Стандартизация сырья и препаратов солодки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Егоров, Максим Валерьевич

• Егоров, Максим Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Егоров, Максим Валерьевич

Введение.

Глава 1. Современное состояние исследований солодки (обзор литературы).

1.1 .Историческая справка.

1.2.Ботанико-фармакогностическая характеристика солодки.

1.3.Характеристика сырьевой базы.

1.4.Размножение и агротехника.

1.5.Заготовка сырья.

1.6.Химический состав.

1.7.Фармакологические свойства.

1.8.Медицинское применение солодки.

1.8.1. Лекарственные средства на основе корней солодки.

1.8.2. Суммарные препараты корней солодки.

1.8.3. Препараты изготовленные на основе экстрактов.

1.8.4. Препараты на основе глицирризиновой кислоты.

1.8.5. Препараты на основе флавоноидов.

1.9.Стандартизация сырья и препаратов корней солодки.

Экспериментальная часть

Глава 2. Характеристика объектов и методов исследования.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1.Качественные реакции.

2.2.2. ТСХ-анализ.

2.2.3. Спектрофотометрия.

Глава 3. Морфолого-анатомические и химические исследования солодки корней.

3.1. Методы морфолого-анатомического исследования.

3.2. Методы исследования веществ солодки корней.

3.2.1. Качественные реакции на сапонины и флавоноиды.

3.2.2. Метод колоночной хроматографии.

Глава 4. Стандартизация лекарственного растительного сырья - солодки корней.

4.1. Методики приготовления растворов и реактивов.

4.2. Методика качественного анализа солодки корней.

4.3. Методика количественного анализа солодки корней.

4.4. Методика качественного анализа солодки экстракта жидкого.

4.5. Методика количественного анализа солодки экстракта жидкого.

4.6. Методика качественного анализа солодки сиропа.

4.7. Методика количественного анализа солодки сиропа.

4.8. Методика качественного анализа солодки экстракта густого.

4.9. Методика количественного анализа солодки экстракта густого.

4.10. Методика качественного анализа солодки экстракта сухого.

4.11. Методика количественного анализа солодки экстракта сухого.

Глава 5. Исследования по разработке новых препаратов на основе корней солодки.

5.1. Технология получения солодки экстракта жидкого.

5.2. Разработка способа получения солодки сиропа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация сырья и препаратов солодки»

Актуальность темы. В настоящее время особую актуальность приобретают исследования в плане расширения ассортимента доступных широким слоям населения препаратов на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС). В этом отношении особый интерес представляют виды солодки (солодка голая - Glycyrrhiza glabra L., солодка уральская -Glycyrrhiza uralensis Fisch.), на основе корней которых выпускается целый ряд препаратов (экстракты густой, сухой, сироп солодкового корня и др.). Однако создание современных препаратов возможно лишь на основе методик, отвечающих параметрам валидации. С учетом этого обстоятельства, а также такого явления, как фальсификация лекарственных средств, особую актуальность приобретают исследования, направленные на совершенствование методик качественного и количественного анализа ЛРС и фитопрепаратов. Для стандартизации сырья и суммарных препаратов солодки ранее не использовались методы тонкослойной хроматографии (ТСХ) и государственные стандартные образцы (ГСО).

Кроме того, при решении этой проблемы необходимо учитывать то обстоятельство, что методики качественного и количественного анализа должны соответствовать принципу унификации или гармонизации в ряду: сырье-субстанция-лекарственная форма.

В ходе исследований учеными Самарского государственного медицинского университета и Всероссийского института лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) разработан Государственный стандартный образец глицирам (ФС 42-0034-00), причем при этом исправлена химическая структура глицирама и изучены особенности физико-химических свойств глицирризиновой кислоты. Ранее харьковскими учеными для целей стандартизации флавоноидных препаратов (ликвиритон, флакарбин) предложено использовать ГСО ликуразида (ФС 42-2573-88). Следовательно, появились объективные предпосылки для совершенствования методик качественного анализа сырья и препаратов солодки с использованием хроматографических методов, в частности ТСХ, и соответствующих ГСО.

Цели и задачи исследования Целью настоящей работы является исследование по разработке методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов солодки (экстракт жидкий).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Систематизация литературных данных о химическом составе солодки и ее фармакологическом действии.

2. Изучение условий хроматографического разделения сапонинов и флавоноидов корней солодки, позволяющих обнаруживать доминирующие биологически активные соединения (БАС) — глицирризиновую кислоту и ликуразид.

3. Разработка методики качественного анализа корней солодки.

4. Разработка методики количественного анализа корней солодки.

5. Разработка методик качественного и количественного анализа препарата «Экстракт солодки жидкий».

6. Обоснование способа получения препарата «Солодки сироп» на основе солодки экстракта жидкого.

7. Разработка проекта ФС «Солодки корни».

Научная новизна. Впервые изучен химический состав корней солодки голой, произрастающей в Самарской области. При этом выделены и идентифицированы с использованием УФ-, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и результатов химических превращений глицирризиновая кислота, ликуразид, изоликвиритигенин, изоликвиритин, ликвиритигенин, ликвиритин, формононетин и ононин. Показана целесообразность проведения стандартизации сырья и препаратов солодки по доминирующим группам БАС - сапонинам (глицирризиновая кислота) и флавоноидам (ликуразид).

Для достоверного определения диагностических веществ в сырье и препаратах солодки предложено использовать ГСО. В случае определения глицирризиновой кислоты предложено использовать стандарт глицирам (ФС 42-0034-00), а для анализа флавоноидов - ликуразид (ФС 42-2573-88), что позволит более четко осуществлять идентификацию диагностических веществ и, следовательно, обеспечит валидацию методик качественного анализа сырья и препаратов солодки.

Научно обоснована необходимость унификации методик качественного и количественного анализа сырья и суммарных препаратов солодки («солодки экстракт жидкий», «солодки экстракт густой», «солодки экстракт сухой» и «солодки сироп») с использованием методов тонкослойной хроматографии и прямой спектрофотометрии.

Практическая значимость.

1. Разработаны методики качественного и количественного анализа сырья солодки, что отражено в проекте ФС «Солодки корни».

2. Унифицированы методики качественного и количественного анализа сырья и препаратов солодки с использованием ТСХ-анализа и спектрофотометрии.

3. Разработаны методики качественного и количественного анализа «солодки экстракта жидкого».

4. Обоснована целесообразность оптимизации способа изготовления сиропа солодкового корня, что позволяет повысить содержание глицирризиновой кислоты в данном препарате в 3-3,5 раза.

5. Оформлен проект ФС «Солодки корни», который проходит экспертизу в Фармакопейном государственном комитете Минздравсоцразвития РФ (письмо № 130 от 27.01.05 г.).

6. Результаты исследований используются в научных изысканиях и в учебном процессе на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета (акты внедрения от 01.03.2005 г.).

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты изучения химического состава корней солодки, произрастающей в Самарской области.

2. Данные проведенных исследований по разработке подходов к стандартизации сырья солодки.

3. Методики качественного и количественного анализа «солодки экстракта жидкого».

4. Способ получения «солодки сиропа».

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета (№ Государственной регистрации 01200105332) и Республиканских программ:

1. «Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях» по теме:

Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адаптогенного и гепатопротекторного действия» (№ Государственной регистрации 01990005277).

2. «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья, препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флавоноиды» (№ Государственной регистрации 01990007536).

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на 2-ой Международной конференции молодых ученых и студентов « Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2001г.); на VII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара,2001 г.); на VIII Международном конгрессе «Актуальные проблемы экологии человека» (Самара, 2002 г.); на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002 г.); на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2003г.); на Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» -Аспирантские чтения -2003 (Самара, 2003 г.); на 4-ой Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.); на Региональной медицинской конференции «Тенденции и перспективы развития» (Самара, 2004 г.); на XXI International conference on polyphenols (Marrakech - Morocco, 2002r.); на XXII International conference on polyphenols (Helsinki-Finland,2004 г.).

Основное содержание диссертации опубликовано в 12 научных работах.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 21 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), описания объектов и методик исследования (Глава 2), 3 глав, отражающих результаты собственных эксперементальных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 204 источников, из которых 51 — на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Егоров, Максим Валерьевич

Общие выводы

1. Проведено сравнительное фитохимическое исследование корней и препаратов солодки.

2. Изучен химический состав корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.), произрастающей в Самарской области.

3. Из корней солодки голой, произрастающей в Самарской области, выделены и идентифицированы с использованием УФ-,-ЯМР-спектроскопии, и масс-спектрометрии, результатов химических превращений, глицирризиновая кислота (тритерпеновый сапонин) и флавоноиды - ликуразид, ликвиритин, ликвиритигенин (флавононы); изоликвиритин, изоликвиритигенин (халконы); ононин, формононетин (изофлавоны).

4. Обоснована целесообразность использования в методиках качественного и количественного анализа корней видов солодки (солодка голая - Glycyrrhiza glabra L., солодка уральская - Glycyrrhiza uralensis Fisch.) и препаратов солодки (экстракты, сироп) государственных стандартных образцов ликуразида и глицирама.

5. Разработана методика качественного анализа корней солодки и с использованием ТСХ, основанная на обнаружении доминирующих компонентов данного сырья - глицирризиновой кислоты (тритерп новый сапонин) и ликуразида (флавоноид).

6. Разработана методика количественного ■ определения глицирризиновой кислоты в корнях и препаратах солодки с использованием спектрофотометрии. Содержание глицирризиновой кислоты в сырье солодки находится в интервале от 10,51 % до 15,23%.

7. Метрологические характеристики методики количественного определения глицирризиновой кислоты в корнях солодки свидетельствуют о том, что ошибка единичного определения составляет ±4,92%.

8. Обоснована целесообразность создания и использования в медицинской практике нового лекарственного средства «Солодки экстракт жидкий»

9. Обоснована целесообразность оптимизации технологии изготовления, что позволило разработать способ получения сиропа солодкового корня с более высоким содержанием глицирризиновой кислоты в готовом продукте заключающаяся в использовании в качестве субстанции экстракта солодки жидкого.

10. На основании полученных данных разработан проект ФС «Солодки корни», который находится на экспертизе в Фармакопейном государственном комитете Минздравсоцразвития РФ (письмо №130 от 27.01.05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Егоров, Максим Валерьевич, 2005 год

1. Абубакиров, Н.К. Получение глицирризиновой и глицир-ретиновой кислот из экстракта солодкового корня / Н.К. Абубакиров, В.К. Яцын // Мед. промышленность. 1960. - № 5. - С. 31-34.

2. Авдеева, Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: Афтореф. дис. . канд. фармац. наук: (15.00.02.) / Е.В.Авдеева; Самар. гос. мед. ун-т -М., 1997.-23с.

3. Аврамова, С.М. Способ получения глицирризината аммония // Авт. свид. НРБ 35532 (заявл. 12.01.83).

4. Акопов, И.Э. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение / И.Э. Акопов. Ташкент, Медицина, 1990. - С.113

5. Аммосов, А.С. Фенольные соединения родов Glycyrrhiza L. И Meristotropis Fisch. Et May / А.С. Аммосов, В.И. Литвиненко // Растит, ресурсы.- 1995.-Т. 31, вып. 3.-С. 116-145.

6. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, В.Л. Багирова, Н.П. Садчикова // Хим.-фарм.журн.- 2000, Т.34. №5. - С.47-48.

7. Ахтанова, Н.К. Исследование халкон-флаваноновых препаратов солодки голой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.02.) /Н.К. Ахтанова; М., 1991.

8. Багирова, B.JL, Ковалева, E.JL, Садчикова, Н.П. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова // Хим.-фарм. журн,- 2000, Т.34. -№11.- С.46-47.

9. Балтина, Л.А. Трансформация глицирризиновой кислоты .IV Синтез три-терпеновых гликопептидов / Л.А. Балтина, С.А. Рыжова, Е.В. Васильева, Г.А. Толстиков // Биоорганическая химия.- 1994, Т. 20. №1.- С. 55-62

10. Балтина, Л.А. Получение чистой глицирризиновой кислоты из глицирама и технического экстракта / Л.А. Балтина, Н.Г. Сердюк, Н.А. Сомов, Ю.И. Муринов, Г.А. Толстиков // В сб. 32., С. 140.

11. Бондарев, А.И. Солодка (обзор) / А.И. Бондарев, Ф.С. Зарудий, И.А. Русаков // Хим.-фармац. журнал.- 1995. Т.29, №10.- С.33-39.

12. Быков, В.А. Эффективность разработки лекарственных средств из растительного сырья / В.А.Быков, В.К.Колхир, С.А.Вичканова, Т.А. Сокольская, Н.М. Крутикова // Химия, технология, медицина: Тр. ВИЛАР- М., 2000. -С.177-185.

13. Батиров, Э.Х., Киямитдинова, Ф., Маликов, В.М. Флавоноиды надземной части Glycyrrhiza glabra // XuMHn природ, соедин. 1986.- № 1. - С. 111-112.

14. Бибикова, Н.Е. Комплексная технология переработки корня солодки: Ав-тореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01.) / Н.Е. Бибикова; М., 1999. - 24 с.

15. Быков, В.А. Биомедицинская концепция создания лекарственных препаратов на основе солодки / В.А. Быков, Г.Г. Запесочная // Труды НПО "Биомедицинские технологии". Вып.З., М., 1996. С.31-42.

16. Быков, В.А. Комплексная технология переработки корня солодки / В.А. Быков, Г.Г. Запесочная // 1 Международный симпозиум "Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практического использования". Тезисы докладов, Пущино.- 1995.- С.762-763.

17. Вандышев, В.В. Лакрица лекарственное растение / В.В. Вандышев // Медицинская помощь,- №4. - М. - 2001. - С.42-46.

18. Вопросы изучения и использования солодки в СССР (Материалы Симпозиума) -М., Л: Наука.- 1966.-214 с.

19. Вичканова, С.А. Туберкулостатическая активность препаратов из растений / С.А. Вичканова, Л.В. Макарова, Н.И. Гордейкина // Фитонциды: Результаты, перспективы и задачи исследования.- Киев, 1972,- С.90-9430. ВФС 42-419-75 "Глицирам".

20. ВФС 42-482-75 Таблетки глицирама 0,05 г".

21. ВФС 42-419-75 "Глицирам" Изменение № 1 от 4.02.1980г. Изменение №2 от 25.07.1985г.

22. ВФС 42-482-75 "Таблетки глицирама 0,05г.". Изменение № 1 от 26. 02. 80г.

23. Гажев, Б.Н. Лечение детей лекарственными растениями / Б.Н. Гажев, Т.А. Виноградова, В.К. Мартынов, В.М. Виноградов // С-Пб.:АОЗТ «Аспект». ИКФ «МиМ Экспресс, 1995.- 288 с.

24. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комисаренко, С.Е. Дмитрук // Новосибирск: Наука,- 1990.- 333 с.

25. Государственная фармакопея СССР, X изд., М.: Медицина,- 1968. С.582-584.

26. Григорьев, Ю.С. Род Солодка Glycyrrhiza L / Ю.С. Григорьев, И.Т. Ва-сильченко // В кн.: Флора СССР, Т.13. - M.-JL: Изд. АН СССР. - 1948. - С. 230-240.

27. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений / Н.И. Гринкевич, JI.H. Сафронич // «Высшая школа» М.- 1983. С.41-49, 82-89.

28. Губен-Вейль. Методы органической химии / Губен-Вейль // М.: Госхим-издат. 1963. - 1032с.

29. Губанов, И.А. Дикорастущие полезные растения СССР / И.А. Губанова, И.Л. Крылова, В.Л. Тихонова // М.: Мысль, - 1976. - С. 287-288.

30. Егоров, М.В. Исследования в плане совершенствования стандартизации сырья и препаратов солодки / М.В. Егоров // Аспирантские чтения-2004: Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Самара: СамГМУ, - 2004. - С.474-475.

31. Егоров, М.В. Фитохимическое и организационно-экономическое исследование корней солодки / М.В. Егоров, В.А. Куркин // Тез. докл. 2-ой международной конференции молодых ученых и студентов Самара, 2001. - С.58.

32. Егоров, М.В. Новые подходы к стандартизации сырья и препаратов солодки / М.В. Егоров // Аспирантские чтения — 2003: Сборник дез. докл. Всероссийской конференции «Молодые ученые медицине», - Самара: Сам-ГМУ, 2003. - С.109-110.

33. Егоров, М.В. Валидация методик качественного анализа сырья и препаратов солодки / М.В. Егоров, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, В.А. Быков // Фармация. 2005, Т. 53. - №1. - С.9-12.

34. Жизнь растений / Под ред. A.JI. Тахтаджяна. Т. 5.- Ч. 2. М.: Просвещение. - 1981. - С.404-412.

35. Запесочная, Г.Г. Проликвиритон. Дополнение № 1 к опытно-промышленным регламентам на производство глицирама и очищенного экстракта солодкового корня / Г.Г. Запесочная, А.А. Ананьева, Н.Е. Бибикова // НПО "ВИЛАР". 1996. - 30 с.

36. Запесочная, Г.Г. Современные аспекты химического и технологического исследования корня солодки / Г.Г. Запесочная, В.А. Быков // Научно-практическая конференция по солодке.- г. Астрахань, 1994.- Доклад.

37. Запесочная, Г.Г. Исследование природных флавоноидных гликозидов и их ацилпроизводных: Дис. . докт. хим. наук: (15.00.02.) / Г.Г. Запесочная; М., 1984.

38. Запесочная, Г.Г. Изучение структуры и стереохимии флавоноидных 0-рамнозидов с помощью спектроскопии ЯМР / Г.Г. Запесочная // Химия природных соедин.- Мб.- С.695-709.

39. Запесочная, Г.Г. Некоторые свойства глицирризиновой кислоты // Г.Г. Запесочная, Е.Н. Звонкова, В.А. Куркин, Е.В. Казакова, Л.Н. Первых, В.И. Шейченко, В.А. Быков // Химия природ, соедин. 1994,- № 6.- С. 772-780.

40. Запесочная, Г.Г., Степанов, А.Н., Перов, А.А. Масс-спектры полевой десорбции флавоноидных ацилгликозидов. I. Природные ацетилпроизводные // Химия природ, соедин. 1984. - N 5. - С.573-582.

41. Запесочная, Г.Г. Опытно-промышленный регламент на производство лик-виритона / Г.Г. Запесочная, Н.С. Цыбулько, А.А. Ананьева, Н.Е.Бибикова, В.А Куркин, Е.В.Авдеева // НПО "ВИЛАР"- 1997. 152 с.

42. Запесочная, Г.Г. Алкилиденовые производные датисцина / Г.Г. Запесочная, И.В. Ширвашидзе, Н.А. Тюкавкина // Химия природных соедин. 1982. -№ 2.- С.183-186.

43. Зарудий, Ф.С. Глицирризиновая кислота -модулятор основного свойства лекарственных препаратов / Ф.С. Зарудий, Д.Н. Лазарева, Х.М. Насыров // В сб. "Фундаментальные исследования, как основа создания лекарственных средств".-М. 1995. - С.164, 373.

44. Захаров, В.П. Лекарственные вещества из растений и способы их производства / В.П. Захаров, Н.И. Либизов, Х.А. Асланов // Ташкент: ФАН. 1980. - С.190-195.

45. Захарченко, В.В. Электризация жидкостей и ее предотвращение // М., Химия, 1975.

46. Зенкевич, И.Г. Обзор физико-химических методов стандартизации настоек, экстрактов и эликсиров в ведущих странах Европы и Америки // И.Г. Зенкевич, В.Л. Багирова., Т.А. Сокольская, Е.Б. Нечаева // М., Фармация. -2002.-№ 1. С.43-45.

47. Изменение № 1 к ОСТ 64-002-86. Раздел 2.1.10. Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария, М., 1993.

48. Изучение и использование солодки в народном хозяйстве СССР (Материалы III Симпозиума). Ашхабад, 1988. - 142 е.

49. Изучение и использование солодки в народном хозяйстве СССР (Материалы IV Симпозиума). Алма-Ата: Гылым, 1991. - 196 с.

50. Интернет: www.eda-server.ru.

51. Кит, С.М. Лекарственные растения в эндокринологии / С.М. Кит, И.С. Турчин-Киев, 1986.

52. Ковалева, Н.Г. Лечение растениями. Очерки по фитотерапии / Н.Г. Ковалева М: Медицина, - 1971. - С.278.

53. Котуков, Г.Н. Культивируемые и дикорастущие лекарственные растения: Справочник. Киев: Наукова думка. - 1974. - С.52-55.

54. Круганова, Е.А. Обзор видов Glycyrrhiza и Meristotropis Fisch / Е.А. Кру-ганова // Труды Ботанического института АН СССР, сер. I, 1955. - Вып. 2. -С.161-197.

55. Куркин, В.А. Современные аспекты классификации биологически активных соединений лекарственных растений / В.А. Куркин // Фармация. 2002. - № 2. - С.8-16.

56. Куркин, В.А. Иллюстрированный словарь терминов'и понятий в фармакогнозии / В.А. Куркин, В.Ф. Новодранова, Т.В. Куркина,// Москва; Самара: РП «Перспектива», СамГМУ. 2002. - С.82-83.

57. Куркин, В.А. Флавоноиды как гепатопротекторы и антиоксиданты /

58. Лавренов, В.К. Полная энциклопедия лекарственных растений / В.К. Лав-ренов, Г.В. Лавренова // Т.И М-Я, СПб.: Изд. дом "Нева", М.: "Осма-Пресс". -1999. С. 35-37.

59. Ладынина, Е.А. Фитотерапия / Е.А. Ладынина, Р.С. Морозова JI.: Медицина, 1987.-С. 78-79.

60. Лазарева, Н.В. Вредные вещества в промышленности / Н.В. Лазарева, Э.Н. Левина//Справочник. Т.1,11.-Л. Химия. 1976.

61. Литвиненко, В.И. Способ получения суммы халконовых гликозидов II В.И Литвиненко, А.С. Аммосов, Т.П. Попова, А.Л. Литвиненко, Г.В. Оболен-цева. //Авт. свид. СССР (ДСП) 1164933 (1985 г.).

62. Литвиненко, В.И. Способ получения ликвиритона // В.И Литвиненко,

63. A.С. Аммосов, Т.П. Попова, Г.В. Оболенцева // Авт. свид. СССР (ДСП) 1141607(1984 г.).

64. Литвиненко, В.И. / В.И. Литвиненко, Н.П. Максютина, Д.Г. Колесников // Ж. общей химии. 1963. - Т.ЗЗ, вып.1,- С.296-300; Т.ЗЗ, вып. 12. - С.4014-4018.

65. Литвиненко, В.И. Получение полиамидного сорбента / В.И. Литвиненко, Н.П. Максютина, Д.Г. Колесников // Мед. Промышленность, 1962.- № 3. С. 40-44.

66. Литвиненко, В.И. Способ получения ликвиритона / В.И Литвиненко, Г.В. Оболенцева, Е.Е. Борзунов, В.П. Георгиевский // Авт. свид. СССР (ДСП) 345714(1972 г.).

67. Максютина, Н.П. Растительные лекарственные средства // Н.П Максютина, Н.Ф. Комиссаренко, А.П. Прокопенко, Л.И. Погодина, Г.Н. Липкан // Киев: Здоровье. 1985.

68. Маняк, В. А. Способ получения сухого экстракта солодки / В.А. Маняк, Т.Н. Москалева//Авт. свид. СССР 1102604 (заявл. 19.01.82).

69. Маняк, В.А. Способ получения глицирама из густого экстракта солодки /

70. B.А. Маняк, И.А. Муравьев // Авт. свид. СССР 1189453.

71. Маняк, В.А.Способ получения-глицирама / В.А. Маняк, И.А. Муравьев // Авт. свид. СССР 1223911.

72. Маняк, В.А., Муравьев, И.А. Способ получения экстракта солодки / В.А. Маняк, И.А. Муравьев // Авт. свид. СССР 1127593 (заявл. 16.11.81).

73. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // Медицина, М., 1984. Т.1 -С.362.

74. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // Новая Волна, M.,T.l. -С.340-341.

75. Муравьев, И.А., Зюбр, Т.П. Способ получения глицирама / И.А. Муравьев, Т.П. Зюбр // Авт. свид. СССР 914060 (заявл. 21.05.79).

76. Муравьев, И.А. Способ получения глицирризиновой кислоты из солодкового корня / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев // Авт. свид. СССР 145713 (заявл. 03.04.61).

77. Муравьев, И.А. О строении однозамещенной аммонийной соли глицирризиновой кислоты / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев, Э.К. Кравченко. // Химия природ, соедин. 1971. - № 1. - С. 121-122.

78. Муравьев, И.А. Опытно-промышленный регламент № 39-10-034 на производство глицирама / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев, Т.Г. Красова, Л.И. Мягкая, В.И. Коган //ПЭЗ "ВИЛАР", 1979. 159с.

79. Муравьев, И.А. Об эстрогенно активных веществах солодки голой / И.А. Муравьев, Н.Ф. Конохина // Материалы объединенной научной конференции «Вопросы курортологии, фармации и фармакологии» П., - 1967. -С.333-334.

80. Муравьев, И.А. Об установлении оптимальных сроков заготовки солодкового корня / И.А. Муравьев // Ученые записки, Т.И.-П. 1957. - С.73-83.

81. Муравьев, И.А., Пономарев, В.Д. Глицирризиновая кислота и ее препараты в качестве новых лекарственных средств / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев // Медицинская промышленность СССР, №7. М. - 1962. - С. 11-18.

82. Муравьев, И.А. Изучение режима реперколяции при экстрагировании корней и корневищ солодки уральской / И.А. Муравьев, Т.П. Зюбр // Химико-фармацевтический журнал, №7. Медицина, М., 1972. Т. VI.- С.47-52.

83. Муравьев, И.А. О явлениях, сопутствующих процессу набухания сухого сырья корня солодки / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев, Ю.Г. Пшуков // Химико-фармацевтический журнал №1. Медицина. М., 1971. С.44-49.

84. Муравьев, И.А. Получение экстракта из вытяжки солодкового корня после выделения из нее глицирризиновой кислоты и использование его в пилюльных массах / И.А. Муравьев, Л.И. Мягкая // Ученые записки. Т.VI. вып I.-C. 1967. - С.264-266.

85. Муравьев, И.А. Материалы к изучению кинетики извлечения глицирризиновой кислоты из солодкового корня / И.А. Муравьев, Н.И. Бурка // Ученые записки. T.VI. вып I. С. 1967.- С.268-279.

86. Муравьев, И.А. Глицирам новый отечественный препарат типа корти-костероидов / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев // Материалы объединенной научной конференции «Вопросы курортологии, фармации и фармакологии» П., 1967. - С.335-336.

87. Муравьев, И.А. О получении в чистом виде глицирризиновой кислоты и некоторых ее солей / И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев // Ученые записки. T.III.-Ставрополь, 1959. С. 169-174.

88. Исследование отходов солодкового корня и возможности их использования / Л.И. Мягкая, Н.Ф.Конохина, И.А. Муравьев, В.Д. Пономарев // Ученые записки. Т.VI. вып I. С. 1967.- С.281-284.

89. Муравьева, Д.А., Самылина, И.А., Яковлев, Г.П. Фармакогнозия. М.: Медицина. - 2003. - С.656.

90. Немецкая фармакопея, DAB 9, S. 1331.

91. ОСТ 42-505-96. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. М., 1996.

92. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки (обзор) / Г.В. Оболенцева, В.И. Литвиненко, А.С. Амосов, Т.П. Попова, A.M. Сампиев // Химико-фармацевтический журнал, Т.ЗЗ М., 1999. - С.24-27.

93. Попова, Н.В. Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям (секция химии) / Н.В. Попова, В.И. Литвиненко// Таллинн, 1987.-С. 71-72.

94. Правила сбора и сушки лекарственных растений (сборник инструкций) // М., Медицина.- 1985. С.232-236.

95. Практикум по органической химии. М.: Мир, 1979. Т.2.-302 с.

96. Промышленный регламент на производство глицирама.// Чимкент, хим-фармзавод. 1984. - 130с.

97. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Вып.9.-М.: 000 "РЛС-2002", 2002. С. 325, 429, 1072.

98. Соколов, C.J1. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей / C.JI. Соколов // М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2000. С.105-107.

99. Способ получения из лакрицы препарата для лечения язв желудка и кишечника//Патент, Швейцария 375103, 18.11.58-РЖХим, 1965, 12Н327Г.

100. Степанова, Э.Ф. Способ получения глицирама / Э.Ф. Степанова // Авт. свид. СССР 827065 (заявл. 07.03.78).

101. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина. / Г.И. Сторожаков, И.Е. Байкова, И.Г. Никитин, А.И. Арчаков, О.М. Ипатова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. №1 2003. -С.35-39.

102. Такагаки, Р. Способ экстракции гидрофобных флавоноидов из Glycyr-rhiza / Р. Тагаки // Патент, Япония N 64-22564', 02.02.89 РЖХим, 1991, 190170П.

103. Татьянин, В.Н. Непрерывный процесс экстракции солодкового корня в вертикально шнековом аппарате / В.Н. Татьянин, Н.С. Танеев // Хим.-фарм. ж. 1970, Т.4. - N8.- С.39-40.

104. Толстиков, Г.А. Комплексы глицирризиновой кислоты с урацилами -новый класс антидотных и антирадикальных средств / Г.А. Толстиков, В.А. Мышкин, Л.А. Балтина // Изуч. и использ. солодки,в нар. х-ве СССР. Алма-Ата, 1991.-С. 159.

105. Толстиков, Г.А. Глицирризиновая кислота как основа для создания новых лекарственных препаратов высокой ценности / Г.А. Толстиков // Изуч. и использ. солодки в нар. х-ве СССР. Алма-Ата, 1991.- С.165-167.

106. Толстиков, Г.А. Спектры ЯМР 13С ряда пента- и гексациклических три-терпеноидов производных глицирретовой кислоты / Г.А. Толстиков, Л.М.

107. Халилов, Л.А. Балтика, P.M. Кондратенко, А.А. Панасенко, Е.В. Васильева // Химия природ. Соедин. 1985. - N 5. - С. 645-653.

108. Толстиков, Г.А. Способ выделения глицирризиновой кислоты / Г.А. Толстиков, У.М. Джемилев, Д.Я. Сошников, А.Г. Петунина, А.Ш. Юханова // Авт. свид. СССР 419521 (заявл. 14.06.72).

109. Толстиков, Г. А. Способ получения пента-О-никотината глицирризиновой кислоты / Г.А. Толстиков, У.М. Джемилев, А.Ш. Юханова, Д.Н. Лазарева, В.Д. Давыдова, Х.М: Насыров, А.Г. Петунина, Д.Я. Сошников // Авторское свид.СССР 482446 (заявл. 19. 03. 74).

110. Тосисукэ, И. Получение чистой глицирризиновой кислоты и ликви-ризина из экстракта лакричника / И. Тосикуэ // Патент, Япония 15875, 21.10.60 -РЖХим, 1963, 10Н222П.

111. Тосикуэ, И. Способ очистки экстрактов Glycyrrhiza glabra L. var. Glan-dulifera / И. Тосикуэ // Патент, Япония 1400, 29.02.60 РЖХим, 1961, 20ЛЗЗО.

112. Тюкавкина, Н.А. Анализ ликвиритона и халкорина метом ВЭЖХ /Н.А. Тюкавкина, В.И. Литвиненко, В.Е. Ручкин // Фармац. журн: 1992. - № 4.-С.54-58.

113. Филатова, Т.И. Кетальный тест в структурном анализе флавоноидных гликозидов, содержащих рамнозу / Т.И. Филитова, Г.Г. Запесочная // Труды VIII конф. Молодых ученых ВИЛАР,- М., 1987.- С.205-207. (Рукопись,деп. в ВИНИТИ 25.01.88, N 627-И-88).

114. Флора СССР / Ботанический институт им. В.Л. Комарова Академии наук СССР; Под ред. В.Л. Комарова.- Ленинград Москва, - 1948. - С. 230-242.

115. ФС 42-2425-86 "Ликвиритон"

116. ФС 42-2656-89 "Таблетки ликвиритона 0,1 г."

117. ФС 42-2573-88 "Ликуразид-стандартный образец".

118. ФС 42-419-75 "Экстракт солодкового корня сухой".

119. Чирков, Н.С. Наука и лекарственные растения / Н.С. Чирков, М.Н. Павлов // М.: Знание, 1981. С.7-20.

120. Шостаковский, С.А. Систематика высших растений / С.А. Шостаков-ский //М.: Высшая школа, 1971. С.257

121. Шретер, Г.К. Лекарственные растения и растительное сырье, включенные в отечественные фармакопеи / Г.К. Шретер // М., 1972.

122. Шретер, А.И. Лекарственная флора Кавказа / Муравьева Д.А., Пакалн Д.А., Ефимова Ф-D М.: Медицина. - 1979. - С.260.

123. Экстракт солодкового корня сухой. Статья 260. // ГФ X, 1968. С.283-284.

124. Экстракт солодкового корня густой. Статья 261. //ГФ X, 1968. С.285.

125. Экспресс-информация. "Химико-фармацевтическое производство за рубежом". М.: ВНИИСЭНТИ, 1988. № 22. - С. 22; 1990, X" 15. - С.19.

126. Экспресс-информация. Сер. "Химико-фармацевтическое производство за рубежом".- М.: ВНИИСЭНТИ, 1988. № 22. - С.22 и 1990. - № 15. - С. 19.

127. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева // Хим.-фарм. промышленность. Обзорная информация. Вып.9, 1987.

128. Яковлева, Г.П., Блинова, К.Ф. Растения для нас / Г.П. Яковлева, К.Ф. Блинова // Справочное издание. Учебная книга, 1996. С. 7-67.

129. Arakawa, Н., Nakazaki, М. Flavanone configuration / H.Arakawa, М. Naka-zaki // Liebigs Annalen Chemie, 636,114-116 (1960).

130. Bharadwaj, D.K. Occurence of 2-methylisoflavones m Glycyrrhiza glabra// D.K. Bharadwaj, R. Murari, T.R. Seshadri, R. Singh // Phytochemistry.-1976.-V.15, N 2.- P. 352-353.

131. BritishPharmacopoeia. London, 1980. V. II, p 563.

132. Canonica, L., Russo, G., Bombardelli, L.// Gazz. chim. Ital. 1966. - V. 96.-P.772,832.

133. Catalogue Fluka 1997/98, Chemika-Biochemika Switzerland, Fluka Chemie AG, 1997.-C. 761.

134. Catalog SIGMA. 1998 (C. 550), USA, Sigma Chemical Company.

135. Demizu, S. / S. Demizu, K. Kajiyama, K. Takahashi, Y. Hiraga, S. Yama-moto, Y. Tamura, K. Okada, T. Kinoshita // Chem. Phann. Bull. 1988. -V.36, N9.-P. 3474-3479.

136. Duddeck, H. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra 18a-and 18(3-Glycyrrhetic Acid Derivatives / H.Duddeck, M.H.A.Elgama, G.S.Ricca, B.Danieli, G.Palmisano.// Organic Magnetic Resonance. -1978.-V.11.N3.- P. 130-132.

137. Fukai, T. On the Structure of Licoricidin / T. Fukai, M. Toyono, T. Nomura // Heterocycles. 1988. - V. 27, N 10. - P.2309-2313.

138. Fukai, T. Six prenylated phenols from Glycyrrhiza uralcnsis / T. Fukai, Q.-H. Wang, T. Nomura // Phytochemistry. 1991.- Vol. 30, N 4.- P.1245-1250.

139. Geissman, T.A. The Chemistry ofFlavonoid Compounds / T.A. Geissman // Oxford, N.-Y., L.: Pergamon Press. 1962. - 665 p.

140. Hatano, T. Phenolic constituents of Licorice specimens. IV / T. Hatano, T. Fukuda, Y-Z Liu, T. NoroJ. Okuda // Yakugaku Zasshi. 1991.- V.ll 1, N6.-P. 311-321.

141. Hatano, T. Phenolic constituents Of Licorice. Ill / T. Llatano, T. Fukuda. T. Miyase, T. Noro, T. Okuda// Chem. Phann. Bull. 1991.- V.39, N5.-P. 1238-1243.

142. Hatano, T. Two new flavonoids and other constituents of licorice root / T. Hatano, H. Kagawa, T. Yasuhara // Chem. Phann. Bull. 1988.- V. 36, N 6. - P. 2090-2097.

143. Hatano, T. Phenolic constituents of Licorice П .Structures of li-copyranocoumarin, licoarylcoumarin and glisoflavone / T. Hatano, T. Yasuhara, T. Fukuda, T.Noro, T. Okuda // Chem. Pharm. Bull. 1989.- V. 37, N11.-P. 30053009.

144. Hiraga, Y. High-performance liquid chromatographic analysis of licorice extracts / Y.Hiraga, H. Endo, K. Takahashi, S. Shibata // ^'Chromatography. 1984.-V.292, N 2. - P. 451-453.

145. Herhammer, L. Uber die Position der Glucose in Spireoside / L. Herhammer, P. Hensel // Arch. Pharm. 1954. - Bd. 287 / 59. - S.36-39.

146. Karrer, W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe / W. Karrer// Basel und Stuttgart: Birkhauser Verlag, 1958. 1207 S.

147. Karrer, W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe / W. Karrer-Erganzungl. 1977 - 1038S.

148. Karrer, W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe / W. Karrer // Erganzung 2, Teil 1. 1981. - 939 S.

149. Karrer, W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe / W. Karrer // Erganzung 2, Teil 2. 1985. - 2328 S.

150. Kinoshita, T. The occurence of an isoflavene and the corresponding isofla-vone in licorice root / T. Kinoshita, T. Saitoh, S. Shibata // Chem. Pharm. BulL-1976. V. 24. - N5.- P.991-994.

151. Lakritze-Stangen Fachgemass Verpackt. "Neue Verpackt", 1980 33 - № 10, 1238-1240.

152. Lauria,F. / F. Lauria // Gazz.chim.Ital, 1957. V.87. - P. 1407.

153. Lythgoe, В. Constitution of the disaccaride of the glycyrrhisic acid / B. Lythgoe, S.Trippet //J. Chem. Soc. London. 1950. - P.1983-1990.

154. Mabry, T.J. The Systematic Identification of Flavonoids / T.J. Mabry, K.R. Markham, M.B. Thomas // Berlin et al.: Springer Verlag. 1970. - 354 p.

155. Marsch, C.A., Levy, G.A. Glucuronide metabolism in plant / C.A. Marsch, G.A. Levy // Biochem J. 1956. - V. 63, N1 - P.9-14.

156. Martindale. The Extra Pharmacopoeia,- London: Pharm.Press, 1982.-2025 p.

157. Nakanishi, T. Flavonoid glycosides of roots of Glycyrrhiza uralensis / T. Na-kanishi, A. Inada, K. Kambayashi, K. Yoneda К // Phytochemistry.-1985.-V.24, N2.-P. 339-341.

158. Norman, C. The structure of glycyrrhisic acid / C. Norman // Chem. Week-blad. 1952.-V. 48. - P.213-219.

159. Pun, В., Seshadri, T.R. / B. Pun, T.R. Seshadri // J. Sci. Ind. Res.- 1954.-V.13B.- P.475 (C.A.- 1955.-V.49.-N11569).

160. Reiners, W. / W. Reiners // Experientia. 1966. - V. 22. - P. 359.

161. Reiners, W. Cumarine und Hydroxyzimtsauren aus Sussholzwurzel / W. Reiners //Naturwissenschaflen. 1964. - Bd.51.- N8. - S.193.

162. Ricca, G.S. Carbon-13 NMR Spectra of some Pentacyclic Trite4)enoids with the Olean-12-ene and 18a-01ean-12-ene Skeleton / G.S. Ricca, B. Danieli, G. Palmisano, H.Duddeck, M.H.A. Elgamal // Organic Magnetic Resonance. 1978.-V.I 1.-N4.-P.163-166.

163. Saitoh, T. New isoflavan and flavanone from licorice root / T. Saitoh., T. Kinoshita, S. Shibata // Chem. Pharm. Bull. 1976 - V. 24. - N 4. - P.752-755.

164. Shibata, S., Saitoh, T. Flavonoid compounds in licorice root / S. Shibata, T. Saitoh / J. Indian chem. Soc. 1978. - V. LV. - P. 1184-1191.

165. Shinoda, J., Ueeda, S. / J. Shinoda, S. Ueeda // Chem. Ber. 1934. - B. 67. -S. 434.

166. The Flavonoids: Advances in Research since 1980. Ed. by Harbome J.B. -London, New York: Chapman and Hall. 1988. - 773 p.

167. The Flavonoids: Advances in Research. Ed. by Harbome J.B., Mabry T.J. London, New York: Chapman and Hall. 1982. - 744 p. (Ken R. Markham and V. Mohan Chari).

168. The Flavonoids. Ed. by Harbome J.B., Mabry T.J., Mabry H.- London, New York: Chapman and Hall. 1975. - 1204 p.

169. The Pharmacopeia of Japan. X, 1982. P.1034, 1059.

170. The United States Pharmacopeia. XXI. The National Formulary. XVI, 1985. -1683 p.

171. Tittel, G. Analysis and Isolation of Phenolics from Plants by HPLC: Possibilities and Limits / G. Tittel, H. Wagner // Flavonoids and Bioflavonoids, 1981. (Proceedings of the International Symposium, Munich, FRG, 1981). Budapest, 1982, p.299-310.

172. Tsuji, H., Osaka, S., Kiwada, H. / H. Tsuji, S. Osaka, , H. Kiwada // Chem. Pharm. Bull. 1991. - V. 39. - N. 4. - P.1004-1008.

173. Van Hulle, C. Isolation of two new flavonoids from the root of Glycyrrhiza glabra var. Typica / C. Van Hulle, P. Braeckman, M. Vandewalle // Planta medica.- 1971. Bd.20. - N3. - S.278-282.

174. Wrzeciono, U. Triterpenoids II. Carbon 13 NMR Spectra of 18(3 -and 18oc -11-Oxooleanolic Acid Derivatives// U. Wrzeciono, L. Zaprutko, J. Budzianowsky, H. Wojtowicz, D.Dubowska.// Magnetic Resonance in Chemistry. 1987. - V. 25.- P.223-226.

175. Yahara, S., Nishioka, I. Flavonoid glucosides from licorice / S. Yahara, I. Nishioka // Phytochemistry. 1984. - V.23. - N 9,- P.2108-2109.