ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОРИГИНАЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА – ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Илларионов, Александр Анатольевич

• Илларионов, Александр Анатольевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Илларионов, Александр Анатольевич

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Фармакологические свойства производных бензимидазола

1.1.1. Фармакологические свойства неконденсированных производных бензимидазола

1.1.2. Фармакологические свойства конденсированных производных бензимидазола

1.2. Методы анализа производных бензимидазола

1.2.1. Физические и химические свойства производных бензимидазола

1.2.2. Спектральные методы анализа

1.2.2.1. УФ-спектроскопия

1.2.2.2. ИК-спектроскопия

1.2.2.3. ПМР-спектроскопия

1.2.3. Хроматографические методы анализа производных ^ бензимидазола

1.2.3.1. Тонкослойная хроматография в анализе производных ^ бензимидазола

1.2.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография

1.2.3.3. Газожидкостная хроматография

Выводы по Главе 1

Глава 2. Объекты и методы исследований

Глава 3. Фармацевтический анализ и стандартизация субстанции РУ 1205

3.1.

Определение основных фармакопейных показателей качества субстанции РУ 1205

3.2. Определение спектральных характеристик субстанции РУ 1205

3.2.1. УФ-спектроскопия

3.2.2. ИК-спектроскопия

3.2.3. ПМР-спектроскопия

3.3. Определение родственных примесей в субстанции РУ 1205

3.4. Определение остаточных органических растворителей в ^ субстанции РУ 1205

3.5. Количественное определение субстанции РУ 1205

3.6. Определение сроков годности субстанции РУ 1205

3.7. Установление норм качества субстанции РУ 1205

Выводы по Главе 3

Глава 4. Фармацевтический анализ и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы РУ 1205 - таблеток, покрытых

пленочной оболочкой

4.1. Внешний вид

4.2. Однородность массы

4.3. Распадаемость

4.4. Определение подлинности

4.5. Определение родственных примесей методом ВЭЖХ

4.5.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография в ^ изократическом режиме элюирования

4.5.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография в градиентном режиме элюирования

4.6. Количественное определение

4.7. Однородность дозирования

4.8. Разработка методики определения показателя «Растворение»

4.9. Изучение стабильности и установление сроков годности лекарственного препарата РУ 1205, таблетки, покрытые

пленочной оболочкой

4.10. Установление норм качества таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой

Выводы по Главе 4

Общие выводы

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГЖХ - газожидкостная хроматография ГФ - Государственная фармакопея ГХ - газовая хроматография НД - нормативная документация

НПВО - спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения РСО - рабочий стандартный образец

ТСХ - тонкослойная хроматография (хроматография в тонком слое сорбента)

УФ - ультрафиолетовая область спектра ФСП - фармакопейная статья предприятия ПМР - протонно-магнитный резонанс

BP (British Pharmacopoeia) 2009 - Британская Фармакопея 2009 года EP 5 th (European Pharmacopoeia) - Европейская Фармакопея 5-ого издания NF (National formular) - Национальный Формуляр

RSD (relative standard deviation) - относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации)

USP (The United States Pharmacopeia) - Фармакопея США

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОРИГИНАЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА – ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время актуальной проблемой является создание лекарственного средства, обладающего выраженной анальгетической активностью и не вызывающего побочные эффекты, характерные для классических опиоидных анальгетиков.

В результате поисков таких лекарственных средств в Ростовском государственном медицинском университете (Ростов-на-Дону, Россия) из большого числа производных конденсированной системы имидазобензимидазола было выбрано соединение, получившее лабораторный шифр РУ 1205 - дигидрохлорид 2-(4-фторфенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола.

Установлено, что РУ 1205 обладает выраженными анальгетическими свойствами, являясь агонистом к-опиоидных рецепторов. В ряде тестов на моделях термических, электрических и химических стимулов РУ 1205 по своей анальгетической активности превосходит препарат сравнения буторфанола тартрат в несколько раз. Показано, что он обладает мембраностабилизирующим действием, опосредованным через характер взаимодействия с к-опиоидными рецепторами [Спасов А. А. и др., 2014; Спасов А. А. и др., 2015].

В тестах генерализованных судорог РУ 1205 обладал противосудорожными свойствами, превосходящими вальпроат натрия, и не оказывал влияния на адренергические, серотонинэргические и холинергические нейромедиаторные системы [Спасов А. А. и др., 2014].

Все вышесказанное позволяет предположить перспективность РУ 1205 для медицинского применения, что влечет за собой необходимость дальнейшего изучения этого соединения, в том числе и проведения исследований по фармацевтической разработке препарата на его основе.

Степень разработанности темы исследования

РУ 1205 - принципиально новое соединение, синтезированное в Ростовском государственном медицинском университете, изучение фармакологических свойств которого проводится в Волгоградском государственном медицинском университете (ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России). В рамках сотрудничества с ВолгГМУ в опытно-технологическом отделе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» была разработана твердая дозированная лекарственная форма: РУ 1205, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Фармацевтический анализ и стандартизация субстанции и твердой дозированной лекарственной формы нового к-опиоидного анальгетика РУ 1205 до этого момента не проводились.

Цель настоящего исследования

Цель работы: в соответствии с фармакопейными требованиями изучить физико-химические свойства, разработать методики контроля качества и провести стандартизацию фармацевтической субстанции нового отечественного к-опиоидного анальгетика РУ 1205 и его лекарственной формы.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1) охарактеризовать серийные образцы фармацевтической субстанции РУ 1205 по физико-химическим свойствам и спектральным характеристикам методами ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии;

2) изучить хроматографические характеристики и разработать методики определения примесей в субстанции РУ 1205 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (родственные примеси) и газожидкостной хроматографии (остаточные органические растворители);

3) разработать методику количественного определения субстанции РУ 1205;

4) определить фармакопейные показатели качества и разработать методики контроля качества таблеток РУ 1205 10 мг;

5) изучить стабильность субстанции и таблеток РУ 1205, определить условия хранения и сроки годности;

6) установить экспериментально обоснованные нормы качества субстанции и таблеток РУ 1205, оформить соответствующие проекты нормативной документации.

Научная новизна работы

В рамках исследований по стандартизации проведен комплексный анализ физико-химических свойств и спектральных характеристик фармацевтической субстанции РУ 1205. Изучены хроматографические характеристики РУ 1205 и его технологических примесей методом обращено-фазовой ВЭЖХ в изократическом и градиентном режимах. На основании проведенных исследований предложены методики определения содержания родственных примесей в субстанции и таблетках РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, а также методика количественного определения РУ 1205 в лекарственной форме.

Изучена стабильность субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг при хранении в естественных условиях. Показано, что субстанция и лекарственная форма РУ 1205 стабильны в течение 2 лет при хранении в защищенном от света месте при температуре 25°С.

Проведенные исследования являются частью комплекса исследований, завершившихся получением патента на лекарственную форму (ЯИ 2545861).

Теоретическая значимость работы

Представленный в работе экспериментально-практический материал может служить теоретической базой для разработки методик анализа производных имидазобензимидазола.

Практическая значимость работы и внедрение в практику

Разработан комплекс методик контроля качества субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг. В соответствии с полученными данными установлены научно обоснованные нормы качества субстанции и таблеток РУ 1205.

По результатам исследований оформлены проекты нормативной документации на субстанцию и таблетки РУ 1205, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.

Разработанные методики внедрены в работу аналитической группы опытно-технологического отдела ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова».

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XII издания, Отраслевого стандарта 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения" и Государственной Фармакопеи XIII издания. Также были учтены требования и рекомендации, представленные в зарубежных фармакопеях, руководствах ICH и GMP, руководствах «Валидация аналитических методик для производителей лекарств» под редакцией В.В. Береговых и «Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств» под редакцией Н.В. Юргеля. Статистическая обработка полученных результатов проведена в соответствии с требованиями ГФ XIII.

В процессе исследований были использованы методы: ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии, кислотно-основного титрования в неводной среде, ГЖХ, ВЭЖХ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 в журналах, входящих в перечень ВАК РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты

диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Получен патент РФ на изобретение №2545861 «Фармацевтическая композиция в твердой форме с анальгетической активностью».

Степень достоверности результатов

Экспериментальные исследования проведены с использованием современного сертифицированного оборудования; разработанные аналитические методики валидированы; анализ экспериментальных данных проведен с применением методов статистической обработки, что позволяет считать полученные результаты достоверными.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г., 2016 г.), на 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2015 г.).

Апробация проведена на межлабораторной конференции ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (27 сентября 2016 г., протокол № 2).

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в выполнении экспериментальных исследований, разработке и валидации методик, анализе и обобщении полученных результатов, проведении аналитической и статистической обработки результатов, написании публикаций и нормативных документов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в рамках комплексной темы исследований: «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (номер государственной регистрации 01.2.006.06601).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты определения фармакопейных показателей качества, изучения спектральных и хроматографических характеристик фармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой;

- обоснование выбора комплекса методик контроля качества фармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, результаты валидации аналитических методик;

- результаты изучения стабильности субстанции и таблеток РУ 1205 при хранении;

- результаты исследований по установлению экспериментально обоснованных норм качества фармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 43 рисунка и приложение. Диссертационная работа состоит из содержания, списка используемых сокращений, введения, обзора литературы, главы «Объекты и методы исследований», двух глав описания экспериментальных исследований, библиографии. Список цитированной литературы включает 122 источника, в том числе 57 на английском языке.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Фармакологическое свойства производных бензимидазола

1.1.1. Фармакологические свойства неконденсированных производных бензимидазола

Производные бензимидазола представляют собой большую группу соединений, несущих в себе огромный терапевтический потенциал в различных областях фармакологии. Еще в 1944 году D.Woolley предположил, что ядро бензимидазола может влиять на биологические процессы аналогично пуринам. Спустя пять лет N.G.Brink идентифицировал 5,6-диметилбензимидазол как продукт деградации витамина B12 и установил, что некоторые производные 5,6-диметилбензимидазола обладают похожим на витамин B12 эффектом [Bansal Y., Silakari O., 2012]. Направленный скрининг и оптимизация заместителей вокруг ядра бензимидазола позволили создать ряд фармакологически значимых соединений, таких как: альбендазол, мебендазол, тиабендазол в качестве антигельминтных; омепразол, лансопразол как ингибиторов ^/^^ТФ-азы, бендазол, телмисартан в качестве антигипертензивных средств и т.д. [Spasov A. A. et al., 1999; Patil A. et al., 2008; Dubey A. K., Sanyal P. K., 2010; Boiani M., Gonzalez M., 2005; Narasimhan B. et al., 2012]. В работе M.Boiani и M.Gonzalez был показан ряд производных имидазола и бензимидазола как противоопухолевых, противовирусных и антимикробных средств [Boiani M., Gonzalez M., 2005].

Ядро бензимидазола подвержено таутомерии благодаря атому водорода у первого атома азота, поэтому производные могут называться двояко, к примеру 5- (или 6-)метилбензимидазол [Bansal Y., Silakari O., 2012] (рис.1).

Рис. 1. Таутомерия ядра бензимидазола.

Наиболее активные производные бензимидазола имеют функциональные группы в положениях 1, 2 и/или 5(или 6). Конечно, производные могут быть как моно- так и ди-, три- замещенными. К примеру, высокоактивное антигипертензивное средство, блокатор рецепторов ангиотензина (АТ1) телмисартан является тризамещенным производным бензимидазола и имеет большую липофильную группу в 6-положении, что определяет его активность при пероральном приеме [Ries U. J. et al., 1993; Wienen W. Et al., 2000].

Ядро бензимидазола, замещенное в первом и втором положении различными гетероциклами, а в 5 и 6-ом положении сравнительно небольшими группами (например, галогенами) образует соединения с выраженной жаропонижающей активностью. Также вещества с незамещенным в 5 и 6 положении ядром бензимидазола с фенильным радикалом во 2 положении и последующей амидной группировкой обладают жаропонижающим и анальгезирующим эффектом [Shukla, 2012; Sanahanbi N. et al., 2013; Tupe A. P. et al., 2013]. Антимикробные соединения на основе ядра бензимидазола обладают разнообразным спектром активности от антигельминтной до противовирусной [Bansal Y., Silakari O., 2012]. Добавление к ядру бензимидазола таких гетероциклических систем как Р-лактам, тиадиазол, оксадиазол образует некие гибридные соединения с антибактериальной и/или противогрибковой активностью [Siva Kumar B. V.

ноос

Рис. 2. Структурная формула телмисартана.

et al., 2006; Ansari K. F. et al., 2009: Gill C. et al., 2008]. Ряд соединений ингибирует топоизомеразу I типа у бактериальных клеток, а 2,6-замещенные производные обладают активностью в отношении MRSA (устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus) [Bansal S. et al., 2010; Goker H. et al., 2005; Huigens R. W. et al., 2010].

В 1974 году были опубликованы статьи о высокой антиоксидантной активности, замеченной у 5-гидроксибензимидазола и 5-гидрокси-2-метилбензимидазола [Bansal Y., Silakari O., 2012]. Соединения с антиоксидантной активностью могут применяться при различных заболеваниях, в том числе при онкологических. Среди прочих производные семикарбазида и бензимидазольного ядра выделяются своей способностью торможения перекисного окисления липидов, что было доказано на модели с 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом [Kus C. et al., 2004; Kus C. et al., 2008]. В противораковой терапии производные бензимидазола можно использовать не только как антиоксиданты, но и как противоопухолевые (антипролиферативные) средства из-за их схожести с пуринами. К примеру, комплексное соединение с ионом Cu2+ (рис. 3), может встраиваться в

четырех ядер бензимидазола Аналогичными эффектами обладают комплексы с платиной и серебром.

Производные 2-аминобензимидазола, соединенные с имидазольным кольцом через алкильную вставку обладают выраженным эффектом блокады центральных Н3-гистаминовых рецепторов. Н3-гистаминовые рецепторы связаны с расстройствами ЦНС, в частности с нарушением когнитивных функций. Азабициклические производные бензимидазола характеризуются как выраженные селективные ингибиторы 5-КГгсеротониновых рецепторов. Применение данных соединений возможно при лечении тревожности, ажитации, депрессии, потери памяти [Bansal Silakari O., 2012].

Среди отечественных разработок также немало соединений на основе ядра бензимидазола. Одно из них - анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]бензимидазола дигидрохлорид), разработанный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Препарат способен устранять возникающее при анксиогенезе стресс-индуцированное мембранозависимое снижение рецепторной способности бензодиазепинового участка ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса [Середенин С. Б. и др., 1998; Незнамов Г. Г. и др., 2006; Середенин С. Б., Воронин М. В., 2009]. В результате доклинических исследований показано, что афобазол способен оказывать нейропротективный эффект, стимулировать функционирование септо-гиппокампально-корковой системы и не имеет побочных эффектов, свойственных бензодиазепинам [Яркова М. А., 1996; Середенин С. Б. и др., 1998; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 2002; Кожечкин С. Н. и др., 2001; Кожечкин С. Н., 2003]. Афобазол обладает способностью снижать эффекты этанола при длительной алкоголизации животных [Виглинская А. В., 2000], усиливать антипсихотическое действие галоперидола и снижать вызываемые им расстройства двигательных функций [Середенин С. Б. и др., 2009], а также ослаблять анальгетическое действие морфина [Колик Л. Г., 2009].

Бемитил (2-этилтиобензимидазла гидробромид) - антигипоксант и адаптоген, способный активировать синтез РНК, а, следовательно, и белков. Предполагается, что адаптоген не сам индуцирует синтез РНК и белка, а оказывает позитивное модулирующее действие на естественно протекающие

процессы синтеза белка, что может свидетельствовать о достаточной физиологичности и безопасности действия. В результате действия бемитила происходит ускорение процессов физиологической регенерации, ресинтеза глюкозы из пировиноградной и молочной кислот, глицерина и аминокислот в реакциях глюконеогенеза, что в свою очередь способствует снижению степени ацидоза, лактацидемии, кислородного голодания и ведет к быстрой нормализации работоспособности [Каркищенко Н. Н. и др., 2014].

Приоритет в создании и изучении фармакологически активных субстанций, производных бензимидазола, принадлежит НИИ ФОХ Южного федерального университета и ВолГМУ.

1.1.2. Фармакологические свойства конденсированных

производных бензимидазола

Отдельный интерес отечественной науки вызывают конденсированные производные бензимидазола, то есть соединения на основе ядра имидазобензимидазола. Большинство из них имеет внутрилабораторный шифр «РУ» с порядковым номером.

Диабенол (РУ 254) - пероральный сахароснижающий препарат, обладающий гемореологической активностью [Спасов А. А. и др., 2008]. Препарат фармакологически изучен в ВолгГМУ и в экспериментах in vitro показал дозозависимую антиоксидантную активность, ингибируя образование супероксид-аниона, гидроксильного и пероксильного радикалов [Чепляева Н. И. и др., 2010].

Ритмидазол (РУ 353) - малотоксичное антиаритмическое средство, обладающее свойствами I, III и IV классов антиаритмиков. Обладает выраженной антифиблилляторной активностью и купирует суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма. В экспериментах было доказано, что препарат не ухудшает показателей гемодинамики и увеличивает коронарный кровоток, при обладает низкой токсичностью при однократном и длительном введении. Данные клинических испытаний

показали высокую эффективность ритмидазола при суправентрикулярных формах аритмий, кроме того, препарат обладает антиангинальным действием [Гурова Н. А., Спасов А.А., Анисимова Н.А., 2012]. Наряду с антиаритмическим действием обладает выраженными

местноанестезирующими свойствами [Галенко-Ярошевский А.П. и др. 2007; Каде М. А. и др., 2009].

Амфедазол по антиаритмической активности при суправентрикулярных нарушениях ритма превосходил такие препараты сравнения как хинидин, новокаинамид, этмозин, амиодарон [Грецкая И.Б., 1987]. Данное соединение увеличивает эффективный рефрактерный период, и обладает свойствами III класса антиаритмических препаратов [Спасов A.A. и др., 1995]. Кроме того, амфедазол обладает противоишемическими и антифибрилляторными свойствами [Гурова H.A., 1998].

Эноксифол - антиишемический препарат, обладающий выраженным защитным действием в условиях острой ишемии головного мозга, не уступая кавинтону. Препарат, по всей видимости, обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным эффектом.

РУ 891 - антиагрегантное средство с выраженной активностью по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. Механизм антитромбогенного действия соединения РУ 891 основан на блокирующем влиянии на P2Y12

рецепторы тромбоцитов, снижением синтеза тромбоксана А2 (ТхА2) и уровня

2+

внутриклеточного Са [Кучерявенко А. Ф., 2013].

РУ 1117, РУ 1148 - средства, имеющие местноанестезирующую активность, и, согласно исследованиям, вещества, которые могут составить конкуренцию лидокаину и дикаину при переднекамерной анестезии глаза. Эти вещества обладают более глубокой и продолжительной анестезией в сочетании с вискоэластиком визитоном-пэг [Галенко-Ярошевский А.П. и др. 2007]. РУ 1275 - фторированное производное имидазобензимидазола, превосходящее по своей местноанестезирующей активности РУ 1117 [Галенко-Ярошевский А.П. и др. 2009].

РУ 1203 и РУ 1205 - выраженные к-опиоидные агонисты [Спасов А.А. и др., 2010].

Опиоидные анальгетики - отдельный класс лекарственных средств, которые применяют при остром болевом синдроме при серьезных травмах, обширных ожогах, инфаркте миокарда, онкологических и неврологических заболеваниях для его купирования. На данный момент наиболее активно используют неселективные агонисты опиоидных рецепторов, среди которых такие вещества как морфин, промедол, фентанил. Их клиническое использование ограничено рядом центральных и периферических побочных эффектов: наркотической зависимостью, угнетением дыхательного центра, толерантностью к обезболивающему действию [McNicol E., 2003]. Основой создания эффективных и безопасных обезболивающих средств является их поиск среди высокоселективных рецепторных лигандов [Воронина Т.А., 2010; Kivell B., 2010].

Селективные агонисты к-опиодных рецепторов представляют из себя наиболее значимую группу соединений с улучшенными фармакологическими свойствами с отсутствием характерных для неселективных опиатов побочных реакций [Boacek S. et al., 2007; Prisinzano T. E. et al., 2008; Aldrich J. V. et al., 2009; Carlezon W. J. et a!., 2009; Bruchas M. R., Chavkin C., 2010; Kivell B., Prisinzano T. E., 2010; Vanderah T. W., 2010]. Среди большого числа синтезированных соединений на данный момент в клинической практике нашел применение лишь буторфанол (парциальный агонист ц- и агонист к-опиоидных рецепторов). В последнее время появилась информация о негативных эффектах препарата: наркогенном потенциале, провоцировании суицида, угнетении дыхательного центра [Comminskey S. et al., 2005].

Информация о взаимодействии с к-опиоидным рецепторным комплексом производных бензимидазола и их доказанная эффективность in vitro послужила предпосылкой к созданию высокоселективных веществ с к-опиоидным рецепторным профилем среди производных конденсированных систем бензимидазола. На основании анализа базовых структур

экспериментально изученных субстанций показано, что наиболее перспективным классом для поиска веществ с высокой к-рецепторной активностью являются 2,9-дизамещенные производные имидазо[1,2-а]бензимидазолов. При этом проявление к-агонистической активности у производных этого класса в значительной мере зависит от природы заместителя у атома азота в положении 9, а также строения радикала во втором положении гетероциклического ядра. В последнем случае обязательным условием к-агонистического действия изучаемых веществ является наличие фенильного радикала в положении С2 гетероциклического ядра, иначе исследуемые соединения полностью теряют свою активность [Спасов А. А. и др., 2011].

Соединения под лабораторными шифрами РУ 1203, РУ 1204 и РУ 1205 с выраженной к-агонистической активностью были выбраны в результате длительных исследований по синтезу и изучению различных конденсированных производных на основе ядра бензимидазола, выполненных в Волгоградском государственном медицинском университете и НИИ ФОХ Южного федерального университета [Анисимова В.А., 2009; Гречко О.Ю., 2010; Спасов А. А. и др., 2011].

На экспериментальных ноцицептивных моделях РУ 1205 проявляет дозозависимое анальгетическое действие, вызванных термическими, электрическими и химическими стимулами. Наиболее выраженное обезболивающее действие соединения РУ 1205 отмечалось на центральной модели аналгезии, характеризующей супраспинальный уровень организации болевой чувствительности, что превосходило препарат сравнения (буторфанола тартрат) в 6 раз. В тестах спинальной аналгезии и тестах, свидетельствующих о вовлечении периферических структур в антиноцицептивные эффекты, вещества были эквивалентны. Эффект РУ 1205 блокировался неселективным антагонистом опиоидных рецепторов -налоксоном и селективным антагонистом к-опиоидных рецепторов - нор-

биналторфимином, что доказывает опосредованность эффекта через к-опиоидные рецепторы [Спасов А.А. и др., 2013; Гречко О. Ю. и др., 2014].

В результате ряда исследований было обнаружено, что РУ 1205 не влияет на эффекты адренергических, серотонинергических и холинергических анализаторов и нейромедиаторных систем [Спасов А.А. и др. 2014]. Соединение под шифром РУ 1205 не оказывало модулирующего влияния на дофаминергическую нейропередачу в комбинации с L-ДОФА, в тесте с галоперидолом не вызвало изменений его каталептогенных свойств у животных опытной группы по сравнению с контрольной группой. При этом было выявлено статистически значимое снижение гиперактивности мышей в тесте с фенамином по сравнению с контрольными животными, что может указывать на способность РУ 1205 блокировать дофаминовую нейротрансмиссию в мезолимбической структуре мозга [Спасов А.А. и др. 2014]. В результате проведенных исследований с пикротоксином и бикукуллином было установлено, что РУ 1205 снижает число конвульсивных движений, что может быть обусловлено аллостерическими взаимодействиями с участками ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса [В1ш1г В. е1 а1., 2000] и влиянием на Са -зависимые-К токи [Рйе§ег 1.Б., С1агас Ь., Утау Ь., 2002].

Противоэпилептическая активность нового производного бензимидазола РУ 1205 была изучена на моделях генерализованных судорог с коразолом у мышей. В качестве препарата сравнения был использован вальпроат натрия. В экспериментах было показано, что по уровню антиконвульсивной активности и терапевтическому индексу соединение РУ 1205 превосходит вальпроат натрия в 12 и 8,5 раз соответственно. Соединение РУ 1205 проявило высокую противосудорожную активность на модели киндлинга с коразолом без тенденции развития фармакорезистентности в отличие от вальпроата натрия. Селективные к-агонисты обладают противосудорожным действием как при острых коразоловых судорогах, так и на модели киндлинга. Изучение

взаимодействия с анализаторами нейромедиаторных систем показало, что селективный агонист к-рецепторов РУ 1205 проявляет антиконвульсивные свойства на моделях судорог, вызванных бикукуллином и пикротоксином [Спасов А.А. и др., 2015; Калитин К. Ю. и др., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Илларионов, Александр Анатольевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Анисимова В. А. Исследования в ряду производных имидазо[1,2-а]бензимидазола: дис. ... канд. хим. наук. / Анисимова Вера Алексеевна. - Р.-н.-Д., 1973. - 169 с.

2. Анисимова В.А. Исследования в области производных имидазо[1,2-а]бензимидазолов.Синтез и свойства спиртов ряда имидазо[1,2-а]бензимидазола / В. А. Анисимоа, Н. И. Авдюнина, А. М. Симонов и др. // ХГС. - 1976. - № 1. - с. 126-134.

3. Арзамасцев А. П. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов /А. П. Арзамасцев, Д. Б. Никуличев, Д. М. Попов и др. // Хим.-фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 4. - с. 489-491.

4. Арзамасцев А. П. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, А. В. Титова // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, №8. - с.26-30.

5. Беликов В. Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт работы отечественных специалистов / В. Г. Беликов // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2002. - Т. XLVI, № 4. - с. 52-56.

6. Береговых В. В. Валидация аналитических методик для производителей лекарственных средств / В. В. Береговых. - М.: Литтерра, 2008. - 132 с.

7. Берштейн И. Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии. / И. Я. Берштейн, Ю. Л. Каминский - Л.: Химия, 1986. - 199 с.

8. Виглинская А.В. Исследование потребления этанола и антиалкогольных эффектов афобазола у МК и МККА крыс / А. В. Виглинская, С. Б. Середенин, Л. Г. Колик // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т. 63, №3. - с.52-54.

9. Волкова М. Ю. Аналитические исследования при создании нового антиаритмического средства ритмидазол: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Волкова Марина Юрьевна. - М., 1993. - 161 с.

10. Воронина Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65, №5. - с. 4-17.

11. Галенко-Ярошевский П. А. Частотно-зависимое блокирование ионных каналов входящих токов нейронов прудовика и катушки под влиянием лидокаина, дикаина, маркаина и производных имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ 353 и РУ 1117 / П. А. Галенко-Ярошевский, А. И. Вислобоков, Ю.Д. Игнатов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Приложение 3. - с. 116-119.

12. Галенко-Ярошевский П. А. Снижение рН наружного раствора замедляет скорость блокирования проводимости А-волокон седалищного нерва производным имидазобензимидазола РУ 1117 / П. А. Галенко-Ярошевский, Л. Л. Каталымов, В. В. Шуреков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 8. - с. 29.

13. Галенко-Ярошевский П. А. Активность композиций фторсодержащего производного имидазобензимидазола РУ 1275 с визитоном-ПЭГ при терминальной анестезии / П. А. Галенко-Ярошевсткий, Н. П. Лисицина, Х. П. Тахчиди // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - № 1. - с. 23-26.

14. Гиошон Ж. Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторных анализов и промышленного контроля: в 2-х частях / Ж. Гиошон, К. Гийемен. - М.: Мир, 1991. - Ч. 1. - 582 с.

15. Гольберт К. А., Вигдергауз М. С. Введение в газовую хроматографию / К. А. Гольберт, М. С. Вигдергауз. 3-е изд., перераб. и доп. -М.: Химия, 1990. - 352 с.

16. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издания (1 часть). - М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

17. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР; 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

18. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР; 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

19. Государственная Фармакопея Российской Федерации: XIII издание. - М.: 2015.

20. Гречко О. Ю. Изменения ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных имидазобензимидазола соединений РУ 1203 и РУ 1205 / О. Ю. Гречко, А. И. Вислобоков, Ю. Д. Игнатов и др.// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9, № 4. - с. 29-35.

21. Гречко О. Ю. Изучение рецепторного механизма анальгетического действия соединения РУ 1205 / О. Ю. Гречко, А. А. Спасов, Д. М. Штарева, А. И. Ращенко // Вестник ВолгГМУ - 2014. - № 1 (49). - с. 61.

22. Грушевская Л. Н. Фармацевтический анализ и стандартизация новых лекарственных средств нейротропного действия: дис. ... д. фарм. наук: 14.04.02 / Грушевская Любовь Николаевна. - М., 2011. - 400 с.

23. Грушевская Л. Н. Разработка методики определения стабильности афобазола с помощью метода ВЭЖХ / Л. Н. Грушевская, Н. И. Авдюнина, Б. М. Пятин // Химико-фамацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 7. - с 52-56.

24. Грушевская Л. Н. Фармацевтический анализ и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы афобазола / Л. Н. Грушевская, С. Е. Милкина, О. Б. Степаненко и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 9. - с. 49-52.

25. Долбнев Д. В. Метод ближней инфракрасной спектроскопии как перспективное направление в оценке качества лекарственных средств (обзор)

/ Д. В. Долбнев, В. Л. Дорофеев, А. П. Арзамасцев и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 4. - с. 7-9.

26.Елизарова Т.Е. Применение метода спектрофотометрии ближнего диапазона для идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных средств / Т. Е. Елизарова, С. В. Штылева, Т. В. Плетнева // Хим.-фарм.журн. - 2008. - Т. 42, №7. - с. 51-53.

27. Илларионов А. А. Изучения физико-химических свойств и разработка методик анализа субстанции нового соединения с каппа-опиоидной агонистической активностью РУ 1205 / А. А. Илларионов, Л. Н. Грушевская, Л. М. Гаевая и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, №5. - с. 50-56.

28. Илларионов А. А. Разработка и валидация методики определения посторонних примесей в таблетках нового соединения - агониста каппа-опиоидных рецепторов РУ 1205 / А. А. Илларионов, Л. Н. Грушевская, Л. М. Гаевая и др. // Вестник ВолгГМУ - 2015. - №3 (55). - с. 67-71.

29.Илларионов А. А. Разработка методик анализа таблеток нового вещества с каппа-опиоидной агонистической активностью РУ 1205 / А. А. Илларионов, Л. Н. Грушевская, Л. М. Гаевая и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, №6. - с. 48-53.

30. Каде М. А. Изучение раздельного и совместного влияния мексидола и производного имидазобензимидазола РУ 353, обладающего местноанэстезирующими свойствами, на ионные каналы нейронов прудовика / М. А. Каде, Ю. Д. Игнатов, А. И. Вислобоков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 7. - с. 76-79.

31. Калитин К. Ю. Изучение влияния нового производного бензимидазола (РУ 1205) на ^метил-О-аспартат-индуцированные судороги / К. Ю. Калитин, А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, В. А. Анисимова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - № 9. - с. 320-323.

32. Каркищенко Н. Н., Уйба В. В., Каркищенко В. Н. и др. Очерки спортивной фармакологии - Том. 3. Векторы фармакорегулирования. Спб.: Айсинг, 2014. - 356 с.

33.Карташов В. С. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе / С. В. Каратшов // Хим.-фарм. журнал. - 1996. - Т. 30, № 5. - с. 59-62.

34.Кибардин С. А., Макаров К. А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: Химия, 1978. - 128 с.

35.Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. / Ю. Кирхнер. - М.: Мир, 1981. - 805 с.

36. Киселев А. В. Влияние сочетания местнообезболивающего вещества РУ 1117 с визитоном-ПЭГ на ультраструктуру эндотелия роговицы при переднекамерной анестезии глаза / А. В. Киселев, П. А. Галенко-Ярошевский, С. Н. Сахнов и др. // Вестник ВолгГМУ - 2013. - № 4 (48). - с. 39-43.

37.Кожечкин С.Н. Сравнительная электроэнцефалографическая оценка анксиолитиков афобазола и диазепама на инбредных крысах линий МК и ММЯА с разным уровнем тревожности / С. Н. Кожечкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, №2. - с.38-41.

38.Кожечкин С.Н. Влияние нового анксиолитика афобазола на когерентность биопотенциалов коры головного мозга крыс линий МК и МЫКЛ / С. Н. Кожечкин, Н. Е. Свидерская, Т. А. Королькова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, №4. - с.3-6.

39. Коночкина М. Е. Разработка методики определения остаточных растворителей (ОР) в субстанции тропоксина / М. Е. Коночкина, Л. Н. Грушевская, Н. И. Авдюнина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.1, №4. - с. 50.

40.Колик Л.Г. Влияние афобазола на антиноцицептивные свойства морфина / Л. Г. Колик, В. Н. Жуков, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, №1. - с.22-23.

41.Крылов Ю.Ф., Крынецкий Е. Ю., Прохоров Б. С., Рылин А. Ф. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ / Ю. Ф. Крылов, Е. Ю. Крынецкий, С. Б. Прохоров, А. Ф. Рылин // Хим.-фарм. журн. - 1987. - Т. 20, №12. - с. 1504-1508.

42. Кучерявенко А. Ф. Антитромботическая активность соединения РУ 891 / А. Ф. Кучерявенко, А. А. Спасов, М. Тянь, В. А. Анисимова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - № 6. - с. 25-26.

43. Ларионова О. Г. Руководство по современной тонкослойной хроматографии. М.: Химия, 1994. - 311 с.

44. Лисицина Н. П. Местно-анестезирующая активность сочетаний производного имидазобензимидазола РУ 1148 с визитоном-ПЭГ при обезболивании поверхностным методом / Н. П. Лисицина, П. А. Галенко-Ярошевсткий, Х. П. Тахчиди // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - № 2. - с. 91-94.

45. Милкина С. Е. Анализ и стандартизация нового отечественного анксиолитического средства афобазол / С. Е. Милкина, О. Б. Степаненко, Л. Н. Грушевская и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, № 7. - с. 55-56.

46. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / К. Наканиси. Пер. с англ. - М.: Мир, 1965. - 216 с.

47. Незнамов Г. Г. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве / Г. Г. Незнамов, С. А. Сюняков, Д. В. Чумаков и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2006. - Т. 8, №4. - с. 33-38.

48. Садек П. Растворители для ВЭЖХ / Пер. с англ. А.А. Горбатенко, Е.И. Ревина / П. Садек. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 704 с.

49. Середенин С. Б. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола / С. Б. Середенин, М. В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, №1. - с. 3-11.

50. Середенин С. Б. Фармакогенетичнская концепция анксиолитического эффекта / С. Б. Середенин, Т. А. Воронина, Г. Г. Незнамов и др. // Вестник РАМН. - 1998. - №11. - с. 3-10.

51. Середенин С. Б. Афобазол снижает двигательные расстройства, вызванные галоперидолом / С. Б. Середенин. Т. А. Гарибова. А. Л. Кузнецова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, №1. - с.15-18.

52. Сильверстейн Р. Спектрофотометрическая идентификация органических соединений. / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл. Пер. с англ. - М.: Бином, 2011. - с. 557.

53. Смирнова Л. А. Количественное определение соединения РУ 1205 в биологических пробах / Л. А. Смирнова, А. Н. Ращенко, А. Ф. Рябуха и др. // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 2. - с. 15-17.

54. Смирнова Л. А. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Л. А. Смирнова, А. А. Спасоов, А. И. Ращенко и др. // Волгоградсткий научно-медицинский журнал. - 2013. - № 2. - с. 9-14.

55. Сноу. Н. Новые направления в газохроматографическом анализе фармацевтических препаратов / Н. Сноу // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2003. - Т. XLVII, № 1. - с. 49-54.

56. Спасов А.А. Направленный поиск веществ с каппа-опиоидной агонистической активностью среди производных гетероциклических систем / А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, П. М. Васильев, В. А. Анисимова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 8. - с. 52.

57. Спасов А.А. Анальгетические свойства производного морфолиноэтилимидазобензимидазола / А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, Д. М. Штарева, В. А. Анисимова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 9. - с. 15-18.

58. Спасов А.А. Изучение взаимодействия соединения РУ 1205 с анализаторами нейромедиаторных систем / А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, Д. М. Штарева и др. // Вестник ВолгГМУ - 2014. - № 2 (50). - с. 120.

59. Спасов А.А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства нового производного имидазобензимидазола - соединения РУ 1205 - с каппа-агонистической активностью в таблетированной лекарственной форме / А. А. Спасов, Л. А. Смирнова, О. Ю. Гречко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 7. - с. 27-30.

60. Спасов А.А. Абсолютная биодоступность производного морфолиноэтилимидазобензимидазола у крыс / А. А. Спасов, Л. А. Смирнова, А. И. Ращенко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 1. - с. 17-19.

61. Спасов А. А., Петров В. И. Анисимова В. А. и др. Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. - 2008. - с. 336.

62. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. / Е. Л. Стыскин, Л. Б. Ициксон, Е. В. Брауде. - М.: Химия, 1986. - 288 с.

63. Чепляева Н. И. Антиоксидантная активность противодиабетического препарата диабенол / Н. И. Чепляева, А. А. Спасов, В.А. Косолапов, В. А. Анисимова // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2010. - с. 23.

64. Шаршунова М., Михалей Ч., Шварц В. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / М. Шаршунова, Ч. Михалей, В. Шварц. - М.: Мир, 1980. - 621 с.

65. Юргель Н. В. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н. В. Юргеля, А. Л. Младенцева. - М. 2007. - с. 32.

66. Яркова М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Яркова Милада Арнольдовна. - М., 1996.

67. Al-Kurdi Z. High performance liquid chromatography method for determination of methyl-5-benzoyl-2-benzimidazole carbamate (mebendazole) and its main degradation product in pharmaceutical dosage forms / Z. Al-Kurdi, T. Al-Jallad, A. Badwan, A. M. Y Jaber // Talanta. - 1999. - Vol. 50. - P. 1089-1097.

68. Aldrich J. V. Peptide kappa opioid receptor ligands: potential for drug development / J. V. Aldrich, J. P. McLaughlin // J. AAPS. - 2005. - Vol. 11 (2). - P. 312-322.

69. Ansari K. F. Synthesis and biological activity of some triazole-bearing benzimidazole derivatives / K. F. Ansari, C. Lal // J. Serb. Chem. Soc. - 2009. -Vol. 44. - P. 1017.

70. Ansari K. F. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives / K. F. Ansari, C. Lal // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 4028-4033.

71. Ansari K. F. Synthesis and evaluation of some new benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents / K. F. Ansari, C. Lal // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 2294-2299.

72. Argekar A. P. Simultaneous determination of mebendazole and pyrantel pamoate from tablets by high performance liquid chromatography-reverse phase (RP-HPLC) / A. P. Argekar, S. V. Raj, S. U. Kapadia // Talanta. - 1997. - Vol. 44. -P. 1959-1965.

73. Bansal Y. The theraheutic journey of benzimidazoles: A rewiew / Y. Bansal, O. Silakari // Bioorg. & Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - P. 6208-6236.

74. Bansal S. Old class but new dimethoxy analogue of benzimidazole: a bacterial topoisomerase I inhibitor / S. Bansal., U. Tawar., M. Singh et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2010. - Vol. 35. - P. 186-190.

75. Birnir B. Bicuculline , phenobarbital and diazepam modulate spontaneous GABAA channels in rat hippocampal neurons / B. Birnir, M. Eghball, A. B. Everitt, P. W. Gage // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 131 (4). - P. 695-704.

76. Boacker S. Endogenous dynorphin in epileptogenesis and epilepsy: anticonvulsant net effect via kappa opioid receptors / S. Boacker, M. Sayyah, W. Wittmann et al. // Brain. - 2007. - Vol. 130 (4). - P. 1017-1028.

77. Boiani M. Imidazole and benzimidazole derivatives as chemotherapeutic agents / M. Boiani, M. Gonzalez // Mini Rev. Med. Chem. -2005. - Vol. 5. - P. 409-424.

78. British Pharmacopoeia 2009. London: H.M. Stationary Office, 2009.

79. Bruchas M. R. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor / M. R.Bruchas, C. Chavkin // J. Psychopharm. - 2010. -Vol. 11 (2). - P. 137-147.

80. Carlezon W. J. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders / W. J. Carlezon, C. Beguin, A. T. Knoll et al. // J. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 213 (3). - P. 334-343.

81. Cirilli R. Development and validation of an enantioselective and chemoselective HPLC method using a Chiralpak IA column to simultaneously quantify (R)-(+)- and (S)-(-)-lansoprazole enantiomers and related impurities / R. Cirilli, et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2009. - Vol. 50. - P. 9-14.

82. Commiskey S. Butorphanol: Effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on k-opioid receptors / S. Commiskey, L-W. Fan, I. K. Ho et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 98. - P. 109-116.

83. Dubey A. K. Benzimidazoles in a wormy world / A. K. Dubey, P. K. Sanyal // Online Vet. J. - 2010. - Vol. 5. № 2. - P. 63.

84. El-Sherif Z.A. Reversed-phase high performance liquid chromatographic method for the determination of lansoprazole, omeprazole and pantoprazole sodium sesquihydrate in presence of their acid-induced degradation products / Z. A. El-Sherif, A. O. Mohamed, M. G. El-Bardicy, M. F. El-Tarras // Chem. Pharm. Bull. - 2006. - V.54. №6. - P. 814-818.

85. Ellison K. E. Management of arrhythmias in heart failure / K. E. Ellison, W. G. Stevenson, M. O. Sweeney, et al. // Congestive Heart Failure. -2003. - Vol. 9. № 2. - P. 91-99.

86. European Pharmacopoeia, 5th edition. European Department for the Quality of Medicines. Strasbourg, France, 2005.

87. Gazdag M. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. IV. Selection of most applicable separation system / M. Gazdag, G. Szepesi // J Chromatogr. - 1989. - Vol. 464. № 2. - P. 279288.

88. Gazdag M. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. I. Optimization for selectivity in reversed-phase chromatography / M. Gazdag, G. Szepesi, E. Szeleczki // J Chromatogr. -1988. - Vol. 454. - P. 83-94.

89. Goker H. Synthesis and potent antimicrobial activity of some novel 2-phenyl or methyl-4H-1-benzopyran-4-ones carrying amidinobenzimidazoles / H. Goker, D. W. Boykin, S. Yildiz // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Vol. 13. - P. 17071714.

90. Gorog S. Are ultraviolet and visible spectroscopy and spectrophotometry obsolete methods in pharmaceutical analysis? / S. Gorog, M. Babjak, M. Gazdag, et al. // Acta Pharm Hung. - 1999. - Vol. 69. № 2. - P. 60-68.

91. Gupta A. Real-time near-infrared monitoring of content uniformity, moisture content, compact density, tensile strength, and young's modulus of roller compacted powder blends / A. Gupta, G. E. Peck, R. W. Miller, et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2005. - Vol. 94. № 7. - P. 1589-1597.

92. Hayam M. Lotfy. Validated spectrophotometric methods for simultaneous determination of omeprazole, tinidazole and doxycycline in their ternary mixture / H. M. Lotfy, M. A. Hegazy, S. Mowaka et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2016. - Vol. 153. - P. 321-332.

93. Huigens R. W. The chemical synthesis and antibiotic activity of a diverse library of 2-aminobenzimidazole small molecules against MRSA and multidrug-resistant A. baumannii / R. W. Huigens, S. Reyes, C. S. Reed et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 18. - P. 663.

94. Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy / G. N. Kalinkova // Vibrational Spectroscopy. - 1999. - Vol. 19 (2). - P. 307-320.

95. Kivell B. Kappa opioids and the modulation of pain / B. Kivell, T. E. Prisinzano // J. Psychopharm. - 2010. - Vol. 210. - P. 109-119.

96. Kus C. Synthesis and antioxidant properties of some novel benzimidazole derivatives on lipid peroxidation in the rat liver / C. Kus, G. Ayhan-Kilcigil, B. C. Eke, M. Iscan // Arch. Pharm. Res. - 2004. - Vol. 27. - P. 156.

97. Kus C. Synthesis and antioxidant properties of novel N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine and 4-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione derivatives of benzimidazole class / C. Kus, G. Ayhan-Kilcigil, S. Ozbey et all // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16. - P. 4294-4303.

98. Lindon J. C. Directly coupled HPLC-NMR and HPLC-NMR-MS in pharmaceutical research and development / J. C. Lindon, J. K. Nicholson, I. D. Wilson // Journal of chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. -

2000. - Vol. 748. №1. - P. 233- 258.

99.Lough W.J., Wainer I.W. High Performance Liquid Chromatography: Fundamental principles and practice. / W. J. Lough, I. W. Wainer. - UK.: Blackie, 1996. - 99 p.

100. Luypaert J. Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis / J. Luypaert, D. L. Massart, Y. Van der Hetden // Talanta. - 2007. - Vol. 72. № 3. - P. 865-883.

101. Mackenzie I. S. Quantitative NMR / I. S. Mackenzie, G. Griffiths // Anal. Proc. - 1984. - Vol. 21. № 12. - P. 502-506.

102. Marinissen M. J. G-protein-coupled receptors and signaling networks: emerging paradigms / M. J. Marinissen, J. S. Gutkind // Trends Pharmacol. Sci. -

2001. - Vol. 22. - P. 368-376.

103. Michaud V. An improved HPLC assay with fluorescence detection for the determination of domperidone and three major metabolites for application to in vitro drug metabolism studies / V. Michaud, C. Simard, J. Turgeon // Journal of Chromatography B. - 2007. - Vol. 852. - P. 611-616.

104. Narasimhan B. Benzimidazole: a medical important heterocyclic moiety / B. Narasimhan, D. Sharma, P. Kumar // Med. Chem. Res. - 2012. -Vol. 21. - P. 269-283.

105. Patil. A. A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent / A. Patil, S. Ganguly, Surana s. Rasayan // J. Chem. - 2008. - Vol. 1. № 3. - P. 447-460.

106. Pflieger J. F. Picrotoxin and bicuculline have different effects on lumbar spinal networks and motoneurons in the neonatal rat / J. F. Pflieger, L. Clarac, L. Vinay // Brain Ress. - 2002. - Vol. 935 (1-2). - P. 81-86.

107. Prisinzano T. E. k Opioids as potential treatments for stimulant dependence / T. E. Prisinzano, K. Tidgewell, W. W. Harding // Drug Addiction. -2008. - Vol. 2. - P. 231-245.

108. Ries U. J. 6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: synthesis, biological activity, and structure-activity relationships / U. J. Ries, G. Mihm, B. Narr et. All // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 36. - P. 4040-4051.

109. Sanahanbi N. Synthesis of schiff's bases of 2-methyl benzimidazole derivatives and screening of analgesic and anti-inflammatory activities / N. Sanahanbi, T. Sivakumar // AJBPAD. - 2013. - Vol. 4. - P. 487.

110. Shukla. Synthesis and biological screening of benzimidazole derivatives / Shukla // IJPSR. - 2012. - Vol. 3 (3). - P. 922-927.

111. Siva Kumar B. V. Synthesis and anti-bacterial activity of some novel 2-(6-fluorochroman-2-yl)-1-alkyl/acyl/aroyl-1H-benzimidazoles / B. V. Siva Kumar, S. D. Vaidya, R. V. Kumar et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41. - P. 599604.

112. Sivasubramanian L. Simultaneous HPLC estimation of omeprazole and domperidone from tablets / L. Sivasubramanian, V. Anilkumar // Indian Journal of Pharmaceutical sciences. - 2007. - V. 69. № 5. - P. 674-676.

113. Sluggett G. W. Omeprazole determination using HPLC with coulometric detection / G. W. Sluggett, J. D. Strong, J. H. Adams, Z. Zhao // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2001. - Vol. 25. - P. 357361.

114. Spasov A. A. Benzimidazole derivatives: Spectrum of harmacological activity and toxicological properties (a review) / A. A. Spasov, I. N. Yozhitsa, L. I. Bugaeva, V. A. Anisimova // Pharm. Chem. J. - 1999. - Vol. 33. - P. 232-243.

115. Srestha N. A review on chemistry and biological significance of bezimidazole nucleus / N. Srestha, J. Banerjee, S. Srivastava // IOSR Journal of Pharmacy. - 2014. - Vol. 4. - P. 28-41.

116. The United States Pharmacopeia, 29th revision. National formular 24th edition (USP 29 - NF 24). 2009.

117. Trescot A. M. Opioid pharmacology / A. M. Trescot, S. Datta, M. Lee, H. Hansen // Pain Physician. - 2008. - Vol. 11. - P. 113-153.

118. Tsikouris J. P. A review of class III antiarrhythmic agents for atrial fibrillation: maintenance of normal sinus rhythm / J. P. Tsikouris, C. D. Cox // Pharmacotherapy. - 2001. - Vol. 21. № 12. - P. 1514-1529.

119. Tupe A. P. Synthesis analgesic and anti-inflammatory activity of some 2-substituted 3-acetic acid benzimidazole derivatives / A. P. Tupe et al. // RJPBCS. - 2013. - Vol. 4. - P. 928.

120. Vanderah T. W. Delta and kappa opioid receptors as suitable drug targets for pain / T. W. Vanderah // Clin. J. Pain. - 2010. - Vol. 26 (10). - P. 10-15.

121. Wienen W. A review on telmisartan: a novel, long-acting angiotensin II receptor antagonist / W. Wienen, M. Entzeroth, J. C. A. van Meel et all // Cardiovas. Drug Rev. - 2000. - Vol. 18. - P. 127-156.

122. Zhou Q. Crystal structure and DNA-binding studies of a new Cu(II) complex involving benzimidazole / Q. Zhou, P. Yang // Inorg. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 359(4). - P. 1200-1206.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН

ПАСПОРТ

Дигидрохлорид 2-(4-фторфенил)-9-морфолиноэтилимидазо[ 1,2-а] бензимидазола

(РУ 1205), субстанция

Опыт 214

№ п/п Показатель Результат

1 Описание Почти белый кристаллический порошок

2 Прозрачность 0,25% раствора Прозрачный

3 Цветность 0,25% раствора Бесцветный

4 рН 0,25% раствора 2,96

5 Потеря в массе при высушивании (130°С),% 6,69

6 Посторонние примеси, ВЭЖХ 8 примесей: 0,002%, 0,002%, 0,004%, 0,005%, 0,007%, 0,018%, 0,091%, 0,003%. Сумма-0,132%

7 Количественное определение, неводное титрование 100,50%

Рук. Опытно-технологического отдела, профессор ^^ Б.М. Пятин Рук. аналитической группы Л.Н. Грушевская