ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТАВА И СВОЙСТВ МАТРИЦ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Нифонтова Галина Олеговна

• Нифонтова Галина Олеговна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нифонтова Галина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика лекарственных препаратов перорального применения

с модифицированным высвобождением

1.2. Таблетки на основе резервуарных систем

1.3. Таблетки на основе матриц

1.3.1 Таблетки на основе гидрофильных и гидрофобных матриц

1.3.2. Матрицеобразующие и вспомогательные вещества, используемые

при получении таблеток

1.4. Способы получения таблеток с матричной структурой и определенными биофармацевтическими характеристиками

1.5. Технологические аспекты получения таблеток с матричной структурой

1.6. Анализ ЛП группы ингибиторов фибринолиза и неселективных альфа-адреноблокаторов

1.6.1. Характеристика современных ингибиторов фибринолиза

1.6.2. Характеристика современных альфа-адреноблокаторов

неселективного действия

Выводы к главе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Фармацевтические субстанции

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.2. Методы

2.2.1. Изучение физико-химических и технологических свойств

фармацевтических субстанций

2.2.1.1. Исследование зависимости растворимости фармацевтических субстанций от рН

2.2.1.2. Количественное определение концентрации фармацевтических субстанций в растворе с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.2.1.3. Изучение фракционного состава и морфологии порошков фармацевтических субстанций

2.2.1.3.1. Метод оптической микроскопии

2.2.1.3.2. Метод сканирующей электронной микроскопии

2.2.2. Получение гранулятов

2.2.2.1. Получение гранулятов с помощью сухой грануляции

2.2.2.2. Получение гранулятов с помощью влажной грануляции

2.2.3. Опеределение физико-химических и технологических свойств фармацевтических субстанций и гранулятов

2.2.3.1. Определение сыпучести и угла естественного откоса

2.2.3.2. Определение насыпной плотности

2.2.3.3. Определение фракционного состава

2.2.3.4. Определение остаточной влажности

2.2.3.5. Определение содержания фармацевтических субстанций в гранулятах, таблетках с помощью спектрофотометрии

2.3. Получение модельных образцов таблеток

2.3.1. Таблетирование

2.3.2. Нанесение кишечнорастворимой оболочки на таблетки амбена

2.4. Изучение физико-химических и технологических свойств

таблеток

2.4.1. Определение средней массы таблеток

2.4.2. Определение прочности таблеток

2.4.3. Распадаемость таблеток

2.4.4. Изучение высвобождения фармацевтических субстанций из таблеток

2.4.5. Изучение плавучести таблеток

2.4.6. Изучение структуры матриц разработанных таблеток с помощью магнитно-резонансной томографии

2.4.7. Определение содержания примесей в таблетках

2.4.8. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм

2.5. Статистические методы анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Изучение физико-химических свойств фармацевтических

субстанций амбена и пророксана

3.1. Изучение растворимости фармацевтической субстанции амбена при различных рН

3.2. Изучение растворимости фармацевтической субстанции пророксана

при различных рН

3.2.1. Изучение стабильности пророксана в водных средах с

различным рН

Выводы к главе

Глава 4. Разработка состава, технологии получения и исследование таблеток с пролонгированным высвобождением амбена

4.1. Разработка таблеток амбена с пролонгированным высвобождением на

основе гидрофобной матрицы

4.1.1 Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток амбена с пролонгированным высвобождением

4.1.1.1. Изучение влияния содержания матрицеобразователя на высвобождение амбена

4.1.1.2. Изучение влияния порообразователей и усилия прессования при получении таблеток на высвобождение амбена

4.2. Разработка технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением амбена

4.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанции амбена

4.2.2. Получение таблеток амбена с предварительной грануляцией

4.2.2.1. Получение таблеток с предварительной сухой

грануляцией

4.2.2.2. Получение таблеток с предварительной влажной

грануляцией

4.2.3. Изучение влияния способа грануляции на физико-химические и технологические свойства таблеток амбена

4.2.3.1. Изучение влияния способа грануляции на прочность

таблеток

4.2.3.2. Изучение влияния способа грануляции на высвобождение амбена

из таблеток

4.3. Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия на таблетки амбена

4.3.1. Определение показателей качества таблеток-ядер

4.3.2. Разработка технологии нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра

4.3.3. Изучение влияния кишечнорастворимой оболочки на процесс высвобождения амбена из таблеток

4.4. Изучение набухания таблеток с пролонгированным высвобождением амбена

4.5. Технологическая схема получения таблеток амбена пролонгированного действия, покрытых кишечнорастворимой

оболочкой

4.6. Оценка качества таблеток амбена с пролонгированным высвобождением

4.6.1. Разработка аналитической методики количественного определения амбена в таблетках с пролонгированным высвобождением

4.6.2. Количественное определение примесей в таблетках с пролонгированным высвобождением амбена

4.6.3. Исследование стабильности таблеток с пролонгированным

высвобождением амбена в процессе хранения

Выводы к главе

Глава 5. Разработка состава, технологии получения и исследование плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана

5.1. Разработка состава таблеток с пролонгированным высвобождением

пророксана на основе гидрофильной матрицы

5.1.1. Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением

5.1.1.1. Изучение влияния доли матрицеобразователя и наполнителей на высвобождение пророксана из таблеток

5.1.1.2. Изучение влияния газообразующих агентов на высвобождение пророксана из таблеток

5.2. Разработка технологии получения плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана

5.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанции пророксана

5.2.2. Получение таблеток пророксана с предварительной

грануляцией

5.2.2.1. Получение таблеток пророксана с предварительной влажной грануляцией ФС

5.2.3. Изучение высвобождения пророксана из таблеток, полученных при проведении влажной грануляции ФС

5.2.4. Изучение плавучести таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением

5.3. Оптимизация плавучести таблеток пророксана с пролонгированным

высвобождением

5.3.1. Получение плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана с помощью раздельной грануляции ФС и

газообразующих агентов

5.3.2. Изучение плавучести таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана, изготовленных из гранул ФС и газообразующих агентов

5.3.3. Получение плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана с помощью совместной грануляции ФС и газообразующих агентов

5.3.4. Изучение плавучести таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана, изготовленных из гранул, полученных совместным способом

5.3.5. Изучение набухания плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана

5.3.6. Изучение влияния способа введения газообразующих агентов на кинетику высвобождения пророксана

5.3.7. Подбор условий прессования плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением

5.4. Технологическая схема получения плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением

5.5. Оценка качества плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением

5.5.1. Определение показателей качества таблеток пророксана

5.5.2. Разработка аналитической методики количественного определения пророксана в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождением

5.5.3. Разработка аналитической методики количественного определения примесей в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождением пророксана

5.5.4. Изучение стабильности плавающих таблеток с пролонгированным

высвобождением пророксана

Выводы к главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТАВА И СВОЙСТВ МАТРИЦ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ»

Актуальность темы исследования

Повышение эффективности и безопасности лекарственных препаратов (ЛП), содержащих как новые, так и уже доказавшие свою значимость в клинической практике фармацевтические субстанции (ФС), является одним из основных направлений современных исследований в фармацевтической технологии. Один из путей решения данной задачи подразумевает разработку ЛП с модифицированным высвобождением. На сегодня наиболее распространенными являются ЛП для перорального введения в виде твердых ЛФ, в частности, таблеток. Возможный способ обеспечения модифицированного, а именно пролонгированного высвобождения ФС из таблеток заключается в придании им матричной структуры, представляющей собой трехмерный каркас, в котором равномерно распределено действующее вещество.

Ведущее место среди причин смертности как в нашей стране, так и во всем мире, занимают заболевания системы кровообращения, для лечения которых используют ЛП различных фармакологических групп, в частности, ингибиторы фибринолиза (амбен) и неселективные а-адреноблокаторы (пророксан). ФС и препараты амбена и пророксана выпускаются на территории РФ отечественным производителем. Анализ зарегистрированных ЛП данных ФС выявил достаточно узкий ассортимент их лекарственных форм (ЛФ). ЛП амбена и пророксана производятся в виде ЛФ со стандартным высвобождением, характеризующихся высокой частотой применения, что увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов, пропуска дозы и т.д. В связи с этим целесообразно обеспечить их модифицированное (пролонгированное) высвобождение из ЛП, что повысит комплаентность лечения пациентов и расширит ассортимент ЛП, содержащих данные ФС, позволит сохранить их привлекательность и конкурентноспособность на отечественном фармацевтическом рынке.

Степень разработки темы исследования

Анализ зарубежных и отечественных научных публикаций, результаты проведенного патентно-информационного поиска показывают, что разработка состава и способа получения ЛП с модифицированным высвобождением, особенно в виде твердых ЛФ - таблеток и капсул, является перспективным направлением исследований. Имеется ряд зарубежных научных работ, посвященных созданию таблеток с матричной структурой, обеспечивающих модифицированное высвобождение ФС, относящихся к группе ингибиторов фибринолиза и а-адреноблокаторов, в том числе и неселективного действия. В отечественных работах по изучению амбена и пророксана, являющихся объектами настоящего исследования, приводятся очень ограниченные данные о химико-фармацевтических свойствах данных ФС, а также не затронуты проблемы разработки состава, технологии получения и не рассмотрены биофармацевтические свойства их ЛП в виде таблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является научное обоснование состава и технологии получения, а также исследование свойств матриц, используемых в качестве структурной основы пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением, в частности, таблеток, содержащих ФС амбена и пророксана в качестве действующего начала.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. На основании анализа данных научных публикаций и химико-фармацевтических исследований провести выбор матрицеобразующих и других вспомогательных веществ, перспективных для использования при разработке таблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением ФС амбена и пророксана.

2. Изучить физико-химические и технологические свойства ФС амбена и пророксана.

3. Обосновать и разработать составы таблеток амбена и пророксана с матричной структурой.

4. Обосновать и разработать технологию получения таблеток амбена и пророксана с матричной структурой и необходимыми биофармацевтическими свойствами.

5. Изучить физико-химические и технологические свойства полученных таблеток амбена и пророксана; установить особенности высвобождения ФС и влияние технологических факторов на данный процесс.

6. Оценить показатели качества, разработать методики их определения и установить нормы допустимых отклонений для разработанных ЛП.

7. На основании результатов проведенных исследований разработать проекты нормативной документации (НД).

Научная новизна

В результате проведенных исследований впервые обоснованы и разработаны состав и технология получения таблеток на основе матричной структуры, обеспечивающей модифицированное (пролонгированное) высвобождение амбена и пророксана. Впервые проведенное изучение растворимости ФС амбена и пророксана при рН, соответствующих основным отделам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), указывает на необходимость обеспечения пролонгированного высвобождения амбена в кишечном отделе желудочно-кишечного тракта, а в случае пророксана - в желудке. Установлено, что технология получения таблеток амбена и пророксана должна включать этап влажной грануляции, что позволяет улучшить технологические свойства таблетируемой смеси. Нанесение кишечнорастворимого покрытия на таблетки амбена позволяет обеспечить требуемые биофармацевтические свойства ЛП. Показано, что предложенная технология получения таблеток пророксана, включающая проведение совместной влажной грануляции всех компонентов таблетки, позволяет придать ЛП пророксана оптимальные гастроретентивные свойства. Определено влияние технологических факторов на биофармацевтические

свойства разработанных ЛП. Обоснованы нормируемые показатели качества и предложены методики качественного и количественного анализа ЛП амбена и пророксана методами УФ-спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Изучена стабильность разработанных ЛП при хранении.

Теоретическая и практическая значимость работы

Доказана и обоснована возможность обеспечения пролонгированного высвобождения ФС с различной растворимостью из таблеток за счет придания им структуры матрицы, а также улучшения их биофармацевтических свойств с помощью использования актуальных технологических подходов, включающих влажную грануляцию и нанесение оболочки на таблетки. Разработаны состав и технология получения таблеток с пролонгированным высвобождением амбена, таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана с матричной структурой; аналитические методики определения данных ФС в изготовленных ЛП; нормативные документы «Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг», «Пророксан, таблетки пролонгированного действия гастроретентивные, 60 мг», а также лабораторные регламенты на технологию их получения.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Результаты изучения физико-химических и технологических свойств ФС амбена и пророксана.

- Результаты исследований по разработке, обоснованию состава и технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением амбена.

- Результаты исследований по разработке, обоснованию состава и технологии получения плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана.

- Методики определения показателей качества разработанных ЛП.

- Данные по изучению стабильности разработанных ЛП в процессе хранения.

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили труды российских и зарубежных ученых в области разработки научных основ получения лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, в частности, в виде таблеток и капсул - К.В. Алексеева, Н.Б. Деминой, A. Avdeef, R. Bodmeier, P.Colombo, A. Sakr, J. Siepmann и др. В работе использованы методы фармакопейного анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38/NF 33, Ph. Eur. 8.0. При проведении исследования использованы:

- методы сравнительного документированного анализа, патентно -информационный поиск;

- технологические методы: сухая и влажная грануляция, таблетирование, нанесение оболочки на таблетки;

- химико-фармацевтические и физические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, магнитно-резонансная томография;

- математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходе экспериментальной работы.

Достоверность научных положений и выводов

Экспериментальная часть данной научно-исследовательской работы проводилась с использованием современных физико-химических методов исследования и сертифицированного оборудования. Статистическая обработка полученных результатов исследований выявила их воспроизводимость и правильность. Результаты, полученные различными независимыми методами, согласуются между собой и дополняют друг друга.

Апробация результатов исследования

Материалы научных исследований по теме диссертации были

представлены на: XXI Российском Национальном конгрессе «Человек и

11

Лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2014 г.), IV международной конференции «ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный, 29-30 мая 2014 г.), X Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 19 марта 2015 г.), IV Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH 2015 (Москва, 14-18 апреля 2015 г.), V международной конференции «ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный, 29-30 апреля 2015 г.), на XXIV Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 10-13 апреля 2016 г.), XI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 17 марта 2016 г.). Апробация диссертации состоялась «18» мая 2017 года на заседании кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в постановке целей и задач настоящего исследования, методических подходов к их решению, практической реализации экспериментальной части исследования, анализе и обобщении полученных данных, изложении результатов в виде научных публикаций. Автором лично проанализирована научная литература по данной теме, проведен патентный поиск, выбран состав и разработана технологическая схема получения таблеток на основе матричной структуры и с пролонгированным высвобождением изучаемых ФС, предложены методики качественного и количественного анализа разработанных ЛП, а также нормативные документы на ЛП.

Внедрение результатов исследования

Научно-практические результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований «Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России дисциплины «Биофармация» и ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России (разработаны проекты НД и получены акты внедрения).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), комплексная тема: «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования». Номер государственной регистрации 01.2.011.68237. Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ (договор № 02.G25.31.0001) в рамках реализации Постановления Правительства РФ от 09.04.2010 г. № 218.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста с приложениями (основной текст 1 84 страницы) и состоит из введения, пяти глав, содержащих обзор литературных данных, экспериментальную часть, в которой изложены: материалы и методы исследования, результаты изучения физико-химических свойств ФС амбена и пророксана, состава, технологии получения и исследование таблеток с пролонгированным высвобождением амбена и пророксана; общих выводов, списка литературы, списка сокращений и условных обозначений, приложений. Библиографический

указатель содержит 187 наименований (из них отечественных - 60, иностранных - 127). Приведены 31 таблица, 72 рисунка.

Публикации

Основное содержание работы отражено в 11 публикациях, 4 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 -в журналах, индексируемых реферативной базой SCOPUS.

Глава 1.Обзор литературы

1.1 Характеристика лекарственных препаратов перорального применения с

модифицированным высвобождением Значительная часть лекарственных препаратов на современном

фармацевтическом рынке представлены в виде таблеток. Одной из задач

современной фармацевтической технологии является разработка

пероральных таблетированых лекарственных препаратов (ЛП) с

модифицированным высвобождением фармацевтических субстанций (ФС),

клиническая эффективность которых доказана [155]. Данный подход

позволяет повысить комплаентность лечения пациентов, и, следовательно,

оптимизировать проведение фармакотерапии за счет снижения колебаний

концентрации лекарственных веществ в крови, частоты приема ЛП и

вероятности развития побочных эффектов. К тому же, получение ЛП с

такими свойствами является экономически целесообразным, способствует

расширению ассортимента лекарственных препаратов, а также сохранению

привлекательности дальнейшего использования ФС с потребительской и

коммерческой точек зрения за счет повышения эффективности и

безопасности лекарственных препаратов на их основе [102, 156].

Модифицированное высвобождение отличается по скорости, месту,

длительности от традиционного [29], а по степени управления процессом

подразделяется на пролонгированное, замедленное (отсроченное),

пульсирующее (последовательное). Отдельно выделяют контролируемое

высвобождение, характеризующееся постоянной, запрограммированной

скоростью, как правило, соответствующей кинетике нулевого, первого или

другого порядка. На контролируемое высвобождение мало или практически

не влияют такие внешние факторы, как рН среды, ферментативная

активность, прием пищи. При несоответствии данным параметрам процесс

высвобождения относят к пролонгированному [6, 130, 139].

Лекарственные препараты с пролонгированным высвобождением обеспечивают длительное, постепенное и равномерное высвобождение действующего вещества, что предотвращает появление его пиковых концентраций в крови, которые типичны для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением. [2, 53].

Пульсирующее (прерывистое) высвобождение характеризуется определенной локализацией процесса, детерминированным временем и количеством высвобождающегося действующего вещества, что в случае таблетированных пероральных лекарственных форм (ЛФ) достигается посредством нанесения разрушающейся или растворимой оболочки, содержащей часть или целую дозу лекарственного вещества. Это способствует дифференциации высвобождения дозы в желудке и кишечнике, которая улучшает терапевтическую эфективность ЛП за счет одновременного уменьшения побочных эффектов, чрезмерно долгого или нежелательного воздействия лекарственных веществ на организм [33, 140].

Использование систем замедленного высвобождения позволяет отсрочить время начала высвобождения, а в ЛФ для перорального применения также предотвращает действующее вещество от деградации в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) при низких значениях рН желудочного сока или защищает от раздражения ФС слизистую оболочку. Замедление высвобождения осуществляется за счет нанесения кислотоустойчивых (гастрорезистентных) покрытий, которые растворимы в среде кишечника [143].

Как правило, для обеспечения модифицированного, а именно пролонгированного высвобождения действующего вещества из пероральных ЛП, в частности, таблеток, используют таблетки с резервуарной или матричной структурой [32, 158].

1.2. Таблетки на основе резервуарных систем

Таблетки резервуарного типа состоят из покрытого полимерной оболочкой (мембраной) ядра, в качестве которого могут выступать единичные ЛФ (таблетки, капсулы) или множество микроформ, образующих конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и т.д.) [2]. ^орость высвобождения ФС из резервуара зависит от концентрации, размера частиц полимера, а также толщины мембраны. Преимущество таблеток подобной конструкции заключается в способности обеспечить высвобождение, соответствующее кинетике нулевого порядка и достигаемое в результате загрузки ФС в количестве, превышающем его растворимость, что создает внутри и снаружи резервуара градиент концентрации ФС

(Сфс внутри резервуара >> С ФС в растворе) [81, 185].

Как правило, мембрана (оболочка) резервуара сформирована растворимыми или нерастворимыми в водных средах полимерами (таблица 1). При попадании в водную среду таблеток с мембраной из полимеров, растворимость которых не зависит от рН, происходит набухание оболочки резервуара, а затем ее эрозия, сопровождающиеся постепенным высвобождением ФС из ядра системы. Использование полимеров с рН-зависимым растворением позволяет осуществлять направленную доставку таблеток в отделы ЖКТ [3]. Нерастворимые полимеры ограничивают проникновение среды растворения, а также диффузию ФС через оболочку [25, 128].

Главным недостатком резервуарных систем является возможность разрыва мембраны, что приводит к взрывному высвобождению ФС. Данный феномен используется при создании таблеток типа осмотический насос, которые обеспечивают пульсирующее и отсроченное высвобождение [100, 101].

Таблица 1 - Характеристика некоторых типов оболочек по растворимости в

водной среде

Растворение Полимеры Коммерческое Назначение

полимера наименование

Растворимые:

Не зависит Бепеее1, К1исе1 Пленочное

Гидроксипропил- покрытие,

от рН метилцеллюлоза, обеспечивающее

среды гидроксипропил- пролонги-

целлюлоза рованное

высвобождение

Поливиниловый спирт Ораёгу АМБ Пленочное

покрытие для

Сополимер КоШсоа1 ГЯ систем со

поливинилового спирта стандартным

и полиэтиленгликоля высвобождением,

порообразующий

комонент

покрытий при

пролонги-

рованном

высвобождении

Зависит от Катионактивный ЕШКАОГГ Е 100, Система

рН среды: поли(бутилметакрилат- Е 12,5 и Е РО высвобождения в

рН<5,5 со-(2- желудке

диметиламиноэтил)мет

акрилат-со-

метилметакрилат в

соотношении 1:2:1

рН>5,5 Анионактивный Еиагав11 Ь 30 Э-55, Кишечно-

поли(метакриловая ЕиЛа^ Ь 100-55 растворимое

кислота-со- КоШсо& МАЕ пленочное

этилакрилат) в 100 Р и 30 ЭР покрытие

соотношении 1:1

рН>6,0 Анионактивный ЕиЛа^ Ь 100,

поли(метакриловая Eudгagit Ь 12,5

кислота-со-метилакрилат)

в соотношении 1:1

Ацетилфталилцеллюлоза Адиасоа! СРЭ

рН>7,0 Анионактивный Eudгagit Б 10

поли(метакриловая Eudгagit Б 12,5

кислота-со-метилакрилат)

в соотношении 1:2

Продолжение таблицы 1

Растворение Полимера Коммерческое Назначение полимера_название_

Нерастворимые:

Этилцеллюлоза Surelease, Aquacoat Пленочное

ECD, Ethocel, покрытие,

Aqualon EC обеспечивающее

Поливинилацетат КоШ^ SR 30D отсроченное и

пролонги-

рованное

высвобождение

Сополимер КоИктай EMM 30D Пленочное

этилакрилата и покрытие,

метилметакрилата в обеспечивающее

соотношении 1:1 контролируемое

Поли(этилакрилат Eudragit RL 100, и пролонги-

метилметакрилат ЯЬ PO, RL 30 D, рованное

триметиламмонийэтил RL 12,5 высвобождение

метакрилата хлорид) в

соотношении 1:2:0,2

Поли(этилакрилат Eudragit 100,

метилметакрилат RS 30 D, RS 12,5

триметиламмонийэтил

метакрилата хлорид) в

соотношении 1:2:0,1

Поли(этилакрилат Eudragit ИЕ 30 D,

метилметакрилат) в ИЕ 40 Ц ИМ 30 D

соотношении 2:1

1.3. Таблетки на основе матриц

Таблетки на основе матричной структуры представляют собой твердые

лекарственные формы, в которых лекарственное вещество гомогенно

равномерно распределено в структуре гидрофильного или гидрофобного

сетчатого каркаса, выступающего в качестве барьера, пролонгирующего

высвобождение действующего начала [62, 127, 172].

Преимуществами таблеток с матричной структурой являются

доступность производства, использование меньшего количества ФС,

способность обеспечивать достижение терапевтической концентрации

действующего вещества и поддерживать ее в течение длительного времени,

19

повышать переносимость препарата пациентами, улучшать биодоступность и т.д. Недостатки подобных систем заключаются в трудности в определении скорости высвобождения, которая зависит от характера содержимого, моторики ЖКТ, зоны и степени диффузии действующего вещества из матрицы [85].

Характерной особенностью таблеток на основе матриц является универсальность их структуры, которая позволяет вводить в них ФС различной природы, что регулируется подбором соответствующего вещества-матрицеобразователя [92, 108, 126]. По физико-химическим свойствам используемых матрицеобразующих веществ матрицы классифицируют на гидрофильные и гидрофобные. В особый класс можно выделить амфифильные матрицы, структурную основу которых составляют амфифильные матрицеобразователи, способные к формированию самоорганизующихся, самодиспергующихся систем в растворах (таблица 2) [73, 149, 150, 179]. Выделяют инертные (полимерные) и неорганические матрицы [2].

По степени деградируемости матрицы разделяют на:

- биодеградируемые (разрушающиеся или подвергающиеся эрозии под воздействием ферментов ЖКТ или неферментативным путем на олигомеры или мономеры, которые могут быть экскретированы или метаболизированы);

- небиодеградируемые (при попадании в организм не подвергаются превращениям и выделяются в неизмененном виде) [159].

Матрицы также классифицируют по типу:

- используемых вспомогательных веществ (природные, полусинтетические и синтетические);

- пористости (макропористые, микропористые и непористые системы;

- применения (пероральные, инъекционные, трансдремальные, ректальные);

- механизма высвобождения лекарственного вещества (диффузионные, эродируемые и смешанные) [15, 112, 132, 137, 161].

Таблица 2

- Физико-химическая характеристика основных типов пероральных матриц

Тип матрицы Дисперс- Дисперсионная фаза ная среда

Механизм высвобождения ФС

Особенности матрицы

Гидрофильная Жидкость (гель)

Жидкость

Преимущественно диффузия

Гидрофобная Твердое Жидкость тело

Преимущественно эрозия

Амфифильная Мицеллы Жидкость или гель

Смешанный (как диффузия, так и эрозия)

Образована гидрофильным полимером, набухающим в водной среде с последующим образованием геля

Каркас матрицы

сформирован

гидрофобными

вспомогательным

и веществами и

представляе

собой сетчатую

структуру

ПАВ формируют

структуру

матрицы, которая

в водной среде

диспергируется

К пероральным матрицам выдвигаются следующие требования:

- матрицеобразующие вещества должны полностью выводиться из организма и/или быть биодеградируемыми;

- матрица должна обеспечивать надлежащую кинетику высвобождения в течение необходимого временного диапазона и предотвращать колебания концентрации лекарственного вещества.

1.3.1. Таблетки на основе гидрофильных и гидрофобных матриц Вспомогательные вещества, образующие гидрофильную матрицу относятся к группе гелеобразующих полимеров-гидроколлоидов. Наиболее широко для получения таблеток используют производные целлюлозы, природные полисахариды - камеди (ксантановая, гуаровая, аравийская, пектины, альгиновая кислота и ее натриевая соль и др.), синтетические полимеры - карбополы и полиэтиленоксид [125, 174]. Способность полимеров-матрицеобразователей к набуханию или растворению в водной среде определяется химической структурой, гибкостью макромолекул, молекулярной массой (степенью полимеризации), наличием сшивок между полимерными цепями и их частотой.

После попадания в водную среду таблетки на основе гидрофильных матриц набухают, что приводит к формированию геля, ограничивающего высвобождение ФС [67, 87]. Во время набухания диффузия воды в гидрофильную матрицу разделяет ее на области: набухшей матрицы (гель), со временем подвергающейя эрозии; набухающей матрицы; сухое ядро. С течением времени матрица подвергается эрозии вследствие перехода матрицеобразователя в раствор [135, 164]. Наличие гелевого слоя также обеспечивает мукоадгезивные свойства матрицы.

Высвобождение из подобных матриц осуществляется поэтапно. Сначала происходит растворение частиц ФС с поверхности таблетки. По мере проникновения растворителя в матрицу, протекает растворение ФС и ее диффузия через гелевую матрицу и сформированные в ней микропоры [72]. Легко растворимые ФС высвобождаются с помощью диффузии, в то время как умеренно и мало растворимые - путем эрозии (вымывания твердых часиц). Водорастворимые ФС могут выступать в качестве порообразователей и ускоряют высвобождение. Гидрофильные матрицы часто используют для обеспечения пролонгированного высвобождения мало или умеренно растворимых в воде ФС.

Гидрофобные матрицы представляют собой каркас, образованный нерастворимыми в водных средах матрицеобразователями [88,107, 118]. По происхождению матрицеобразователей гидрофобные матрицы можно подразделить на липидные и полимерные. Липидные матрицы получают из жирных восков (карнаубский воск), жирных кислот и спиртов (стеариновая кислота, бегеновая кислота, цетиловый спирт и триглицериды), и схожих по природе веществ полиоксиглицеридов - стеароилполиоксиглицериды (Ое1ишге). Полимерные (инертные) матрицы изготавливают из гидрофобных полимерных веществ - полиэтилена, поливинилхлорида, этилцеллюлозы, полимеров акриловой кислоты и ее сополимеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нифонтова Галина Олеговна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алеева, Е.В. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов / Е.В. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянова // Химико-фармацевтический журнал. -2009. -Т. 43.-№4. - С. 51-56.

2. Алексеев, К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А.Сизяков [и др.] // Фармация. -2009. -№6. - С. 49-56.

3. Алексеев, К.В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток / К.В. Алексеев, Сизяков С.А., Е.В. Блынская [и др.] // Фармация. -2009. -№8.

- С. 45-49.

4. Алексеев, К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев [и др.] // Российский химический журнал. - 2010. - №6 (54). - С.87-93.

5. Алексеев, К.В. Получение плавающих лекарственных форм / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева [и др.] // Фармация. - 2012. - №6.

- С. 35-38.

6. Анурова, М.Н. Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля: дисс. на соиск. уч. ст. кандидата фармацевтических наук: 14.04.01 / Анурова Мария Николаевна. -М., 2008. - 174 с.

7. Беленков, Ю.Н. Кардиология: национальное руководство / Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -1232 с.

8. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. / В.А. Белоусов. -М.: Медицина, 1980. -216 с.

9. Белоцерковцева, Л.Д. Особенности метаболического синдрома у женщин в различные периоды жизни: патогенез, клиника, диагностика, лечение / Л.Д. Белоцерковцева [и др.]. -М.: Академия Естествознания, 2010. -73 с.

10. Бурыкина, Г.Н. Новый отечественный препарат пирроксан в терапии больных аллергическими дерматозами / Г.Н. Бурыкина // Вестник дерматологии и венерологии. -1974. -№ 12. -С. 63-66.

11. Бурбелло, Т.А. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача / Т.А. Бурбелло, А.В. Шабров. -М.: Олма Медиа Групп, 2007. -800 с.

12. Быков, В.А / Изучение влияния различных факторов на процесс высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток // В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова. Химико-фармацевтический журнал. -2005. - № 5. - С. 40-45.

13. Государственная фармакопея Российской Федерации ХШ издание. М: 2015. Федеральная электронная медицинская библиотека. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://femb.ru/feml (дата обращения 14.01.2016)

14. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Введ. 2009-05-20. - Москва: Изд-во стандартов, 2009. - 132 с.

15. Григорьева, М.В. Полимерные системы с контролируемым высвобождением биологически активных соединений / М.В. Григорьева // БЮТЕХНОЛОГ1Я. -2011. -№2. -С. 9 - 23.

16. Громов, С.А. Лечение препаратом пирроксан больных с гипоталамическими пароксизмами / С.А. Громов // Современные медикаментозные методы терапии нервных и психических заболеваний. -1981. -№24. - С. 31-35.

17. Демина, Н.Б. Современные тенденции развития технологии матричных лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор) / Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. -2016. -№7(50). - С. 44-50.

18. Демина, Н.Б. Влагоактивизированная грануляция - перспективы применения / Н.Б. Демина, С.А. Скатков, М.Н. Анурова // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2012. -№4. - С. 41-43.

19. Емшанова, С.В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / С.В. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. -2007. - №1. - С. 41-49.

20. Езерский, М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков / М.Л. Езерский // Химико-фармацевтический журнал. -1997. -№8. -С. 98-111.

21. Зонис, Б.Я. Влияние однократного приема а-адренергического блокатора пирроксана на кардио- и гемодинамику у здоровых людей и больных артериальными гипертензиями / Б.Я. Зонис., В.Б Брин // Кардиология. -1979. -№10. -С. 102-104.

22. Ибатов, А.Н. Клиническое испытание пирроксана в психиатрической клинике/ А.Н. Ибатов // Здравоохранение Казахстана. -1979. -№2. - С. 46-47.

23. Иванова, С.А., Распределение адреноблокирующего препарата пирроксана в организме белых крыс /С.А. Иванова, С.С. Крылов, А.Н. Петров // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. -1976. -№12. - С. 1453-1455.

24. Исламова, М.Н. Исследование эффектов амбена, эмоксипина, димефосфона при метроррагиях у больных миомой матки: автореф. дисс. на соиск. уч. ст. кандидата мед. наук: 14.00.25, 14.00.01 / Исламова Марина Николаевна. - Саранск, 2009. -19 с.

25. Карбовская, Ю.В. Разработка составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения в псевдоожиженном слое: диссер. на соискание уч. ст. кандидата фарм. наук: 14.04.01 / Карбовская Юлия Витальевна. -СПб., 2010. -236 с.

26. Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Фармация. -2012. -№3. -С. 38-40.

27. Ковшель, А.Ю. Таблетки бетагистина пролонгированного высвобождения: разработка состава и технологии / А.Ю. Ковшель, Е.В. Флисюк, С.В. Оковитый // Фармация. -2014. - №6. -С. 40-43.

28. Колодина, Н.Н. Опыт применения пирроксана в практике лечения поздних токсикозов / Н.Н. Колодина, Л.Н. Гранат, В.В. Абрамченко // Вопросы охраны материнства и детства. -1975. -№ 4. -С. 75 - 77.

29. Коржавых, Э.А. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев // Российские аптеки. 2003. - №12. - С.30-32.

30. Крылов, С.С. Фармакологическая характеристика пророксана / С.С. Крылов, Н.Т. Старых // Фармакология и токсикология. -1973. -.Т. 36.-№4. -С. 396-399.

31. Крылова, С.А. Распределение адреноблокирующего препарата пирроксана в организме белых крыс / С.А. Крылов, С.С. Крылов, А.Н. Крылов [и др.] // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. - 1976. - №12. -С. 1453-1455.

32. Куценко, Т.А. Применение биологически активных веществ (амбен, галаскорбин, каланхое, прополис) для профилактики и лечения гнойных осложнений травм опорно-двигательного аппарата / Т.А. Куценко, А.Е. Шамрай, М.К. Панченко [и др.]. - Киев: Киевский научно-исследовательский институт ортопедии, 1981. -16 с.

33. Леонова, М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1/ М.В. Леонова // Лечебное дело. -2009. -№2. -С.21-31.

34. Маковская, Ю.В., Исследование и моделирование процесса инкапсуляции / Ю.В. Маковская, А.А. Аванесова, М.Г. Гордиенко // Успехи в химии и химической технологии. -2008. -№1. -С. 24-29.

35. Меньшутина, Н.В., Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства. Том 1 / Н.В. Меньшутина, Ю.В. Мишина, С.В.Алвес.- М.: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с.

36. Меркулов, М.Ф., Ингибиторы фибринолиза (обзор) / М.Ф. Меркулов, И.Б. Малюгина // Фармакология и токсикология. -1969. -№ 3. -С. 362-372.

37. Миронов, А.Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов, В.А. Меркулов, В.А. Бунатян [и др.]. -М: Гриф и К, 2012. -944 с.

38. Мустафин, Р.И. Интерполимерные сочетания химически комплементарных типов сополимеров Eudragit® как новое направление в создании пероральных систем доставки и лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор) / Р.И. Мустафин // Химико-фармацевтический журнал. -2011. -Т.45. -№5. - С.28-39.

39. Нифонтова, Г.О. Разработка состава и изучение высвобождения перорального пролонгированного лекарственного препарата амбена на основе гидрофобных матриц // Г.О. Нифонтова, О.В. Долотова, И.В. Саранцева // Химико-фармацевтический журнал. -2016. -Т.50. -№2. -С.23-28. (переводная версия: Formulation Development and Study of Prolonged Release from Amben Peroral Preparations Based on Hydrophobic Matrices / G.O. Nifontova, O.V. Dolotova, I.V. Sarantseva [et al] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2016. - Vol. 50. - N. 2. - P. 90-95.).

40. Нифонтова, Г.О. Разработка технологии получения перорального лекарственного препарата амбена с пролонгированным высвобождением // Г.О. Нифонтова, С.П. Кречетов, Е.В. Коростылев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2016. -Т. 50. -№8. - С.39-44. (переводная версия: Development of Manufacturing Technology for Prolonged-Release Oral Amben Preparation / G.O.Nifontova, S.P. Krechetov, E.V.Korostylev [et al] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2016. - Vol. 50. - N. 8. - P. 537-542).

41. Нифонтова, Г.О. Разработка состава и изучение высвобождения пророксана из таблеток пролонгированного действия /Г.О. Нифонтова, С.П. Кречетов, О.В. Долотова [и др.] // Фармация. - 2016. -№8. - С. 28-33.

42. Нифонтова, Г.О. Выбор гранулирующего агента при разработке технологии получения перорального лекарственного препарата пророксана в виде плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением / Г.О. Нифонтова, С.П. Кречетов, И.И. Краснюк [и др.]. М.: Материалы XXIII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство» 11-14 апреля 2016 г., 2016 г. - С. 196-197.

43. Нифонтова, Г.О. Получение «плавающих» таблеток с прологированным высвобождением пророксана / Г.О. Нифонтова, С.П. Кречетов, О.В. Долотова [и др.] // Фармация. - 2017. -№1. - С. 37-41.

44. Отчет о проведении третьей фазы клинических исследований (расширение показаний) препарата амбен в качестве средства детоксикации при эндотоксикозе, обусловленном острыми отравлениями веществами нейротропного действия: отчет о НИР. М.: Научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.В. Склифософского, 2007. - 12 с.

45. Пирроксан - новый адреноблокирующий препарат. М.: Центральное Бюро научно-технической информации медицинской промышленности, 1974. - 26 c.

46. Полковникова, Ю.А., Степанова Э.Ф. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола (обзор) / Ю.А. Полковникова, Э.Ф. Степанова // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. -2011.-Т.13. -№4.-С.190-193.

47. Петерс, Х. Дж. В. Функциональные свойства лактозы для сухой грануляции / Х. Дж. В. Петерс // Фармацевтические технологии и упаковка. -2009. -№ 3. -С. 64-66.

48. Подзолков, В.И. Современные подходы к диагностике и лечению артериальной гипертензии / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Д.А. Напалков // Ожирение и метаболизм. -2005. -№3. - С.2-10.

49. Регистр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.regmed.ru (дата обращения 16.02.2014).

50. Руководство по стандартизации лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева, В.Л. Багировой, В.Б. Герасимова. - М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2006. - 352 с.

51. Сон, А.В. Разработка состава и технологии таблеток лорноксикама с регулируемым высвобождением / А.В. Сон, В.А. Вайнштейн // Химико-фармацевтический журнал.-2014. - №1.- С. 30-36.

52. Составление брошюры исследователя (для проведения клинических испытаний) с целью изучения возможности использования препарата амбен в качестве детоксиканта при оппортунистических заболеваниях в условиях снижения лейкоцитов (основной синдром лучевой болезни): отчет о НИР. СПб.: Институт токсикологии МЗ РФ, 2003. - 8 с.

53. Скрипачева, Л.В. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Л.В. Скрипачева // Казахстанский фарм. вестник журн.- 2005. - №16 (236). - С.24-25.

54. Ступин, В.А. Особенности консервативной терапии пациентов с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки / В.А. Ступин [и др.] // Фарматека. -2011. -№2. -С.58-63.

55. Тихонова, Н.В. Технология самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных веществ / Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская [и др.] // ВНМТ. -2014. -№1. - С.128-133.

56. Харенко, Е.А., Мукоадгезивные лекарственные формы (обзор) / Е.А. Харенко, Н.И. Ларионова, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. -2009. -Т.43.-№4. -С. 21-29.

57. Ходжава, М.А. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств / М.А. Ходжава, Н.Б. Демина, С.А. Скатков [и др.] // Фармация. -2011. -№7. -С. 31-33.

58. Хойхман Д. Разработка гастроретентивной платформы и таблеток пролонгированного действия на ее основе: диссертация на соискание уч.ст. кандидата фарм. наук : 15.00.01 / Хойхман Давид. -СПб., 2006. -106 с.

59. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. С.Н. Быковского, И.А. Василенко, Н.Б.Деминой [и др.]. -М.: Изд-во Перо, 2015. - 472 с.

60. Шпрах, З. С. Разработка и валидация методики количественного определения цифетрилина в таблетках / З.С. Шпрах, Е.В. Игнатьева, И.В. Ярцева // Российский биотерапевтический журнал. -2016. -№3. -С. 55-61.

61. Amorphous Solid Dispersions: Theory and Practice / N. Shah, H. Sandhu, D.S. Choi [et al]. - New York: Springer, 2014. - 699 p.

62. Asija Rajesh, Rathi Harish, Asija Sangeeta. Matrix tablet: a promising tool for oral controlled release drug delivery // Asian Journal of Pharmaceutical Research. -2013. - N. 4. - Р. 213-219.

63. Avdeef A. Physicochemical profiling (solubility, permeability and charge stage) // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2001. - N. 1. - P. 277-351.

64. Avdeef A. Anomalous solubility behavior of several acidic drugs // ADMET & DMPK. - 2014. - Vol. 2. - N. 1. - P.33-42.

65. Avdeef A. Solubility of sparingly-soluble ionizable drugs // Advanced Drug Delivery Reviews. - N.59. - 2007. P. 568-590.

66. Abdel-Rahman S. I., Mahrous, G. M., El-Badry M. Preparation and comparative evaluation of sustained release metoclopramide hydrochloride matrix tablets // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2009. Vol. 4 - N. 17. P. 283-288.

67. Analysis of the swelling and release mechanisms from drug delivery systems with emphasis on drug solubility and water transport // P. Colombo, R. Bettini, P. Santi [et al] // Journal of Controlled Release. - 1996. - N. 39. - P. 231-237.

68. Application of Carbopol® to controlled release preparations I. Carbopol® as a novel coating material / M. Muramatsu, K. Kanada, A. Nishida [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2000. - N. 199. P. 77-83.

69. A review on bilayer floating tablets / S. Karudumpala, C. Madhusudhana Chetty, K. Gnanaprakash [et al] // International journal of research in pharmaceutical sciences. - 2013. -N. 4. - P. 354-360.

70. Ashland — from matrix to film coating, your full-service pharmaceutical technology resource [Электронный ресурс]. URL: http://www. ashland.com/file_source/Ashland/Product/Documents/Pharmaceutical/ PC_11607_Pharmaceutical_Applications.pdf (дата обращения: 12.12.2016).

71. Buhler V. Kollidon. Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry. - Ludwigshafen: BASF the Chemical Company. - 2008. - 330 p.

72. Calculation of the Required Size and Shape of Hydroxypropyl Methylcellulose Matrices to Achieve Desired Drug Release Profiles / J. Siepmann, H. Kranz, N. Peppas [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2000. -N. 201. P. 151-164.

73. Chansanroj K., Betz G. Sucrose esters with various hydrophilic-lipophilic properties: Novel controlled release agents for oral drug delivery matrix tablets prepared by direct compaction // Acta Biomaterialia. - 2010. - N. 6. - P. 31013109.

74. Characterization of solid dispersion of itraconazole prepared by solubilization in concentrated aqueous solutions of weak organic acids and drying / T. Parikh, H.K. Sandhu, T.T. Talele [et al] // Pharmacetical Research. - 2016. -Vol. 33. - P. 1456 - 1471.

75. ChemAxon. Marvin Suite [Электронный ресурс]. URL: https://www.chema xon.com/download/marvin-suite/#marvin (дата обращения: 15.01.2015).

76. Comparative study on the different techniques for the preparation of sustained-release hydrophobic matrices of a highly water-soluble drug / S. M. Abd El-Halim, M. M. Amin, O.N. El-Gazayerly [et al] // Drug Discoveries & Therapeutics. - 2010. - N. 4. - P. 484-492.

77. Comprehensive Chiroptical Spectroscopy, Volume 2: Applications in Stereochemical Analysis of Synthetic Compounds, Natural Products, and Biomolecules / N.Berova, P.L. Polavarapu, K. Nakanishi [et al]. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc, 2012. - 853 p.

78. Conte U., Maggi L. Modulation of the dissolution profiles from Geomatrix® multi-layer matrix tablets containing drugs of different solubility // Biomoterials. -1996. - Vol. 9. - N. 17. - P. 889-896.

79. Conte U., Maggi L. Geomatrix® system for controlled release of drugs [Электронный ресурс]. URL: http://old.unipr.it/arpa/dipfarm/conf/abstracts/conte. html (дата обращения: 11.09.2016).

80. Danckwerts M.P. Development of a zero-order release oral compressed tablet with potential for commercial tabletting production // International Journal of Pharmaceutics. - 1994. - N. 112. - P. 37-45.

81. Desai A., Lee M. Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care. -Bethesda: ASHP, 2007. - 525 p.

82. Development and evaluation of sustained-release Compritol® 888 ATO matrix mini-tablets // M. Roberts, D. Velucci, S. Mostafa [et al] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2012. - N. 9. - P. 1068-1076.

83. Development and evaluation of glibenclamide floating tablet with optimum release / E. A. Essa, F.E. Elkotb, E.E. Zin Eldin [et al] // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2015. - Vol. 27. - P. 28-36.

84. Development of novel sustained-release system, disintegration-controlled matrix tablet (DCMT) with solid dispersion granules of nilvadipine / N. Tanaka, K. Imai, K. Okimoto [et al // Journal of Controlled Release. - 2006. - Vol. 1 - N. 112. - P. 51-56.

85. Draganoiu E.S. The evaluation of Kollidon® SR for pH-independent extended release matrix systems. - PhD thesis, University of Cincinnati, 2003. -198 p.

86. Draganoiu E., Sakr A. Development and in vitro in vivo evaluation of extended release propranolol tablets. Part I: Development and in vitro evaluation // Die Pharmazeutische Industrie. 2006. - Vol. 68. - N. 1. - P. 111-115.

87. Drug diffusion front movement is important in drug release control from swellable matrix tablets / P.Colombo, R. Bettini, G. Massimo [et al] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1995. - N. 8. - P. 991 - 997.

88. Drug release from extruded solid lipid matrices: theoretical predictions and independent experiment / S. Güres, F. Siepmann, J. Siepmann [et al] // European Journal of Pharmacetics and Biopharmacetics. - 2012. - N. 80. - P. 122 - 129.

89. Effect of compression force on biopharmaceutical characteristics of Eudragit RS-based cephalexin tablets / R.-M. Pacheco, J.L. Vila-Jato, A. Concheiro [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 1988. - Vol. 47. - N. 1-3. - P. 37-42.

90. Effect of formulation parameters on the drug release and floating properties of gastric floating two-layer tablets with acetylsalicylic acid / C. Has?i?ek, G. Yüksel-Tilkan, B. Türkmen [et al] // Acta Pharm. - 2011. - N. 61. - P. 303-312.

91. Effects of formulation variables and postcompression curing on drug release from a new sustained release matrix material: polyvinylacetate povidone / Z.J. Shao, Ml. Farooqi, S. Diaz [et al] // Pharmaceutical Development and Techology. -2001. - N. 6. -P. 247-254.

92. Elzoghby A. O. Gelatin-based nanoparticles as drug and gene delivery systems: Reviewing three decades of research // Journal of Controlled Release. -2013. - N. 172. - P. 1075-1091.

93. Extruded and spheronized beads containing Carbopol® 974P to deliver nonelectrolytes and salts of weakly basic drugs / G.S. Bommareddy, S. Paker-Leggs, K.K. Saripella [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. -Vol. 321. - N. 1-2. - P. 62-71.

94. Fell T.J. Targeting of drugs and delivery systems to specific sites in the gastrointestinal tract // Journal of Anatomy. - 1996. - N. 189. - P. 517-519.

95. Floating tablets for controlled release of ofloxacin via compression coating of hydroxypropyl cellulose combined with effervescent agent / Qi X, H.Chen, Y. Rui [et al] // International Journal of Pharmacetics. - 2015. - Vol. 1-2. - N. 489. -P. 210-217.

96. Formulation and in vitro evaluation of theophylline matrix tablets prepared by direct compression: effect of polymer blends / I. El-Bagory, N. Barakat, M.A. Ibrahim [et al] // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2012. - N. 20. - P. 229 -238.

97. Formulation and Evaluation of Floating Tablet of Captopril / Sameer Singh, K. Prajapati, A.K. Pathak [et al] // International Journal of PharmTech Research. -2011. - N. 1. - P. 333-341.

98. Formulating Controlled Release Tablets and Capsules with Carbopol ® Polymers [Электронный ресурс] // Pharmaceutical Bulletin the 31st Edition. [2011]. URL: https://www.google.ru/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0ah UKEwic2_9yIzSAhXEJZoKHY03DpgQFggcMAA&url=https%3A%2F%2Fww

w.researchgate.net%2Ffile.PostFileLoader.html%3Fid%3D56e19ddeed99e1d4483

201

ab48f%26assetKey%3DAS%253A338124577230860%25401457626589966&usg =AFQjCNH899Nh0nbK6z_WHjAdt5RvQk5QDg&cad=rjt (дата обращения: 11.12.2016).

99. Foundation review: MRI as a tool for evaluation of oral controlled release dosage forms / P. P. Dorozynski, P. Kulinowski, A. Mlynarczyk [et al] // Drug Discovery Today. - 2012. - Vol. 17. - N. 3-4. - P. 110 - 123.

100. Frenning G. Modelling drug release from inert matrix systems: From moving-boundary to continuous-field descriptions // International Journal of Pharmaceutics. - 2011. - N 1. - P. 88-99.

101. .Gad S. C. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2008. - 1384 p.

102. Garbacz G., Klein S. Dissolution testing of oral modified-release dosage forms // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2012. - N. 64. - P. 944-968.

103. Garg R., Gupta G.D. Progress in controlled gastroretentive delivery systems // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2008. - N. 7. - P. 1055-1066.

104. Grund J. Formulation and evaluation of water-insoluble matrix drug delivery systems and modelling of drug release. - PhD thesis, Free University of Berlin, 2013. - 136 p.

105. Grund J., Korber M., Bodmeier R. The effect of polymer properties on direct compression and drug release from water-insoluble controlled release matrix tablets // International Journal of Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 469. - N. 1. -P. 94-101.

106. Gures S.; Siepmann F.; Siepmann J.; Kleinebudde P., Drug release from extruded solid lipid matrices: Theoretical predictions and independent experiments // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2012. - N. 80. - P. 122-129.

107. Hamdani J., Moës A. J., Amighi K.Physical and thermal characterisation of Precirol® and Compritol® as lipophilic glycerides used for the preparation of

controlled-release matrix pellets // International Journal of Pharmaceutics. - 2003. - N. 260. - P. 47-57.

108. Hamidi M., Azadi A., Raflei P. Hydrogel nanoparticles in drug delivery // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - N. 60. - P. 1638-1649.

109. Haresh T Mulani, Bhumin Patel, Nehal J Shah. Formulation and Evaluation of Kollidon®SR for pH-Independent Extended Release Matrix Systems for Propranolol Hydrochloride // Journal of Applied Pharmacetical Science. - 2011. -Vol. 3. - N. 5. - P. 1233-1244.

110. Hernandez Belem L., Hernández-León A., Villafuerte-Robles L. Effect of stearic acid on the properties of metronidazole/methocel K4M floating matrices // Brazilian Journal of Pharmaceutical Science. - 2009. - Vol. 45. - N. 3. - P. 497505.

111. Hiremath P.S., Saha R.N. Controlled Release Hydrophilic Matrix Tablet Formulations of Isoniazid: Design and In Vitro Studies // AAPS PharmSciTech. -2008. - Vol. 4. - N. 9. - P. 1171-1178.

112. Hong Wen, Kinam Park. Oral controlled release formulation design and drug delivery: theory to practice. Hoboken, New Jersey: John Wiliey & Sons Inc. -2010. - 363 p.

113. HPMC-Matrices for Controlled Drug Delivery: A New Model Combining Diffusion, Swelling and Dissolution Mechanisms and Predicting the Release Kinetics / J.Siepmann, H. Kranz, R. Bodmeier [et al] // Pharmaceutical Research. -1999. - Vol. 16. - N. 11. - P. 1748-1756.

114. In vitro controlled release of sodium ferulate from Compritol 888 ATO-based matrix tablets / Feng-Qian Li, Jin-Hong Hu, Jia-Xin Deng[et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - N. 324. - P. 152-157.

115. Investigation of the swelling behavior of Dome Matrix drug delivery modules by high-resolution X-ray computed tomography // E. Losi, N.A. Peppas, R.A. Ketcham [et al] // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2013. -Vol. 2. - N.23. P. 165-170.

116. Investigation of solubility and dissolution of a free base and two different salt forms as a function of pH / S. Li, S. Wong, S. Sethia [et al] // Pharmaceutical Research. - 2005. - Vol. 4. - N. 22. - P. 628-635.

117. Iovanov R.I., Tomu|a I., Leucu|A S. E. Influence of some formulation factors on the release of felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets // FARMACIA. - 2009. - Vol. 57. - N. 5. - P. 582-589.

118. Jaimini Manish, Kothari Abhay. Sustained release matrix type drug delivery system: a review // Journal of Drug Delivery & Therapeutics. - 2012. - N. 2. -P. 142-148.

119. Jain K.K. Drug Delivery Systems. Totowa, New Jersey: Humana Press, 2008. - 251 p.

120. Khan K.A., Musikabhumma P. Effect of slugging pressure on the properties of granules and tablets prepared from potassium phenethicillin // Jornal of Pharmacy and Pharmacology. - 1981. - Vol. 10. - N. 33. - P. 627-631.

121. Kramer S.F., Flynn G.L. Solubility of organic hydrochlorides // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1972. - Vol. 12. - N. 61. - P. 1896-1904.

122. Kranz H., Wagner T. Effects of formulation and process variables on the release of a weakly basic drug from single unit extended release formulations // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2006. - N. 62. -P. 70-76.

123. Krogel I, Bodmeier R. Development of a multifunctional matrix drug delivery system surrounded by an impermeable cylinder // Journal of Controlled Release. -1999. Vol. 61. - N. 1-2. P. 43-50.

124. Levina M., Rajabi-Siahboomi A. R. The Influence of Excipients on Drug Release from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrices // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2004. - Vol. 93. - N. 11. - P. 2746 - 2754.

125. Maderuelo C., Zarzuelo A., Lanao J. M. Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices // Journal of Controlled Release. -2011. - N. 154. - P. 2-19.

126. Matrix-loaded biodegradable gelatin nanoparticles as new approach to improve drug loading and delivery / K. Ofokansi, G. Winter, G. Fricker [et al] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2010. - Vol. 1. -N. 76 - P. 1-9.

127. Matrix type drug delivery system: A Review /H. Patel, D. R. Panchal, U. Patel [et al] // Journal of pharmaceutical science and bioscientific research. - 2011. - N. 3. - P. 143-151.

128. Mechanism of release from pellets coated with an ethylcellulose-based film / A.G. Ozturk, S.S. Ozturk , B.O. Palson [et al] // Journal of Controlled Release. -1990. - N. 14. - P. 203-213.

129. Microencapsulation: a promising technique for controlled drug delivery / M.N. Singh, K.S. Hemant, M. Ram [et al] // Journal of Research in Pharmaceutical Sciences. - 2010. -N. 5. - P. 65-77.

130. Mithilesh Kumar Jha. Modified release formulations to achieve the quality target product profile (QTPP) // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2012. - N. 8. - P. 2376-2386.

131. Morrison R. T., Boyd R. N. Organic Chemistry. - Boston: Allyn and Bacon, 1973. - 1434 p.

132. Navin Dixit, Sheo Dutt Maurya, Bhanu P.S.Sagar. Sustained release drug delivery system // Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology. -2013. - N. 1. - P. 305 - 310.

133. Nott K.P. Magnetic resonance imaging of tablet dissolution // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.- 2010. - Vol. 74. - P. 78-83.

134. Nur A.O., Zhang J.S. Captopril floating and/or bioadhesive tablets: design and release kinetics // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2000. -N. 26. - P.965-969.

135. Omidian H., Park K. Swelling agents and devices in oral drug delivery // J. DRUG DEL. SCI. TECH. - 2008. - N. 18. - P. 83-93.

136. Optimisation of floating matrix tablets and evaluation of their gastric residence time / S. Baumgartner, J. Kristl, F. Vrecer [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2000. - N. 195. P. 125-135.

137. Oral controlled release drug delivery system: an overview / M.Kushal, M. Monali, M. Durgavati [et al] // International Research Journal of Pharmacy. - 2013. -N. 4. - P. 70-76.

138. Oral Drug Delivery Technologies [Электронный ресурс]. URL: http://www.skyepharma.com/technologies/oral-drug-delivery-technologies (дата обращения: 15.08.2016).

139. Oral sustained release drug delivery system: an overview / Chugh Isha, S. Nimrata, A.C. Rana [et al] // International Journal of Pharmacy. - 2012. - N. 3. -P. 57 - 62.

140. Oral pulsatile drug delivery systems // A. Maroni, L. Zema, M. Cerea [et al] // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2005. - N. 2. - P. 856 - 871.

141. Ozguney I., Shuwisitkul D., Bodmeier R. // Development and characterization of extended release Kollidon® SR mini-matrices prepared by hot-melt extrusion // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2009. - Vol. 73 - N. 1. - P. 140-145.

142. Parikh D. M. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition. - New York: Marcel Dekker Inc, 1997. - 676 p.

143. Perrie Y., Rades T. Pharmaceutics - drug delivery and targeting. - London: Pharmaceutical Press, 2012. - 256 p.

144. Pharmacopeia of the United State. USP 38/NF 33. 2015.

145. Pharmaceutical Applications of Hot-Melt Extrusion: Part I / M. M. Crowley, F. Chang, M.A. Repka [et al] // Drug Development and Industrial Pharmacy. -2007. - N. 33. -P. 909 - 926.

146. Physical characterizations and sustained release profiling of gastroretentive drug delivery systems with improved floating and swelling capabilities / Ying-

Chen Chen, H.O. Ho,T.Y. Lee [et al] // International Journal of Pharmaceutics. -2013. - N. 1-2. - P. 162-169.

147. Physical and technological parameters influencing floating properties of matrix tablets based on cellulose ethers / S. Baumgartner, J. Smid-Korber, F. Vreces [et al] // S T P Pharma. - 1998. - Vol. 5. - N. 8. - P. 285-290.

148. Plasticizing effect of ibuprofen induced an alteration of drug released from Kollidon SR matrices produced by direct compression / C. Wiranidchapong, N. Ruangpayungsak, P. Suwattanasuk [et al] // Drug development and industrial pharmacy. - 2015. - Vol. 43 - N. 6. - 1037-1046.

149. Pluronic-g-poly(acrylic acid) copolymers as novel excipients for site specific, sustained release tablets / R. Barreiro-Iglesias, L. Bromberg, M. Temchenko [et al] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2005. - N. 26. - P. 374-385.

150. Poloxamer 407 microspheres for orotransmucosal drug delivery. Part I: Formulation, manufacturing and characterization // B. Albertini, N. Passerini, Di Sabatino M. [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 2010. - N. 39. -P. 71-79.

151. Preparation and characterization of Compritol 888 ATO matrix tablets for the sustained release of diclofenac sodium / M. Roberts, L. Pulcini, S. Mostafa [et al] // Pharmaceutical Development and Technology. - 2013. - Vol. 20. - N. 4. - P. 507512.

152. Preparation, characterisation and photosensitivity studies of solid dispersions of diflunisal and Eudragit RS100® and RL100® / R. Pignatello, M. Ferro, De Guidi G. [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 1998. - Vol. 218. -N. 1-2. - P. 27-42.

153. Preparation of multiple-unit floating-bioadhesive cooperative minitablets for improving the oral bioavailability of famotidine in rats / X. Zhu, X. Qi, Z. Wu [et al] // Drug Delivery. - 2014. - N. 21. P. 459-466.

154. Properties of tablets containing granulations of ibuprofen and an acrylic copolymer prepared by thermal processes / M. Kidokoro, N.H. Shah, A.W. Malick

207

[et al] // Pharmaceutical Development and Technology. -2001. - Vol. 6. - N. 2. -P. 263-275.

155. Rathbone M. J., Hadgraft J., Roberts M. S. Modified-Release Drug Delivery Technology. - New York: Marcel Dekker Inc., 2002. - 1032 p.

156. Rational Design of Oral Modified-Release Drug Delivery Systems. Developing Solid Oral Dosage Forms / Y.Qiu, Y. Chen, G.G.Z. Zhang [et al]. -San Diego: Academic Press, 2009. - P. 469-499.

157. Relationship between slugging pressure and Brittle fracture tendency - a case study for Aspirin tablets / F.E. Eichie, R.S. Okor, M.U. Uhumwangho [et al] // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2005. - Vol. 2. - N. 4. - P. 483487.

158. Reza S., Quadir M. A., Haider S. Sh. Comparative evaluation of plastic, hydrophobic and hydrophilic polymers as matrices for controlled-release drug delivery // Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2003. - Vol. 6. -N. 2. - P. 274-291.

159. Saini Nisha, Mathew G., Lincy J. Matrix Tablets: An Effective Way for Oral Controlled Release Drug Delivery // Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. -2012. - N. 8. - P. 165-170.

160. Sakr W., Alanazi F., Sakr A. Effect of Kollidon SR on the release of Albuterol Sulphate from matrix tablets // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2011. -N. 19. - P. 19-27.

161. Sarika Pundir, Ashutosh Badola, Deepak Sharma. Sustained release matrix technology and recent advance in matrix drug delivery system: a review // International Journal of Drug Research and Technology. -2013. - N. 3. -P. 12-20.

162. Serajuddin A.T. Salt formation to improve drug solubility // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - Vol. 7 - N. 59. - P. 603-616.

163. Sieg U., Flähmig. Die fibrinolytische Aktivität des peripheren und des uterinen Blutes und ihre Beeinflussung durch p-Aminomethylbezoesäure

(PAMBA) bei Gestosen // Zentralblatt für Gynäkologie. -1969. - N. 51. - S. 1662 -1666.

164. Siepmann J., Peppas N.A. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. - Vol. 64. - P. 163 -174.

165. Singh B. N., Kim K. H. Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention // Journal of Controlled Release. -2000. - Vol. 3. - N. 63. - P. 235-259.

166. Skoug J.W., Mikelsons M.V., Vigneron C.N., Stemm N.L. Qualitative evaluation of the mechanism of release of matrix sustained-release dosage forms by measurement of polymer release // Journal of Controlled Release. -1993. -N. 27. P. 227-245.

167. Solid lipid excipients - Matrix agents for sustained drug delivery / Y. Rosiaux [et al] // Journal of Controlled Release. - 2014. - N. 188. - P. 18-30.

168. Solubility-pH profiles of some acidic, basic and amphoteric drugs / E. Shoghi, E.Fuquet, E. Bosch [et al] // The European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. - Vol. 1-2. - N. 48. - P. 291-300.

169. Staniforth J.N., Baichwal A.R. TIMERx: novel polysaccharide composites for controlled/programmed release of drugs in gastrointestinal tract // Expert Opinion Drugs. - 2005. - Vol. 2. - N. 3. - P. 587-595.

170. Study of morphine hydrochloride percolation threshold in Eudragit® RS-PM matrices / L.M. Melgoza, I. Caraballo, J. Alvarez-Fuentes [et al] // International Journal of Pharmaceutics. - 1998. - N. 170. - P. 169-177.

171. Strübing S., Metz H., Mäder K. Characterization of poly(vinyl acetate) based floating matrix tablets // Journal of Controlled Release. - 2008. - Vol 2. - N. 126. - P. 149-155.

172. Tapaswi Rani Dash, Pankaj Verma. Matrix Tablets: An Approach towards Oral Extended Release Drug Delivery // International Journal of Pharma Research & Review. - 2012. - N. 2. - P. 12 - 24.

173. Technical Information-Quickstart. EUDRAGIT® L 100 and/or S 100. Evonik Industries AG.- 2011. - Vol. 30. - 2 p.

174. The role of oral controlled release matrix tablets in drug delivery systems /Ali Nokhodchi, S. Raja, P. Patel [et al] // BioImpacts. - 2012. - N. 2. - P. 175-187.

175. The role of compression force in floating tablet formula optimization / P. Colombo, D. Provasi, M. G. Borazza [et al] // Acta Pharmaceutica Technologica. -1989. - N. 35. -P. 168-170.

176. Timmins P., Pygall S.R., Melia C.D. Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled Release. - New York: Springer, 2014. - 326 p.

177. Timmermans J., Moës A.J. How well do floating dosage forms float? // International Journal of Parmaceutics. - 1990. - N. 62. - P. 207 - 216.

178. Ungnade H., Lamb R.W. The Absorption Spectra of Benzoic Acid and Esters // Journal of American Chemistry Society. - 1952. - Vol. 15. - N. 74. -P. 37893794.

179. US 2006/0159749 A1, Int. Cl. A61K 9/20. Controlled release and taste making oral pharmaceutical composition / Roberto Villa, Massimo Pedrani, Mauro Ajani, Lorenzo Fossati (IT); YOUNG & THOMPSON. № US 2006/0159749 ; Appl. No.: 11/378,378; publ. date Jul. 20, 2006. 4 p.

180. Using METHOCEL Cellulose Ethers for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems [Электронный ресурс]. URL: http://www. colorcon. com/literature/marketing/mr/Extended%20Release/METHOC EL/English/hydroph_matrix_broch.pdf (дата обращения: 23.08.2016).

181. WO2007106960 A9. Controlled-release floating dosage forms Vanderbist Fr., Baudier Ph., Deboeck A., Amighi K., Goole J. (Laboratoires Smb S.A, Belgium) Publication date: 2007-09-27.

182. WO/2007/106957. IPC: A61K 9/46, A61K 9/00, A61K 9/20. MULTIPLE UNITS CONTROLLED-RELEASE FLOATING DOSAGE FORMS. Vanderbist Fr., Baudier Ph., Deboeck A., Amighi K., Goole J. (Laboratoires Smb S.A, Belgium) Publication date: 2007-09-27.

183. Wilson C. G., P. J. Crowley. Controlled Release in Oral Drug Delivery. New York: Springer, 2011. - 414 p.

184. Yang L, Fassihi R. Examination of drug solubility, polymer types, hydrodynamics and loading dose on drug release behaviour from a triple-layer asymmetric configuration delivery system // International Journal of Pharmaceutics. -1997. - N. 155. - P. 219-29.

185. Yang W.-W., Pierstorff E. Reservoir-Based Polymer Drug Delivery Systems // Journal of Laboratory Automation. - 2012. - Vol. 17. - N. 1. - P. 50-58.

186. Yoon Yeo, Kinam Park. A new microencapsulation method using an ultrasonic atomizer based on interfacial solvent exchange // Journal of Controlled Release. - 2004. - N. 100. - P. 379-388.

187. Zare Nezhad B.. Prediction of the Solubility of 6APA in Aqueous Phase and Optimum Control Scheme for Batch Crystallization Process through pH Variation // Korean Journal of Chemical Engineering. - 2002. - Vol. 6. - N. 19. P. 992-995.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СОКРАЩЕНИЯ

BP - British Pharmacopoiea (Фармакопея Великобритании)

FOV - Field-of-view (поле обзора)

JP - Japanese Pharmacopeia (Фармакопея Японии)

ISO - International Organization for Standardization (Международная

организация по стандартизации)

Ph.Eur. - European Pharmacopoeia (Европейская Фармакопея)

USP - United States Pharmacopoiea (Фармакопея США)

БКС - биофармацевтическая классификационная система

ВРД - высшая разовая доза

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГОСТ - государственный отраслевой стандарт

ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза

ГПЦ - гидроксипропилцеллюлоза

ГФ - государственная фармакопея Российской Федерации

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИК - инфракрасный (спектр, спектроскопия)

ИПК - интерполимерный комплекс

КМЦ - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОСТ - отраслевой стандарт

ОФС - общая фармакопейная статья

ПАВ - поверхностно-активное вещество

РД - разовая доза

ТУ - технические условия

УФ - ультрафиолетовый (спектр, спектрофотометрия)

3-ФП -3-фенилпирролидин

ФС - фармацевтическая субстанция

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Ksp - произведение растворимости

Ka - константа диссоциации

pI - изоэлектрическая точка

Ct - суммарная концентрация вещества в растворе; насыщенная

концентрация tR - время удерживания X - длина волны

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Анализ ассортимента ЛП группы ингибиторов фибринолиза

Таблица 1

МНН

Торговое название

Производитель Вид ЛФ Доза

Комментарий

Аминометил

бензойная

кислота

Амбен

ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России (Россия)

Раствор для

внутривен

ного

введения

50 мг

Амино- Аминокап ОАО НПК Раствор 50 мг/мл

капроновая роновая «Эском» (Россия) для

кислота кислота ОАО "Московское инфузий

производственное

химико-

фармацевтическое

объединение им.

НА.Семашко"

(Россия)

ОАО «Биохимик»

(Россия)

ОАО "Фирма

Медполимер"

(Россия)

ЗАО "Ист-Фарм"

(Россия)

ОАО

«Несвижский

завод

медицинских

препаратов»

(Белоруссия)

ОАО

"Дальхимфарм"

(Россия)

Транекса-

мовая

кислота

Транексам

ОАО "Нижфарм" (Россия)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

500 мг

Система резервуар-ного типа с оболочкой на основе ГПМЦ

Продолжение таблицы 1

МНН

Торговое название

Производитель Вид ЛФ

Доза

Комментарий

Троксами нат

Стагемин

Транскара

ООО «Мир-Фарм» (Россия) Хилтон Фарма Раствор для (Пвт) Лтд внутривенно

(Пакистан) ОАО

«Новосибхимфа рм» (Россия) ОАО

«Верофарм» (Россия)

го введения Раствор для внутривенно го введения

250 мг

50 мг/мл 100 мг/мл

50 мг/мл

Апротинин Апротекс ООО "ЛЭНС- Раствор для 10000 КИЕ/

Фарм"(Россия) инфузий мл

Гордокс ОАО "Гедеон Концентрат 10000 КИЕ/мл

Рихтер" для

(Венгрия) приготовлен

ия раствора

для

внутривенно

го введения

Аэрус Пласт ОАО Аэрозоль для 85 КИЕ

(Россия) ингаляций

Ингитрил ФГУП "НПО 15 ЕД

"Микроген"

(Россия)

Контрикал АВД.фарма Лиофилизат 10000 АТрЕ

ГмбХ и Ко.КГ для

(Германия) приготовлен

Тева ия раствора

Фармацевтическ для

ие Предприятия внутривенно

Лтд. (Израиль) го введения

Веро- ОАО 30000 АТрЕ

Наркап® "Верофарм"

(Россия)

Примечание. КИЕ - калликреин-ингибирующая единица, АТрЕ -антитрипсиновая единица.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Анализ ассортимента ЛП группы неселективных а-адреноблокаторов

Таблица 1

МНН Торговое Производитель Вид ЛФ Доза Комментарий

название

Ницер- ОАО «Синтез» Лиофилизат 4 мг -

голин (Россия) для

приготовления

раствора для

инъекций

Ницер- ЗАО Таблетки 10 мг Не являются

голин «ФП «Оболенское» покрытые системой

Ницер- АВВА РУС ОАО оболочкой 10 мг резервуарного

голин (Россия) типа, отсутствует

оболочка на

основе полимера

Ницер- ФГУП «НПО Лиофилизат 4 мг -

голин «Микроген» для

(Россия) приготовления

Ницер- Ницер- ОАО «Московское раствора для

голин голин производственное инъекций

химико-

фармацевтическое

объединение им.

Н.А. Семашко»

(Россия)

Пфайзер Италия Таблетки 30 мг Система

С.р.Л. (Италия) покрытые резервуарного

оболочкой типа с оболочкой

на основе ГПМЦ

Сермион Пфайзер ИНК Лиофилизат 4 мг -

(США) для

приготовления

раствора для

инъекций

Эрго- Кофетамин ОАО «Татхимфарм- Таблетки 1 мг Не являются

тамин препараты» покрытые системой

(Россия) оболочкой резервуарного

типа, отсутствует

оболочка на

основе полимера

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Спектры поглощения ФС амбена, вспомогательных веществ и извлечений ФС из таблеток С2 и С3 при определении подлинности таблеток-

ядер

1,000 0,800 0,600

<л

.а <

0,400 0,200

0,000

210,00 240,00 260,00 280,00 300,00

пт.

Рисунок 1 - Спектры поглощения раствора стандартного образца амбена

(1;-), извлечения амбена из таблеток составов С2 (2; — ■—) ;

В3(3;---); компонентов таблетки плацебо С2 (4;---) и

В3 (5; - - -).

ядер

,00 240,00 260,00 280,00 300

пт.

Таблица 1

СПЕЦИФИКАЦИЯ Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг

Показатель Метод Норма

Описание Визуальный ГФ XIII Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Подлинность Спектро-фотометрия ГФ XIII ВЭЖХ ГФ XIII Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 300 нм характеризуется наличием максимумов поглощения при 232±2 нм и 274±2 нм и должен соответствовать спектру поглощения стандартного раствора. Определяют методом ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 254±2 нм по абсолютному и относительному временам удерживания по сравнению со стандартным раствором амбена.

Однородность ГФ XIII От 0,2368 до 0,2752 г.

массы 0,256±7,5%.

Растворение ГФ XIII ОФС. 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» Суммарное количество амбена, перешедшего в среду буферного раствора с рН 1,2 должно составлять через 2 ч - не более 10%; через 2 ч растворения в среде фосфатного буферного раствора с рН 6,8 -25±10%, через 4 ч -70±10%, через 6 ч-90±10%.

Посторонние примеси ВЭЖХ ГФ XIII Единичной неидентифицированной примеси не более 0,5 %. 4-формилбензойной кислоты не более 0,25% Сумма примесей не более 0,75 %.

Продолжение таблицы 1

Показатель Метод Норма

Микробиологическая чистота ГФ XIII ОФС. 1.2.4.0002.15 «Микро-биологичес кая чистота» Категория 3.А.

Однородность дозирования ГФ XIII ОФС. 1.4.2.0008.15 «Однородность дозирования» Количественное определение содержания амбена в каждой единице лекарственного препарата проводят методом спектрофотометрии. Объем выборки 10. Первый показатель приемлемости ЛУ < 15%.

Количественное определение Спектро-фотометрия ГФ XIII От 0,09270 до 0,1075 г (0,1±7,5%).

Упаковка По 30 или 60 таблеток в банку или флакон из пластика с навинчиваемыми крышками.