Роль подтипов М-холинорецепторов в лечебном эффекте холинолитиков при экспериментальном паркинсонизме (галоперидоловая модель) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Дагаев, Сергей Глебович

• Дагаев, Сергей Глебович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дагаев, Сергей Глебович

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Основные осложнения, наблюдаемые при терапии паркинсонизма различной этиологии и способы их коррекции.

1.2 Регуляция уровня дофамина и медиаторные системы, принимающие участие в формировании уровня дофамина в ЦНС.

1.3. Экспрессия подтипов рецепторов, распределение

М-холинергических нейронов и подтипов М-холинорецепторов в различных отделах ЦНС.

1.3.1 Локализация нейронов мускаринового отдела холинергической системы.

1.3.2 Распределение мускариновых рецепторов в ЦНС.

1.3.3 Взаимодействие М-холинергической и дофаминергической систем в организации двигательной активности.

1.3.4 Фармакологические приемы оценки состояния мускаринового отдела холинергической системы.

1.4 Развитие представлений о гетерогенности М-холинорецепторов в свете знаний о селективности химических соединений.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Препараты, используемые в исследовании.

2.2. Метод оценки общей двигательной активности.

2.3. Оценка двигательной активности методом «открытое поле».

2.4. Определение рецепторной селективности на изолированных органах.

2.5. Определение выраженности экстрапирамидных нарушений на модели нейролептического паркинсонизма.

2.6. Оценка холиноблокирующей активности соединений и их избирательности в действии на отдельные подтипы мускариновых рецепторов у крыс.

2.7. Метод математического моделирования.

2.8. Определение содержания «связанного» ацетилхолина в гомогенате стриатума крыс.

2.9. Статистическая обработка данных.

2.10. Условия содержания животных и их количество.

Результаты исследования и их обсуждение.

3 Изучение эффективности ряда соединений, обладающих

М-холинергической активностью, в тесте «галоперидоловой» каталепсии.

4. Изучение фармакологической избирательности исследуемых препаратов к подтипам М-холинорецепторов.

4.1 Разработка метода количественной оценки блокады холинорецепторов МЦ-подтипа in vivo.

4.2. Фармакологическая избирательность к Мц-подтипу холинорецептора в условиях поведенческой модели.

4.3. Оценка избирательности мускариновых антагонистов, принадлежащих к различным группам химических веществ, в отношении Mr холинорецепторов in vivo.

4.4 Построение математической модели, отражающей зависимость противогалоперидоловой активности препаратов от их избирательности к различным подтипам М-холинорецепторов.

5. Изучение действия пентифина на дофаминергическую систему.

5.1. Изучение действия пентифина на дофаминергическую систему с использованием модели двигательной активности в условиях избирательной блокады дофаминовых рецепторов различных подтипов.

5.2. Изучение влияния пентифина и SCH-23390 на рецепторы изолированных органов крыс.

5.3 Влияние пентифина на уровень ацетилхолина в условиях блокады

Д2-рецепторов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль подтипов М-холинорецепторов в лечебном эффекте холинолитиков при экспериментальном паркинсонизме (галоперидоловая модель)»

Актуальность проблемы

Нарушение функций холинергического отдела нервной системы лежит в основе или сопутствует возникновению многих патологических состояний, к которым можно отнести паркинсонизм (Werneck G., 1997; Яхно Н. Н., Нодель М. Р., 2000), болезнь Альцгеймера (Рамш С. М., Петров А. Н., 1999; Takada-Takatori Y. et al., 2007; McQuail J. A. et al., 2006; Keverne J. et al., 2005), некоторые нарушения сердечного ритма (Steve В., Mark Е. D., 1999; Giessler С. et al, 1999; Xiao-Li Xu et al., 2006), язвенную болезнь (Машковский M. Д., 2005), отравления антихолинэстеразными ядами (Прозоровский В. Б., Саватеев Н. В., 1976; Крылов С. С. и др., 1999; Куценко С. А., 2004) и другие виды патологии (Fukutake Т. et al., 1993).

В связи с этим, холинергические лиганды, в частности блокаторы мускариновых рецепторов (синонимы: М-холинолитики, М-холино-блокаторы), находят широкое применение в качестве лекарственных средств.

Среди лекарственных средств, применяемых для профилактики и коррекции экстрапирамидных расстройств, важное место принадлежит препаратам, обладающим центральной холиноблокирующей активностью (McEvoy J. P., 1983). Наибольшее распространение, в настоящее время, получило применение таких М-холиноблокаторов как тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан, апо-трайгекс, трифен), а также очень близких по структуре и активности препаратов — трипериден (норакин) и бипериден (акинетон). Реже используются бенактизин (центральный холинолитик, обладающий наряду с транквилизирующим, спазмолитическим действием, имеющий синонимы — амизил, актозин, парасан и т. д.), дифенилтропин (тропацин), дексетимид (тремблекс). До 1989 года применялся также отечественный препарат амедин. До появления синтетических холинолитиков в клинике паркинсонизма использовали атропин и препараты красавки.

В основе терапевтического действия мускариновых антагонистов так же, как и при возникновении побочных реакций, лежит их взаимодействие со специфическими биологическими мишенями — М-холинорецепторами. Кроме того, необходимость длительного применения холинонегативных препаратов также приводит к развитию «нежелательных» эффектов; в основном, речь идет о проявлениях их периферического антихолинергического действия. Таким образом, разработка новых лекарственных средств из указанной группы должна быть, прежде всего, направлена на поиск веществ, обладающих высокой эффективностью, наряду с их безопасностью.

В связи с этим, на определенном этапе развития лекарственной токсикологии противоречие, возникающее между высокой терапевтической активностью и переносимостью препаратов, считалось принципиально непреодолимым. В настоящее время взгляды на использование мускариновых антагонистов в терапевтических целях претерпели существенные изменения в связи с развитием представлений о гетерогенности мускариновых рецепторов. Согласно этому представлению, мускариновые рецепторы в организме животных и человека образуют гетерогенную популяцию, состоящую из 5 генетически обусловленных подтипов. Подтипы мускариновых рецепторов отличаются химическим строением, расположением на различных частях нейрона, особенностями тканевой локализации, системой вторичных посредников и др.

Одним из путей повышения эффективности и безопасности М-холинолитиков явилось создание селективных антагонистов. Эта задача достаточно успешно решалась для веществ, обладающих периферическим действием. Появились высокоэффективные противоязвенное (пирензепин) и бронхолитическое (атровент) средства. Однако, поиск центральных

М-холинолитиков селективного действия пока серьезных результатов не принес. Причиной этого явилась фрагментарность сведений о распространенности подтипов М-холинорецепторов в мозге и их роли в организации его работы.

Поэтому для успешного поиска средств, обладающих необходимым профилем избирательности для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией холинергической системы, необходимо изучение роли отдельных подтипов мускариновых рецепторов в механизмах развития патологии и особенностей влияния на них потенциальных лекарственных препаратов.

Целью настоящего исследования являлся поиск антипаркинсонических средств из числа ацетиленовых аминоспиртов на базе изучения профиля их избирательности в отношении отдельных подтипов мускариновых рецепторов.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести скрининг активности соединений из ряда ацетиленовых аминоспиртов по их способности предупреждать развитие экстрапирамидных нарушений на модели нейролептического паркинсонизма.

2. Изучить профиль фармакологической избирательности соединений из ряда ацетиленовых аминоспиртов в сравнении с М-холиноблокаторами из других химических групп в экспериментах на крысах.

3. Разработать способы оценки активности мускариновых антагонистов в отношении Mt-холинорецепторов in vivo.

4. Определить роль блокады М^-холинорецепторов в осуществлении противопаркинсонической (антигалоперидоловой) активности соединений в опытах на крысах.

5. Оценить взаимодействие пентифина, соединения из ряда ацетиленовых аминоспиртов, с дофаминовыми и мускариновыми рецепторами в экспериментах in vitro и in vivo.

6. Сопоставить антипаркинсоническую активность М-холиноблокаторов с их влиянием на высвобождение ацетилхолина в стриатуме крыс.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Соединения из химической группы ацетиленовых аминоспиртов проявляют выраженную антипаркинсоническую («антигало-перидоловую») активность.

2. Блокада М-холинорецепторов играет значимую роль в антипаркинсо-нической («антигалоперидоловой) активности мускариновых антагонистов.

3. Соединение пентифин является избирательным блокатором мускариновых рецепторов, принадлежащих к подтипу М4.

Научная новизна работы

Настоящее исследование продолжает цикл работ, направленных на поиск препаратов, предназначенных для лечения паркинсонизма, а также на выяснение механизмов их лечебного действия. Новизна работы определяется тем, что в ней впервые установлена роль блокады М-холинорецепторов в лечебном действии препаратов при экспериментальном паркинсонизме. Впервые обнаружено выраженное избирательное Мгхолинолитическое действие у производных ацетиленовых аминоспиртов.

Выявлена связь между способностью соединений блокировать Мгхолинорецептор и их антипаркинсонической активностью. Доказана перспективность поиска новых антипаркинсонических средств среди холинолитиков, в частности производных ацетиленовых аминоспиртов.

Практическая значимость работы

В ходе проведения исследования был разработан способ количественной оценки степени блокады холинорецепторов, принадлежащих к подтипу М*. Сочетание указанного способа с ранее разработанными приемами для оценки состояния Мр, М2- и Мз-холинорецепторов дало возможность оценить профили рецепторной избирательности ряда мускариновых антагонистов in vivo.

В ходе этих исследований были выявлены мускариновые антагонисты, проявляющие высокую избирательность в отношении М-холинорецепторов, принадлежащих к подтипу Mr и Mr. Соединения, проявляющие указанные свойства, могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения в качестве средств для лечения паркинсонизма.

На два таких соединения получены соответствующие патенты. Кроме того указанные соединения могут быть использованы в аналитических целях, как избирательные блокаторы МЦ- и Мг холинорецепторов.

Апробация диссертационного материала

Основные положения работы доложены и обсуждены: на XVIII съезде физиологического общества им. И. П. Павлова, 2001; на XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология", 2003; на 2-ом съезде токсикологов России, 2003; на конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты», 2004; на конференции "Нейрохимия: Фундаментальные и прикладные аспекты", 2005; на 8th ECNP Regional Meeting «European Neuropsychopharmacology», 2005; на конференции "Нейроспецифические метаболиты и энзиматические основы деятельности центральной нервной системы", 2006; на V Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения», 2006; на Всероссийской конференции с международным участием

Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга», 2006.

Материалы диссертации опубликованы в 19 печатных работах по материалам диссертации оформлено 2 патента на изобретение.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ, шифр 024, «Разработка научных основ медицинского обеспечения химической безопасности населения России», 2001-2005 гг. и грантов РФФИ № 00-04-49432, 2000-2002 гг. и № 0304-49696,2002-2004 гг.

1. Обзор литературы

Паркинсонизм — синдром, характеризующийся гипокинезией, ригидностью, тремором. Болезнь Паркинсона (БП) — представляет собой идиопатическое нейродегенеративное заболевание, обычно возникающее в среднем или пожилом возрасте (Northoff G. et al., 2000).

Этиологическими факторами могут служить как генетические нарушения, так и воздействие среды обитания — вирусные инфекции, интоксикация (тяжелые металлы, токсины), медикаментозное лечение (прием нейролептиков, резерпинсодержащих средств), атеросклероз сосудов головного мозга, тяжелые и повторные черепно-мозговые травмы (Tanner С. М. et al., 1999; Northoff G. et al., 2000; Denny-Brown D. et al., 1958; Tippen J., Dunner F. J., 1981; Howard R., 1989; Saver J. L. et al., 1993; Saposnik G. et al., 1999; Saposnik G. et al., 2001; Руководство по психотерапии, 1979).

Основными задачами лечения паркинсонизма являются:

1) подавление активности холинергической системы, направленное на восстановление баланса между дофамином и ацетилхолином;

2) повышение уровня дофамина до нормального, что также нацелено на восстановление баланса между уровнями дофамина и ацетилхолина.

Для воздействия на холинергическую систему применяют ряд соединений из различных химических групп, препятствующих возбуждению М-холинергического отдела центральной нервной системы. По мере развития заболевания холиноблокаторы применяются по разным показаниям. Так, на ранних этапах их применение корригирует дефицит дофамина, возникающий вследствие его пониженной выработки черной субстанцией, а на поздних — они применяются с целью коррекции избытка дофамина, возникающего как результат побочного действия его предшественника — леводопы. Как было отмечено во введении, в современной практике применяются следующие препараты: тригексифенидил, трипериден, бипериден, бенактизин, дифенилтропин. Из природных соединений в клинике длительное время использовали атропин и препараты красавки.

Для воздействия на состояние дофаминергической системы применяется ряд соединений различных химических групп, способствующих:

1) восполнению дефицита дофамина — леводопа, предшественник дофамина, проникающий, в отличии от дофамина, через гемато-энцефалический барьер;

2) увеличению биодоступности леводопы тканям ЦНС, за счет ингибирования в периферическом кровотоке катехол-О-метил-трансферазы — толкапон;

3) увеличению времени жизни дофамина в тканях мозга, за счет снижения активности МАО-В — селегилин;

4) непосредственному возбуждению рецепторов дофамина при использовании прямых агонистов дофамина — перголид, ропинирол, апо-морфин.

Эффективность терапии определяется как этиологическим фактором, обусловливающим возникновение паркинсонизма, так и стадией его развития. Наиболее распространенной является точка зрения о том, что современная терапия паркинсонизма (болезни Паркинсона) является средством улучшения качества жизни и не влияет на ее продолжительность (Stanley F. et al., 2004).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дагаев, Сергей Глебович

Выводы

1. Соединения пентифин, CJ1-22, CJ1-23, CJI-28, из химической группы ацетиленовых аминоспиртов, проявляют выраженную антипаркинсоническую («антигалоперидоловую») активность, сопоставимую и, в отдельных случаях, превосходящую активность официнапыюго препарата циклодол. Наиболее выраженным «антигалоперидоловым» действием обладает соединение пентифин, превосходящее по галоперидоловому тесту циклодол в 17 раз.

2. На модели нейролептического паркинсонизма показано, что в организации нарушения деятельности экстрапирамидной системы ведущим фактором является возбуждение Мгподтипа холинорецептора. Эффективность блокады Мгхолинорецептора определяет способность лиганда оказывать корригирующее действие в условиях этой модели.

3. Эффективность М-холиноблокаторов в отношении экстрапирамидных нарушений в условиях нейролептического паркинсонизма обусловлена как их высокой фармакологической избирательностью к Mr холинорецептору, так и низкой избирательностью к Мг-подтипу холинорецептора.

4. Пентифин предотвращает значимое увеличение выброса ацетилхолина в области стриатума, вызванное введением галоперидола, что не наблюдается в случае коррекции экстрапирамидных нарушений неселективными холиноблокаторами.

5. Способность пентифина связываться с рецепторами различных медиаторных систем в экспериментах in vitro снижается в ряду: рецепторы мускариновой > адреналовой > дофаминовой систем. В экспериментах in vivo, с применением метода «открытого поля» и изучением параметров ориентировочного рефлекса, было выявлено отсутствие непосредственного влияния пентифина на дофамин-ергическую систему.

6. На основании проведенных фармакологических, тестов показано, что пентифин является избирательным блокатором мускариновых рецепторов, принадлежащих к подтипу М*.

Заключение

На базе Института Токсикологии д. х. н. профессором С. Г. Кузнецовым и д. х .н. Н. М. Либманом был синтезирован ряд химических соединений — лигандов группы ацетиленовых аминоспиртов и, к началу настоящего исследования, было известно, что некоторые соединения обладают

W гтч U холинергическои активностью. Так, детальному рассмотрению свойств одного из ряда производных ацетиленовых аминоспиртов, пентифина, было посвящено исследование, в котором показано, что этот лиганд, обладающий слабовыраженными антихолинергическими свойствами является одним из наиболее активных среди известных препаратов, противодействующих проявлениям интоксикации нейролептиками (А. В. Храброва, 2001).

Из 21 изученного соединения, в тесте фармакологической избирательности к Мгподтипу холинорецептора, было отобрано 9 наиболее активных (СЛ-17, СЛ-18, СЛ-22, СЛ-23, СЛ-26, СЛ-28, СЛ-31, СЛ-32, пентифин). Анализ их эффективности в сравнении с холиноблокаторами из других химических групп проводили на общепринятой модели нейролептического паркинсонизма (галоперидоловая каталепсия). Среди них высокая активность по предупреждению каталепсии, сравнимая с применяющимся корректором экстрапирамидных нарушений циклодолом, отмечена у 4 соединений (СЛ-22, СЛ-23, СЛ-28, пентифин). При этом, активность соединений СЛ-17, СЛ-18, СЛ-26, СЛ-31, СЛ-32 в тесте каталепсии была значительно ниже активности неселективного холиноблокатора атропина. Отсутствие в исследованной группе соединений с промежуточными значениями фармакологической активности делит их на группы высоко- и низкоактивных веществ.

Анализ химического строенения высокактивных соединений выявил их особенности, которые заключаются в наличии определенных концевых радикалов и основной углеродной цепи. Обязательным является наличие фенольного кольца в положении первого атома углерода, а у концевого — пиперидинового остатка. Менее жесткие требования относятся к длине собственно углеродной цепочки (4-5 атомов углерода) и второму радикалу первого атома углерода — он должен являтся кольцевой структурой произвольной длинны. Соблюдение вышеперечисленных условий очевидно обеспечивает строго определенную конформацию молекулы, коррелирующую с ее высокой биологической активностью. Это положение хорошо иллюстрируется при сравнении структуры соединения CJI-17 и CJI-23 (введение метильной группы в радикал циклопентил увеличивает активность почти в 20 раз).

Гипотеза о наличии у пентифина значимого непосредственного влияния на рецепторы дофамина (А. В. Храброва и др., 2001), на основании собственных исследований in vitro и in vivo, не подтвердилась.

Анализ данных литературы позволил предположить, что ключевую роль в развитии экстрапирамидных нарушений играет М^-подтип мускаринового рецептора. Для выявления Мгизбирательных свойств была разработана методика оценки фармакологической избирательности холиноблокатора к Мгподтипу рецептора. Было выявлено, что способность холинолитиков нормализовать количество ДНЧ в условиях действия пилокарпина изменяется следующим образом: пентифин > CJI-23 > глипин > амедин > атропин.

На основе анализа эффективности ряда лигандов, обладающих холинергической активностью, было высказано предположение о профиле фармакологической избирательности, которым должен обладать холиноблокатор максимально эффективный в предупреждении развития экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиком. Для проверки гипотезы о значении одновременной блокады различных подтипов холинорецепторов на способность ряда холиноблокаторов предупреждать развитие двигательных расстройств, с учетом уровня блокады каждого из подтипов (М1-М4) холинорецепторов, была построена регрессионная модель:

Y=2,99+0,16 х ((X3)3/Xi) + 0,03 х ((Х4)2/Х2) с высоким уровнем значимости по критерию Фишера (Р<0,001), где за Y принималась активность холиноблокатора по способности предупреждать развитие каталепсии, вызванной введением галоперидола. Модель предполагает включение рецепторов М4- и М2-подтипов в системы с антагонистическими свойствами. Блокада Мгхолинорецепторов противодействует развитию кататонического синдрома, а блокада М2- холинорецепторов не оказывает корригирующего действия, и, возможно, потенцирует развитие каталепсии.

Таким образом, применение математического анализа позволило построить модель, описывающую связь фармакологических свойств блокатора с эффективностю коррекции двигательных нарушений, вызванных блокадой Д2-рецепторов. Из анализа модели следовало, что определяющим фактором является способность препарата максимально блокировать Mr, при минимальном влиянии на М2-подтип рецептора. Оказалось, что в ряду обследованных холиноблокаторов именно у пентифина наиболее высока избирательность по отношению к Мгхолинорецептору. В этом ряду следующими стоят официнальные препараты — циклодол и амедин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дагаев, Сергей Глебович, 0 год

1. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. — М.:Мир, 1982. — 322 с.

2. Аничков С. В. Нейрофармакология (Руководство). — Л.:Медицина, 1982. —384 с.

3. Блаттнер Р., Классен X., Денерт X., Деринг X. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. — М.:Мир, 1983. — 208 с.

4. Голиков С. Н. О соотношении центрального и периферического действия атропина в подавлении некоторых симптомов ареколиновой интоксикации у мышей // Фармакол. и токсикол. -— 1956. —№2. —С. 36-42

5. Голиков С. Н., Зацепин Э. П., Левшунова М. А., Локтионов С. И. Центральные холинолитики избирательного действия // Мат. конф. «Фармакология центральных холинолитиков и других нейротропных средств».— 1969.— с. 10-13

6. Голиков С. Н., Розенгарт В. И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества // — Л:Медицина. — 1964. — 328 с.

7. Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И. Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней // — М.: Медицина. —1976.

8. Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И. Клинические аспекты фармакологии холинолитических средств // Мат. всесоюзной конф. «Нейрофармакология (новые препараты в неврологии)» 25-27 ноября 1980.—с. 46-47

9. Долго-Сабуров В. Б., Шорохов Ю. А. Молекулярные механизмы функционирования мускариновых холинорецепторов // Итоги науки и техники. Сер. Фармкол. Химиотерапевтические средства. ВИНИТИ, Москва. — 1989. — Т. 19,— 155 с.

10. Денисенко П. П. Центральные холинолитики. — Л.: Медицина, 1965, — 212 с.

11. Доведова Е. Л., Монаков М. Ю. Влияние галоперидола на активность холинергической системы в кортико-стриатных образованиях мозга. // Нейрохимия. — 1995. Т. 12, вып. 3. — С. 27-33

12. Елаев Н. Р., Каррыева М. О., Подосиновикова М. П. Высвобождение ацетилхолина и норадреналина из изолированных пресинаптических структур при действии амизила // Фармакол. и токсикол. — 1972. — Т. 35, №5. — С. 632-637

13. Зеймаль Э. В., Шелковников С. А. Мускариновые холино-рецепторы // JI. "Наука". — 1989. — 288 с.

14. Космачев А. Б., Космачева И. М., Янхотова М. Б. Избирательность действия мускариновых агонистов in vivo // Эксперим. и клин, фармакол. — 1994. — Т. 57, № 2. — С. 6-8

15. Космачев А. Б., Подосиновикова Н. П., Соловьева Н. Е., Долго-Сабуров В. Б. Оценка типовой принадлежности и нейрональной локализации мускариновых рецепторов больших полушарий мозга крыс // Эксперим. и клин, фармакол. — 2000. Т. 63, № 5.— С. 7-9

16. Космачев А. Б., Янхотова М. Б., Титкова Т. А., Филько О. А., Рамш С. М. Влияние рН на рецепторную избирательность мускариновых антагонистов // Эксперим. и клин, фармакол. — 2001. Т. 64, № 3.— С. 29-32

17. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. Принципы и примеры. — М:Мир, 1984. — 198 с.

18. Крылов С. С, Виноградов В. В., Кальнинг С. А., Снегирев Е. А. М-холинореактивные структуры мозга и условнорефлекторная деятельность // Журн. ВИД. — 1970. — Т. 20, № 3. — С. 541-546

19. Крылов С. С, Виноградов В. В., Кальнинг С. А. О соотношении электроэнцефалограммы и различных видов памяти при действии амизила//Журн. ВИД, 1971.—Т. 21,№6 —С. 1223-1229

20. Крылов С. С., Снегирев Е. А., Спринц А. М. Руководство по токсикологии // М.: Медицина. — 1972. — С. 314-355

21. Крылов С. С, Аматуни В. Н., Георгианова Е. К., Кузнецова Л. П., Точилкина Л. П. Пассивная толерантность к глипину у обезьян // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1980. — Т. 89. — С. 580-581

22. Крылов С. С, Семенов Е. В. Биохимические аспекты механизма действия холинолитиков на мозг // Успехи совр. биол. — 1982. — Т. 93, № 3 — С. 397-408

23. Крылов С. С., Ливанов Г. А., Петров А. Н., Семенов Е. В., Спринц А. М., Бучко В. М. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты // СПб.: Лань. — 1999. — 160 с.

24. Кузнецов С. Г., Рамш С. М., Змывалова А. Г. Селективные лиганды подтипов мускариновых холинорецепторов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Фармакология. Химо-терапевтические средства.— 1991. — М.— Т. 25.— С. 84-209

25. Куценко С. А. Основы токсикологии. — СПб.:Фолиант, 2004. — 720 с.

26. Либман Н. М., Кузнецов С. Г. Синтетические исследования в ряду холинолитически активных аминов ацетиленового ряда // IX Менделеевский създ по общей и прикладной химии.— 1965. — №. 5. — С.47-49

27. Либман Н. М., Кузнецов С. Г., Локтионов С. И. Аминоспирты ацетиленового ряда. VII // Хим.-фарм. журнал. — 1969. — №. 9. — С. 35-39

28. Либман Н. М., Кузнецов С. Г., Локтионов С. И., Голиков С. Н., Пашкевич Б. П., Зацепин Э. П. Аминоспирты ацетиленового ряда. XI. Синтез и холинолитические свойства 1-фенил-1-циклоалкиламино-2-бутин-1-ола // Хим.-фарм. журнал. — 1998. — №. 12. —С. 21-25

29. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Справочное пособие. — М.: Новая волна. — 1-2 т.— 2005.— 1200 с.

30. Прозоровский В. Б., Саватеев Н. В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств // Л.{Медицина.—1976. — 160 с.

31. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. Л., Демченко В. Н. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // 1978.— Фармакол. токсикол. —№ 4. — С. 56-58 1

32. Рамш С. М., Петров А. Н. Подходы к рациональному конструированию обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы в качестве средств для лечения болезни Альцгеймера // СПб: Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. — 1999. — 90 с.

33. Руководство по психотерапии / Под ред. проф. Рожнова В. Е. — УзССР:«Медицина» . — 1979. — С. 164-185

34. Себер Дж., Линейный регрессионный анализ / Пер. с англ. Под ред. М. Б. Малютова.—М.:Мир.— 1980.— 456 с.

35. Силькис И. Г. Возможный механизм влияния нейромодуляторов и модифицируемого торможения на изменения эффективности возбудительных входов к пирамидным и гранулярным клеткам гиппокампа // Журн. высш. нерв, деятельности. — 2002. — Т. 52, № 4. — С. 392-405.

36. Соловьева Н. Е. Использование новых подходов к оценке типовой принадлежности и функциональных особенностей мускариновых рецепторов различных отделов головного мозга.: Дисс. канд. биол. наук., С-Пб, 2001. —111 с.

37. Суворов Н. Ф., Войлокова Н. J1., Горбачевская А. И., Михайлов А. В. Стриато-нигро-таламические механизмы организации поведения // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1995. — Т. 81, № 1. — С. 1-11

38. Толкунов Б. Ф., Орлов А. А., Афанасьев С. В., Филатова А. Е. Популяции реактивных к поведению нейронов в неостриатуме мозга обезьяны // Росс, физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2002,—Т. 88, № 10. —С. 1241-1249.

39. Тонкопий В. Д., Космачев А. Б., Петров В. В., Евдокимова Е. А., Либман Н. М., Рамш С. М. Антигалоперидоловая активность М-холиноблокаторов из группы ацетиленовых аминоспиртов // Химико-фармацевтический журнал. — 2000. — № 9. — С. 18

40. Тонкопий В. Д., Космачев А. Б., Петров В. В., Евдокимова Е. А., Либман Н. М., Рамш С. М. Синтез, м-холинолитическая и антигалоперидоловая активность замещенных аминопентинолов // Химико-фармацевтический журнал. — 2000. — № 11. — С. 15

41. Фишер Р. А. Статистические методы для исследователей // М.: Государственное Статистическое Издательство. — 1958. — 268 с.

42. Храброва А. В., Космачев А. Б., Титкова Т. А., Чигарев А. Г. Влияние избирательных м-позитивных веществ на антипаркинсоническую активность атропина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1999. — Т. 62, № 4. — С. 7-8

43. Храброва А. В. Экспериментальное исследование пентифина, как средства терапии нейролептического паркинсонизма.: Дисс. . канд. биол. наук. — С-Пб. — 2001. — 117 с.

44. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция // Л.:Наука. — 1989. — 127 с.

45. Шелковников С. А. Новые данные о гетерогенности мускариновых холинорецепторов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Фармакология. Химиотерапевт, средства. — 1991. — Т. 25. — С. 1-83

46. Шуваев В. Т., Суворов Н. Ф. Базальные ганглии и поведение // СПб.: Наука.—2001. —278 с.

47. Яхно Н. Н., Нодель М. Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона // РМЖ. — 2000. — Т. 8, № 10.— с. 24-29

48. Abarca J., Gysling К., Roth R. H., Bustos G. Changes in extracellular levels of glutamate and aspartate in rat substantia nigra induced by dopamine receptor ligands: in vivo microdialysis studies // Neurochem. Res. — 1995. — Vol. 20, № 2 — P. 159-169

49. Abercrombie E. D., DeBoer P. Substantia Nigra Di Receptors and Stimulation of Striatal Cholinergic Interneurons by Dopamine // A. Proposed Circuit. Mechanism. — 1997. — Vol. 17, № 21. — P. 84988505

50. Baskin P., Salamone J. Vacuous jaw movements in rats induced by acute reserpine administration: Interactions with different doses of apomorphine// Pharmacology Biochemistry and Behavior. — 1993. — Vol. 46, №4. —P. 793-797

51. Bata-Garcia J. L., Heredia-Lopez F. J., et al. Circling behavior induced by microinjection of serotonin reuptake inhibitors in the substantia nigra// Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. — Vol. 71, № 1-2. — P. 353-363

52. Bjorklund A., Lindvall O. Dopamine in dendrites of substantia nigra neurons: suggestions for a role in dendritic terminals // Brain. Res. — 1975. — Vol. 83, № 3. — P. 531-537

53. Breysse N., Risterucci C., Amalric M. Di and D2 dopamine receptors contribute to the locomotor response induced by Group II mGluRs activation in the rat nucleus accumbens // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. — Vol. 73, № 2. — P. 347-357

54. Brown D. A., Abogadie F. C., Allen T. G. J., Buckley N. J., Caulfield M. P., Delmas P., Haley J. E., Lamas J. A., Selyanko A. A. Muscarinic mechanisms in nerve cells // Life Sciences. — 1997. — Vol. 60, № 1314, — P. 1137-1144

55. Bubser M., Schmidt W. J. Injection of apomorphine into the medial prefrontal cortex of the rat increases haloperidol-induced catalepsy // Biol. Psychiatry. — 1994. —Vol. 36. — P. 64-67

56. Bymaster F. P., Felder С. C. Role of the cholinergic muscarinic system in bipolar disorder and related mechanism of action of antipsychotic agents // Mol. Psychiatry. — 2002. — Vol. 7, № 1. — P. 57-63

57. Bymaster F. P., Felder C. C., Tzavara E., Nomikos G. G., Calligaro D. O., Mckinzie D. L. Muscarinic mechanisms of antipsychotic atypicality // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. — 2003. — Vol. 27, № 7. — P. 1125-1143

58. Campusano J. M., Abarca J. Modulation of dendritic release of dopamine by metabotropic glutamate receptors in rat substantia nigra // Biochem. Pharmacol. — 2002. — Vol. 63, № 7. — P. 1343-1352

59. Caulfield M. P. Muscarinic receptors-characterization, coupling and function // Pharmacol. Ther. — 1993. — Vol. 58, № 3. — 319-379

60. Carriero D. L., Outslay G., Mayorga A. J., Aberman J., Gianutsos G., Salamone J. D. Motor Dysfunction Produced by Tacrine Administration in Rats // Pharmacology Biochemistry and Behavior. — 1997. — Vol. 58, №4. —P. 851-858

61. Cheramy A., Leviel V., Daudet F., Guibert В., Chesselet M. F., Glowinski J. Involvement of the thalamus in the reciprocal regulation of the two nigro-striatal dopaminergic pathways // Neuroscience. — 1981. — Vol. 6, № 12. — P. 2657-2668

62. Giessler C., Dhein S., Ponicke K., Brodde Otto-Erich Muscarinic receptors in the failing human heart// Eur. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 375, № 1-3. —P. 197-202

63. Consolo S., Ladinsky H., Vinci R., Palazzi E., Viang J. -X. An in vivo pharmacological study on muscarinic receptor subtypes regulating cholinergic nourotransmission in rat striatum // Biochem. Pharmacol. — 1987. — Vol. 36, № 18. — P. 3075-3077

64. Cousins M. S., Carriero D. L., Salamone J. D. Tremulous jaw movements induced by the acetylcholinesterase inhibitor tacrine: effects of antiparkinsonian drugs // European Journal of Pharmacology. — 1997.— Vol. 322, № 2-3. — P. 137-145

65. Crosland L., Slater P. The effect of some drugs on the «free» and «bound» acetylcholine content of rat brain. // Brit. J. Pharmacol. — 1968.— Vol. 33,—P.42-47

66. Danysz W., Parsons C. G., Kornhuber J., Schmidt W. J., Quack G. Aminoadamantanes as NMDA Receptor Antagonists and * Antiparkinsonian Agents Preclinical Studies // Neurosci and Biobehav. Rev. — 1997. — № 21.— P. 455-468

67. De Boer P., Abercrombie E. D. Physiological release of striatal acetylcholine in vivo: Modulation Di and D2 dopamine receptor" subtypes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol. 277, № 2. - P. 775783

68. Denny-Brown D., Chambers R. The parietal lobe and behavior // Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. Proc. — 1958. — № 36. — P. 35-117

69. Elazar Z., Paz M. Catalepsy induced by carbachol microinjected into the pontine reticular formation of rats // Neuroscience letters. — 1990. — Vol. 115, №2-3, —P. 226-230

70. Elazar Z., Paz M. Similarities between the akinesia induced by carbachol microinjections into the pontine reticular formation and neuroleptic catalepsy // Life Sci. — 1992. — Vol. 51, № 17. — P. 1373-1380

71. Elazar Z., Ganchrow D., Paz M. Pontine reticular formation is involved in catalepsy produced by cholinergic drugs // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 1997. — Vol. 356. — P. 166-172

72. Elazar Z., Paz M. Potentiation of haloperidol catalepsy by microinjections of nicotine into the striatum or pons in rats // Life Sci. — 1999. — Vol. 64, № 13. — P. 1117-1125

73. Fallon J. H., Loughlin S. E. The Rat Nervous System: Substantia nigra / (ed. Paxinos G.) San Diego:Academic Press. — 1995. — p. 215-237

74. Finn M., Jassen A., Baskin P., Salamone J. D. Tremulous characteristics of the vacuous jaw movements induced by pilocarpine and ventrolateral striatal dopamine depletions // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1997. — Vol. 57, № 1-2. — P. 243-249

75. Finn M., Mayorga A. J., Conlan A., Salamone J. D. Involvement of pallidal and nigral GABA mechanisms in the generation of tremulous jaw movements in rats. Neuroscience // 1997.— Vol. 80, № 2. — P. 535-544

76. Fredduzzi S., Moratalla R. et al. Persistent behavioral sensitization to chronic L-DOPA requires A2a adenosine receptors // J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22, № 3. — 1054-62

77. Fukutake Т., Hirayama K., Komatsu T. Transient unilateral catalepsy and right parietal damage // Jpn. J. Psychiatry Neurol. — 1993. — № 47. — P. 647-650

78. Geffen L. В., Jessell Т. M., Cuello А. С., Iversen L. L. Release of dopamine from dendrites in rat substantia nigra // Nature.— 1976. — Vol. 260, № 5548. — P. 258-260

79. Gerfen C. R., Engber Т. M., Mahan L. C., Susel Z., Chase T. N., Monsma F. J., Sibley D. R. Dj and Dz dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons // Science (Wash DC). — 1990.— 250: 1429-1432

80. Giessler C., S. Dhein, Ponicke K., Brodde Otto-Erich Muscarinic receptors in the failing human heart // European Journal of Pharmacology. — 1999. — Vol. 375, № 1-3. — P. 197-202

81. Golbe L. I., Sage J. I. // In Kurlan R (ed). Treatment of Movement Disorders. Philadelphia, J. B. Lippincott. — 1995. — 532 p.

82. Gomeza E., Zhanct L. Enhancement of Di dopamine receptor-mediated locomotor stimulation in M4 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA Neurobiology. — 1999. — Vol. 96, —P. 10483-10488

83. Gossel M., Schmidt W. J., Loescher W., Zajaczkowski W., Danysz W. Effects of coadministration of glutamate receptor antagonists and dopaminergic agonists on locomotion in monoamine-depleted rats // J. of Neural. Transm. — 1995. — Mb 10. — P. 27-39

84. Greenamvre J. T. New target for therapy in parcinson's disease: pathogenesis and pathophysiology // Funct. Neurol. — 2000. —: № 15. — P. 67-80

85. Grofova I., Deniau J. M., Kitai S. T. Morphology of the substantia nigra pars reticulata projection neurons intracellularly labeled with HRP // J. Сотр. Neurol. — 1982. — Vol. 208. — 352-368

86. Hagelberg N., Kajander J. K., Nagren K. et al. Mu-receptor agonism with alfentanil increases striatal dopamine D2 receptor binding in man // Synapse. — 2002. — Vol. 45, № 1. — P. 25-30

87. Hall С. S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality // J. сотр. physyol. Psychol. —1934. — Vol. 18. —P. 385-403

88. Hauber W., Bubser M., Schmidt W. J. 6-Hydroxydopamine lesion of the rat prefrontal cortex impairs motor initiation but not motor execution // Exp. Brain Res. — 1994. — Vol. 99. — P. 524-528

89. Hersch S. M., Levey A. I. Diverse pre- and post-synaptyc expression tiling muscarinic receptor proteins in neurons and afferents in the rat neostriatum // Life Sci. — 1995. — Vol. 56, № 11-12. — P. 931-938

90. Keverne J., Ray M. Neurochemistry of Alzheimer's disease 7/ Psychiatry. — 2005. — Vol. 4, № 1. — P. 40-42

91. Hitzemann В., Dains K., Hitzemann R. Further studies on the relationship between dopamine cell density and haloperidol response // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1994. — Vol. 271. — 969-976

92. Hitzemann R., Qian Y., Kanes S., Dains K., Hitzemann B. Genetics and the Organization of the Basal Ganglia // Int. Rev. Neurobiol. — 1995. — 38. —№ 43-94

93. Hong J. H., Choi I. Y., et al. Impaired d2 dopamine receptor function in mice lacking type 5 adenylyl cyclase // J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22, № 18.-7931-7940

94. Howard R. Catatonia following biparietal infarction with spontaneous recovery// Postgrad. Med. J. — 1989. — № 65. — P. 316-317

95. Ilencova M. A. et al. Interhemispheric asymmetry of the nigrostriatal system in rats genetically predisposed to catalepsy // Bull. Exp. Biol. Med.— 1992. — Vol. 113. — P. 496-498

96. Jenkins T. A., Latimer M. P. et al. Determination of acetylcholine and dopamine content in thalamus and striatum after excitotoxic lesions of the pedunculopontine tegmental nucleus in rats // Neurosci. Lett. — 2002. — Vol. 322 № 1. — P. 45-48

97. Kanes S., Dains K., Cipp L., Gatley J., Hitzemann В., Rasmussen E., Sanderson S., Silverman M., Hitzemann R. Mapping the genes for haloperidol-induced catalepsy // J. Pharmacol. Exp. Therap. — 1996. — Vol. 277. —P. 1016-1025

98. Kannari K., Kurahashi K., et al. Tandospirone citrate, a selective 5-HT1A agonist, alleviates L-DOPA-induced dyskinesia in patients with Parkinson's disease // No To Shinkei. — 2002. — Vol. 54, № 2. — P. 133-137

99. Karan R. S., Ravishankar P., Pandhi R. Effect of Muscarinic Receptor Agonists on Animal Models of Psychosis // Methods. Find. Ёхр. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 22 № 3. — P. 169-172

100. Keseberg U., Schmidt W. J. Low-dose challenge by the NMDA receptor antagonist dizocilpine exacerbates the spatial learning deficit in entorhinal cortex-lesioned rats // Behavioural Brain Research. — 1995. — Vol. 67, № 2. — P. 255-261.

101. Kolpakov V. G. et al. On animal models of schizophrenia / Methods in biogenic amine research // (eds S. Parvez et al) Elsevier: Amsterdam. — 1983.— P. 997-1020

102. Kolpakov V. G., Barykina N. N., Alekhina T. A., Chepkasov I. L. Catalepsy in rats: its inheritance and relationship to pendulum movements and audiogenic epilepsy // Behavioural Processes. — 1985. — Vol. 10, № i2. — P. 63-76

103. Kosmachev А. В., Filko O. F. Selectivity and protective activity of musca-rinic receptors antago-nists in organophos-phates poisonings. // NATV Advanced Research Workshop. Bucharest. — 20-21 April, 1998.—P. 22-23

104. Kotecha S., Oak J., Jackson M., Perez Y., Orser В., Van Tol H., MacDonald J. A D2 Class Dopamine Receptor Transactivates a Receptor Tyrosine Kinase to Inhibit NMDA Receptor Transmission // Neuron. — 2002. — Vol. 35, № 6. — P. 1111-1112

105. Kreiss D. S., Anderson L. A., Walters J. R. Apomorphine and dopamine D(l) receptor agonists increase the firing rates of subthalamic nucleus neurons // Neuroscience. — 1996. — Vol. 72, № 3. — P. 863-876

106. Kretschmer B. D., Schmidt W. J. Behavioral effects of the glycine binding site of the NMDA receptor in the nucleus accumbens and anterodorsal striatum // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 1561— 1569

107. Kretschmer B. D., Winterscheid В., Danysz W., Schmidt W. J. Glycine site antagonists abolish dopamine D2 but not Dj receptor mediated catalepsy in rats // J. Neural. Transm. — 1994. — Vol. 95. — P. 123-136

108. Kronthaler U. О., Schmidt W. J. 1S,3R-ACPD has cataleptogenic effects and reverses MK-801- and less pronounced, D,L-amphetamine-induced locomotion // Eur. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 316, № 2-3. — P. 129-136

109. Kulina N. I. et al. Brain dopaminergic system in rats with a genetic predisposition to catalepsy // Biogenic Amines. — 1987. — № 4. — P. 399^406

110. Lazareno S., Buckley N. J., Roberts F. F. Characterization of muscarinic Мд binding sites in rabbit lung, chicken heart, and NG108-15 cells // Mol. Pharmacol. — 1990. — V. 38, № 6 — P. 805-815

111. Lazareno S., Birdsall N. J. M. Pharmacology characterization of guanine nucleotide exchange reactions in membranes from Cho cells stably transfected with human muscarinic receptors ml-m4 // Life Sciences. — 1993. — V. 52, № 5-6. — P. 449-456

112. Lazareno S. Birdsall N. J. M. Pharmacological characterization of acetylcholine-stimulated 35S.GTPgS binding mediated by human muscarinic ml-m4 receptors. Antagonist studies// Br. J. Pharmacol. — 1993. —V. 109. —P. 1120-1127

113. Leite-Morris K. A., Fukudome E. Y., Kaplan G. B. Opiate-induced motor stimulation is regulated by gamma-aminobutyric acid type В receptors found in the ventral tegmental area in mice // Neurosci. Lett. — 2002. — Vol. 317, №3. —P. 119-122

114. Llulrne E. G., Birdsall N. J. M., Puckley N. J. Muscarinic receptor subtypes // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1990. — 30. — P. 633-673

115. Loopuijt L. D., Schmidt W. J. The role of NMDA receptors in the slow neuronal degeneration of Parkinson's disease // Amino Acids. — 1998.— №14. —P. 17-23

116. McQuail J. A., Burk J. A. Evaluation of muscarinic and nicotinic receptor antagonists on attention and working memory // Pharmacology Biochemistry and Behavior. — In Press, Available online 29 December 2006

117. Martin L. P., Waszczak B. L. Dopamine D2, receptor-mediated modulation of the GABA-ergic inhibition of substantia nigra pars reticulata neurons // Brain. Res. — 1996. — Vol. 729, № 2. — P. 156169

118. Max S. I., Liang J. S., Valentine H. H., Potter L. T. Use of mi toxin as a selective antagonist of mi muscarinic receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1993. — Vol. 267, № 1. — P. 450-485

119. Mayorga A. J., Gianutsos G., Salamone J. D. Effects of striatal injections of 8-bromo-cyclic-AMP on pilocarpine-induced tremulous jaw movements in rats // Brain. Res. 1999. - V. 829, №. 1-2 - P. 180-184.

120. McEvoy J. P. The clinical use of anticholinergic drugs as treatment for extrapyramidal side effects of neuroleptic drugs. // J. Clin. Psychopharmacol. 1983. - Vol. 3. - P. 288-301.

121. Mesulam M. M., Mufson E. J., Wainer В. H., Levey A. I. Central cholinergic pathways in the rat: an overview based on an alternative nomenclature (Chl-Ch6) // Neuroscience. — 1983. — Vol. 10, № 4. — P. 1185-1201

122. Miyoshi R., Kito S., Shimoyama M. Quantitative autoradiographic localization of the Mj and M2 subtypes of muscarinic acetylcholine receptors in the monkey brain // Jap. J. Pharmacol. — 1989. Vol. 51, №2. —P. 247-256

123. Nakagawa M., Ohgoh M., Nishizawa Y., Ogura H. Dopaminergic Agonists and Muscarinic Antagonists Improve Lateralization in Hemiparkinsonian Rats in a Novel Exploratory Y-Maze // JPET. — 2004. —Vol. 309, № 2. —P. 737-744

124. Northoff G., Pfenning A., Krug M. Delayed onset of late movement-related cortical potentials and abnormal response to lorazepam in catatonia //— Schizophr. Res. — 2000. — Vol. 44. — P. 193-211

125. Northoff G., Steinke R., Nagel Dczerwenka C. Right lower prefronto-parietal cortical dysfunction in akinetic catatonia: a combined study of neuropsychology and regional cerebral blood flow // 2000. — Psychol. Med. — № 30. — P. 583-586

126. Palmatier M. I., Bevins R. A. Examination of GABAergic and dopaminergic compounds in the acquisition of nicotine-conditioned hyperactivity in rats // Neuropsychobiology. — 2002. — Vol. 45, № 2.— P. 87-94

127. Pendleton R. G., Parvez F. et al. Effects of pharmacological agents upon a transgenic model of Parkinson's disease in Drosophila melanogaster // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. —Vol. 300, № 1. — P. 91-96

128. Rupniak N. M. J., Jenner P., Marsden C. D. Cholinergic modulation of perioral behavior induced by chronic neuroleptic administration to rats // Psychopharmacology. — 1983. — Vol. 79. — P. 226-230 ,

129. Rupniak N. M. J., Jenner P., Marsden C. D. Pharmacological characterization of spontaneous or drug-induced purposeless chewing movements in rats // Psychopharmacology. — 1985. — Vol. 85. — 71-9

130. Purkerson S. L., Potter L. T. Use of antimuscarinic toxins to facilitate studies of striatal ггц muscarinic receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. ■— 1998 — Vol. 284, № 2. — P. 707-713

131. Radnikow G., Misgeld U. Dopamine Di receptors facilitate GABAa synaptic currents in the rat substantia nigra pars reticulata // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 2009-2016

132. Reever С. M., Ferrari-Dileo G., Flynn D. D. The M5/m5 receptor subtype: Fact or fiction? // 1997. — Life Sci. — Vol. 60, № 13. — P. 1105-1112

133. Rezayof A., Zarrindast M., Sahraei H. Involvement of dopamine D2 receptors of the central amygdala on the acquisition and expression of morphine-induced place preference in rat // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. — Vol. 74, № 1. — P. 1871

134. Robertson H. A. Dopamine receptor interactions: some implications for the treatment of Parkinson's disease // Trends in Neurosciences. — 1992. — Vol. 15, № 6. — P. 201-206

135. Rueckert N., Bubser M., Schmidt W. J. 6-Hydroxy dopamine lesion of locus coeruleus and the antiparkinsonian potential of NMDA-receptor antagonists in rats // J. Neural. Transm. — 1997. — Vol. 104. — P. 363-377

136. Salamone J. D., Lalies M. D., Channell S. L., Iversen S. D. Behavioral and pharmacological characterization of themouth movement sinduced bymuscarinic agonists in the rat // Psychopharmacology. -— 1986. — Vol. 88, —P. 467-471

137. Salamone J. D., Johnson C. J., McCullough L. D., Steinpreis R. E. Lateral striatal cholinergic mechanisms involved in oral motor activities in the rat // Psychopharmacology. — 1990. — Vol. 102. — P. 529-34

138. Salamone J., Baskin P. Vacuous jaw movements induced by acute reserpine and low-dose apomorphine: Possible model of parkinsonian tremor // Pharmacology Biochemistry and Behavior. — 1996. -Vol. 53, № 1. —P. 179-183

139. Salamone, J. D., Mayorga, A. J., Trevitt, J. Т., Cousins, M. S., Conlan, A., Nawab, A. Tremulous jaw movements in rats: A model of parkinsonian tremor // Progress in Neurobiology. — 1998. — Vol. 56, №6. —P. 591-611

140. Sandra M. L., Paul B. S. Clarke Enhancement of haloperidol-induced catalepsy by nicotine: an investigation of possible mechanisms // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2000. — № 78. — P. 882-891

141. Santjago M., Westerink В. H. The regulation of dopamine release from nigrostriatal neurons in conscious rats: the role of somatodendritic autoreceptors // Eur. J. Pharmacol. — 1991. — Vol. 204, № 1 — P. 7985

142. Saposnik G., Bueri J.A., Rey R.C., Sica R. Catalepsy after stroke // Neurology. — 1999,—№53, —P. 1132-1135

143. Saposnik G., Maurino J., Gonzalez L. A. Cataleptic postures in thalamic hemorrhage // Arq. Neuropsiquiatr. — 2001. — Vol. 59, № 3-A. — P. 590-592

144. Saver J. L., Greenstein P., Ronthal M., Mesulam M. Asymmetric catalepsy after right hemisphere stroke // Mo v. Disord. — 1993. — № 8. — P. 69-73

145. Schmidt W. J. Behavioural effects of NMDA-receptor antagonists // J. Neural. Transm. — 1994. — № 43. — P. 63-69.

146. Schmidt W. J. Neurotransmitterinteraktionen in den Basalganglien -Bedeutung fuer die Parkinson-Symptomatik / Parkinson-Krankheit -Bedeutung nichtdopaminerger Funktionsstoerungen (ed. Fischer P. A.). — 1995. — Basel/GrenzachWyhlen:Roche. — P. 3-13

147. Schmidt W. J. From motivation to action: The basal ganglia. / Brain and Evolution (eds. Eisner, Schnitzler). — 1996. — Stuttgart: Thieme. — P. 183

148. Schmidt W. J., Kretschmer B. D. Behavioural pharmacology of glutamate receptors in the basal ganglia // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1997. — № 21. — P. 381-392

149. Schmidt W. J., Schuster G., Wacker E., Pergande G. Antiparkinsonian and other motor effects of flupirtine alone and in combination with dopaminergic drugs // Eur. J. Pharmacol. — 1997. —№ 327. — P. 1-9

150. Schmidt W. J., Tzschentke Т. M. Monoamine-glutamate interactions in motor activity and learning. // Interactive Monoatninergic Disorders (eds. Palomo Т., Beninger R., Archer Т.). — 1998. — Madrid, Spain: Editorial Sintesis, S. A. — P. 705-715

151. Schmidt W. J. Basal Ganglia Dopamine and Glutamate in Motor Activation and Plasticity // Neurology, Psychiatry and Brain Research. — 1998, —№6. —P. 155-160

152. Schmidt W. J. Dopamine-glutamate interactions in the basal ganglia // Amino Acids. — 1998. — Vol. 14. — P. 5-10

153. Schwartz J. H. Chemical messengers: small molecules and peptides. // Principles of neural science, (ed. Kandel E. R.). — 1991. — Norwalk: Appleton & Lange. — P. 213-224

154. Siderowf A., Kurlan R. Monoamine oxidase and catechol-O-vetyltransferase inhibitors // Medical Clinics of North America. — 1999. — Vol. 83, № 2. — P. 445-467

155. Smiley J. F., Levey A. I., Mesulam M. M. M2 muscarinic receptor immunolocalization in cholinergic cells of the monkey basal forebrain and striatum // J. Neuroscience. — 1999. — Vol. 90, № 3. — P. 803-814

156. Steinpreis R. E., Salamone J. D. Effects of acute haloperidol and reserpine administration on vacuous jaw movements in three different age groups of rats // Pharmacology Biochemistry and Behavior.— 1993.— Vol. 46, № 2. — P. 405-409

157. Stanley F. et al. Levedopa and Progression of Parkinson's Disease // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 2498-2508

158. Steve В., Mark E. D. Ganglionic mechanisms contribute to diminished vagal control in heart failure // Circulation. — 1999. — №99. — P.2958-2963

159. Stewart В., Rose S., Jenner P., Marsden C. D. Pilocarpine-induced purposeless chewing behaviour in rats is dependenton intact central stores of 5-HT // Eur. J. Pharmacol. — 1987. — Vol. 142, № 1. — P.173-176

160. Stewart B. R., Jenner P., Marsden C. D. The pharmacological characterization of pilocarpine-induced chewing in the rat // Psychopharmacology. — 1988. — Vol. 97. — P. 228-234

161. Tanner С. М., Ottman R. Goldman S. M. et al. Parkinson disease in twins: an etiologic study//JAMA. — 1999.—№281. —P. 341-346

162. Tayebati S. K., Amenta F., El-Assouad D., Zaccheo D. Muscarinic cholinergic receptor subtypes in the hippocampus of aged rats Mechanisms of Ageing and Development // 2002.— Vol. 123.— P. 521528

163. Tayebati S. K., Di Tullio M. A., Amenta F. Age-related changes of muscarinic cholinergic receptor subtypes in the striatum of Fisher 344 rats Experimental Gerontology // 2004.— Vol. 39.— P. 217-223

164. Taylor P. The cholinesterases // J. Biol. Chem. — 1991. — № 266. — P. 4025-4028

165. Tippen J., Dunner F. J. Biparietal infarctions in a patient with catatonia // Am. J. Psychiatry. — 1981. —№ 138. — P. 1386-1387

166. Trugman J. M., Arnold W. S., Wooten G. F. // Neurology. — 1988. — Vol. 38. — 122 p

167. Tzschentke Т. M., Schmidt W. J. N-methyl-D-aspartic acid-receptor antagonists block morphine-induced conditioned place preference in rats // Neurosci. Lett. — 1995. — Vol. 193 №. 1 — P. 37-40

168. Tzschentke Т. M., Schmidt W. J. Morphine-induced catalepsy is augmented by NMDA receptor antagonists, but is partially attenuated by an AMPA receptor antagonist // Eur. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 295 №2-3. —P. 137-146

169. Tzschentke Т. M., Schmidt W. J. The development of cocaine-induced behavioral sensitization is affected by discrete quinolinic acid lesions of the prelimbic medial prefrontal cortex // Brain Research. — 1998. — Vol. 795, № 1-2. —P. 71-76

170. Waelbroeck M., Tastenoy M., Camus J., Christophe J. Binding selective antagonists to four muscarinic receptors (Mi to M4) in rat forebrain // Ibid. — 1990 — Vol. 38, № 2. — P. 267-273

171. Werneck G. Drug-induced parkinsonism: are cinnarizine and flunarizine implicated? // Drugs and Devices Information Line (DDIL). — 1997. — http://www.hsph.harvard.edu/Organizations/DDIL/ddil.htm

172. Weiner P. M., Drann M. R. Distribution of ml—m5 muscarinic receptor mRNAs in rat brain // Trends Pharmacol. Sci. — 1989. — № 10. — P. 115

173. Wichmann Т., DeLong M. R. Models of basal ganglia function and pathophysiology of movement disorders // Neurosurg. Clin. N. Am. — 1998.—№9. —P. 223-236

174. Winkler J. D., Weiss B. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1989. — Vol. 249.—P. 507

175. Yan Z., Flores Hernandez J., Surmeier D. J. Coordinated expression of muscarinic receptor messenger RNAs in striatal medium spiny neurons // Neuroscience.—2001. —Vol. 103, №4. — P. 1017-1024

176. Yao L., Arolfo M. P. et al. Diamond I. betagamma Dimers mediate synergy of dopamine D2 and adenosine A2 receptor-stimulated PKA signaling and regulate etlianol consumption // Cell. — 2002. — Vol. 109, №6. —P. 733-743

177. Yeomans J., Forster, G., Blaha, С. M5 muscarinic receptors are needed for slow activation of dopamine neurons and for rewarding brain stimulation // J. Life Sci. — 2001. — Vol. 68, № 22. — P. 2449-2456

178. Zadow В., Schmidt W. J. Lesions of the entopeduncular nucleus and the subthalamic nucleus reduce dopamine receptor antagonist-induced catalepsy in the rat // Behav. Brain. Res. — 1994.— Vol. 62. — P. 71-79

179. Zadow В., Schmidt W. J. The AMPA antagonists NBQX and GYKI 52466 do not counteract neuroleptic-induced catalepsy // Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 1994. — Vol. 349. — P. 61-65

180. Zarrindast M. R., Dinkoub Z., Homayoun H. Dopamine receptor mechanism(s) and morphine tolerance in mice // J. Psychopharmacol. — 2002. — Vol. 16, № 3. — P. 261-266

181. Zetterstrom Т., Wheeler D. В., Boutelle M. G., Fillenz M. Striatal Ascor-bate and its Relationship to Dopamine Receptor Stimulation and Motor Activity // Eur. J. Neurosci. — 1991. — Vol. 3, № 10. — P. 940-946

182. Zhang W., Basile A. S., Gomeza J. et. al. Characterization of central inhibitory muscarinic autoreceptors by the use of muscarinic acetylcholine receptor knock-out mice // Neurosci. — 2002. — Vol. 22, №5,—P. 1709-1717