Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении (популяционное, фармакоэпидемиологическое и фармакотерапевтическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Потапов, Андрей Владимирович

• Потапов, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Потапов, Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА III. ПОПУЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЕМИССИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ.

3-1. Фармакоэпидемиологическое исследование антипсихотической терапии.

3-2. Популяционное исследование частоты ремиссий соответственно международным критериям в амбулаторной практике.

3-3. Частота и специфичность клинических типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10.

3-4. Анализ клинических типов ремиссий с точки зрения трехфакторной модели шизофрении.

3-5. Выраженность наиболее характерных для ремиссии симптомов по PANSS соответственно диагнозу по МКБ-10.

3-6. Прогностические факторы, влияющие на возможность достижения международных критериев ремиссии (логистическая регрессия).

3-7. Обобщение и обсуждение результатов популяционного исследования.

ГЛАВА IV. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ.

4-1. Сравнительная эффективность групп в процессе исследования.

4-2. Сравнительная динамика социального функционирования и комплаентности в группах в процессе исследования.

4-3. Сравнительная безопасность и переносимость терапии в группах в процессе исследования.

4-4. Динамика когнитивных показателей и показателей качества жизни в группе пролонгированного рисперидона в процессе исследования.

4-5. Результаты корреляционного, регрессионного и ковариационного анализов данных фармакотерапевтического исследования.

4-6. Обобщение и обсуждение результатов фармакотерапевтической части исследования.

ГЛАВА V. РАЗРАБОТКА И ВАЛИДИЗАЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КРИТЕРИЕВ РЕМИССИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ.

5-1. Формализованные критерии ремиссии на основе данных популяционного и фармакотерапевтического исследования для наиболее часто встречающихся форм шизофрении по МКБ-10.

5-2. Сравнительный анализ данных популяционного и фармакотерапевтического исследований с помощью дифференцированных формализованных критериев ремиссии и международных критериев ремиссии.

5-3. Сравнительная эффективность длительной терапии пролонгированным рисперидоном и пероральным оланзапином по различным критериям достижения ремиссии в рамках независимого рандомизированного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении (популяционное, фармакоэпидемиологическое и фармакотерапевтическое исследование)»

Актуальность темы

Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, современные достижения в антипсихотической фармакотерапии, в частности, появление нового поколения атипичных антипсихотиков, отличающихся более высокой переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении.

Квантифицированные определения ремиссии были разработаны для депрессии и тревожных расстройств (Е. Frank et al., 1991, А.С. Doyle, М.Н. Pollack, 2003). Эти критерии стали своеобразной целью терапии для врачей, пациентов и родственников и помогают определить ее эффективность. Однако для шизофрении характерно многообразие форм и клинических вариантов, что требует разработки особых параметров ремиссии для каждой из клинических форм шизофрении.

Существующий в современных классификациях DSM-IV-TR (2000) и МКБ-10 (1994) формальный подход, делящий ремиссии в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на неполные (частичные) и полные, не характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не квалифицирует уровень ремиссии и отличается высоким уровнем субъективности, а также не предоставляет сведений о возможных терапевтических мишенях в данный период заболевания. В последнее время доминируют два более дифференцированных пути определения ремиссии: операциональный или стандартизированный (дименсиональный) и клинико-психопатологический (категориальный) - традиционный для отечественной психиатрии которые не только обеспечивают более четкие рамки данной дефиниции, но и помогают в выборе стратегии психофармакотерапии на данном этапе.

В отечественной психиатрии был проведен целый ряд концептуальных исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти работы были посвящены преимущественно анализу динамики и типологии ремиссий при различных формах шизофрении (В.М. Морозов, 1953, Д.Е. Мелехов, 1963, Г.В. Зеневич, 1964, А.П. Коцюбинский с соавт., 2004, Р.Я. Вовин, 1986, JI.C. Свердлов, 1986), а также оценке эффекта лечения в зависимости от качества достигнутой ремиссии (М.Я. Серейский, 1939). Клинико-психопатологический подход позволил дифференцировать ремиссии в зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по параметрам тяжести 1 остаточных позитивных расстройств на симптоматические тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная и синдромальные - стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая (P.D. McGorry et al, 1996 цит. по А.Б. Смулевичу, 2006, А.Б. Смулевич, 2006). Однако в феноменологическом подходе к ремиссиям имеется ряд недостатков. Во-первых, это субъективизм в оценке типа ремиссии, во-вторых, отсутствие характеристики степени социальной дезадаптации и когнитивных нарушений. Кроме того, не учитывается субъективное мнение больных о качестве жизни, соматическом здоровье и дискомфорте от побочных эффектов и нежелательных явлений фармакотерапии, а также нет единого мнения о необходимости выделения и границах временного критерия. Вместе с тем современный этап развития психиатрии, характеризующийся новым уровнем методологии и доказательности исследований, определяет необходимость разработки стандартизированных операциональных критериев ремиссии при шизофрении.

Существующие современные критерии основаны на оценке выраженности восьми показателей шкалы PANSS и включают бред, расстройства мышления, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей, манерность и позирование, притуплённый аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи. Для верификации ремиссии у пациента все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1-3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 месяцев (N.C. Andreasen et al., 2005).

Использование критериев ремиссии как одного из показателей эффективности длительной антипсихотической терапии позволяет повысить объективность и валидность результатов исследований (A.R. Lasser et al., 2005, L. Helldin et al., 2006).

Вместе с тем к недостаткам международных критериев ремиссии следует отнести отсутствие параметров социального функционирования и когнитивных показателей, а также отсутствие дифференцированного подхода к различным формам и типам течения шизофрении. Поэтому актуальной является разработка интегрированного определения ремиссии, включающего когнитивные и функциональные показатели, а также определения, учитывающего возможность достижения ремиссии при отдельных клинических формах шизофрении, в том числе с неблагоприятным течением. Представляет также интерес оценка достижения ремиссии при применении нового поколения антипсихотиков и их пролонгированных форм, обеспечивающих в настоящий момент более высокое качество длительной антипсихотической терапии.

Цель исследования - разработка дифференцированных критериев ремиссии с учетом отдельных форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 и оценка эффективности различных вариантов амбулаторной антипсихотической фармакотерапии по различным стандартизированным критериям ремиссии при шизофрении.

Задачи исследования

1. Разработка критериев ремиссии на основе психометрической оценки наиболее характерных симптомов для отдельных форм шизофрении с учетом уровня социального функционирования.

2. Сравнительное определение чувствительности, валидности и надежности международных критериев ремиссии (N. С. Andreasen et al., 2005) в популяции амбулаторных больных шизофренией в процессе длительной рутинной и экспериментальной антипсихотической фармакотерапии на базе двух участков городского психоневрологического диспансера.

3. Фармакоэпидемиологическая оценка проводимой антипсихотической терапии в популяции амбулаторных больных шизофренией.

4. Оценка прогностической значимости различных клинических и социальных факторов, связанных с достижением ремиссии.

5. Оценка возможности достижения ремиссии при проведении адекватной монотерапии пролонгированными атипичными антипсихотиками в популяции стабильных больных шизофренией.

6. Сравнительная валидизация различных критериев ремиссии при оценке эффективности терапии пероральными и пролонгированными формами атипичных антипсихотиков в рамках независимого проспективного рандомизированного исследования.

Научная новизна исследования f В диссертационной работе впервые в отечественной практике были применены международные критерии ремиссии (N. С, Andreasen et al., 2005) для шизофрении в рамках популяционного, фармакотерапевтического и сравнительного рандомизированного психофармакотерапевтического исследований. В популяционном исследовании было обнаружено, что 31,5% амбулаторных больных соответствует симптоматическому критерию ремиссии, при дальнейшем 6-месячном наблюдении только 26,1% удержали данный уровень симптоматической стабильности. Кроме того, была выявлена популяция стабильных больных шизофренией, не соответствующих предложенным критериям. В фармакотерапевтическом исследовании было показано, что только 19% пациентов из данной группы достигает международных критериев ремиссии при терапии пролонгированным рисперидоном.

Был проведен анализ клинических типов ремиссий с точки зрения трехфакторной модели шизофрении, использованной в разработке международных критериев ремиссии, который помог выявить необходимые симптомы для последующей разработки более адекватных критериев.

Полученные данные популяционной и фармакотерапевтической частей исследования позволили разработать формализованные дифференцированные критерии ремиссии для наиболее часто встречающихся форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 с учетом максимально возможного уровня симптоматической стабильности и функционирования.

Разработанные критерии ремиссии были валидизированы при ре-анализе данных популяционного и фармакотерапевтического исследований, а также в сравнительном независимом рандомизированном исследовании, где отечественные и международные критерии ремиссии использовались как основной показатель эффективности. Кроме того, в рамках данного исследования было проведено сравнение международных и разработанных критериев ремиссии.

Практическая значимость исследования

Введение критериев ремиссии, разработанных на популяции амбулаторных больных шизофренией, позволило доказать возможность достижения более глубокого и устойчивого эффекта, а также более высокого уровня социального функционирования при проведении современной антипсихотической фармакотерапии. Предложенные критерии ремиссии могут быть использованы в практической работе врача психиатра в качестве стандартов современной долгосрочной антипсихотической терапии, а также для повышения эффективности амбулаторной терапии больных шизофренией.

Кроме того, разработанные критерии могут быть использованы в сравнительных терапевтических исследованиях наряду с понятием терапевтического ответа а, возможно, впоследствии полностью заменить его, так как являются более интегративным и строгим стандартом оценки, учитывающим социальное и повседневное функционирование в соответствии с современной биопсихосоциальной моделью шизофрении.

Положения, выносимые на защиту

1. Международные критерии ремиссии достижимы для пациентов с наиболее благоприятными формами и типами течения заболевания (шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и эпизодическое течение параноидной шизофрении).

2. Наиболее важными факторами, влияющими на возможность достижения международных критериев ремиссии, являются тип течения заболевания, тяжесть состояния и уровень глобального функционирования пациентов.

3. Разработанные стандартизированные критерии ремиссии на основе шкал PANSS и PSP позволяют учитывать наиболее актуальную симптоматику в данный период заболевания и уровень функционирования согласно диагностической типологии по МКБ-10, а также охватывают больший спектр стабильных состояний у амбулаторных пациентов по сравнению с международными критериями.

4. Длительная терапия пролонгированным атипичным антипсихотиком в большей степени способствует достижению и стабилизации ремиссии по сравнению с пероральным атипичным антипсихотиком, а также с рутинной, преимущественно с применением традиционных антипсихотиков, фармакотерапией в ПНД. и

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Потапов, Андрей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. В популяции амбулаторных больных шизофренией, охваченных фармакотерапией, международным критериям ремиссии соответствовали 26,1% пациентов, у которых наблюдались наиболее благоприятные формы течения заболевания (шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и эпизодическое течение параноидной шизофрении). Для подавляющего числа больных с хроническим течением шизофрении они оказались недостижимы.

2. Наиболее важными факторами, влияющими на возможность достижения международных критериев ремиссии, являются тип течения заболевания, тяжесть состояния и уровень повседневного и социального функционирования пациентов.

3. Фармакоэпидемиологическая оценка антипсихотической терапии, проводимой в ПНД показала, что 62,1% пациентов получают терапию традиционными антипсихотиками, а терапию атипичными антипсихотиками - только 12,3%.

4. Разработаны стандартизированные клинико-функциональные критерии ремиссии на основе шкал PANSS и PSP для параноидной шизофрении с непрерывным, эпизодическим и ремиттирующим типами течения, недифференцированной шизофрении, резидуальной и простой форм шизофрении, а также шизоаффективного расстройства с привлечением наиболее характерных дополнительных симптомов и уровня социально-трудовой дезадаптации.

5. Применение пролонгированного атипичного антипсихотика у стабильных больных шизофренией, не соответствующих международным критериям, позволило достичь ремиссии у 19% пациентов в сравнении с 5,7% в группе, получающей стандартную антипсихотическую терапию в ПНД. В первой группе отмечалось улучшение функционирования на 15,6% и уменьшения некомплаентности на 10,5%, в то время как во второй группе функционирование улучшилось на 4,5%, а некомплаентность снизилась только на 2,4%.

6. Длительная терапия пролонгированным атипичным антипсихотиком в большей степени способствует достижению и стабилизации ремиссии по сравнению с пероральным атипичным антипсихотиком.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время все большее внимание уделяется определению ремиссии при шизофрении в контексте представления о стандартах качества оказания психиатрической помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, а также как основного критерия эффективности в психофармакологических исследованиях. Согласительная группа по разработке критериев ремиссии определила ее как «состояние, при котором пациенты чувствуют улучшение в отношении основных признаков и симптомов заболевания, у них не наблюдается расстройств поведения и нет достаточных критериев, необходимых для подтверждения первоначального диагноза шизофрении» (N.C. Andreasen et al., 2005). Кроме того, были предложены симптоматические критерии ремиссии на базе широко используемых в психиатрии шкал (SAPS и SANS, PANSS, BPRS), а также временной критерий ремиссии. В последующем был проведен ряд исследований по валидизации данных критериев в рамках популяционных (L. Helldin et al., 2006, М. De Hert et al., 2007, L. San et al., 2007) и психофармакологических исследований (R.A. Lasser et al., 2005, J. M. Kane et al., 2007).

Однако международные критерии ремиссии являются слишком общими, не учитывают выделяемые современными классификациями (МКБ-10, DSM-IV) формы и особенности течения заболевания и, следовательно, могут быть не адекватны в определенном клиническом контексте.

Основной целью данного исследования являлась разработка дифференцированных критериев ремиссии для наиболее характерных форм шизофрении на основе психометрических шкал. Кроме того, в задачи исследования входило определение валидности современных международных критериев (N. С. Andreasen et al., 2005) на популяции амбулаторных больных в России, фармакоэпидемиологическая оценка проводимой антипсихотической терапии в популяции амбулаторных больных, оценка возможности достижения ремиссии при проведении антипсихотической терапии в рутинной психиатрической практике и экспериментальных исследованиях, а также выявление наиболее значимых клинико-демографических показателей для достижения ремиссии.

Для решения этих задач было проведено несколько последовательных исследований. На первом этапе были осуществлены популяционное и фармакоэпидемиологическое исследования, в результате которых было обнаружено, что 62,1% амбулаторных пациентов получают терапию традиционными антипсихотиками, а терапию атипичными антипсихотиками получают только 12,3%. В схожих по дизайну популяционных исследованиях в других странах было выявлено, что больше 60%) амбулаторных больных находятся на длительной терапии атипичными антипсихотиками. Следует сказать, что в настоящее время не известна действительная потребность в атипичных антипсихотиках в амбулаторном звене оказания психиатрической помощи и нет однозначных доказательств преимущества этой группы препаратов по сравнению с традиционными нейролептиками, применяемыми в корректных дозах, мета-анализы осторожны в выводах (S. Leucht et al., 1995, S. Leucht et al., 2003, S. Leucht et al., 2009). Однако национальные и международные руководства по лечению шизофрении, основанные на контролируемых, рандомизированных исследованиях, указывают, что атипичные антипсихотики имеют большую эффективность в отношении предотвращения обострений (American Psychiatric Association, 2004, World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 2006) и для коррекции негативных, когнитивных и аффективных расстройств (Canadian Psychiatric Association, 2005). При использовании международных критериев ремиссии было показано, что 31,5% амбулаторных пациентов соответствовал симптоматическому критерию. Большинство из них имели диагнозы шизоаффективного расстройства, ремиттирующего и эпизодического с нарастающим дефектом типа течения параноидной шизофрении. В целом полученные данные подтвердили ранее проведенные исследования в других странах, что 1 из 3 амбулаторных пациентов, активно наблюдающихся у психиатра и получающих фармакотерапию, соответствует международным критериям ремиссии (L. Helldin et al., 2006, М. De Hert et al., 2007). Исследование, проведенное в Испании, выявило, что 44,8% пациентов соответствовало симптоматическому критерию. Однако, следует указать, что многие пациенты, включенные в анализ в данном исследовании, кроме антипсихотической терапии были включены в психотерапевтические и реабилитационные мероприятия (L San et al., 2007). Это отчетливо демонстрирует важность психосоциальных мероприятий для достижения симптоматической ремиссии у большего числа больных.

Кроме того, было показано, что для многих стабильных пациентов с прогностически менее благоприятными формами заболевания предложенный симптоматический уровень оказался практически недостижим. Это снижает практическую ценность международных критериев ремиссии и способствует развитию у врачей в отношении этой категории больных шизофренией терапевтического нигилизма. Были определены наиболее приемлемые симптоматические и функциональные уровни по выбранным шкалам и наиболее характерные клинические типы ремиссий соответственно диагнозу. Более того, был описан порог каждого из симптомов, предложенных для диагностики ремиссий, согласно диагностической типологии по МКБ-10.

Анализ клинических типов ремиссий с точки зрения трехфакторной модели выявил дополнительные симптомы, необходимые для включения в определение ремиссии. Некоторые полученные данные, в частности значимость симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» для диагностики ремиссии, согласуются с исследованием, проведенным J. Eberhard et al (2009), использовавших дискриминантный анализ для поиска наиболее важных симптомов, характеризующих ремиссионный период заболевания при шизофрении.

В фармакотерапевтическом исследовании было выявлено, что при использовании пролонгированного атипичного антипсихотика большее число пациентов достигает ремиссии по сравнению с преимущественной терапией традиционными антипсихотиками в контрольной группе. Эти данные согласуются с исследованием, проведенным R.A. Lasser et al. (2005), показавшими, что переключение пациентов, считавшихся симптоматически стабильными, на пролонгированный рисперидон позволяет достичь симптоматической ремиссии дополнительно у 20,8% пациентов. Более того, было обнаружено, что в результате терапии пролонгированным рисперидоном отмечалась значительная положительная динамика в сфере социально полезной деятельности и функционирования в целом, а также редукция некомплаентности. По данным показателям были выявлены достоверные статистические различия по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в исследовании, проведенном J.M. Наго et al. (2006), было установлено, что процент больных, соответствующих симптоматическим критериям, увеличивается в процессе длительной антипсихотической терапии, и после третьего года процент пациентов в ремиссии достиг 64,6%.

Международные критерии ремиссии были исследованы с помощью корреляционного и регрессионного видов статистического анализа. Так, для оценки факторов, влияющих на достижение симптоматических критериев ремиссии, в популяционной части исследования была применена логистическая регрессия. Оказалось, что более благоприятное течение болезни (OR= 5,95 в сравнении с теми, кто имел другой диагноз, р < 0,001), а также более высокий уровень глобального функционирования (OR=l,29, р < 0,001) увеличивали возможность достижения ремиссии. В исследовании, проведенном Т. Wobrock et al. (2009), было показано, что наибольший шанс достижения ремиссии имеют пациенты с параноидной шизофренией (OR=l,54), а наименьший - с резидуальной шизофренией (C)R=0,41). Кроме того, важными для достижения ремиссии оказались высокий когнитивный статус и преморбидный уровень функционирования (L. San et al., 2007). Напротив, возможность достижения ремиссии уменьшали пожилой возраст, употребление психоактивных веществ (L. San et al., 2007), множественные предыдущие психотические эпизоды, большая длительность текущего психотического эпизода и наличие сопутствующих заболеваний (Т. Wobrock et al., 2009). Кроме того, в фармакотерапевтической части исследования с помощью корреляционного, анализа была обнаружена обратно пропорциональная зависимость между ремиссией и суммарным баллом, баллом по шкалам позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики по PANSS, когнитивными показателями (исполнительные функции), а также шкалами «социально полезная деятельность», «отношения с близкими и прочие социальные отношения», «самообслуживание» по PSP. Умеренные положительные корреляции были выявлены с подшкалой «беспокоящее и агрессивное поведение» по PSP, с общим баллом по PSP, а также со шкалами физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием и социальным функционированием опросника SF-36. При использовании множественной регрессии было обнаружено, что наибольшей прогностической ценностью для достижения как симптоматической, так и полной ремиссии из демографических показателей является диагноз эпизодического течения шизофрении (параноидной и недифференцированной шизофрении) по сравнению с другими формами и типами течения, а также отсутствие группы инвалидности. Из клинических показателей наиболее важными для прогноза достижения ремиссии являются сумма баллов по PANSS и сумма баллов по шкале физического функционирования опросника SF-36. Все эти данные демонстрируют важность учета не только клинических характеристик заболевания, но и функционирования, когнитивных показателей и показателей качества жизни для характеристики ремиссии.

С учетом всех полученных данных в результате популяционного и фармакотерапевтического исследований были сформулированы дифференцированные критерии ремиссии для наиболее часто встречающихся форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 (параноидной шизофрении непрерывного типа течения, параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения с нарастающим и стабильным дефектом, недифференцированной шизофрении, резидуальной шизофрении, простой формы шизофрении и шизоаффективного расстройства). К преимуществам разработанных клинико-функциональных критериев по сравнению с международными критериями следует отнести возможность оценки ремиссии у большего числа стабильных больных, вследствие учета формы и типа течения заболевания, характеристику таких важных областей как аффективные симптомы, волевые нарушения, критика к заболеванию, а также наличие дифференцированных функциональных критериев. Охват большего числа состояний согласуется с отечественным подходом, описывающим ремиссии в широком спектре состояний от полного выздоровления до внутриклинического улучшения. Однако по сравнению с отечественными критериями стандартизированные критерии акцентируют внимание врачей не только на «ведущем признаке» в структуре ремиссии, но и учитывают более широкий спектр актуальной симптоматики, который имеется у пациентов в период ремиссии, отличаются большим объективизмом в оценке, предоставляют возможность функциональной характеристики уровня дезадаптации пациента и имеют четкий временной критерий. Тем не менее, всем существующим на настоящий момент критериям ремиссии при шизофрении, включая разработанные в рамках данного диссертационного исследования, присущи недостатки в виде отсутствия характеристики когнитивных показателей и показателей качества жизни. Включение этих параметров в определение ремиссии позволит сформировать более солидный консенсус в отношении данного периода заболевания. В связи с чем трудно переоценить дальнейшие клинические исследования в этой области. Так, одним из наиболее перспективных направлений для оценки когнитивного статуса пациента представляются специальные клинические шкалы, в связи со сложностью применения нейрокогнитивных тестов в рутинной клинической практике, например, Clinical Global Impression of Cognition in Schizophrenia (CGI-CogS) (R. Bilder et al., 2003), Cognitive Assessment Interview (CAI) (R. Binder et al., 2008), Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) (Keefe R.S.E., 2001, R.S.E. ICeefe et al., 2006), а также исполнительских тестов, основанных на моделировании реальных жизненных ситуаций - Test of Adaptive Behavior in Schizophrenia (Velligan et al., 2007), Independent Living Scale (ILS) (P. A. Loeb, 1996). Для разработки критериев качества жизни в ремиссии при шизофрении также необходимо в дальнейшем применять опросники, специально разработанные для оценки психически больных, как, например, The Quality of Life Interview (A. F. Lehman, 1988) и Опросник для оценки социального функционирования и качества жизни психически больных (И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, 2004), последний из которых включает дополнительные пункты, оцениваемые врачом, что позволяет объективизировать данный показатель.

Для валидизации и подтверждения возможности использования разработанных критериев в рамках психиатрической практики и в психофармакологических исследованиях, они были применены в повторном анализе данных эффективности популяционного и фармакотерапевтического исследования, а также в независимом сравнительном рандомизированном исследовании пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Повторный анализ базы данных популяционного исследования показал, что 66,5% пациентов соответствует симптоматическим критериям стандартизированной ремиссии. В фармакотерапевтическом исследовании в группе пролонгированного рисперидона на 12 месяце симптоматическим и функциональным критериям ремиссии соответствовало 32 (80%) пациента, при наложении временного критерия в ремиссии было 30 (70%) пациентов. В контрольной группе на 12 месяце исследования симптоматическим и функциональным критериям ремиссии соответствовало 19 (55,9%) пациентов, при наложении временного критерия в ремиссии было 19 (55,9%) пациентов.

В сравнительном рандомизированном исследовании на 12 месяце терапии в группе пролонгированного рисперидона отмечалось 40% пациентов, соответствующих международным критериям ремиссии, а в группе оланзапина - 35%. Все пациенты, достигшие ремиссии, имели диагноз шизоаффективного расстройства и эпизодического течения параноидной шизофрении, пациенты с более неблагоприятными формами течения заболевания, несмотря на стабильность состояния в течение терапии, не были учтены данными критериями ремиссии. При использовании критериев ремиссии, разработанных в рамках данной диссертационной работы, на 12 месяце терапии в группе пролонгированного рисперидона 70% больных достигли ремиссии, а в группе перорального оланзапина - 60%.

Таким образом, разработанные клинико-функциональные критерии ремиссии продемонстрировали чувствительность к варианту терапии. Однако необходима последующая валидизация данных критериев как в рамках независимых психофармакологических исследований, так и в повседневной клинической практике с уточнением наиболее характерного набора симптомов для каждого варианта заболевания и адекватного симптоматического уровня. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для создания критериев для редко встречающихся гебефренической и кататонической форм шизофрении.

Отдельно следует сказать и об ограничениях данного исследования. Во-первых, в популяционное исследование была включена группа пациентов, находящихся на активном наблюдении в психоневрологическом диспансере с длительным стажем заболевания и в большинстве своем, получающих фармакотерапию. Таким образом, полученные данные касаются в основном терапевтических ремиссий у хронических амбулаторных больных. За рамками исследования осталась большая часть пациентов с ремиссиями высокого качества и спонтанными ремиссиями, не использующая ресурсы амбулаторной психиатрической помощи. Кроме того, не были изучены популяции больных с первым эпизодом и терапевтически наивных пациентов, в популяции которых до 70% пациентов достигают симптоматической ремиссии в течение 24 месяцев терапии (D. Novick et. al, 2007), что, по всей вероятности, требует разработки более строгих стандартов ремиссии для данных групп пациентов. Во-вторых, выбранный гибридный дизайн исследования, сконцентрированный на анализе клинической симптоматики, не позволил в достаточной мере изучить и сформировать критерии для таких сложных и менее связанных с клиническим улучшениям показателей, как когнитивное функционирование (P. Buckley et al., 2007) и качество жизни (Н.Г. Незнанов, С.Ю. Масловский, М.В. Иванов, 2004). В-третьих, валидизация данных критериев частично выполнена с помощью ре-анализа баз данных, использовавшихся в данном исследовании для разработки стандартизированных критериев, что, несомненно, снижает достоверность полученных результатов и требует дальнейшего уточнения на других популяциях пациентов с применением специальных методологических и статистических методов.

В целом, полученные данные имеют важное практическое значение, демонстрируя возможность достижения более выраженного симптоматического улучшения, стабильности и, как следствие этого, более полного восстановления функционирования и качества жизни у пациентов с хроническим течением заболевания. Разработанные стандартизированные критерии ремиссии акцентируют внимание врачей и клинических исследователей на лечебных мерах, включающих адекватную, основанную на доказательности психофармакотерапию с одновременным применением психосоциальных, реабилитационных, психообразовательных и психотерапевтических мероприятий, позволяющих достичь большему числу пациентов ремиссии, а впоследствии, возможно, и полного выздоровления. Научная и теоретическая ценность исследования заключается в более полной характеристике одного из этапов шизофрении - ремиссии, а также в совмещении и сравнительной характеристике дименсионального и категориального подходов, главенствующих в современной психиатрии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Потапов, Андрей Владимирович, 2010 год

1. Авруцкий Г.Я. О клинике ремиссий и особенностях течения шизофрении с преобладанием бредовых явлений // Дисс. . канд. мед. наук.-М., 1957.- 379 с.

2. Альтман A.JI. Социально-клиническая характеристика шизофренических ремиссий // Труды IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров: Шизофрения (вып.2).- М., 1965.-С. 434-437.

3. Амбрумова А.Г. Течение шизофрении по данным отдаленного катамнеза // Гос. НИИ психиатрии МЗ РСФСР. М., 1962. - с. 30-37.

4. Бадалян A.M., Ротштейн В.Т. Теоретико-вероятностное описание течения непрерывной параноидной шизофрении. М., 1979.

5. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е изд. СПб.: «Питер», 2003. - 688 с.

6. Вовин Р.Я. Динамика ремиссий при шизофрении и их рациональная психофармакотерапия. Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л., 1986. с. 5-16.

7. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение).- Санкт-Петербург, Психоневрологический институт им. Бехтерева, 1991, 171 с.

8. Воробьев В.Ю. Шизофренический дефект (на модели шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств). // Дисс. на соиск. уч. степ. д-ра. мед. наук.- М.,1988, 285 с.

9. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: учебное пособие. М.: Форум: ИНФРА-М, 2004. - 464 с. - (Профессиональное образование).

10. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Опросник для оценки социального функционирования и качества жизни психически больных // Социальная и клиническая психиатрия. 2004. - №4. - С. 69-72.

11. Жариков В.М. К вопросу о клинических особенностях и терапии отдельных форм ремиссий при шизофрении // Вопросы судебной психиатрии. М. - 1960. - с. 214-223.

12. Жариков В.М. Клиника ремиссий при шизофрении в отдаленном периоде заболевания // Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. М., 1961. -20 с.

13. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. Л.: Медицина, 1964. - 216 с.

14. Измайлова Л.Г. Длительные ремиссии при шизофрении: обзор литературы // МРЖ.-1977.-Раздел XIV,- № 10.- с. 1-9.

15. Кербиков О.В. Лекции по психиатрии. М., 1955.

16. Коваленко П.И. О некоторых наблюдениях при инсулинотерапии. В сб.: Лечение шизофрении. Харьков. 1939. - с. 130-134.

17. Козюля В,Г. Клинические особенности длительных ремиссий при малопрогредиентной юношеской шизофрении. // Автореф. дис. . канд. мед. наук: М., 1978. 16 с.

18. Корнетов A.M. О некоторых итогах изучения ближайших и отдаленных результатов лечения шизофрении // Тез. док. XX научной сессии Украинского психоневрол. ин-та. Харьков. - 1956. - с. 73-74.

19. Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксенова И.О., Шейнина Н.С., Зайцев В.В. Шизофрения: уязвимость стресс - диатез - заболевание. -СПб.: Гиппократ +, 2004. - с. 88-109.

20. Мазаева Н.А., Ушаков Ю.В. Клинико-динамические аспекты длительных ремиссий при шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1987. - № 1. - с. 71-77.

21. Малиновский П.П. Помешательство, как оно представляется врачу в практике. СПБ., 1855.

22. Марковская М.И. Шизофренические ремиссии в свете диспансерного наблюдения. // Журн. невропатолог, и психиатр. 1953. - Вып. 53. -№3. - с. 200-203.

23. Международная Классификация Болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. Всемирная Организация Здравоохранения. Россия. Санкт-Петербург, Оверлайд. -1994.

24. Мелехов Д.Е. Клинические основы прогноза трудоспособности при шизофрении. М.: Медгиз, 1963. 198 с.

25. Молохов А.Н. Об инсулиновой терапии психозов. В кн.: Лечение шизофрении. Харьков. - 1939. - с. 89-97.

26. Морозов В.М. Ремиссии при шизофрении и вопросы трудовой экспертизы и трудоустройства. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1953. - №. 10. - с. 770-774.

27. Морозов В.М., Тарасов Ю. К. Некоторые типы спонтанной ремиссии при шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. -1951.-№4.-с. 44-47.

28. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи // Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под. ред. Мосолова С.Н. // М.: "Издательство Бином". -2002. с. 65-66.

29. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств // М.: Новый цвет. -2001. -237 с.

30. Незнанов Н.Г., Масловский С.Ю., Иванов М.В. Качество жизни больных шизофренией в процессе противорецидивной терапии // Психиатрия и психофармакотер. 2004. - Том 6. - № 5. - с. 213-215.

31. Нефедьев О.П. Длительные стойкие ремиссии стенического круга при шизофрении.: Автореф. дис. . канд. мед. наук: М., 1983. 18 с.

32. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М., Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

33. Свердлов JT.C. Клинико-психопатологический и клинико-психологический анализ процесса формирования терапевтических ремиссий при острых шизофренических приступах. // Биологическая терапия в системе реабилитации психически больных. Л., 1980. - с. 48-60.

34. Свердлов Л.С. Лечение шизофрении как управление формированием и последующей динамикой ремиссии. Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л., 1986; с. 1724.

35. Свердлов Л.С. Ремиссии при шизофрении. // Дисс. на соиск. уч. степ, д-ра мед. наук. Л., 1986. - 391 с.

36. Свердлов Л.С., Скорик А.И., Галанин И.В. О механизмах развития рецидивов при эндогенных психозах: длительность ремиссий при шизофрении. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. -1991.-Вып. 1.-е. 89-94.

37. Серейский М.Я. Итоги и перспективы активной терапии психозов // Труды II Всесоз. Съезда невропатологов и психиатров. 1937. - с. 347356.

38. Серейский М.Я. К вопросу о методике учета терапевтической эффективности при лечении психических заболеваний // Труды Ин-та им. П.Б. Ганнушкина, в.4. М., 1939. - с. 9- 25.

39. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследование // Ж. невропатологии и психиатрии,- 2007. Вып. 5.- с. 4-15.

40. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. Критерии эффективности терапии шизофрении // Метод. Рекомендации, М., 2006. - 26 с.

41. Смулевич А.Б., Ястребов B.C., Измайлова Л.Г. Типология дефектных состояний с синдромом монотонной активности у больных шизофренией (к проблеме поздних ремиссий) // Ж. невропатологии и психиатрии.- 1976. Вып. 9. - с. 1371-1379.

42. Снежневский А.В. Место клиники в исследовании природы шизофрении // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1975.-т. 75.-№9.-с. 5-18.

43. Снежневский А.В. Шизофрения и проблемы общей патологии // Вест. АМН СССР. 1969. - №4. - с. 5-18.

44. Сухарева Г.Е. Клинические лекции по психозам детского возраста. -М., 1956.

45. Тарасов Г.К. Спонтанные ремиссии при шизофрении // Труды Ин-та им. Ганнушкина. в. 1. - М., 1936. - с. 127-151.

46. Тарасов Т.К., Демидова Л.П. Результаты клинического исследования действия аминазина при лечении психических больных // В сб. Химия и медицина. в. 9. - М., 1959. - с. 134-149.

47. Халявин А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. 3-е изд. Учебник М.: ООО «Бином-Пресс», 2008 г. - 512 с.

48. Шмаонова JI.M., Либерман Ю.И., Хохлов Е.Н. Популяционные закономерности динамики приступов и ремиссий у больных эндогенными психозами Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1985. - Вып. 5. - с. 730—736.

49. Эй А. Шизофрения. Очерки клиники и психопатологии. Киев: Издательство Сфера, 1998. - с. 261-262.

50. Янковский А.Е. Отчет о совещании-семинаре психиатров Свердловской области // Журнал неврологии. 1953. - Вып. 10. - С. 828-829.

51. Ястребова М.В., Ястребов B.C. О некоторых вариантах поздних ремиссий при приступообразно-прогредиентной (шубообразной) шизофрении. // Ж. невропатологии и психиатрии. 1973. - Вып. 1.-е. 66-71.

52. Addington J., Addington D. Neurocognitive functioning in schizophrenia // Schizophr. Bull. 1999.-Vol. 25.-N. l.-P. 173-182.

53. Addington J., Addington D., Maticka-Tyndale E. Cognitive functioning and positive and negative symptoms in schizophrenia// Schizophr. Res. 1991. -Vol. 5.-P. 123-124.

54. Alexander L. Treatment of mental disorders. W.B. Saunders Co., Philadelphia. 1953.- 507 p.

55. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophernia. Second Edition. 2004. - P. 38.

56. Andreasen N.C., Carpenter W.T.Jr., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus // Am. J. Psychiatry. 2005. - Vol. 162. - P. 441-449.

57. Andreasen N.C., Grove W.M. Evaluation of positive and negative symptoms in schizophrenia // Psychiatrie et Psychobiologie. 1986. - Vol. l.-P. 108121.

58. Andreasen N.C., Olsen S.A. Negative v. Positive schizophrenia. Definition and validation. //Arch. Gen. Psychiatry. 1982. - Vol. 39. - P. 789-793.

59. Arndt S., Andreasen N.C., Flaum M., Miller D., Nopoulos P. A longitudinal study of symptom dimensions in schizophrenia: prediction and patterns of change // Arch. Gen. Psychiatry. 1995. Vol. 52. - P. 352-360.

60. Awad A.G., Voruganti L.N. Intervention research in psychosis: issues related to the assessement of quality of life // Schizophr. Bull. 2000. - Vol. 26. -N. 6. - P. 557-564.

61. Bechdolf A., Klosterkotter J., Hambrecht M. et al. Determinants of subjective quality of life in post acute patients with schizophrenia // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2003. - Vol. 253. - N. 5. - P. 228-235.

62. Bell M.D., Bryson G. Work rehabilitation in schizophrenia: does cognitive impairment limit improvement? // Schizophr. Bull. 2001. - Vol. 27. - N. 2.- P. 269-279.

63. Bellack A.S. Cognitive rehabilitation for schizophrenia: is it possible? Is it necessary? // Schizophr. Bull. 1992. - Vol. 18. -N. 1. - P. 51-57.

64. Bellack A.S., Morrison R.L., Wixted G.T. An analysis of social competence in schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1990. - Vol. 156. - P. 809-818.

65. Berze J. Phychologie der schizophrenen Prozesse und schizophrenen Defekt- Symptome // Wein. med. Wschr. 1929. - P. 29.

66. Bilder R.M., Mukherjee S., Rieder R.O., Pandurangi A.K. Symptomatic and neuropsychological components of defect states // Schizophr. Bull. 1985. -Vol. 11. - P. 409-419.

67. Binder R., Ventura J., Cienfuegos A. Clinical global impression of cognition in Schizophrenia: Interviewer's Manual. 2003. - Los Angeles: University of California, Los Angeles.

68. Binder R., Ventura J., Reise S., Keefe R. Cognitive Assessment Interview: Interviewer's Manual. 2008. - Los Angeles: University of California, Los Angeles.

69. Bleuler E. Dementia Praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Deutike, Leipzig. - 1911.-420 p.

70. Bleuler M. A 23-year longitudinal study of 208 schizophrenics and impressions in regard to the nature of schizophrenia // The Transmission of Schizophrenia. // Rosenthal D., Kety S.S. (eds.). Pergamon Press. - New York. - 1968.

71. Bradford D.T. Interpretive Reasoning and the Halstead-Reitan Tests. Vermont: Clinical Psychology Publishing Company, Inc.- 1992.

72. Brekker J.S. An examination of the relationships among three outcome scales in schizophrenia // Journal of Nervous and Mental Disease. 1992. -Vol. 180.-P. 162-167.

73. Browne S., Roe M., Lane A. et al. Quality of life in schizophrenia: relationship to sociodemographic factors,symptomatology and tardive dyskinesia II Acta Psychiatr. Scand. 1996. - Vol. 94. -N. 2. - P. 118-124.

74. Buckley P.F., Harvey P.D., Bowie C.R., Loebel A. The relationship between symptomatic remission and neuropsychological improvement in schizophrenia patients switched to treatment with ziprasidone // Schizophr. Res.- 2007. Vol. 94. - P. 99-106.

75. Bumke O. Lehrbuch der Geisteskrankheiten. Schizophrene Erkranlcungen, Remissionen. Aufl. 6. - 1944.

76. Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines treatment of schizophrenia // The Canadian Journal of Psychiatry. 2005. - Vol. 50. -Suppl. 1.

77. Carlton G.S., Daniel S.K. Emotional Impact on Trail Making Test Performance // Psychological Reports. 1990. - Vol. 67. - P. 435-438.

78. Carr V.J. Recovery from schizophrenia: a review of patterns of psychosis. // Schizophr. Bull. 1983. - Vol. 9. - P. 95-119.

79. Cerletti U., Bini L. Un nuovo metodo di shockterapia: "L'elettroshock". (Riassunto) // Boll. R. Accad. Med. Roma. 1938. - Vol. 64. - P. 136-138.

80. Claus A., Bollen J., De Cuyper H. et al. Risperidone vesus Haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: A multicenter double-blind comparative study // Acta. Psychiat. Scand. 1992. - Vol. 85. - N. 3. -P. 295-305.

81. Conrad K. Die beginnende Schizophrenic. Versuch einer Gestaltanalyse des Wahns. Thieme. - Stuttgart. - 1958.

82. Corrigan, J.D., Hinkeldey N.S. Relationships Between Parts A and В of the Trail Making Test // Journal of Clinical Psychology. 1987. - Vol. 43. - P. 402-409.

83. Crow T.J. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine: Discussion 2. // Br. J. Psychiatry. 1980. - Vol. 137. - P. 383386.

84. Crow T.J., Done D.J., Sacker A. Childhood precursors of psychosis as clue to its evolutionary origins // Europ. Arch. Psychiat. and Clin. Neuroscience. 1995. - Vol. 245. - P. 61-69.

85. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 16-22.

86. Curtis C.E., Calkins M.E., Grove W.M., Feil K.J., Iacono W.G. Saccadic disinhibition in patients with acute and remitted schizophrenia and their first-degree biological relatives // Am. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 158. - P. 100-106.

87. De Hert M., van Winkel R., Wampers M., Kane J., van Os J., Peuskens J. Remission criteria for schizophrenia: evaluation in a large naturalistic cohort // Schizophr. Res. 2007. - Vol. 92. - P. 68-73.

88. Delay I., Deniker P., Ropert R. The place of neuroleptic chemotherapy in treatment of schizophrenic states. Psychopharmacology frontiers. Boston-Toronto. - 1959. - P. 105 -115.

89. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition, Text Revision. Washington DC. American Psychiatric Association. - 1994.

90. Dickerson F.B. Assessing clinical outcomes: The community functioning of persons with serious mental illness // Psychiatric Services. 1997. - Vol. 48. - P. 897-902.

91. Dickerson F.B., Ringel N.B., Parente F. Subjective quality of life in outpatients with schizophrenia: clinical and utilization correlates // Acta Psychiatr. Scand. 1998. - Vol. 98. - N. 2. - P. 124-127.

92. Dide M., Guiraud P., Psychiatrie du medecin practicien. Masson. Paris. -1922.

93. Doyle A.C., Pollack M.H. Establishment of remission criteria for anxiety disorders // J. Clin. Psychiatry. 2003. - Vol. 64. - Suppl. 15. - P. 40-45.

94. Eberhard J, Levander S, Lindstrom E. Remission in schizophrenia: analysis in a naturalistic setting. // Compr Psychiatry. 2009. - Vol. 50 - P. 200-208.

95. Endicott J., Spitzer R.L., Fleiss J.L., Cohen J. The global assessment scale. A procedure for measuring overall severity of psychiatric disturbance // Arch. Gen. Psychiatry. 1976. - Vol. 33. - N. 6. - P. 766-771.

96. Esquirol. Des maladies mentales. Paris. 1858.

97. Ey. H. Etudes psychiatriques // Aspects semeologiques. Paris. - 1950. -P. 69- 162.

98. Gaudino EA, Geisler MW, Squires NK. Construct validity in the Trail Making Test: what makes Part В harder? J Clin Exp Neuropsychol. 1995. Vol. 17.-P. 529-535.

99. Gopal S., Steffens D.C., Kramer M.L., Olsen M.K. Mania remission rates in a randomized controlled trial of risperidone. Risperidal. Poster Book.: Janssen-Cilag Organon. 2005. - P. 8.

100. Green M.F. What are the functional consequences of neurocognitive deficit in schizophrenia? // Am. J. Psychiatry. Vol. 153. - N. 3. - 1996. -P. 321-330.

101. Green M.F., Kern R.S., Braff D., Mintz J. Neurocognitionand functional outcome in schizophrenia: are we measuring the right stuff? // Schizophr. Bull. 2000. - Vol. 26. - P. 119-136.

102. Gur R.E., Mozley P.D., Resnick S.M., Levick S., Erwin R., Saykin A.J., Gur R.C. Relations among clinical scales in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1991. Vol. 148. - P. 472-478.

103. Gureje O., Miles W., Keks N. et al. Olanzapine versus risperidone in the management of schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia and New Zealand// Schizophr. Res. 2002. - Vol. 61. - P. 303-314.

104. Guy W. Clinical Global Impression (Severity) and Clinical Global Impression (Change). ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised. Washington DC: US Department of Health, Education and Welfare. 1976.

105. Harrow M., Grossman L.S., Jobe Т.Н., Herbener E.S. Do patients with schizophrenia ever show periods of recovery? A 15-year multi-follow-up study//Schizophr. Bull. 2005. - Vol. 31. -N. 3. - P. 723-734.

106. Heaton R.K., Pendleton M.G. Use of neuropsychological test to predict adult patient everyday functioning. // J. Clin. Psychol. 1981. Vol. 49. - P. 807-821.

107. Helldin L., Kane J.M., Karilampi U., Norlander Т., Archer T. Remission and cognitive ability in a cohort of patients with schizophrenia // J. Psychiatr. Res. 2006. - Vol. 40. - N.8. - P. 738-745.

108. Но В., Miller D., Nopoulos P. et al. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - P. 658-663.

109. Ho B.C., Andreasen N.C., Flaum M., Nopoulos P., Miller D. Untreated initial psychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 157. - P. SOS-SIS.

110. Holf H., Arnold O.H. Au sujet et dela therapie de la schizophrenic // L'Encephale. 1956. - Vol. XLIV. - P. 1-25.

111. Huber G. Das IConzept substratnaher Basis Symptome und seine Bedeutung fur Theorie und Therapie schizophrener Erkrankungen // Nervenarzt. 1982. - Bd. 54. - № 1. - S. 11-24.

112. Hunt R.C., Feldman H., Hero R.P. Spontaneous remissions in dementia praecox. Psychiat. Quart. 1938. - Vol. 12. - P. 414-425.

113. Huppert J.D., Smith Т.Е. Longitudinal analysis of subjective quality of live in schizophrenia: anxiety as the best symptom predictor // J. Nerv. Ment. Dis. 2001. - Vol. 189. - N. 10. - P. 669-675.

114. Jaeger J., Berns S.M., Czobor P. The Multidimensional Scale of Independent Functioning: a new instrument for measuring functional disability in psychiatric populations // Schizophr. Bull. 2003. - Vol. 29. -N. l.-P. 153-167.

115. Kaiser W, Priebe S, Hoffmann K, Isermann M. Subjektive Lebensqualitat bei Patienten mit chronischer Sehizophrenie. (Subjective quality of life of patients with chronic schizophrenia) //Nervenarzt. 1996. -Vol. 67. -N. 7. - P. 572-582.

116. Kane J.M., Crandall D.T., Marcus R.N., Eudicone J., Pikalov A. 3rd, Carson W.Ii., Swyzen W. Symptomatic remission in schizophrenia patients treated with aripiprazole or haloperidol for up to 52 weeks // Schizophr. Res. -2007. Vol. 95. - P. 143-150.

117. Katschnig H.Schizophrenia and quality of life // Acta Psychiatr. Scand. -2000. Vol. 102. - Suppl. 407. - P. 33-37.

118. Kay G.G. Neuropsychological Investigation of the Processes Underlying Performance on the Extended Trail Making Test. Dissertation Presented to the Faculty of Memphis State University. 1984.

119. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr Bull. 1987. - Vol. 13. - P. 261-276.

120. Kay S.R., Sevy S. Pyramidal model schizophrenia // Schizophr. Bull. -1990.-Vol. 16.-P. 236-240.

121. Keefe R.S.E. Schizophrenia Cognition Rating Scale Manual. 2008. -Durham: Duke University.

122. Keefe R.S., Bilder R.M., Harvey P.D. et al. Baseline neurocognitive deficits in the CATIE Schizophrenia Trial // Neuropsychopharmacology. -2006.-Vol. 31.-P. 2033-2046.

123. KoIIe K., Ruckdeschel K.T. Erfolge der Insulinkur bei Schizophrenic; Ergebnisse katamnestischer Untersuchungen // Dtsch. Med. Wschr. 1956. -Vol. 81.-P. 81-90.

124. Kraepelin E. Psychiatrie. 8th ed. Leipzig: Verlag Von Johann Ambrosius. 1915.-409 p.

125. Krapelin E. Psychiatrie. Aufl. 8. Bd. III. - Leipzing. - 1913.

126. Krishnadas R., Moore B.P., Nayak A., Patel R.R. Relationship of cognitive function in patients with schizophrenia in remission to disability: a cross-sectional study in an Indian sample // Ann. Gen. Psychiatry. 2007. -Vol. 30.-P. 6-19.

127. Lasser R.A., Bossie C.A., Gharabawi G.M., Kane J.M. Remision in schizophrenia: results from a 1-year study of long-acting risperidone injection // Schizophr. Res. 2005. - Vol. 77. - P. 215- 227.

128. Lehman H.E. Quality of Life Interview for the chronically mentally ill // Evaluation and Program Planning . 1988. - Vol. 11. - P. 51-62.

129. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel R., Li C., Davis J.M. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis // Lancet. 2009. - Vol. 373.-P. 31-41.

130. Leucht S., Beitinger R., Kissling W. On the concept of remission in schizophrenia // Psychopharmacology. 2007. - Vol. 194. - P. 453-461.

131. Lezak M.D. Neuropsychological assessment // 3rd ed. Oxford University Press, New York. - 1995.

132. Lezak MD, Howieson DB, Loring DW. Neuropsychological Assessment. // 4th ed. New York: New York: Oxford University Press. - 2004.

133. Liberman R.P., Kopelowicz A., Venture J., Gutkind D. Operational criteria and factors related to recovery from schizophrenia // Int. Rev. Psychiat. 2002. - Vol. 14. - P. 256-72.

134. Liddle P.F. The symptoms of chronic schizophrenia: a re-examination of the positive-negative dichotomy // Br. J. Psychiatry. 1987. - Vol. 151 - P. 145-151.

135. Liddle P.F., Barnes T.R.E., Morris D., Haque S. Three syndromes in chronic schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1989. - Vol. 155. - Suppl 7. - P. 119-122.

136. Liddle P.F., Friston K.J., Frith C.D., Frackowiak R.S.J. Cerebral blood flow and mental processes in schizophrenia // J. R. Soc. Med. 1992. - Vol. 85. - P. 224-226.

137. Lieberman J., Jody D., Geisler S., Alvir J., Loebel A., Szymanski S., Woerner M., Borenstein M. Time course and biologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. -1993.-Vol. 50. P. 369-376.

138. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1209-1223.

139. Lindenmayer J.-P., Grochovski S., Hyman R.B. Five factor model of schizophrenia: Replication across samples // Schizophr. Res. 1995. - Vol. 14.-P. 229-234.

140. Loeb P.A. Independent Living Scale Manual. San Antonio, TX: Psychological Corporation. - 1996.

141. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R. Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia//Am. J. Psychiatry. 1992. - Vol. 149. -N. 9. - P. 1183-8.

142. Marder S.R., Conley R., Ereshefsky L., Kane J.M., Turner M.S. Clinical guidelines: Dosing and switching strategies for long-acting risperidone // J. Clin. Psychiatry. -2003. Vol. 64. - Suppl 16. - P. 41-46.

143. Mauz Fr. Die Prognostik der endogenen Psychosen. Leipzig. - 1930.

144. Mayer-Gross W., Slater E., Roth M. Clinical Psychiatry. London. -1954.

145. McGlashan Т.Н. Carpenter W.T. An investigation of the postpsychotic depressive syndrome // Amer. J. Psychiat. 1976. - Vol. 133. N. 1. - P. 14 -19.

146. Moscarelli M., Maffei C., Cesana B.M., Boato P., Farma Т., Grilli A., Lingiardi V., Cazzullo C.L. An international perspective on assessment of negative and positive symptoms in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. -1987. Vol. 144. - P. 1595-1598.

147. Naber D., Walther A., Kirshere T et al., Subjective effects of neuroleptics predict compliance // Prediction of neuroleptic treatment outcome in schizophrenia: concepts and methods. Vienna, Spinger-Verlag. - 1994. - P. 469-473.

148. Nasrallah H.A., Targum S.D., Tandon R., McCombs J.S., Ross R. Defining and measuring clinical effectiveness in the treatment of schizophrenia // Psychiat. Serv. 2005. - Vol. 56. - P. 273-282.

149. Nierenberg A.A., DeCecco L.M. Definitions of antidepressant treatment response, remission, nonresponse, partial response, and other relevant outcomes: a focus on treatment-resistant depression // J. Clin. Psychiatry. -2001.-Vol. 62.-Suppl. 16. P. 5-9.

150. Nierenberg A.A., Wright E.C. Evolution of remission as the new standard in the treatment of depression // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. -Suppl. 22. - P. 7-11.

151. Ninan P.T. Dissolving the burden of generalized anxiety disorder// J. Clin. Psychiatry. 2001. - Vol. 62. - Suppl. 19. - P. 5-10.

152. Novick D., Haro J.M., Suarez D., Lambert M., Lepine J.P., Naber D. Symptomatic remission in previously untreated patients with schizophrenia: 2-year results from the SOHO study // Psychopharmacology (Berl). 2007. -Vol. 191. N. 4. - P. 1015-22.

153. O'Leary D.S., Flaum M., Kesler M.L., Flashman L.A., Arndt S., Andreasen N.C. Cognitive correlates of the negative, disorganized, and psychotic symptom dimensions of schizophrenia // J. Neuropsych. Clin. Neurosci. -2000.-Vol. 12.-N. l.-P. 4-15.

154. Omerol M. Consideraciones acerea de algunos de los metodos actualles del tratamiento de esquczofrenia // Rev. Neuro-Psychiat. 1956. - Vol. 19. - N. 3.-P. 344-361.

155. Opler M.G., Yang L.H., Caleo S., Alberti P. Statistical validation of the criteria for symptom remission in schizophrenia: preliminary findings // BMC Psychiatry. 2007. - Vol. 7. - P. 35.

156. Reitan R.M., Wolfson D. The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery: Theory and Clinical Interpretation. 2nd ed. Neuropsychology Press, South Tucson. - 1993.

157. Riley E.M., McGovern D., Mockler D et al. Neuropsychological functioning in first-episode psychosis-evidence of specific deficits // Schizophr. Res. 1999. - Vol. 43. - Suppl. l.-P. 47-55.

158. Ritsner M. Predicting changes in domain-specific quality of life of schizophrenia patients // J. Nerv. Ment. Dis. 2003. - Vol. 191. - N. 5. - P. 287-294.

159. Robinson, D.G., Woerner, M.G., McMenamin, M., Mendelowitz, A., Bilder, R.M. // Symptomatic and functional improvement from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am. J. Psychiatry. -2004. Vol. 161. - P. 473-479.

160. Rodrigez-Gimenez R., Martiner I., Jimener-Arriero M.A. at al. (Madrid) // Poster. Congr. Biol. Psychiatry. - Santiago, Chile. - June 2007.

161. Rund B.R. Fully recovered schizophrenics: a retrospective study of some premorbid and treatment factors // Psychiatry. 1990. - Vol. 53. - P. 127139.

162. Rund B.R, Torgalsboen A.K. Fully recovered schizophrenics compared to chronic patients on premorbid and treatment characteristics // Psychiatry and Psychobiology. 1989. - Vol. 5. - P. 113-121.

163. Rupnow M.F.T, Canuso C.M, Hirschfeld R. Improvement in global functioning with risperidone treatment in bipolar patients // Risperidal Poster Book.: Janssen-Cilag Organon. 2005. - P. 10.

164. Sakel M. Proceeding of the section of neurology and psychiatry. New York Academy of Medicine and the New York Neuroloical Society // J. Nervous a. Ment. Dis. 1937. - Vol. 85. - P. 561.

165. Sargant W. Slater E. An introdaction to physical methods of treatment in psychiatry. Livingstone: Edinburgh. 1954.

166. Saykin A.J, Shtasel D.L, Gur R.E. et al. Neuropsyhological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. - Vol. 51. - P. 124-131.

167. Schooler N.R. Negative symptoms in schizophrenia: assessment of effect of risperidone // J. Clin. Psychiatry. 1994. - Vol. 55. - N. 5. - P. 22-28.

168. Sharma T. Cognitive effect of conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia//Br. J. Psychiatry. 1999. - Vol. 174. - Suppl. 38. - P. 44-51.

169. Sheehan D.V. Defining remission in generalized anxiety disorder: venlafaxine extended release comparative data // J. Clin. Psychiatry. 2001. -Vol. 62.-Suppl. 19.-P. 26-31.

170. Simpson G.M, Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta. Psychiat. Scand. 1970. - Vol. 212. - N. 1. - P. 11 -19.

171. Thase M.E. Redefining antidepressant efficacy toward long-term recovery //J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - Suppl. 6. - P. 15-19.

172. Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. // J. Clin. Psychopharmacol. 1997. - Vol. 17. - P. 40718.

173. Velligan D.I., Diamond P., Glahn D.C., Ritch J., Maples N., Castillo D. et al. The reliability and validity of the Test of Adaptive Behavior in Schizophrenia (TABS) // Psychiatry Res. 2007. - Vol. 151 (1-2). - P. 5556.

174. Vie J. Quelques terminaisons des delires chroniques. ibd. 1939, 11,4.

175. Ware J.J. Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection // Medical Care. -1992.-Vol. 30.-P. 473-483.

176. Weiden P., Rapkin В., Mott T. et al. Rating of medication influences (ROMI) scale in schizophrenia // Schizophr. Bull. 1994. - Vol. 20. - N. 2. -P. 297-310.

177. Wiersma D., Nienhuis F.J., Slooff C.J., Giel R. Natural course of schizophrenic disorders: a 15-year followup of a Dutch incidence cohort // Schizophr. Bull.- 1998. Vol. 24. - N. 1. - P. 75-85.

178. Wobrock Т., Kohler J., Klein P., Falkai P. Achieving symptomatic remission in outpatients with schizophrenia a naturalistic study with quetiapine // Acta Psychiatr. Scand. - 2009. - Vol. 120. - P. 120-128.

179. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia // The World Journal of Biological Psychiatry. -2006.-Vol. 7(1).-P. 6.