boxes: zinc-binding protein-protein interaction domains. Biochem. Cell Biol. 1998,v. 76, p. 351-358.

45. Bourke P.F., Van Leeuwen B.H., Campbell H.D., Young I.G. Localization of the inducible enhancer in the mouse interleukin-5 gene that is responsive to T cell receptor stimulation. Blood. 1995, v. 85, p. 2069-2077.

46. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J.Y., Barneon G., Ghavanian N., Enander I., Venge P., Ahlstedt S., Simony-Lafontaine J., Godard P., et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N. Engl. J. Med. 1990, v. 323, p. 1033-1039.

47. Bronner C., Achour M., Arima Y., Chataigneau T., Saya H., Schini-Kerth V.B. The UHRF family: oncogenes that are drugable targets for cancer therapy in the near future? Pharmacol. Ther. 2007, v. 115, p. 419-434.

48. Bucher P. Weight matrix descriptions of four eukaryotic RNA polymerase II promoter elements derived from 502 unrelated promoter sequences. J. Mol. Biol. 1990, v. 212, p. 563578.

49. Buckingham J.C. Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking. Br. J. Pharmacol. 2006, v. 147, p. S258- S268.

50. Bucy R. P., Chan C.-L. H., Cooper M. D. Tissue localization and CD8 accessory molecule expression of Ty8 cells in humans. J. Immunol. 1989, v. 142, p. 3045-3049.

51. Bulger M., Sawado Т., Schübeier D., Groudine M. ChlPs of the beta-globin locus: unraveling gene regulation within an active domain. Curr. Opin. Genet. Dev. 2002, v. 12, p. 170-177.

52. Bunting K., Wang J., Shannon M.F. Control of interleukin-2 gene transcription: a paradigm for inducible, tissue-specific gene expression. Vitam. Horm. 2006, v. 74, p. 105145.

53. Burke L.J., Baniahmad A. Co-repressors 2000. FASEB J. 2000, v. 14, p. 1876-1888.

54. Burke T.W., Kadonaga J.T. The downstream core promoter element, DPE, is conserved from Drosophila to humans and is recognized by TAFII60 of Drosophila. Genes Dev. 1997, v. 11, p. 3020-3031.

55. Burley S.K. X-ray crystallographic studies of eukaryotic transcription factors. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1998, v. 63, p. 33-40.

56. Burley S.K, Kamada K. Transcription factor complexes. Curr. Opin. Struct. Biol. 2002, v. 12, p. 225-230.

57. Butterfield J.H., Ackerman S.J., Weiler D., Eisenbrey A.B., Gleich GJ. Effects of glucocorticoids on eosinophil colony growth. J. Allergy Clin. Immunol. 1986, v. 78, p. 450457.

58. Cancelas J.A., Jansen M., Williams D.A. The role of chemokine activation of Rac GTPases in hematopoietic stem cell marrow homing, retention, and peripheral mobilization. Exp. Hematol. 2006, v. 34, p. 976-985.

59. Castro A.G., Silva R.A., Minoprio P., Appelberg R. In vivo evidence for a non-T cell origin of interleukin-5. Scand. J. Immunol. 1995, v. 41, p. 288-292.

60. Chanez P., Vachier I., Bourdin A., Halimi L., Godard P. Difficult asthma. Presse Med. 2006, v. 35, p. 1497-1506.

61. Chen D., Rothenberg E.Y. Interleukin 2 transcription factors as molecular targets of cAMP inhibition: delayed inhibition kinetics and combinatorial transcription roles. J. Exp. Med. 1994, v. 179, p. 931-942.

62. Chen W., Khurana Hershey G.K. Signal transducer and activator of transcription signals in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, v. 119, p. 529-541.

63. Cheskis B.J., Greger J.G., Nagpal S., Freedman L.P. Signaling by estrogens. J. Cell. Physiol. 2007, v. 213, p. 610-617.

64. Chinnadurai G. Transcriptional regulation by C-terminal binding proteins. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007, v. 39, v. 1593-1607.

65. Choder M. Rpb4 and Rpb7: subunits of RNA polymerase II and beyond. Trends Biochem. Sci. 2004, v. 29, p. 674-681.

66. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Biochem. 1987, v. 162, p. 156-159.

67. Clement L. T. Cellular interactions in the human immune response. In E. R. Stiehm (ed.), Immunologic Disorders of Infants and Children, 4th edn. Philadelphia,PA:W.B. Saunders. 1996, p. 75-93.

68. Cohen S., Fisher B., Yoshida T., Bettigole R.E. Serum migration-inhibitory activity in patients with lymphoproliferative diseases. N. Engl. J. Med. 1974, v. 290, p. 882-886.

69. Comerford I., Litchfield W., Harata-Lee Y., Nibbs R.J., McColl S.R. Regulation of chemotactic networks by 'atypical' receptors. Bioessays. 2007, v. 29, p. 237-247.

70. Conaway J.W., Conaway R.C. Transcription elongation and human disease. Annu. Rev. Biochem. 1999, v. 68, p. 301-319.

71. Conaway J.W., Shilatifard A., Dvir A., Conaway R.C. Control of elongation by RNA polymerase II. Trends Biochem. Sci. 2000, v. 25, p. 375-380.

72. Coombe D.R., Nakhoul A.M., Stevenson S.M., Peroni S.E., Sanderson C.J. Expressed luciferase viability assay (ELVA) for the measurement of cell growth and viability. J. Immunol. Methods. 1998, v. 215, p. 145-150.

73. Corrigan C. J., Kay A. B. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma. Immunol. Today. 1992, v. 13, v. 501-505.

74. Cony D.B. IL-13 in allergy: home at last. Curr. Opin. Immunol. 1999, v. 11, p. 610-614.

75. Cony D.B., Kheradmand F. Induction and regulation of the IgE response. Nature. 1999, v. 402, p. B18-23.

76. Coulombe B., Burton Z.F. DNA bending and wrapping around RNA polymerase: a "revolutionary" model describing transcriptional mechanisms. Microbiol Mol. Biol. Rev. 1999, v. 63, p. 457-478.

77. Cousins D.J., Richards D., Kemeny D.M., Romagnani S., Lee T.H., Staynov D.Z. DNase I footprinting of the human interleukin 5 gene promoter. Immunology. 2000, v. 99, p. 101-108.

78. Cox J.M., Kays A.R., Sanchez J.F., Schepartz A. Preinitation complex assembly: potentially a bumpy path. Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, v. 2, p. 11-17.

79. Coyle A.J., Erard F., Bertrand C., Walti S., Pircher H., Le Gros G. Virus-specific CD8+ cells can switch to interleukin 5 production and induce airway eosinophilia. J. Exp. Med. 1995, v. 181, p. 1229-1233.

80. D'Adamio F., Zollo O., Moraca R., et al. A new dexamethasone-induced gene of the leucine zipper family protects T lymphocytes from TCR/CD3-activated cell death. Immunity. 1997, v. 7, p. 803-812.

81. Davis M.M. A new trigger for T cells. Cell. 2002, v. 110, p. 285-287.

82. Dean A. On a chromosome far, far away: LCRs and gene expression. Trends Genet. 2006, v. 22, p. 38-45.

83. Deppmann C.D., Alvania R.S., Taparowsky E.J. Cross-species annotation of basic leucine zipper factor interactions: Insight into the evolution of closed interaction networks. Mol. Biol. Evol. 2006, v. 23, p. 1480-1492.

84. Di Stefano F., Amoroso A. Clinical approach to the patient with blood eosinophilia. Allerg. Immunol. (Paris). 2005, v. 37, p. 380-386.

85. Diehl A.M. Cytokine regulation of liver injury and repair. Immunological Reviews. 2000, vol. 174, p. 160-171.

86. Dinarello C.A. An update on human interleukin-1: from molecular biology to clinical relevance. J. Clin. Immunol. 1985, v. 5, p. 287-297.

87. Dvir A., Conaway J.W., Conaway R.C. Mechanism of transcription initiation and promoter escape by RNA polymerase II. Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, v. 11, p. 209-214.

88. Eckert D., Buhl S., Weber S., Jäger R., Schorle H. The AP-2 family of transcription factors. Genome Biol. 2005, v. 6, p. 246-250.

89. El Hassan M.A., Calladine C.R. Two distinct modes of protein-induced bending in DNA. J. Mol. Biol. 1998, v. 282, p. 331-343.

90. Elwood W., Lotvall J.O., Barnes P.J., Chung K.F. Effect of dexamethasone and cyclosporin A on allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammatory cell responses in sensitized Brown-Norway rats. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, v. 145, p. 12891294.

91. Erard F., Wild M.T., Garcia-Sanz J.A., Le Gros G. Switch of CD8 T cells to noncytolytic CD8-CD4- cells that make TH2 cytokines and help B cells. Science. 1993, v. 260, p. 1802-1805.

92. Erb K.J., Le Gros G. The role of Th2 type CD4+ T cells and Th2 type CD8+ T cells in asthma. Immunol. Cell. Biol. 1996, v. 74, p. 206-208.

93. Erlich H.A. PCR Technology. NY.: Stockton Press, 1989.

94. Fainboim L., Chernavsky A., Paladino N., Flores A.C., Arruvito L. Cytokines and chronic liver disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2007, v. 18, p. 143-157.

95. Faro-Trindade I., Cook P.R. Transcription factories: structures conserved during differentiation and evolution. Biochem. Soc. Trans. 2006, v. 34, p. 1133-1137.

96. Felsenfeld G., Boyes J., Chung J., Clark D., Studitsky V. Chromatin structure and gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, v. 93, p. 9384-9388.

97. Finkelstein M.S., Merigan T.C. Interferon-1968. How much do we understand? Calif. Med. 1968, v. 109, p. 24-34.

98. Fischereder M. Chemokines and chemokine receptors in renal transplantation—from bench to bedside. Acta Physiol. Hung. 2007, v. 94, p. 67-81.

99. Fletcher S., Bain B. Eosinophilic leukaemia. Br. Med. Bull. 2007a, v. 81-82, p. 115127.

100. Fletcher S., Bain B. Diagnosis and treatment of hypereosinophilic syndromes. Curr. Opin. Hematol. 20076, v. 14, p. 37-42.

101. Foley S., Hamid Q. Role of inflammatory T cells and eosinophils in chronic rhinosinusitis. Clin. Allergy Immunol. 2007, v. 20, p. 79-91.

102. Foster P.S., Hogan S.P., Ramsay A.J., Matthaei K.I., Young I.G. Interleukin-5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model. J. Exp. Med. 1996, v. 183, p. 195-201.

103. Frolova E.I., Dolganov G.M., Mazo I.A., Smirnov D.V., Copeland P., Stewart C., O'Brien S.J., Dean M. Linkage mapping of the human CSF2 and IL3 genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, v. 88, p. 4821-4824.

104. Fukunaga K., Ishigami T., Kawano T. Transcriptional regulation of neuronal genes and its effect on neural functions: expression and function of forkhead transcription factors in neurons. J. Pharmacol. Sci. 2005, v. 98, p. 205-211.

105. Gabellini N. Transcriptional regulation by cAMP and Ca2+ links the Na+/Ca2+ exchanger 3 to memory and sensory pathways. Mol. Neurobiol. 2004, v. 30, p. 91-116.

106. Galas D.J., Schmitz A. DNAse footprinting: a simple method for the detection of protein-DNA binding specificity. Nucleic Acids Res. 1978, v. 5, p. 3157-3170.

107. Galve-de Rochemonteix B., Wiktorowicz K., Kushner I., Dayer J.M. C-reactive protein increases production of IL-1 alpha, IL-1 beta, and TNF-alpha, and expression of mRNA by human alveolar macrophages. J. Leukoc. Biol. 1993, v. 53, p. 439-445.

108. Garcia G. Allergy-related hypereosinophilia. Presse Med. 2006, v. 35, p. 135-143.

109. Geiduschek E.P., Ouhammouch M. Archaeal transcription and its regulators. Mol. Microbiol. 2005, v. 56, p. 1397-1407.

110. Gelfand E.W., Finkel T. H. The T-lymphocyte system. In E. R. Stiehm (ed.), Immunologic Disorders of Infants and Children, 4th edn. Philadelphia, PA:W. B. Saunders. 1996, p. 14-34.

111. Gerber M., Shilatifard A. Transcriptional elongation by RNA polymerase II and histone methylation. J. Biol. Chem. 2003, v. 278, p. 26303-26306.

112. Gibson P.G. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006 v. 27, p. 185-191.

113. Giembycz M.A., Lindsay M.A. Pharmacology of the eosinophil. Pharmacol. Rev. 1999, v. 51, p. 213-340.

114. Gluzman Y. SV40-transformed simian cells support the replication of early SV40 mutants. Cell. 1981, v. 23, p. 175-182.

115. Goodrich J.A., Cutler G., Tjian R. Contacts in context: promoter specificity and macromolecular interactions in transcription. Cell. 1996, v. 84, p. 825-830.

116. Crabtree G.R. Calcium, calcineurin, and the control of transcription. J. Biol. Chem. 2001, v. 276, p. 2313-2316.

117. Greenblatt J. Transcription. Riding high on the TATA box. Nature. 1992, v. 360, p. 1627. Comment on: Nature. 1992, v. 360, p. 40-46.

118. Greenfeder S., Umland S.P., Cuss F.M., Chapman R.W., Egan R.W. The2 cytokines and asthma. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease. Respir. Res. 2001, v. 2, p. 71-79.

119. Gruart-Gouilleux V., Engels P., Sullivan M. Characterization of the human interleukin 5 gene promoter: involvement of octamer binding sites in the gene promoter activity. Eur. J. Immunol. 1995, v. 25, p. 1431-1435.

120. Gruda M.C., Kovary K., Metz R, Bravo R. Regulation of Fra 1 and Fra 2 phosphorylation differs during the cell cycle of fibroblasts and phosphorylation in vitro by MAP kinase affects DNA binding activity. Oncogene. 1994, v. 9, p. 2537-2547.

121. Gutcher I., Becher B. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation. J. Clin. Invest. 2007, v.l 17, p. 1119-1127.

122. Hagerman P.J. Do basic region-leucine zipper proteins bend their DNA targets . does it matter? Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, v. 93, p. 9993-9996.

123. Hall I.P. Pharmacogenetics of asthma. Chest. 2006, v. 130, p. 1873-1878.

124. Hallet M.M., Peyrat M.A., Soulillou J.P., Moreau J.F. Simultaneous transcription of eleven cytokines in human alloreactive T lymphocyte clones after stimulation by phorbol ester and A23187. Eur. Cytokine Netw. 1992, v. 3, p. 477-483.

125. Hampsey M. Molecular genetics of the RNA polymerase II general transcriptional machinery. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998, v. 62, p. 465-503.

126. Han J., Brown T., Beutler B. Endotoxin-responsive sequences control cachectin/tumor necrosis factor biosynthesis at the translational level. J. Exp. Med. 1990, v. 171, p. 465—475.

127. Harada N., Kikuchi Y., Tominaga A., Takaki S., Takatsu K. BCGFII activity on activated B cells of a purified murine T cell-replacing factor (TRF) from a T cell hybridoma (B151K12). J. Immunol. 1985, v. 134, p. 3944-3951.

128. Hayashi R., Wada H., Ito K., Adcock I.M. Effects of glucocorticoids on gene transcription. Eur. J. Pharmacol. 2004, v. 500, p. 51-62.

129. Heinemeyer T.,Wingender E., Reuter I., Hermjakob H., Kel A.E., Kel O.V., et al. Databases on transcriptional regulation: TRANSFAC, TRRD and COMPEL. Nucleic Acids Res. 1998, v. 6, p. 362-367.

130. Heintzman N.D, Ren B. The gateway to transcription: identifying, characterizing and understanding promoters in the eukaryotic genome. Cell. Mol. Life Sci. 2007, v. 64, p. 386400.

131. Heitzer M.D., Wolf I.M., Sanchez E.R., Witchel S.F., Defranco D.B. Glucocorticoid receptor physiology. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007, v. 8, p. 321-330.

132. Hoffmann A., Natoli G., Ghosh G. Transcriptional regulation via the NF-kappaB signaling module. Oncogene. 2006, v. 25, p. 6706-6716.

133. Hogan S.P. Recent advances in eosinophil biology. Int. Arch. Allergy Immunol. 2007, v. 143, Suppl 1, p. 3-14.

134. Holloway A.F., Rao S., Shannon M.F. Regulation of cytokine gene transcription in the immune system. Mol. Immunol. 2002, v. 38, p. 567-580.

135. Holstege F.C., Clevers H. Transcription factor target practice. Cell. 2006, v. 124, p. 2123.

136. Hoppe-Seyler F., Butz K., zur Hausen H. Repression of the human papillomavirus type 18 enhancer by the cellular transcription factor Oct-1. J. Virol. 1991, v. 65, p. 5613-5618.

137. Huang C.C., Herr W. Differential control of transcription by homologous homeodomain coregulators. Mol. Cell. Biol. 1996, v. 16, p. 2967-2976.

138. Inagaki N., Shiraishi N., Igeta K., Itoh T., Chikumoto T., Nagao M., Kim J.F., Nagai H. Inhibition of scratching behavior associated with allergic dermatitis in mice by tacrolimus, but not by dexamethasone. Eur. J. Pharmacol. 2006, v. 546, p. 189-196.

139. Ishikawa H., Tsuyama N., Obata M., Kawano M.M. Mitogenic signals initiated via interleukin-6 receptor complexes in cooperation with other transmembrane molecules in myelomas. J. Clin. Exp. Hematop. 2006, v. 46, p. 55-66.

140. Istrail S., Davidson E.H. Logic functions of the genomic cis-regulatory code. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, v. 102, p. 4954-4959.

141. Jacobsen E.A., Ochkur S.I., Lee N.A., Lee J.J. Eosinophils and asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2007, v. 7, p. 18-26.

142. Jeltsch A. On the enzymatic properties of Dnmtl: specificity, processivity, mechanism of linear diffusion and allosteric regulation of the enzyme. Epigenetics. 2006, v. 1, p. 63-66.

143. Jenkins F., Cockerill P.N., Bohmann D., Shannon M.F. Multiple signals are required for function of the human granulocyte macrophage colony stimulating factor gene promoter in T cells. J. Immunol. 1995, v. 155, p. 1240-1251.

144. Jenkins M.K., Johnson J.G. Molecules involved in T cell costimulation. Current Opin. Immunol. 1993, v. 5, p. 361-367.

145. Johannessen M., Moens U. Multisite phosphorylation of the cAMP response element-binding protein (CREB) by a diversity of protein kinases. Front. Biosci. 2007, v. 12, p. 1814-1832.

146. Jonat C., Rahmsdorf H.J., Park K.K., et al. Antitumor promotion and antiinflammation: down-modulation of AP-1 (Fos/Jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell. 1990, v. 62, p. 1189-1204.

147. Kahn J.D. Topological effects of the TATA box binding protein on minicircle DNA and a possible thermodynamic linkage to chromatin remodeling. Biochemistry. 2000, v. 39, p. 3520-3524.

148. Kamps M.P., Corcoran L., LeBowitz J.H., Baltimore D. The promoter of the human interleukin-2 gene contains two octamer-binding sites and is partially activated by the expression of Oct-2. Mol. Cell. Biol. 1990, v. 10, p. 5464-5472.

149. Karlen S., Beard P. Identification and characterization of novel promoters in the genome of human papillomavirus type 18. J. Virol. 1993, v. 7, p. 4296-4306.

150. Karlen S., Mordvinov V.A., Sanderson C.J. How is expression of the interleukin-5 gene regulated? Immunol. Cell. Biol. 1996a, v. 74, p. 218-223.

151. Karlen S., De Boer M.L., Lipscombe R.J., Lutz W., Mordvinov V.A., Sanderson C.J. Biological and molecular characteristics of interleukin 5 and its receptor. Int. Rev. Immunol. 1998, v. 16, p. 227-247.

152. Karlen S., D'Ercole M., Sanderson C.J. Two pathways can activate the interleukin 5 gene and induce binding to the conserved lymphokine element 0. Blood. 1996b, v. 88, p. 211-221.

153. Kassel O., Herrlich P. Crosstalk between the glucocorticoid receptor and other transcription factors: molecular aspects. Mol. Cell. Endocrinol. 2007, v. 275, p. 13-29.

154. Kastelein R.A., Hunter C.A., Cua D.J. Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation. Annu. Rev. Immunol. 2007, v. 25, p. 221-242.

155. Kees U.R., Ford J., Price P.J., Meyer B.F., Herrmann R.P. PER 117: a new human ALL cell line with an immature thymic phenotype. Leukemia Research. 1987, v. 11, p. 489498.

156. Kelly D.A. Current issues in pediatric transplantation. Pediatr. Transplant. 2006, v. 10, p. 712-720.

157. Kiefer F., Vogel W.F., Arnold R. Signal transduction and co-stimulatory pathways. Transpl. Immunol. 2002, v. 9, p. 69-82.

158. Kiley J., Smith R., Noel P. Asthma phenotypes. Curr. Opin. Pulm. Med. 2007, v. 13, p. 19-23.

159. Kishimoto M., Fujiki R., Takezawa S., Sasaki Y., Nakamura T., Yamaoka K., Kitagawa H., Kato S. Nuclear receptor mediated gene regulation through chromatin remodeling and histone modifications. Endocr. J. 2006, v. 53, p. 157-172.

160. Kitagawa K. CREB and cAMP response element-mediated gene expression in the ischemic brain. FEBS J. 2007, v. 274, p. 3210-3217.

161. Klein-Hessling S., Jha M.K., Santner-Nanan B., Berberich-Siebelt F., Baumruker T., Schimpl A., Serfling E. Protein kinase A regulates GATA-3-dependent activation of IL-5 gene expression in Th2 cells. J. Immunol. 2003, v. 170, p. 2956-2961.

162. Kobayashi J. Molecular mechanism of the recruitment of NBSl/hMREll/hRAD50 complex to DNA double-strand breaks: NBS1 binds to gamma-H2AX through FHA/BRCT domain. J. Radiat. Res. 2004, v. 45, p. 473-478.

163. Kodadek T., Sikder D., Nalley K. Keeping transcriptional activators under control. Cell. 2006, v. 127, p. 261-264.

164. Kornberg R.D. The molecular basis of eukaryotic transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, v. 104, p. 12955-12961.

165. Kulms D., Schwarz T. NF-kappaB and cytokines. Vitam. Horm. 2006, v. 74, p. 283300.

166. Kutlu A., Bozkurt B., Ciftci F., Bozkanat E. Thl-Th2 interaction: is more complex than a see-saw? Scand. J. Immunol. 2007, v. 65, p. 393-395.

167. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970, v. 227, p. 680-685.

168. Lai C.H., Chin C., Chung H.C., Liu H., Hwang J.C., Lin H.H. Clonorchiasis-associated perforated eosinophilic cholecystitis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007, v. 76, p. 396-398.

169. Lampinen M., Carlson M., Hakansson L.D., Venge P. Cytokine-regulated accumulation of eosinophils in inflammatory disease. Allergy. 2004, v. 59, p. 793-805.

170. Latchman D.S. POU family transcription factors in the nervous system. J. Cell. Physiol. 1999, v. 179, p. 126-133.

171. Lavender P., Cousins D., Lee T. Regulation of Th2 cytokine gene transcription. Chem. Immunol. 2000, v. 78, p. 16-29.

172. Lefstin J.A., Yamamoto K.R. Allosteric effects of DNA on transcriptional regulators. Nature. 1998, v. 392, p. 885-888.

173. Leiferman K.M., Gleich G.J., Peters M.S. Dermatologic manifestations of the hypereosinophilic syndromes. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007, v. 27, p. 415-441.

174. Letai A. Growth factor withdrawal and apoptosis: the middle game. Mol. Cell. 2006, v. 21, p. 728-730.

175. Levine M., Tjian R. Transcription regulation and animal diversity. Nature. 2003, v. 424, p. 147-151.

176. Li B., Carey M., Workman J.L. The role of chromatin during transcription. Cell. 2007, v. 128, p. 707-719.

177. Li L., He S., Sun J.M., Davie J.R. Gene regulation by Spl and Sp3. Biochem. Cell. Biol. 2004, v. 82, p. 460-471.

178. Lim C.P., Cao X. Structure, function, and regulation of STAT proteins. Mol. Biosyst. 2006, v. 2, p. 536-550.

179. Li-Weber M., Eder A., Krafft-Czepa H., Krammer P.H. T cell-specific negative regulation of transcription of the human cytokine IL-4. J. Immunol. 1992, v. 148, p. 19131918.

180. Long X., Miano J.M. Remote control of gene expression. J. Biol. Chem. 2007, v. 282, p. 15941-15945.

181. Macian F., Lopez-Rodriguez C., Rao A. Partners in transcription: NFAT and AP-1. Oncogene. 2001, v. 20, p. 2476-2489.

182. Maher S.G., Romero-Weaver A.L., Scarzello A.J., Gamero A.M. Interferon: cellular executioner or white knight? Curr. Med. Chem. 2007, v. 14, p. 1279-1289.

183. Maoz K.B., Brenner S. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: sex and the causative agent. Skinmed. 2007, v. 6, p. 271-273.

184. Martin K.J. The interactions of transcription factors and their adaptors, coactivators and accessory proteins. Bioessays. 1991, v. 13, p. 499-503.

185. Martinez E. Multi-protein complexes in eukaryotic gene transcription. Plant Mol. Biol. 2002, v. 50, p. 925-947.

186. Martínez-García M.A., Cases-Viedma E., Cordero-Rodríguez P.J., Hidalgo-Ramírez M., Perpiñá-Tordera M., Sanchis-Moret F., Sanchis-Aldás J.L. Diagnostic utility of eosinophils in the pleural fluid. Eur. Respir. J. 2000, v. 15, p. 166-169.

187. Mechta F., Piette J., Hirai S.I., Yaniv M. Stimulation of protein kinase C or protein kinase A mediated signal transduction pathways shows three modes of response among serum inducible genes. New Biol. 1989, v. 1, p. 297-304.

188. Metz G.A. Stress as a modulator of motor system function and pathology. Rev. Neurosci. 2007, v. 18, p. 209-222.

189. Meurer J.R., Lustig J.V., Jacob H.J. Genetic aspects of the etiology and treatment of asthma. Pediatr. Clin. North Am. 2006, v. 53, p. 715-725.

190. Mitchell P.J., Tjian R. Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins. Science. 1989, v. 245, p. 371-378.

191. Mittelstadt P.R., Ashwell J.D. Inhibition of AP-1 by the glucocorticoid-inducible protein GILZ. J. Biol. Chem. 2001, v. 276, p. 29603-29610.

192. Moehren U., Eckey M., Baniahmad A. Gene repression by nuclear hormone receptors. Essays Biochem. 2004, v. 40, p. 89-104.

193. Mordvinov V.A., Peroni S.E., De Boer M.L., Kees U.R., Sanderson C.J. A human T cell line with inducible production of interleukins 5 and 4. A model for studies of gene expression. J. Immunol. Methods. 1999a, v. 228, p. 163-168.

194. Mordvinov V.A., Sanderson C.J. Regulation of IL-5 expression. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2001, v. 49, p. 345-351.

195. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu. Rev. Immunol. 1989, v. 7, p. 145-173.

196. Mossman T. R., Cherwinski H. M., Bond M. W., Giedlin M. A., Coffman R. L. Two types of murine helper T cell clones. I. Definition according to profiles of lymphokine activity and secreted proteins. J. Immunol. 1986, v. 136, p. 2348-2357.

197. Murphy K.M., Reiner S.L. The lineage decisions of helper T cells. Nat. Rev. Immunol. 2002, v. 2, p. 933-944.

198. Millier F., Demény M.A., Tora L. New problems in RNA polymerase II transcription initiation: matching the diversity of core promoters with a variety of promoter recognition factors. J. Biol. Chem. 2007, v. 282, p. 14685-14689.

199. Mygind N., Andersson M. Topical glucocorticosteroids in rhinitis: clinical aspects. Acta Otolaryngol. 2006, v. 126, p. 1022-1029.

200. Nakamura Y., Hoshino M. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005, v. 4, p. 267-270.

201. Nakamura Y., Ghaffar O., Olivenstein R., Taha R.A., Soussi-Gounni A., Zhang D.H., Ray A., Hamid Q. Gene expression of the GATA-3 transcription factor is increased in atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 103, p. 215-222.

202. Naora H., Altin J.G., Young I.G. TCR-dependent and -independent signaling mechanisms differentially regulate lymphokine gene expression in the murine T helper clone D10.G4.1. J. Immunol. 1994, v. 152, p. 5691-5702.

203. Naora H., Young I.G. Comparison of the mechanisms regulating IL-5, IL-4, and three other lymphokine genes in the Th2 clone D10.G4.1. Exp. Hematol. 1995, v. 23, p. 597-602.

204. Narlikar G.J., Fan H.Y., Kingston R.E. Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription. Cell. 2002, v. 108, p. 475-487.

205. Nasmyth K. How do so few control so many? Cell. 2005, v. 120, p. 739-746.

206. Ngoc P.L., Gold D.R., Tzianabos A.O., Weiss S.T., Celedon J.C. Cytokines, allergy, and asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 5, p. 161-166.

207. Nikolov D.B., Burley S.K. RNA polymerase II transcription initiation: a structural view. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997, v. 94, p. 15-22.

208. Niwa H. Open conformation chromatin and pluripotency. Genes Dev. 2007, v. 21, p. 2671-2676.

209. Northrop J.P., Crabtree G.R., Mattila P.S. Negative regulation of interleukin-2 transcription by the glucocorticoid receptor. J. Exp. Med. 1992, v. 175, p. 1235-1245.

210. Ogbogu P.U., Rosing D.R., Home M.K. Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic syndromes. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007, v. 27, p. 457-475.

211. Okayama Y., Petit-Frere C., Kassel O., Semper A., Quint D., Tunon-de-Lara M.J., Bradding P., Holgate S.T., Church M.K. IgE-dependent expression of mRNA for IL-4 and IL-5 in human lung mast cells. J. Immunol. 1995, v. 155, p. 1796-1808.

212. Ostezan L.B., Callen J.P. Cutaneous manifestations of selected rheumatologic diseases. Am. Fam. Physician. 1996, v. 53, p. 1625-1636.

213. Ouyang W., Ranganath S.H., Weindel K., Bhattacharya D., Murphy T.L., Sha W.C., Murphy K.M. Inhibition of Thl development mediated by GATA-3 through an IL-4 independent mechanism. Immunity. 1998, v. 9, p. 745-755.

214. Ozawa H. Steroid Hormones, their receptors and neuroendocrine system. J. Nippon Med. Sch. 2005, v. 72, v. 316-325.

215. Palancade B., Bensaude O. Investigating RNA polymerase II carboxyl-terminal domain (CTD) phosphorylation. Eur. J. Biochem. 2003, v. 270, p. 3859-3870.

216. Paul C.C., Keller J.R., Armpriester J.M., Baumann M.A. Epstein-Barr virus transformed B lymphocytes produce interleukin-5. Blood. 1990, v. 75, p. 1400-1403.

217. Perlmutter R.M., Levin S.D., Appleby M.W., Anderson S.J., Alberola Ila J. Regulation of lymphocyte function by protein phosphorylation. Ann. Rev. Immunol. 1993, v. 11, p. 451-499.

218. Pedersen A.G., Baldi P., Chauvin Y., Brunak S. The biology of eukaryotic promoter prediction—a review. Comput Chem. 1999, v. 23, p. 191-207.

219. Peppel K., Vinci J.M., Baglioni C. The AU-rich sequences in the 3'-untranslated region mediate the increased turnover of interferon mRNA induced by glucocorticoids. J. Exp. Med. 1991, v. 173, p. 349-355.

220. Peros-Golubicic T., Smojver-Jezek S. Hypereosinophilic syndrome: diagnosis and treatment. Curr. Opin. Pulm. Med. 2007, v. 13, p. 422-427.

221. Pfeuffer I., Klein-Hessling S., Heinfling A., Chuvpilo S., Escher C., Brabletz T., Hentsch B., Schwarzenbach H., Matthias P., Serfling E. Octamer factors exert a dual effect on the IL-2 and IL-4 promoters. J. Immunol. 1994, v. 153, p. 5572-5585.

222. Poole J.C., Andrews L.G., Tollefsbol T.O. Activity, function, and gene regulation of the catalytic subunit of telomerase (hTERT). Gene. 2001, v. 269, p. 1-12.

223. Ponta H., Cato A.C., Herrlich P. Interference of pathway specific transcription factors. Biochim. Biophys. Acta. 1992, v. 1129, p.255-261.

224. Porter B.O., Malek T.R. Thymic and intestinal intraepithelial T-lymphocyte development are each regulated by the gammac-dependent cytokines IL-2, IL-7, and IL-15. Semin. Immunol. 2000, v. 12, p. 465-574.

225. Polikanov Y.S, Rubtsov M.A., Studitsky V.M. Biochemical analysis of enhancer-promoter communication in chromatin. Methods. 2007, v. 41, p. 250-258.

226. Pratt W.B., Silverstein A.M., Galigniana M.D. A model for the cytoplasmic trafficking of signalling proteins involving the hsp90-binding immunophilins and p50cdc37. Cell Signal. 1999, v. 11, p. 839-851.

227. Ptashne M. How eukaryotic transcriptional activators work. Nature. 1988, v. 335, p. 683-689.

228. Pugh B.F. Control of gene expression through regulation of the TATA-binding protein. Gene. 2000, v. 255, p. 1-14.

229. Quintana A., Griesemer D., Schwarz E.C., Hoth M. Calcium-dependent activation of T-lymphocytes. Pflugers Arch. 2005, v. 450, p. 1-12.

230. Randak C., Brabletz T., Hergenrother M., Sobotta I., Serfïng E. Cyclosporin A suppresses the expression of the interleukin 2 gene by inhibiting the binding of lymphocyte-specific factors to the IL-2 enhancer. EMBO J. 1990, v. 9, p. 2529-2536.

231. Ranganath S., Ouyang, W., Bhattarcharya D., Sha W.C., Grape A., Peltz G., Murphy K.M. GATA-3-dependent enhancer activity in IL-4 gene regulation. J. Immunol. 1998, v. 161, p. 3822-3826.

232. Ray A., Prefontaine K.E. Physical association and functional antagonism between the p65 subunit of transcription factor NF-kappa B and the glucocorticoid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, v. 91, p. 752-756.

233. Reiner S.L. Development in motion: helper T cells at work. Cell. 2007, v. 6, p. 33-36.

234. Rincon M., Flavell R.A. AP 1 transcriptional activity requires both T cell receptor mediated and co stimulatory signals in primary T lymphocytes. EMBO J. 1994, v. 13, p. 4370-4381.

235. Rogatsky I., Ivashkiv L.B. Glucocorticoid modulation of cytokine signaling. Tissue Antigens. 2006, v. 68, p. 1-12.

236. Romagnani S. Regulation of the T cell response. Clin. Exp. Allergy. 2006, v. 36, p. 1357-66.

237. Romano R.A., Sinha S., Nagarajan P. Transcriptional control of the differentiation program of interfollicular epidermal keratinocytes. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2008, v. 18, p. 57-79.

238. Rose-John S., Schooltink H. Cytokines are a therapeutic target for the prevention of inflammation-induced cancers. Recent Results Cancer Res. 2007, v. 174, p. 57-66.

239. Roufosse F., Goldman M., Cogan E. Hypereosinophilic syndrome: lymphoproliferative and myeloproliferative variants. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006, v. 27, p. 158-170.

240. Rudensky A.Y., Gavin M., Zheng Y. FOXP3 and NFAT: partners in tolerance. Cell. 2006, v. 126, p. 253-256.

241. Rupee R.A., Boneberger S., Ruzicka T. Adverse cutaneous drug reactions. Dtsch. Med. Wochenschr. 2007, v. 132, p. 2685-2694.

242. Rupinder S.K., Gurpreet A.K., Manjeet S. Cell suicide and caspases. Vascul. Pharmacol. 2007, v. 46, p. 383-393.

243. Ryan J.J., Kashyap M., Bailey D., Kennedy S., Speiran K., Brenzovich J., Barnstein B., Oskeritzian C., Gomez G. Mast cell homeostasis: a fundamental aspect of allergic disease. Crit. Rev. Immunol. 2007, v. 27, p. 15-32.

244. Salerno M.S., Mordvinov V.A., Sanderson C.J. Binding of octamer factors to a novel 3'-positive regulatory element in the mouse interleukin-5 gene. J. Biol. Chem. 2000, v. 275, p. 4525-4531.

245. Salerno M.S., Schwenger G.T., Sanderson C.J., Mordvinov V.A. Binding of octamer factors to the murine IL-5 CLE0 in primary T-cells and a T-cell line. Cytokine. 2001, v. 15, p. 4-9.

246. Sanderson C.J. Eosinophil differentiation factor (interleukin-5). Immunol. Ser. 1990, v. 49, p. 231-256.

247. Sanderson C.J. IL-5, eosinophils and disease. Blood. 1992, v. 79, p. 3101-3109.

248. Sanderson C.J., O'Garra A., Warren D.J., Klaus G.G. Eosinophil differentiation factor also has B-cell growth factor activity: proposed name interleukin 4. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1986, v. 83, p. 437-440.

249. Sanderson C.J., Urwin D. Interleukin-5: a drug target for allergic diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2000, v. 1, p. 435-441.

250. Sands W.A., Palmer T.M. Regulating gene transcription in response to cyclic AMP elevation. Cell Signal. 2008, v. 20, p. 460-466.

251. Santana M.A., Rosenstein Y. What it takes to become an effector T cell: the process, the cells involved, and the mechanisms. J. Cell Physiol. 2003, v. 195, p. 392-401.

252. Schimpl A., Berberich I., Kneitz B., Kramer S., Santner-Nanan B., Wagner S., Wolf M., Hunig T. IL-2 and autoimmune disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2002, v. 13, p. 369-378.

253. Schmoll M., Kubicek C.P. Regulation of Trichoderma cellulase formation: lessons in molecular biology from an industrial fungus. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2003, v. 50, p. 125-145.

254. Scholer H.R. Octamania: the POU factors in murine development. Trends Genet. 1991, v. 7, p. 323-329.

255. Schreiber E., Matthias P., Muller M.M., Schaffner W. Rapid detection of octamer binding proteins with 'mini-extracts', prepared from a small number of cells. Nucleic Acids Res. 1989, v. 17, p. 6419-6423.

256. Schreiber-Agus N., DePinho R.A. Repression by the Mad(Mxil)-Sin3 complex. Bioessays. 1998, v. 20, p. 808-818.

257. Schwenger G.T., Fournier R., Hall L.M., Sanderson C.J., Mordvinov V.A. Nuclear factor of activated T cells and YY1 combine to repress IL-5 expression in a human T-cell line. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 104, p. 820-827.

258. Schwenger G.T.F., Fournier R., Kok C.C., Mordvinov V.A., Yeoman, D., Sanderson, C.J. GATA-3 has dual regulatory functions in human interleukin-5 transcription. J. Biol. Chem. 2001, v. 276, p. 48502^8509.

259. Schwenger G.T., Kok C.C., Arthaningtyas E., Thomas M.A., Sanderson C.J., Mordvinov V.A. Specific activation of human interleukin-5 depends on de novo synthesis of an AP-1 complex. J. Biol. Chem. 2002, v. 277, p. 47022-47027.

260. Schwenger G.T., Mordvinov V.A., Karlen S., D'Ercole M., Sanderson C.J. Identification of two novel palindromic regulatory elements in the murine interleukin-5 promoter. Mol. Immunol. 1998, v. 35, p. 149-158.

261. Schwenger G.T.F., Mordvinov V.A., Fournier R., Czabotar P., Peroni S., Sanderson C.J. IL-5. In: Oppenheim J.: A Compendium of Cytokines and Other Mediators of Host Defense. Academic Press. 2000, v. 1, p. 307-341.

262. Schwenger G.T., Sanderson C.J. New directions in understanding interleukin-5 gene expression. Leuk. Lymphoma. 1998, v. 28, p. 443-450.

263. Sekino N., Sekine Y., Ohtsubo E. ISl-encoded proteins, InsA and the InsA-B'-InsB transfrarae protein (transposase): functions deduced from their DNA-binding ability. Adv Biophys. 1995, v. 31, p. 209-222.

264. Sharma O.P., Bethlem E.P. The pulmonary infiltration with eosinophilia syndrome. Curr Opin. Pulm. Med. 1996, v. 2, p. 380-389.

265. Shi Y., Lee J.S., Galvin K.M. Everything you have ever wanted to know about Yin Yang 1. Biochim. Biophys. Acta. 1997, v. 1332, p. 49-66.

266. Shimizu R., Yamamoto M. Gene expression regulation and domain function of hematopoietic GATA factors. Semin. Cell. Dev. Biol. 2005, v. 16, v. 129-136.

267. Sica A., Dorman L., Viggiano V., Cippitelli M., Ghosh P., Rice N., et al. Interaction of NF-kappaB and NFAT with the interferon-gamma promoter. J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 30412-30420.

268. Siegel M.D., Zhang D.H., Ray P., Ray A. Activation of the interleukin-5 promoter by cAMP in murine EL-4 cells requires the GATA-3 and CLE0 elements. J. Biol. Chem. 1995, v. 270, p. 24548-24555.

269. Simon D., Simon H.U. Eosinophilic disorders. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, v. 119, p.1291-1300.

270. Smirnov D.V., Smirnova M.G., Korobko V.G., Frolova E.I. Tandem arrangement of human genes for interleukin-4 and interleukin-13: resemblance in their organization. Gene. 1995, v. 155, p. 277-281.

271. Smith J.B., Herschman H.R. Targeted identification of glucocorticoid-attenuated response genes: in vitro and in vivo models. Proc. Am. Thorac. Soc. 2004, v. 1, p. 275-281.

272. Spahn J.D., Szefler S.J. Steroid therapy for asthma in children. Curr Opin Pediatr. 2007, v. 19, p. 300-305.

273. Sporn M.B., Roberts A.B. Peptide growth factors are multifunctional. Nature. 1988, v. 332, p. 217-219.

274. Stahn C., Löwenberg M., Hommes D.W., Buttgereit F. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Mol. Cell. Endocrinol. 2007, v. 275, p. 71-78.

275. Stark J., Chan C., George A.J. Oscillations in the immune system. Immunol. Rev. 2007, v. 216, p. 213-231.

276. Staudt L.M., Clerc R.G., Singh H., LeBowitz J.H., Sharp P.A., Baltimore D. Cloning of a lymphoid-specific cDNA encoding a protein binding the regulatory octamer DNA motif. Science. 1988, v. 241, p. 577-580.

277. Staudt L.M., Lenardo M.J. Immunoglobulin gene transcription. Ann. Rev. Immunol. 1991, v. 9, p. 373-398.

278. Stranick K.S., Payvandi F., Zambas D.N., Umland S.P., Egan R.W., Billah M.M. Transcription of the murine interleukin 5 gene is regulated by multiple promoter elements. J. Biol. Chem. 1995, v. 270, p. 20575-20582.

279. Stranick K.S., Zambas D.N., Uss A.S., Egan R.W., Billah M.M., Umland S.P. Identification of Transcription Factor Binding Sites Important in the Regulation of the Human Interleukin-5 Gene. J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 16453-16465.

280. Sugiura R., Sio S.O., Shuntoh H., Kuno T. Molecular genetic analysis of the calcineurin signaling pathways. Cell. Mol. Life Sci. 2001, v. 58, p. 278-288.

281. Szutorisz H., Dillon N., Tora L. The role of enhancers as centres for general transcription factor recruitment. Trends Biochem. Sci. 2005, v. 30, p. 593-599.

282. Takatsu K., Tominaga A., Harada N., Mita S., Matsumoto M., Takahashi T., Kikuchi Y., Yamaguchi N. T cell-replacing factor (TRF)/interleukin 5 (IL-5): molecular and functional properties. Immunol. Rev. 1988, v. 102, p. 107-135.

283. Tan S., Richmond T.J. Eukaryotic transcription factors. Curr. Opin. Struct. Biol. 1998, v. 8, p. 41-48.

284. Tanaka M.H., Herr W. Differential transcriptional activation by Oct-1 and Oct-2: interdependent activation domains induce Oct-2 phosphorylation. Cell. 1990, v. 60, p. 375386.

285. Taylor P.E., Jacobson K.W., House J.M., Glovsky M.M. Links between Pollen, Atopy and the Asthma Epidemic. Int. Arch. Allergy Immunol. 2007, v. 144, p. 162-170.

286. Tefferi A., Vardiman J.W. The diagnostic interface between histology and molecular tests in myeloproliferative disorders. Curr. Opin. Hematol. 2007, v. 14, p. 115-122.

287. Thomas M.A., Mordvinov V.A., Sanderson C.J. The activity of the human interleukin-5 conserved lymphokine element 0 is regulated by octamer factors in human cells. Eur. J. Biochem. 1999, v. 265, p. 300-307.

288. Thomas M.C., Chiang C.M. The general transcription machinery and general cofactors. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2006, v. 41, p. 105-178.

289. Thomas R.S., Tymms M.F., Seth A., Shannon M.F., Kola I. ETS1 transactivates the human GM-CSF promoter in Jurkat T cells stimulated with PMA and ionomycin. Oncogene. 1995, v. 11, p. 2135-2143.

290. Thomeer M., Moerman P., Westhovens R., Van den Eeckhout A., Dequeker J., Demedts M. Systemic lupus erythematosus, eosinophilia and Loffler's endocarditis. An unusual association. Eur. Respir. J. 1999, v. 13, p. 930-933.

291. Thomson A.W., Lotze M.T, eds. The Cytokine Handbook. 4th ed. London, UK: Academic Press; 2003.

292. Ting C.N., Olson M.C., Barton K.P., Leiden J.M. Transcription factor GATA-3 is required for development of the T-cell lineage. Nature. 1996, v. 384, p. 474-478.

293. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979, v. 76, p. 4350-4354.

294. Trivedi S.G., Lloyd C.M. Eosinophils in the pathogenesis of allergic airways disease. Cell. Mol. Life Sci. 2007, v. 64, p. 1269-1289.

295. Tsuruta L., Arai N., Arai K.-I. Transcriptional control of cytokine genes. International reviews of immunology. 1998, v. 16, p. 581-616.

296. Umetsua D.T., DeKruyffa R.H. Immune dysregulation in asthma. Current Opinion in Immunology. 2006, v. 18, p. 727-732.

297. Valeyrie-Allanore L., Sassolas B., Roujeau J.C. Drug-induced skin, nail and hair disorders. Drug Saf. 2007, v. 30, p. 1011-1030.

298. Van Straaten J.F., Dokter W.H., Stulp B.K., Vellenga E. The regulation of interleukin 5 and interleukin 3 gene expression in human T cells. Cytokine. 1994, v. 6, p. 229-234.

299. Ventura C., Maioli M. Protein kinase C control of gene expression. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2001, v. 11, v. 243-267.

300. Vielhauer V., Anders H.J., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors as therapeutic targets in lupus nephritis. Semin. Nephrol. 2007, v. 27, p. 81-97.

301. Vilcek J., Feldmann M. Historical review: Cytokines as therapeutics and targets of therapeutics. Trends Pharmacol. Sci. 2004, v. 25, p. 201-209.

302. Vitetta E.S., Brooks K., Chen Y.W., Isakson P., Jones S., Layton J., Mishra G.C., Pure E., Weiss E., Word C., et al. T-cell-derived lymphokines that induce IgM and IgG secretion in activated murine B cells. Immunol. Rev. 1984, v. 78, p. 137-157.

303. Voehringer D. Allergies and parasites. Dtsch. Med. Wochenschr. 2007, v. 132, p. 991994.

304. Voellmy R., Boellmann F. Chaperone regulation of the heat shock protein response. Adv. Exp. Med. Biol. 2007, v. 594, p. 89-99.

305. Walter M. J., Holtzman M.J. A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2005, v. 32. p. 483-^89.

306. Ward R.C., Kaufman H.L. Targeting costimulatory pathways for tumor immunotherapy. Int. Rev. Immunol. 2007, v. 26, p. 161-196.

307. Warren D.J., Sanderson C.J. Production of a T-cell hybrid producing a lymphokine stimulating eosinophil differentiation. Immunology. 1985, v. 54, p. 615-623.

308. Warren H.S., Kinnear B.F., Phillips J.H., Lanier L.L. Production of IL-5 by human NK cells and regulation of IL-5 secretion by IL-4, IL-10, and IL-12. J. Immunol. 1995, v. 154, p. 5144-5152.

309. Weaver C.T., Hatton R.D., Mangan P.R., Harrington L.E. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages. Annu. Rev. Immunol. 2007, v. 25, p. 821-852.

310. Wechsler M.E. Pulmonary eosinophilic syndromes. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007, v. 27, p. 477-492.

311. Wein J., Roberts E. Influence of H-2 isoantibody on electrophoretic behavior of EL4 lymphoma cells. Cancer Res. 1965, v. 25, p. 1753-1758.

312. Weinmann R. The basic RNA polymerase II transcriptional machinery. Gene Expr. 1992, v. 2, p. 81-91.

313. Werner M.H., Burley S.K. Architectural transcription factors: proteins that remodel DNA. Cell. 1997, v. 88, p. 733-736.

314. Werner M.H., Gronenborn A.M., Clore G.M. Intercalation, DNA kinking, and the control of transcription. Science. 1996, v. 271, p. 778-784.

315. Wetzel S.A., Parker D.C. MHC transfer from APC to T cells following antigen recognition. Crit. Rev. Immunol. 2006, v. 26, p. 1-21.

316. Williams A. F., Barclay A. N. The immunoglobulin superfamily-domains for cell surface recognition. Ann. Rev. Immunol. 1988, v. 6, p. 381-405.

317. Winge D. R. Copper-regulatory domain involved in gene expression. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1998, v. 58, p. 165-195.

318. Wolfe S.A., Nekludova L., Pabo C.O. DNA recognition by Cys2His2 zinc finger proteins. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2000, v. 29, p. 183-212.

319. Wolffe A.P. Transcription: in tune with the histones. Cell. 1994a, v. 77, p. 13-16.

320. Wolffe A.P. .Architectural transcription factors. Science. 1994b, v. 264, p. 1100-1101.

321. Wolffe A.P. Histone deacetylase: a regulator of transcription. Science. 1996, v. 272, p. 371-372.

322. Wolohan P., Reichert D.E. CoMSIA and docking study of rhenium based estrogen receptor ligand analogs. Steroids. 2007, v. 72, p. 247-260.

323. Wu C. Chromatin remodeling and the control of gene expression. J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 28171-28174.

324. Wu C., Liu F., Zhou X., Cheng Z., Yang X., Xiao H., Chen Q., Cai K. Effect of protein kinase C on proliferation and apoptosis of T lymphocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura children. Cell. Mol. Immunol. 2005, v. 2, p. 197-203.

325. Yang-Yen H.F., Chambard J.C., Sun Y.L., et al. Transcriptional interference between c-Jun and the glucocorticoid receptor: mutual inhibition of DNA binding due to direct protein-protein interaction. Cell. 1990, v. 62, p. 1205-1215.

326. Yarilin A.A., Belyakov I.M. Cytokines in the thymus: production and biological effects. Curr. Med. Chem. 2004, v. 11, p. 447-464.

327. Zhang D.H., Yang L., Cohn L., Parkyn L., Homer R., Ray P., Ray A. Inhibition of allergic inflammation in a murine model of asthma by expression of a dominant negative mutant of GATA 3. Immunity. 1999, v. 11, v. 473-482.

328. Zheng W., Flavell R.A. The transcription factor GATA 3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. Cell. 1997, v. 89, p. 587-596.

329. Zink D.A., Amin M., Gebara S., Desai T.K. Familial dysphagia and eosinophilia. Gastrointest. Endosc. 2007, v. 65, p. 330-334.

330. Zuo L., Rothenberg M.E. Gastrointestinal eosinophilia. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007, v. 27, p. 443-455.