Сравнительное исследование миелопротекторной эффективности липосомальных и свободных форм производных пиримидина и 3-гидроксипиридина при противоопухолевой химиотерапии в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соловьева Мария Александровна

• Соловьева Мария Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ РАЗВИТИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ И СПОСОБАХ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные знания о механизмах развития миелотоксичности антибластомных средств как ключевое звено в понимании фармакодинамических аспектов миелопротекции у лекарственных средств, применяемых в онкологической практике при развитии лекарственно-индуцированных гематологических осложнений

1.2. Совершенствование клинико-фармакологических подходов к снижению гематологической токсичности антибластомных средств как фактор повышения эффективности и безопасности лечения онкологических

больных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Описание дизайна исследования

2.2. Методика получения липосомальных лекарственных форм используемых препаратов

2.3. Характеристика лабораторных методов исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ФОРМ ГИДРОКСИЭТИЛДИ-МЕТИЛДИГИДРОПИРИМИДИНА И ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА МИЕЛОСУПРЕССИВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

АНТИБЛАСТОМОЙ ТЕРАПИИ У КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕР-256

3.1. Влияние липосомального гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на содержание форменных элементов крови и цитологический состав костного мозга у крыс с карциномой Уокер-256 при введении липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида

3.2. Влияние липосомального этилметилгидроксипиридина сукцината на содержание форменных элементов крови и цитологический состав костного мозга у крыс с карциномой Уокер-256 при введении липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида

3.3. Сравнительная оценка эффективности раздельного и сочетанного применения липосомальных этилметилгидроксипиридина сукцината и гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в коррекции нарушений гемопоэза у крыс с карциномой Уокер-256 при введении липосомальной композиции

доксорубицина и циклофосфамида

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ГИДРОКСИЭТИЛДИ-МЕТИЛДИГИДРОПИРИМИДИНА И ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА В КОРРЕКЦИИ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕР-256 НА ФОНЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

4.1. Влияние липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината на интенсивность процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови у крыс с карциномой Уокер-256 при введении липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида

4.2. Сравнительная оценка эффективности раздельного и сочетанного применения липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в коррекции процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови у крыс с карциномой Уокер-256 при

введении липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВМЕСТНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ ДОКСОРУБИЦИНА И ЦИКЛОФОСФАМИДА И ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ГИДРОКСИЭТИЛДИМЕТИЛДИГИДРОПИРИМИДИНА И ЭТИЛМЕТИЛ -ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА У КРЫС С КАРЦИНОМОЙ УОКЕР-256

5.1. Влияние липосомального гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на

противоопухолевую и антиметастатическую эффективность липосомальной

композиции доксорубицина и циклофосфамида

5.2. Влияние липосомального этилметилгидроксипиридина сукцината на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность липосомальной

композиции доксорубицина и циклофосфамида

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное исследование миелопротекторной эффективности липосомальных и свободных форм производных пиримидина и 3-гидроксипиридина при противоопухолевой химиотерапии в эксперименте»

Актуальность работы

Противоопухолевая медикаментозная терапия является одним из главных направлений в лечении злокачественных новообразований. Его активная разработка с использованием режимов высокодозной полихимиотерапии с новыми и традиционными средствами (алкилирующими агентами, антрациклинами, ингибиторами митоза) повышает результативность проводимого лечения [130]. Миелосупрессия является главной дозолимитирующей токсичностью в терапии рака, однако миелотоксические режимы остаются текущим стандартом лечения больных раком молочной железы [146]. Нарушение миелопоэза сопровождается развитием эритро-, лейко- и тромбоцитопении [141; 155]. При этом возрастает риск развития фебрильной нейтропении, инфекций и кровотечений у пациентов с панцитопенией [105; 106; 111]. Анемия оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов и ответ на лечение.

Применение липосомальных лекарственных форм цитостатиков считается перспективным для снижения токсического действия свободных форм препаратов на органы и ткани и преодоления лекарственной устойчивости к химиопрепаратам [37]. Использование липосом уменьшает концентрацию свободных препаратов в крови и препятствует их быстрому выведению почечной системой, что сопровождается снижением токсичности и увеличением терапевтической активности за счет улучшения фармакокинетики и биораспределения [30]. Тем не менее, использование липосомальных цитостатиков не решает проблемы их миелотоксичности [91].

Известно, что противоопухолевые средства вызывают сильный окислительный стресс в организме в сочетании с истощением антиоксидантной защиты, что, в свою очередь, приводит к неблагоприятному воздействию на здоровые ткани, в том числе кроветворную [71; 90; 160; 172]. Активные формы кислорода (АФК) и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) модифицируют клеточные белки и липиды, способствуя развитию

дисрегуляторных явлений и нарушениям энергетического метаболизма в клетке [78]. В связи с этим поиск наиболее эффективных антигематотоксических средств среди цитопротекторов с антиоксидантной активностью для усовершенствования контроля миелотоксических осложнений антибластомной химиотерапии является патогенетически обоснованным.

Степень разработанности темы исследования

Ранее установлен гематопротекторный эффект свободных лекарственных форм производных 3-гидроксипиридина и пиримидина при антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в эксперименте [62; 64].

В настоящее время в литературе накопились данные об эффективности использования липосомальных форм антиоксидантов, в том числе в сравнении с их свободными формами, при различных патологических состояниях [27; 58; 73; 75]. Способность липосом медленно высвобождать свое содержимое, защищать его от преждевременного распада в крови и пролонгировать его действие [1] является очевидным преимуществом в сравнении с использованием свободных форм препаратов.

Однако, эффективность липосомальных форм производных пиримидина гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина / ксимедона, 3-гидроксипиридина этилметилгидроксипиридина сукцината / мексидола в снижении миелотоксичности антибластомной химиотерапии не изучена, как и влияние их на терапевтическую активность цитостатиков. Известно, что использование липосомальных форм лекарственных средств позволяет обеспечить их целевую доставку к поврежденным тканям организма. Учитывая, что простые липосомальные формы лекарств быстро накапливаются в органах ретикулоэндотелиальной системы, в том числе костном мозге [57], заключение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в липосомы может более целенаправленно и эффективно защищать клетки кроветворной системы по сравнению со своей свободной формой.

Цель работы

Обосновать миелопротекторную эффективность липосомальных форм производных пиримидина и 3-гидроксипиридина -

гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в различных дозах в аспекте сравнения со свободными формами этих средств у крыс с карциномой Уокер-256 при терапии липосомальной композицией доксорубицина и циклофосфамида.

Задачи исследования

1. Сравнить выраженность миелотоксичности липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида с комбинацией их свободных форм у крыс с карциномой Уокер-256.

2. Оценить влияние липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидро-пиримидина (50, 100 мг/кг) и этилметилгидроксипиридина сукцината (25, 50 мг/кг) в сравнении со свободными их формами на показатели периферической крови крыс с карциномой Уокер-256 при антибластомной терапии липосомальной композицией доксорубицина и циклофосфамида.

3. Исследовать миелопротекторную эффективность липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (50, 100 мг/кг) и этилметилгидроксипиридина сукцината (25, 50 мг/кг) в сравнении со свободными их формами у крыс с карциномой Уокер-256 при антибластомной терапии липосомальной композицией доксорубицина и циклофосфамида.

4. Изучить влияние липосомальных и свободных форм гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (50, 100 мг/кг) и этилметилгидроксипиридина сукцината (25, 50 мг/кг) на интенсивность липопероксидации в крови у крыс с карциномой Уокер-256 при антибластомной терапии липосомальной композицией доксорубицина и циклофосфамида.

5. Провести сравнительную оценку терапевтической эффективности химиотерапии липосомальной композицией доксорубицина и циклофосфамида у крыс с карциномой Уокер-256 на фоне использования липосомальных и свободных форм гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (50, 100 мг/кг) и

этилметилгидроксипиридина сукцината (25, 50 мг/кг).

Научная новизна исследования

Показаны гемато- и миелопротекторный эффекты липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в дозах 50 и 25 мг/кг соответственно, в отличие от свободных их форм в аналогичных дозах при использовании липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида у крыс с карциномой Уокер-256.

Оценена зависимость миелопротекторного эффекта от дозы гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в составе липосом при введении липосомальной композиции доксорубицина и циклофосфамида. Установлено, что липосомальная форма гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в дозе 50 мг/кг, в отличие от 100 мг/кг, восстанавливает содержание лимфоцитов и моноцитов до исходного уровня и сопоставимо с дозой 100 мг/кг нормализует количество нейтрофилов в периферической крови, стимулируя дифференцировку субпопуляций миелокариоцитов в костном мозге. Липосомальный этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозе 25 мг/кг сопоставимо с 50 мг/кг восстанавливает содержание лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов в периферической крови, усиление пролиферации субпопуляций миелокариоцитов на фоне дозы 25 мг/кг заметно уже с 3-их суток после химиотерапии.

На 7-е сутки после химиотерапии гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин в липосомах в дозе 50 мг/кг сопоставим по эффективности с дозой 100 мг/кг в свободной форме в коррекции уровня нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов крови. Свободная форма этилметилгидроксипиридина сукцината уступает липосомальной в эффективности восстановления общего числа лейкоцитов, а также нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови.

Выявлено, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин и этилметилгидроксипиридина сукцинат в составе липосом в исследуемых дозах в отличие от свободной их формы предупреждают развитие тромбоцитопении после введения липосомальных цитостатиков. Сочетание липосомальных

гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината эффективнее, чем их введение по отдельности, снижает тяжесть анемии и стимулирует рост числа базофильных и полихроматофильных нормобластов в костном мозге.

Установлено, что липосомальные гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин и этилметилгидроксипиридина сукцинат в исследуемых дозах сопоставимо ингибируют процессы липопероксидации в сыворотке крови, ассоциированные с введением цитостатиков.

Показано, что липосомальные гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин и этилметилгидроксипиридина сукцинат в изучаемых дозах не снижают противоопухолевую и антиметастатическую эффективность терапии липосомальными доксорубицином и циклофосфамидом у крыс с карциномой Уокер-256.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Получены новые данные о фармакодинамических свойствах липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и

этилметилгидроксипиридина сукцината и новые возможности для разработки путей повышения эффективности цитопротекторов с антиоксидантной активностью. Результаты исследования обосновывают целесообразность дальнейшего изучения цито- и органопротекторной эффективности липосомальных лекарственных форм производных пиримидина и 3-гидроксипиридина при использовании цитостатических агентов других фармгрупп.

Методология и методы исследования

В качестве экспериментальной модели злокачественного неопластического процесса (рака молочной железы) использовали спонтанно метастазирующую перевиваемую опухолевую систему у лабораторных крыс. В соответствии с целью и задачами работы использовали комплекс современных методов исследования (лабораторно-инструментальные, цитологический,

статистические), позволяющий выполнить качественный и количественный

анализ эффектов липосомальных лекарственных форм применяемых препаратов, оценить изменения в периферической крови и костном мозге, уровень липидной пероксидации, противоопухолевую и антиметастатическую эффективность применяемых комбинаций лекарств у экспериментальных крыс.

Положения, выносимые на защиту

1. Миелопротекторный эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в липосомах проявляется в меньших дозах (50 и 25 мг/кг соответственно) в отличие от их свободной формы. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин и этилметилгидроксипиридина сукцинат в составе липосом в исследуемых дозах восстанавливают содержание лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов в крови, ингибируют процессы липопероксидации и, в отличие от свободной формы, предупреждают развитие тромбоцитопении после введения цитостатиков.

2. Сочетание липосомальных гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината эффективнее, чем их введение по отдельности, снижает тяжесть анемии и стимулирует эритрокариоцитарный росток кроветворения после использования липосомальных доксорубицина и циклофосфамида.

3. Липосомальные формы гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и этилметилгидроксипиридина сукцината в изучаемых дозах не снижают терапевтическую эффективность терапии липосомальными доксорубицином и циклофосфамидом у крыс с карциномой Уокер-256.

Степень достоверности, личное участие автора

Достоверность полученных результатов выполненного исследования подтверждена достаточным объемом экспериментального материала (261 самка крыс Вистар), использованием современных и адекватных методов исследования и корректно проведенной статистической обработкой полученных данных. Полученные в работе результаты получены автором лично и при непоследственном участии.

Автором лично изучены и проанализированы материалы литературных данных по теме работы, проведены экспериментальные исследования, освоены методики моделирования опухолевого процесса, методы оценки миелотоксичности проводимой химиотерапии, систематизированы и статистически обработаны полученные данные, сформулированы выводы и практические рекомендации, результаты полученных исследований представлены на различных конференциях.

Апробация результатов работы Результаты исследований представлялись и обсуждались на научной конференции «XLIX Огаревские чтения» (Саранск, 2020), 70-й международной научной конференции «Итоги науки в теории и практике» (Москва, 2020), V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием молодых ученых, аспирантов и студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2021), международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2021), Всероссийской научной конференции с международным участием Национального исследовательского Мордовского государственного университета «L Огарёвские чтения» (Саранск, 2021).

Внедрение результатов исследования Результаты проведенных исследований внедрены в научно-исследовательскую деятельность и учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, а также используются в послевузовском профессиональном образовании при подготовке аспирантов по специальности фармакология, клиническая фармакология в ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 5 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации, 3 статьи - в журналах, индексируемых международными научными базами данных Web of Science и Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, и списка литературы, включающего 173 источника (81 отечественных и 92 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 10 рисунками.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ РАЗВИТИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ И СПОСОБАХ ИХ

ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные знания о механизмах развития миелотоксичности антибластомных средств как ключевое звено в понимании

фармакодинамических аспектов миелопротекции у лекарственных средств, применяемых в онкологической практике при развитии лекарственноиндуцированных гематологических осложнений

Рак молочной железы является наиболее частым видом злокачественной опухоли у женщин и является одной из ведущих причин смерти среди женщин во всем мире [98]. Антрациклины считаются наиболее активными агентами при лечении рака молочной железы в адъювантной и метастатической терапии. В текущих рекомендациях наиболее рекомендуемые схемы терапии рака молочной железы включают доксорубицин: АС (доксорубицин, циклофосфамид), FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) и FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) [145].

Ведение пациентов с раком молочной железы, проходящих химиотерапию, осложняется очень высоким уровнем побочных реакций на лекарственные препараты. По данным проспективного когортного исследования, включавшего 71 пациента с раком молочной железы, получавших доксорубицин и циклофосфан, наиболее частыми гематологическими нарушениями были лейкопения (2-ой степени и выше) (69,9%), нейтропения (73,3%), и анемия (34,9%). Количество клеток крови до лечения, наличие опухоли молочной железы IV стадии, пожилой возраст и более низкая площадь поверхности тела были

значимыми предикторами гематологической токсичности 2-й степени и выше [165].

Индуцированная химиотерапией нейтропения и фебрильная нейтропения являются частыми осложнениями у онкологических больных из-за высокой восприимчивости нейтрофилов к цитотоксическим эффектам лечения рака. Медикаментозное разрушение предшественников нейтрофилов в костном мозге является основной причиной этих симптомов. Снижение количества нейтрофилов управляется снижением дозы и задержками, которые уменьшают интенсивность дозы, тогда как поддержание дозы важно для благоприятного ответа на лечение. Кроме того, пациенты с нейтропеническими явлениями более склонны к последующим инфекциям [104; 111]. Еще одним частым и серьезным миелотоксическим симптомом при химиотерапии рака молочной железы является анемия. Это состояние может возникать из самого заболевания, но эффект сопутствующего приема цитотоксических препаратов также является причиной снижения уровня гемоглобина. Анемия оказывает пагубное влияние на качество жизни пациентов, а также на ответ на лечение. Предполагаемые причины включают кровопотерю, ингибирование эритроцитообразования и ускорение процесса деструкции эритроцитов или уменьшение их способности к выживанию [146].

Примерно у 70% пациентов, получающих химиотерапию, развивается анемия (чаще всего наблюдается при гематологических, особенно миелоидных, злокачественных новообразованиях). Из всех видов рака, лимфомы, опухоли легких, гинекологические и опухоли мочеполовой системы имеют самый высокий уровень анемии [127]. Химиотерапия влияет на все быстро делящиеся клетки, включая особо чувствительные эритроидные клетки-предшественники, и так называемый процесс эриптоза [149]. Аналогично апоптозу ядросодержащих клеток, эритроциты подвергаются эриптозу, разрушаются и удаляются дефектные эритроциты, тем самым предотвращая гемолиз и последующее высвобождение гемоглобина. Эриптоз и последующий дефицит эритроцитов способствуют развитию анемии и все это усугубляется недостаточным компенсаторным

эритропоэзом [133]. При запущенных злокачественных новообразованиях высвобождение цитокинов из опухолевых клеток является основным механизмом, по которому нарушается эритропоэз. Эти цитокины, в том числе интерферон-гамма, ИЛ-1 и фактор некроза опухоли нарушают синтез эндогенного эритропоэтина в почках и подавляют дифференцировку эритроидных клеток-предшественников в костном мозге [97].

Утомляемость - самый частый симптом анемии, индуцированной химиотерапией, хотя головокружение, потеря аппетита, снижение концентрации внимания и одышка также часто отмечаются. Хотя взаимосвязь между анемией и утомляемостью сложно определить количественно, утомляемость оказывает наиболее значительное отрицательное влияние на качество жизни [97].

Неадекватное восстановление костномозгового кроветворения после цитотоксической терапии с возникающими анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией обусловливает большинство случаев задержки очередного курса химиотерапии и снижение дозы препаратов [118]. В условиях миелосупрессии, вызванной химиотерапией, многие онкологи снижают дозы препаратов на 20% в надежде ограничить избыточное цитотоксическое воздействие на костный мозг, однако, редукция дозы даже на 20% может привести к снижению скорости излечения на 50 % [97].

Снижение оксигенации опухоли и развитие ее гипоксии вследствие анемии может ассоциироваться с повышенной смертностью. Некоторые гипотезы относительно снижения выживаемости у пациентов с анемией, индуцированной химиотерапией, включают снижение образования свободных радикалов в опухоли с соответствующей активацией индуцируемых гипоксией генов, включая ИГР-!. Активация НШ-1 запускает транскрипцию более 100 других генов, которые управляют клеточными функциями и необходимы для жизнеспособности опухоли [138]. Следовательно, гипоксия изменяет метаболизм раковых клеток, вызывая некое состояние клеточного покоя и минимизирует деление клеток, тем самым ограничивая эффекты цитотоксических химиотерапевтических агентов [164]. Это может стать проблемой, так как многие схемы химиотерапии требуют наличие

кислорода для реализации цитотоксической функции. Дополнительно гипоксия индуцирует рост опухоли за счет усиления неоангиогенеза, генетических мутаций и образования свободных радикалов [99].

Гематологическая токсичность химиотерапии обусловлена повреждением клеточных элементов костного мозга с последующим срывом гемопоэза и развитием эритро-, лейко- и тромбоцитопении [141]. При этом возрастает риск развития фебрильной нейтропении, инфекций и кровотечений с риском смерти для пациентов с такими осложнениями [105].

Оксидативный стресс, обусловленный антибластомной химиотерапией, представляется важным звеном в деструкции здоровых клеток организма, в том числе эритроцитов. Стресс-опосредованная модификация эритроцитарной плазматической мембраны нарушает деформационные свойства эритроцитов, ухудшает снабжение здоровых тканей кислородом, способствует повреждению интимы сосудистой стенки и благоприятствует прогрессированию опухоли [17]. Гидроксил-радикалы, являясь наиболее цитотоксическими окислителями, могут неизбирательно взаимодействовать с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами, что приводит к перекисному окислению липидов, инактивации белков и фрагментов ДНК [106]. Известен опосредованный активными формами кислорода апоптоз тромбоцитов через киназный сигнальный путь (ERK), характерный для некоторых цитостатиков [100], ведущий к развитию тромбоцитопении. При этом два антиоксиданта (N-ацетилцистеин (NAC) и дитиотреитол (DTT) эффективно ограничивают производство активных форм кислорода, активацию ERK и апоптоз тромбоцитов, индуцированный, например, цисплатином [100]. Многие антиоксиданты, такие как NAC, витамин E, витамин C, аллопуринол, эрдостеин, эдаравон и мелатонин, проявляют защитное действие у животных, леченных цитостатиками, включая лечение цисплатином, высокие дозы некоторых антиоксидантов часто вызывают другие побочные эффекты и препятствуют противоопухолевым эффектам цисплатина при его клиническом применении [128].

Активные формы кислорода (АФК) участвуют в различных процессах метаболизма доксорубицина (Д), включая окислительно-восстановительный цикл его хиноновой части, нарушение метаболизма железа и выработку метаболитов Д в ткани миокарда. Д может непосредственно индуцировать цитотоксичность тромбоцитов, стимулируя выработку АФК, снижая уровень глутатиона и истощая тиоловые группы белка. Потенцирование продукции АФК и истощение эндогенных антиоксидантов может запустить внутренний апоптотический путь в кроветворных клетках и кардиомиоцитах. Таким образом, окислительный стресс, по-видимому, играет ключевую роль в миелосупрессии и кардиотоксичности, вызванных Д [84]. Окислительный стресс запускает внутренний митохондриозависимый апоптотический путь в кардиомиоцитах и кроветворных клетках.

В физиологических условиях низкие уровни АФК функционируют как "окислительно-восстановительные мессенджеры" во внутриклеточной передаче сигналов, однако аберрантная продукция АФК приводит к окислительному повреждению клеточных макромолекул и способствует гибели клеток. Апоптоз может быть инициирован внеклеточными и внутриклеточными сигналами через пути, опосредованные рецепторами смерти и митохондриями [152]. Нарушение равновесия во внутриклеточном окислительно-восстановительном гомеостазе из-за увеличения продукции АФК или дисфункции антиоксидантных механизмов может вызвать необратимые окислительные модификации липидов, белков и ДНК, что может привести к индуцированной окислительным стрессом апоптотической сигнализации. Внутренний митохондриальный апоптотический путь, инициируемый АФК и повреждением митохондриальной ДНК, запускает повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий и транслокацию цитохрома с, фактора, индуцирующего апоптоз, и митохондриального белка Smac/DIABLO из митохондрий в цитозоль, где они активируют каспазозависимые или независимые цитозольные сигнальные события. Активируемые митогеном протеинкиназы (МАР^) играют важную роль в апоптотической передаче сигналов. Окислительный стресс может активировать представителей семейства

белков МАРК. Среди них р38 и с^ш ^концевые киназы ^ИК) играют решающую роль в механизме гибели клеток, индуцированной Д. Активированные р38 и JNK МАРК фосфорилируют регулятор апоптоза В-клеточной лимфомы 2-ассоциированный Х-белок (Вах) и способствуют его транслокации в митохондрии [170]. Оказавшись там, Вах запускает открытие переходных пор проницаемости митохондрий и последующее высвобождение цитохрома С. Поддержание мембранного потенциала митохондрий имеет основополагающее значение для выживания клеток, и потеря ее активирует каскад, приводящий к клеточному апоптозу. После высвобождения в цитозоль цитохром С инициирует образование апоптосом и впоследствии активирует каспазы [84].

Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов могут предотвращать окислительное повреждение тканей, непосредственно нейтрализуя активные гидроксильные и пероксидные радикалы или регулируя сигнализацию АФК, участвующую в экспрессии генов и ферментативных каскадах [84]. Однако химиопротекторы имеют относительно ограниченное клиническое применение из-за опасений относительно потенциального негативного взаимодействия с противоопухолевыми агентами, что приводит к снижению химиотерапевтической эффективности. Вместе с тем известно, что Д может индуцировать апоптоз в здоровых и опухолевых клетках с помощью различных механизмов. В эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах было продемонстрировано, что Д индуцирует апоптоз посредством опосредованного АФК механизма, независимого от активации р53. И наоборот, опухолевый супрессор р53 играет решающую роль в механизме апоптоза, индуцированного Д, в раковых клетках [168].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Мария Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аторин, Р.Б. Целенаправленные терапевтические системы доставки лекарственных веществ / Р.Б. Аторин, А.И. Букина, И.Н. Кустикова // Материалы I Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области»: электронное научн. издание. - ФГУП НТЦ «Информрегистр», Депозитарий электронных изданий. - 2011. - С. 298.

2. Бондаренко Д.А. Эффективность сукцинатсодержащих препаратов в коррекции осложнений химиотерапии рака яичников. Автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Бондаренко Дмитрий Анатольевич. - Владивосток, 2020. - 23 с.

3. Боровская, Т.Г. Экспериментальное изучение импазы в модели хронического асептического воспаления предстательной железы / Т.Г. Боровская, Т.И. Фомина, О.И. Эпштейн // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2012. - Т. 154, № 8. -С. 180-182.

4. Бушманкина, И.М. XXI век: как изменились наши представления о липосомальных лекарственных средствах / И.М. Бушмакина, М.А. Мартынова, Е.В. Князева // Химико-фармацевтичекий журнал. - 2015. - Т. 49, №2. - С. 41-49.

5. Володькин, А.А. Строение и биологические свойства Ькарбокси-Ь^-метиламид)-2-(3,5-ди-третбутил- 4-гидроксифенил)-пропанатов натрия и калия/ А.А. Володькин, В.Н. Ерохин, Е.Б. Бурлакова// Журнал химия и физика. - 2013. -Т. 32, № 2. - С. 66.

6. Волчегорский, И.А. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на устойчивость к острой адреналиновой интоксикации и формалиновому отеку у мышей / И.А. Волчегорский, И.Ю. Мирошниченко, Л.М. Рассохина // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, №9. - С. 3-6.

7. Влияние квертулина на биохимические показатели сыворотки крови крыс с иммунодефицитом / В.В. Шухтин, А.И. Гоженко, А.П. Левицкий [и др.] // Дерматолопя та венеролопя. - 2013. - Т. 61, №3. - С. 38-44.

8. Влияние мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией

HIF-1a, в коре больших полушарий головного мозга крыс при ишемии / Е.А. Якушева, П.Ю. Мыльников, И.В. Черных, А.В. Щулькин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2017. - №10. - С. 62.

9. Влияние фитиновой кислоты и ее производных на параметры перекисного окисления липидов крови in vitro / А.К. Мартусевич, М.В. Сидорова, Н.Б. Мельникова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2014. - Т. 77, №8. - С. 34-38.

10. Влияние химиотерапевтического режима доцетаксел/цисплатин на состояние гранулоцитарного ростка гемопоэза у больных немелкоклеточным раком легкого / В.Е. Гольдберг, Т.Ю. Хричкова, Н.О. Попова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, №5. - С. 18-24.

11. Возможности Ремаксола для профилактики токсических гепатитов при химиотерапии онкологических больных / В.Г. Черенков, А.Б. Петров, Т.М. Васильева [и др.] // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 3. - С. 369-374.

12. Воронина, Т.А. Комбинированное применение мексидола с известными лекарственными средствами / Т.А. Воронина, Е.А. Иванова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2019. - №4. - С. 115-124.

13. Воронина, Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2007. - Т. 70, №4. - С. 44-58.

14. Вышинская, Е.А. новые схемы интраперитонеальной полихимиотерапии для лечения канцероматоза брюшной полости при раке яичников / Е.А. Вышинская, В.Г. Беспалов, И.Н. Васильева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. LXIII, №5. - С. 38-45.

15. Говорова, Н.В. Окислительный стресс и его медикаментозная коррекция мексидолом при черепно-мозговой травме / Н.В. Говорова // Неотложная медицинская помощь. - 2013. - №2. - С. 36-40.

16. Грек, О.Р. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов / О.Р. Грек, С.В. Мишенина, А.Б. Пупышев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. -

Т. 134, №10. - С. 413-417.

17. Действие комбинированной химиотерапии на деформируемость эритроцитов / Е.А. Скверчинская, И.А. Добрылко, Е.Н. Якимов [и др.] // Материалы докладов V конгресса гематологов России. Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65, №1. - С. 219.

18. Доброквашин, С.В. Лечебно-диагностическая тактика при язвенных гастродуоденальных кровотечениях / С.В. Доброквашин, Д.Е. Волков, А.Г. Измайлов // Практическая медицина. - 2013. - №2 (67). - С. 21-26.

19. Дыгай, А.М. Теория регуляции кроветворения в норме и при патологии / А.М. Дыгай, В.В. Жданов // Бюллетень СО РАМН. - 2012. - Т. 32, №1. - С. 21-30.

20. Дьяконова, Е.Н. Моно- и комбинированная терапия препаратом мексидол у пациентов молодого возраста с церебральной ангиодистонией / Е.Н. Дьяконова, В.В. Макерова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2018. - №8. - С. 47-55.

21. Значимость оценки молекулярно-биологических онкомаркеров в сопроводительной иммунотерапии при раке шейки матки / С.В. Камышов, Д.А. Пулатов, Д.А. Нишанов [и др.] // Онкология и радиология Казахстана - 2017. - Т. 44, № 2. - С. 45-48.

22. Зиямутдинова, З.К. Мембраностабилизирующее действие липосом / З.К. Зиямутдинова, Д.Р. Шаматов // Мировая наука. - 2019. - Т. 26, №5 - С. 309-315.

23. Зюзина, М.С. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику клинической симптоматики и качество жизни в ранние сроки после хирургического лечения рака молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Зюзина Марина Сергеевна. - Челябинск, 2019. - 24 с.

24. Ивкин, Д.Ю. Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне / Д.Ю. Ивкин, С.В. Оковитый // Лечащий врач. -2017. - №7. - С. 11-15.

25. Измайлов, С.Г. Ксимедон: настоящее и будущее / С.Г. Измайлов, В.В. Паршиков // Нижегородский медицинский журнал. - 2002. - №3. - С. 25- 30.

26. Изучение сахароснижающей активности липосомальной формы

фумарата 3-гидроксипиридина в эксперименте / Т.В. Уланова, В.И. Инчина, С.В. Худойкина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №3.; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24463.

27. Исследование антиаритмической активности липосомальной формы цитохрома С / Д.М. Пилипенко, А.Г. Кацай, В.В. Прохоров [и др.] // Scientific Journal «ScienceRise: Pharmaceutical Science». - 2017. - №3 (7). - С. 54-57.

28. Исследование гепатопротективных свойств «ксимедона» / А.Б. Выштакалюк, Н.Г. Назаров, И.В. Зуева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, №3. - С. 595-598.

29. Исследование миелопротекторных свойств мелаксена при противоопухолевой химиотерапии у мышей с карциномой легкого Льюиса / И.М. Вашуркина, А.В. Сипров, Н.А. Плотникова, П.М. Канаев // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2012. - Т. 14, №3. - С. 209-210.

30. Исследование методов включения лекарственных субстанций в липосомальные наночастицы / А.Е. Шахмаев, А.Л. Кацай, В.В. Прохоров [и др.] // Ремедиум. - 2015. - №12. - С. 56-59.

31. Кадыров, Р.К. Влияние ксимедона на деструктивные изменения в поджелудочной железе, вызванные ишемией / С.Г. Кадыров // Вестник современной клинической медицины. - 2012. - Т.5, №3. - С. 15-18.

32. К вопросу о миелопротекторном эффекте лейкостима в условиях экспериментального лучевого повреждения кроветворного костного мозга / И.Я. Моисеева, Л.В. Ионичева, О.П. Родина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. - С. 99-101.

33. Конопацкова, О.М. Поддерживающее лечение при проведении полихимиотерапии. Опыт применения Ремаксола / О.М. Конопацкова // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2018. -№1. - С. 3-5.

34. Костина, Ю.А. Исследование эффективности комбинированного применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина в снижении кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии в эксперименте: автореф.

дис. канд. мед. наук : 14.03.06 / Костина Юлия Александровна. - Саранск., 2015. -22 с.

35. Кравченко, И.Э. Патогенетическое обоснование и терапевтическая коррекция нестабильности клеточного генома при ангине, как стрептококковой инфекции (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.09 / Кравченко Ирина Эдуардовна. - М., 2011. - 49 с.

36. Липосомальные системы доставки биологически активных соединений в лечении некоторых заболеваний / Н.Х. Куанг, В.В. Чупин, Д.И. Прохоров [и др.] // Вестник МИТХТ. - 2014. - Т. 9, №6. - С. 26-41.

37. Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину / Г.И. Кулик, В.М. Пивнюк, М.М. Носко [и др.] // Онкология. - 2009. - Т. 11, №1. - С. 76-80.

38. Липосомальная форма Р-каротина / И.М. Бушмакина, М.А. Мартынова, Е.В. Князева, П.А. Красочко // Ученые записки УО ВГАВМ. - 2020. - Т. 56, №2. -С. 77-83.

39. Липосомированная форма экстракта препуциальной железы кабарги -новое средство адаптогенного действия / В.Н. Каркищенко, М.С. Дуля, Р.А. Агельдинов [и др.] // Биомедицина. - 2019. - Т. 5, №4. - С. 34-45.

40. Лутфуллин, М.Х. Оценка острой токсичности и кумулятивных свойств ксимедон гидрохлорида / М.Х. Лутфуллин, Т.В. Гарипов, Е.В. Шабалина // Российский паразитологический журнал. - 2008. - №2. - С. 1-4.

41. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, А.И. Иванова, И.Г. Майорова [и др.] // Лаб. дело. - 1988. - №1. - С. 16-18.

42. Насырова, Е.Ю. Особенности влияния циклофосфамида, доксорубицина и цисплатина на показатели редокс-статуса крови при экспериментальном раке яичников с учетом способа введения химиопрепаратов. Дисс. канд. мед. наук : 14.03.06 / Насырова Елена Юрьевна. - Ульяновск, 2018. - 150 с.

43. Направленный транспорт лекарственных средств: от идеи до внедрения: учебно-методическое пособие / И.И. Кулакова, Г.В. Лисичкин, Р.Ю. Яковлев, Н.Г. Селезнев // Рязань: ОТС и ОП - 2018. - С.104.

44. Обоснование антиоксидантной коррекции этилметилгидрокси -пиридина гемисукцинатом гематотоксических свойств цитостатических препаратов у животных с перевивными опухолями / С.Д. Миннигалеева, Н.И. Микуляк, Г.В. Гусева, О.П. Петрушова // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2015. - Т. 17 (7). - С. 1-4.

45. Оценка терапевтической эффективности совместного применения некоторых антрациклиновых антибиотиков и антиоксидантов / С.Д. Миннигалеева, Н.И. Микуляк, Р.Р. Магдеев [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2014. - №2 (30). - С. 23-33.

46. Оценка эффективности препаратов кофермента Q10 в условиях экспериментальной ишемии-реперфузии миокарада крыс / А.В. Калатанова, И.Е. Макаренко, Я.А. Гущин, Н.М. Фаустова // Медицинский академический журнал. -2016. - Т. 16, №4. - С. 23-24.

47. Панченко, А.В. Новый класс препаратов на основе продуктов гидролизного лигнина: обоснование применения в качестве средств сопроводительной химио- и лучевой терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.12 / Панченко Андрей владимирович - СПб., 2019. - 49 с.

48. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липо-пероксидации в биологических средах / С. Г. Конюхова, С. Г. Маркин, А. А. Конюхова, Т. Н. Федорова // Лабораторное дело. - 1989. - № 9. - С. 40-46.

49. Предклиническая оценка влияния препарата метроп ГП на острую токсичность и гепатотоксичность химиотерапии / Н.Х. Абдулоева, С.Е. Колбасов, А.Н. Стуков, В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 7174.

50. Применение ксимедона в комплексном лечении химических ожогов пищевода и желудка в эксперименте / С.Г. Рукевич, В.В. Паршиков, Л.Б. Снопова [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2014. - Т. 6, №1. - С. 28-33.

51. Применение реамберина для снижения опухолевой интоксикации и побочных действий в комбинированном лечении рака яичников III-IY стадий /

В.Г. Черенков, А.Б. Петров, А.А. Шпенкова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2012. - №1. - С. 110-114.

52. Продолжительность жизни и динамика роста индуцированных 3,4-бензпиреном опухолей у крыс при проведении экспериментальной аутоспленохимиотерапии / И.В. Каплиева, Ю.Н. Бордюшков, Е.М. Франциянц [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - №7 (Ч.3). - С. 513-516.

53. Производные 3-оксипиридина оптимизируют применение этопозида на модели карциномы легких Льюис / П.И. Скопин, А.В. Зорькина, Ю.А. Скопина, О.В. Минаева // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6. - С. 272.

54. Разработка липосомальных форм лекарственных препаратов: методы оценки и показатели качества / Е.В. Мельникова, Д.В. Горячев, А.А. Чапленко [и др.] // Вестник РГМУ. - 2018. - №6. - С. 35-42.

55. Разработка наносомальной формы апротинина / О.А. Куликов, Н.А. Пятаев, А.В. Заборовский [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, №6. - С. 707-709.

56. Сафронова, А.Ж. Оценка динамики развития лейкопении при полихимиотерапии в Тюменском областном онкологическом диспансере за последние 6 лет / А.Ж. Сафронова, Л.Г. Бурханова // Академический журнал Западной Сибири. - 2014. - Т. 10, №2. - С. 78-79.

57. Свистельник, А.В. Липосомальные лекарственные препараты: возможности и перспективы / А.В. Свистельник, А.Л. Ханин // Медицина в Кузбассе. - 2014. - Т. 13, №2. - С. 7-16.

58. Сейфулла, Р.Д. Антиоксиданты / Р.Д. Сейфулла, Е.А. Рожкова, Е.К. Ким // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, №3. -С. 60-64.

59. Сидоренко, Ю. С. Опыт фундаментальных и прикладных исследований влияния биологических сред организма и физических факторов на рост злокачественных опухолей / Ю. С. Сидоренко, Г. К. Максимов, А. И. Шихлярова // Вестник Южного научного центра РАН. - 2013. - Т. 9, юбил. вып. - С. 90-106.

60. Симбирцев, А.С. Перспективы использования цитокинов и индукторов

синтеза цитокинов в качестве радиозащитных препаратов / А.С. Симбирцев, С.А. Кетлинский // Радиоэкология. - 2019. - Т. 59, №2. - С. 170-176.

61. Сипров, А.В. Антиоксиданты как средства снижения гематотоксичности химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей / А.В. Сипров, Н.И. Микуляк, Ю.А. Кинзирская // Пенза: изд-во ПГУ - 2012. - С. 298.

62. Сипров, А.В. Миелопротективная эффективность комбинации производных пиримидина и 3-гидроксипиридина при антибластомной химиотерапии в эксперименте / А.В. Сипров, В.А. Масягин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2015. - Т.11, №3. - С. 258-262.

63. Сравнение гипогликемической активности никотината 3-гироксипиридина и его липосомальной формы на фоне индуцированных дексаметазоном метаболических нарушений / Т.В. Уланова, В.И. Инчина, С.В. Шокина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26316.

64. Сравнительная оценка гематопротекторной эффективности производных пиримидина и 3-гидроксипиридина при противоопухолевой химиотерапии в эксперименте / В.А. Масягин, А.В. Сипров, Н.Д. Волкова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №3; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=19818.

65. Сравнительная оценка эффективности липосомальных препаратов при экспериментальной хронической печеночной недостаточности, вызванной венозным застоем / Р.А. Мухамадияров, Н.Л. Воронцова, В.В. Борисов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - №4. - С. 130-135.

66. Спектрофотометрическое определение преднизолона и циклофосфана / А.В. Лигостаев, Е.А. Ивановская, Н.О. Кокорина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, №1. - С. 605.

67. Технологии и перспективы использования липосомальных лекарственных препаратов в клинической практике / Ю.М. Краснопольский, А.С. Григорьева, А.Г. Кацай [и др.] // Российские нанотехнологии. - 2017. - Т. 12, №78. - С. 132-141.

68. Тилляшайхов, М.Н. Особенности клеточного статуса иммунитета у больных раком шейки матки / М.Н. Тилляшайхов, С.В. Камышов // European science - 2018. - №5 (37). - C. 75-79.

69. Торопова, Я.Г. Экспериментальное обоснование использования липосомальной формы эмоксипина (производного 3-оксипиридина) для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 14.03.03 / Топорова Яна Геннадьевна. - СПб., 2013. - 21 с.

70. Транспортная форма противоопухолевых препаратов доксорубицина и мелфалана на основе аполипопротеина А-I плазмы крови / Р.А. Князев, Н.В. Трифонова, Л.М. Поляков // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №6; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25886.

71. Трегубова, И.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы / И.А. Трегубова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов // Успехи физиологических наук. -2012. - Т. 43, №1. - С. 75-94.

72. Фармакологическая коррекция гено- и миелотоксичности паклитаксела экстрактом из культуры Hairy Root шлемника байкальского / О.В. Неупокоева, О.Л. Воронова, Е.П. Федорова [и др.] // Экологическая генетика. - 2015. - Т. XIII, №4. - С. 16-21.

73. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. проф. Р.У. Хабриева // М.: ОАО «Издательство «Медицина» - 2005. - №2. - С. 832.

74. Хромов, А.С. Липосомальные препараты - реализация нанотехнологий в медицине / А.С. Хромов // Фармаколопя та лшарська токсиколопя. - 2016. - №2 (48). - С. 14-23.

75. Швец, В.И. Исследования в области создания эффективных лекарственных препаратов нового поколения включением классических субстанций в наноконтейнеры / В.И. Швец, А.И. Лютик // Вестник МИТХТ. -2014. - Т. 9, №3. - С. 11-20.

76. Шевченко, Н.И. Коррекция репаративных процессов при термических травмах с использованием аналога индолицидина: автореф. дис. ... канд. мед.

наук: 14.03.06 / Шевченко Николай Иванович. - Курск, 2017. - 23 с.

77. Шумилова, А.В. Морфофункциональное состояние эритроцитов и микрокапилляров сердца при использовании мексикора у крыс с черепно-мозговой травмой / А.В. Шумилова, А.В. Дерюгина // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16, №4. - С. 40-41.

78. Экспериментальный и клинический опыт применения Ремаксола как препарата сопровождения при противоопухолевом лечении / Е.И. Дрогомирецкая, А.П. Трашков, А.Л. Коваленко [и др.] // Онкология, гематология и радиология. -2018. - №2. - С. 3-9.

79. Экспозиция фосфатидилсерина в клетках карциномы Льюис под действием анфена натрия и пероксида водорода / Е.М. Миль, В.И. Бинюков, В.Н. Ерохин [и др.] // Цитология. - 2020. - Т. 62, №7. - С. 503-510.

80. Эль-Хатиб, М.А. Оценка процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы у пациентов различных возрастных групп, получающих терапию антрациклиновыми антибиотиками / М.А. Эль-Хатиб, Е.В. Склянная // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65, №1. Приложение 1. -С. 248.

81. Эффективность препарата гепатотропного действия ремаксол у онкологических пациентов с послеоперационной дисфункцией печени / А.Е. Карелов, И.В. Пышная, М.В. Митрохина [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, №7. - С. 19-23.

82. A Dose-Escalating Pilot Study (NCT03017404) of Pegylated Liposomal Doxorubicin and Cyclophosphamide, Followed by Docetaxel Administration as a Neoadjuvant Chemotherapy Regimen in Patients with Locally Advanced Breast Cancer / M. Cheng, Z. Song, Y. Qi [et al.] // Oncol Res Treat. - 2019. - №42. - P. 269-274. https://doi.org/10.1159/000498993.

83. A European patient record study on diagnosis and treatment of chemotherapy-induced anaemia / H. Ludwig, M. Aapro, C. Bokemeyer [et al.] // Support Care Cancer. - 2014. - №22 (8). - P. 2197-2206.

84. A herbal formula, SYKT, reverses doxorubicin-induced myelosuppression

and cardiotoxicity by inhibiting ROS-mediated apoptosis / T. Chen, HM. Shen, ZY. Deng [et al.] // Mol Med Rep. - 2017. - №15 (4). - P. 2057-2066.

85. A role for g-csf and gm-csf in nonmyeloid cancers / A.M. Aliper, V.P. Frieden-Korovkina, A. Buzdin [et al.] // Cancer Med. - 2014. - №3. - P. 737-746.

86. A novel pyrazolone-based derivative induces apoptosis in human esophageal cells via reactive oxygen species (ROS) generation and caspase-dependent mitochondria-mediated pathway / J. Zhao, L. Zhang, J. Li [et al.] // Chem Biol Interact. - 2015. - №231. - P. 1; http://doi: 10.1016/j.cbi.2015.02.004.29.

87. Ahlmann, M. The effect of cyclophosphamide on the immune system: implications for clinical cancer therapy / M. Ahlmann, G. Hempel // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2016. - Vol. 78, №. 4. - P. 661-671.

88. An overview of the antioxidant effects of ascorbic acid and alpha lipoic acid (in liposomal forms) as adjuvant in cancer treatment / A. Mohamed, A.E. Ebtess, M.Z. Randa, E.A. Amal // Antioxidants. - 2020. - №9. - P. 359.

89. Antioxidant intake and antitumor therapy: Toward nutritional recommendations for optimal results / N. Mut-Salud, P.J. Alvarez, L.M. Garrido [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2016. - №67. - P. 19534; http://doi: 10.1155/2016/6719534.

90. Blandino, G., New therapeutic strategies to treat human cancers expressing mutant p53 proteins / G. Blandino, S. Di Agostino // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2018. -№37. - P. 1-13.

91. Anthracyclines Strike Back: Rediscovering Non-Pegylated Liposomal Doxorubicin in Current Therapeutic Scenarios of Breast Cancer / F. Schettini, M. Giuliano, M. Lambertini [et al.] // Cancers. - 2021. - №13. - P. 4421; https://doi.org/10.3390/cancers13174421.

92. Ascorbic acid chemosensitizes colorectal cancer cells and synergistically inhibits tumor growth / A.S. Pires, C.R. Marques, J.C. Encarnafao, A.M. Abrantes, I.A. Marques, M. Laranjo, R. Oliveira, J.E. Casalta-Lopes, A.C. Gonfalves, A.B. Sarmento-Ribeiro [et al.] // Front. Physiol. - 2018. - № 9. - P. 1-14.

93. Associations between hematologic toxicity and health-related quality of life

during first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomized trials /A. Kristensen, T. Solheim, O. Flotten, B. Gronberg // Acta Oncologica. - 2018. - Vol. 57, №11. - P. 1574-1579.

94. A systematic review on the erythropoietin receptors expression in various cancers and importance of recombinant erythropoietin in chemotherapy induced anaemia / J. Kumar, I. Reccia, T. Kusano, S. Agrawal // Hematol Transfus Int J. - 2017. - №4 (1). - P. 00072.

95. Bashiri, T. Influence of alpha-lipoic acid on survival and proliferation of mesenchymal stem cells Abstract: Background: Mesenchymal stem cells (MSCs) contribute to tissue repair in vivo and form an attractive cell source for tissue engineering / T. Bashiri, T., S. Zavareh // Regenerative. - 2016. - №20. - P. 133-140.

96. Antioxidants as precision weapons in war against cancer chemotherapy induced toxicity - Exploring the armoury of obscurity / K. Singh, M. Bhori, Y.A. Kasu [et al.] // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2018. - №26. - P. 177-190.

97. Bryer, E. Chemotherapy-induced anemia: etiology, pathophysiology and implications for contemporary practice / E. Bryer, D. Henry // International Journal of Clinical Transfusion Medicine. - 2018. - №6. - P. 21-31.

98. Cancer statistics / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2016. - №66. - P. 7-30.

99. Chemoradiotherapy-induced hemoglobin nadir values and survival in patients with stage III nonsmall cell lung cancer / E. Topkan, U. Selek, Y. Özdemir [et al.] // Lung Cancer. - 2018. - №21. - P. 30-36.

100. Cisplatin induces platelet apoptosis through the ERK signaling pathway / W. Zhang, L. Zhao, J. Liu [et al.] // Thromb Res. - 2012. - №130. - P. 81-91.

101. Clinical factors and the decision to transfuse chronic dialysis patients / C.B. Whitman, S. Shreay, M. Gitlin [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2013. - №8 (11). -P. 1942-1951.

102. Comparison of Safety and Toxicity of Liposomal versus Conventional Doxorubicin: An Updated Review / V. Rakshitha, K. Nalini, N. Sahana [et al.] // Int. J. Basic Clin. Pharmacol. - 2019. - №8. - P. 1453-1459.

103. Conklin K.A. Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness / K.A. Conkin // Integr Cancer Ther. - 2004. - №3. - P. 294-300.

104. Craig M. Towards quantitative systems pharmacology models of chemotherapy-induced neutropenia / M. Craig // CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. - 2017. - №6. - P. 293-304.

105. Daniel, D. Myelotoxicity from chemotherapy / D. Daniel, J. Crawford // Semin Oncol. - 2006. - №33. - P. 74-85.

106. Differential roles of hydrogen peroxide and hydroxyl radical in cisplatin-induced cell death in renal proximal tubular epithelial cells / SM Baek, CH. Kwon, JH Kim [et al.] // J Lab Clin Med. - 2013. - №92. - P. 178-186.

107. Doxorubicin induces apoptosis in normal and tumor cells via distinctly different mechanisms. Intermediacy of H(2)O(2)- and p53-dependent pathways / S. Wang, E.A. Konore, S. Kotamraju [et al.] // J Biol Chem. - 2004. - №279. - P. 2553525543; http://doi: 10.1074/jbc.M400944200.

108. Effect of melatonin on the expression of Nrf2 and NF-kB during cyclophosphamide-induced urinary bladder injury in rat / D.N. Tripathi, G.B. Jena, E.A. Konore, S. Kotamraju [et al.] // Journal of Pineal Research. - 2010. - Vol. 48, № 4. - P. 324-331.

109. Effects of ghrelin, leptin and melatonin on the levels of reactive oxygen species, antioxidant enzyme activity and viability of the HCT 116 human colorectal carcinoma cell line / RJ. Buldak, K. Pilc-Gumula, L. Buldak [et al.] // Mol Med Rep. -2015 Aug. - №12(2). - P. 75-82.

110. Effect of nerolidol on cyclophosphamide-induced bone marrow and hematologic toxicity in Swiss albino mice / A. Iqubal, M.A. Syed, M.M. Haque [et al.] // Exp Hematol. - 2020. - №82. - P. 24-32; https://doi: 10.1016/j.exphem.2020.01.00

111. Efficacy, effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer: a systematic review / A. M. Pfeil, K. Allcott, R. Pettengell [et al.] // Support Care Cancer. - 2015. - №23. - P. 525-545.

112. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors receiving gemcitabine-based chemotherapy: a randomized, placebo-controlled phase 2 study. Int. / E.S. Winer, H. Safran, B. Karaszewska [et al.] // J. Hematol. - 2017. -№106. - P. 765-776.

113. Eltrombopag for advanced myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukaemia and severe thrombocytopenia (ASPIRE): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial / M. Mittelman, U. Platzbecker, B. Afanasyev [et al.] // Lancet Haematol.

- 2018. - №5. - P. 34-43.

114. Endocrine Treatment versus Chemotherapy in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative, Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / M. Giuliano, F. Schettin, C. Rognon [et al.] // Lancet Oncol. - 2019. - №20. - P. 1360-1369.

115. Endothelial dysfunction as a determinant of trastuzumab-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer / A. Sandoo, G.D. Kitas, A.R. Carmichael [et al.] // Anticancer Research. - 2014. - Vol. 34, №3. - P. 1147-1151.

116. Enhanced antitumor activity of vitamin C via p53 in Cancer cells / J. Kim, S.D Lee, B. Chang [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - №53. - P. 1607-1615.

117. Erythropoietin inhibits chemotherapy-induced cell death and promotes a senescence-like state in leukemia cells / T.D. Pham, W. Ma, D. Miller, L. Kazakova [et al.] // Cell Death and Disease. - 2019. - Vol.10, №1. - P. 22.

118. Family, L. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose dela / L. Family, L. Xu, H. Xu // Support Care Cancer. -2016. - №24 (10). -P. 4263-4271.

119. From old alkylating agents to new minor groove binders / S. Puyo, D. Montaudon, P. Pourquier [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2014. -Vol. 89, №1. - P. 43-61.

120. Galangin activates Nrf2 signaling and attenuates oxidative damage, inflammation, and apoptosis in a rat model of cyclophosphamide-induced hepatotoxicity / S.H. Aladaileh, M.H. AbukhaliL, S.A.M. Saghir [et al] // Biomolecules.

- 2019. - Vol. 9, №8, - P. 346.

121. G-CSF and G-CSFR are highly expressed in human gastric and colon cancers and promote carcinoma cell proliferation and migration / K.T Morris, H. Khan, A. Ahmad [et al.] // Br. J. Cancer. - 2014. - №110. - P. 1211-1220.

122. Genetic background influences susceptibility to chemotherapy-induced hematotoxicity / D.M. Gatti, S.N. Weber, N.C. Goodwin [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2018. - №18 (2). - P. 319-330.

123. Genistein ameliorates cyclophosphamide - induced hepatotoxicity by modulation of oxidative stress and inflammatory mediators / D.F. Mansour, D.O. Saleh, R.E. Mostafa, R.O Sahil // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. -2017. - Vol. 5, №7. - P. 836-843.

124. Guid, A Guid for the care and use of laboratory animals. Eighth Edition / Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals; Institute for Laboratory Animal Research (ILAR); Division on Earth and Life Studies (DELS); National Research Council of the national academies / A. Guid // Washington: The National Academies Press. - 2011. - P. 246.

125. Huang, S. Effectiveness of 3-Week Intervention of Shi Quan Da Bu Tang for Alleviating Hematotoxicity Among Patients With Breast Carcinoma Receiving Chemotherapy/ S. Huang, L. Chien. S. Tai [et al.] // Integrative Cancer Therapies. -2012. - №12 (2). - P. 136-144.

126. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy / V. Caggiano, RV. Weiss, TS. Rickert, WT. Linde-Zwirble // Cancer. - 2005. - №103. - P. 1916-1924.

127. Independent risk factors for anemia in cancer patients receiving chemotherapy: results from the European Cancer Anaemia Survey / P.J. Barrett-Lee, H. Ludwig, G. Birgegard [et al.] // Oncology. - 2006. - № 70 (1) - P. 34-48.

128. Influence of CYP3A4 genotypes in the outcome of serous ovarian cancer patients treated with first line chemotherapy: implication of a CYP3A4 activity profile / J. Assis, D. Pereira, M. Gomes [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2013. - №6. - P.552-561.

129. Inhibition of NF-KB/TNF-a pathway may be involved in the protective

effect of resveratrol against cyclophosphamide-induced multi-organ toxicity / A.A. El-Sheikh, M.A. Mors, A.M. Okasha [et al.] // Immunopharmacology and Immunotoxicology. - 2017. - Vol. 39, №.4, - P. 180-187.

130. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents / L. Galluzz, A. Buque, O. Kepp, [et al.] // Cancer Cell. - 2015. - Vol. 28, №6. - P. 690-714.

131. Intravenous iron versus oral iron versus no iron with or without erythropoiesis- stimulating agents (ESA) for cancer patients with anaemia: a systematic review and network meta-analysis / A. Weigl, N. Köhler, I. Monsef [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - №26 (10). - P. 1-20.

132. Kuter, D.J. Milestones in understanding platelet production: A historical overview / D.J. Kuter // Br. J. Haematol. - 2014. - №165. - P. 248-258.

133. Lang, E. Triggers, inhibitors, mechanisms, and significance of eryptosis: the suicidal erythrocyte death / E. Lang, F. Lang // Biomed Res Int. - 2015. - №2. - P. 1-11.

134. Lipoic acid decreases Mcl-1, Bcl-xL and up regulates Bim on ovarian carcinoma cells leading to cell death / P. Kafara, P. Icard, M. Guillamin [et al.] // J. Ovarian Res. - 2015. - №8. - P. 1-13.

135. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review / U. Bulbake, S. Doppalapudi, N. Kommineni, W. Khan // Pharmaceutics. - 2017. - №9. -P. 1213.

136. Lutein mitigates cyclophosphamide induced lung and liver injury via NF-kB/MAPK dependent mechanism / A.A. El-Kholy, M.A. Elkablawy, D.S. El-Agamy [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 92. - P. 519-527.

137. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer / M. Aapro, Y. Beguin, C. Bokemeyer [et al.] // ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. -2018. - №29 (Suppl 4) - P. 96-110.

138. Masoud, G.N. HIF-1a pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy / G.N. Masoud, W. Li // Acta Pharm Sin B. - 2015. - №5 (5). - P. 378-389.

139. Mitigating effect of 1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-3-Acetyl-Rac-Glycerol

(PLAG) on a murine model of 5-Fluorouracil-induced hematological toxicity / J. Jeong, Y-J. Kim, D.Y. Lee [et al.] // Cancers. - 2019. - №11. - P. 1811.

140. Mitochondrial calcium overload is a key determinant in heart failure / G. Santulli, W. Xie, S.R. Reiken, A.R. Marks // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - Vol. 112, №36. - P. 11389-11394.

141. Montoya, L. Managing hematologic toxicities in the oncology patient / L. Montoya // J Infus Nurs. - 2007. - №30. - P. 168- 172.

142. Moon H.S. Chemopreventive Effects of Alpha Lipoic Acid on Obesity-Related Cancers / H.S. Moon // Ann. Nutr. Metab. - 2016. - №68. - P. 137-144.

143. Oral glutamine protects against cyclophosphamide-induced cardiotoxicity in experimental rats through increase of cardiac glutathione / V. Todorova, D. Vanderpool, S. Blossom [et al.] // Nutrition. - 2009. - Vol. 25. - P. 812-817.

144. Park W.H. Hydrogen peroxide inhibits the growth of lung cancer cells via the induction of cell death and G1-phase arrest / W.H. Park // Oncol. Rep. - 2018. - V. 40. - P. 1787.

145. Pegylated liposomal doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer (registration number: ChiCTR1900023052). / R. Li, F. Tian, Y. Q [et al.] // Sci Rep. - 2019. - №9. -P. 18135. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54387-5.

146. Pharmacogenetics of toxicity of 5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer patients / K. Tecza, J. Pamula-Pilat, J. Lanuszewska [et al.] // Oncotarget. - 2018. - №9. - P. 9114-9136.

147. Possible involvement of Nrf2 and PPARy up-regulation in the protective effect of umbelliferone against cyclophosphamide-induced hepatotoxicity / A.M. Mahmoud, M.O. Germoush, M.F. Alotaibi, O.E. Hussein // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 86. - P. 297-306.

148. Potential protective role of hydrogen against cisplatininduced side effects during chemotherapy: A mini-review of a novel hypothesis for antagonism of hydrogen / F. Li, T. Li, X. Yuan [et al.] // Trop J Pharm Res. - 2017. - №16 (11). - P. 27732776.

149. Preventing chemotherapy-induced myelosuppression by repurposing the FLT3 inhibitor quizartinib / S.L. Taylor, J.M. Duyvestyn, S.A. Dagger [et al.] // Sci Transl Med. - 2017. - №9 (402). - P. 8060.

150. Protective effect of thymoquinone against cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis through inhibiting DNA damage and upregulation of Nrf2 expression / P.R. Gore, C.P. Prajapati, U.B. Mahaja [et al.] // International Journal of Biological Sciences. - 2016. - Vol. 12, № 8. - P. 944-953.

151. Quercetin potentiates doxorubicin mediated antitumor effects against liver cancer through p53/Bcl-xl / G. Wang, J. Zhang, L. Liu [et al.] // PLoS ONE. - 2012. -Vol. 7. - № 12. - P. 51764.

152. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor promotes preinvasive and invasive estrogen receptor-positive tumor development in MMTV-erbB2 mice / C.L. Zhao, G.P. Zhang, Z.Z. Xiao [et al.] // J. Breast Cancer. - 2015. -№18. - P. 126-133.

153. Regulation of ERBB3/HER3 signaling in cancer / K. Mujoo, B.K. Choi, Z. Huang, N. Zhang, Z. A // Oncotarget. - 2014. - №5. - P. 10222-10236.

154. Review Article ROS Generation and Antioxidant Defense Systems in Normal and Malignant Cells / A.V. Snezhkina, A.V. Kudryavtseva, O.L. Kardymon [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2019. - №61. - P. 75804.

155. Risk factors for hematological toxicity of chemotherapy for bone and soft tissue sarcoma / Z. Ouyang, D. Peng, D.P. Dhakal [et al.] // Oncology Letters. - 2013. - Vol.5, №5. - P. 1736-1740; https://doi.org/10.3892/ol.2013.1234.

156. Rutin ameliorates cyclophosphamide induced oxidative stress and inflammation in Wistar rats: role of NFkB/MAPK pathway / S. Nafees, S. Rashid, N. Ali [et al.] // Chemico-Biological Interactions. - 2015. - Vol. 231. - P. 98-107.

157. Sesamol ameliorates cyclophosphamide-induced hepatotoxicity by modulating oxidative stress and inflammatory mediators / S. Jnaneshwari, M. Hemshekhar, R.M. Thushara [et al.] // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 2014. - Vol. 14, №7. - P. 975-983.

158. Singh, D.K. Cancer chemoprevention part 1: retinoids and carotenoids and

other classic antioxidants /D.K. Singh, S.M. Lippman // Oncology. - 1998. - №1. - P. 1643-1660.

159. Schrijvers D. Management of anemia in cancer patients: transfusions / D. Scrijvers // Oncologist. - 2011. - №16 (Suppl 3). - P. 12-18.

160. Shukla, P. Potential pharmacological interventions against hematotoxicity: an overview / P. Shukla, R. Singh // Expert Review of Hematology. - 2015. - Vol. 8, №4. - P. 505-514.

161. Synergic prooxidant, apoptotic and TRPV1 channel activator effects of alpha-lipoic acid and cisplatin in MCF-7 breast cancer cells / G. Nur, M. Naziroglu, H.A. Deveci [et al.] // J. Recept. Signal Transduct. - 2017. - №37. - P. 569-577.

162. Systemic capillary leak syndrome following granulocyte colony-dtimulating factor therapy in a T-lymphoblastic leukemia/lymphoma patient: a case report / A.H.A Sharie, Y.O.A. Zu'bi, S.A. Sharie [et al.] // Memo. - 2022. Published online: 21 January; https://doi.org/10.1007/s12254-021-00789-z.

163. The emerging roles of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 in skeletal muscle redox signaling and metabolism / C. Hennquez-Olguin, S. Boronat, C. Cabello-Verrugio [et al.] // Antioxid. Redox. Sign. - 2019. - №3. - P. 1371.

164. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy / B. Muz, P. de La Puente, F. Azab [et al.] // Hypoxia. - 2015. -№3. - P. 83-92.

165. Toxicity profile of Doxorubicin-Cyclophosphamide and Doxorubicin-Cyclophosphamide followed by Paclitaxel regimen and its associated factors among women with breast cancer in Ethiopia: A prospective cohort study / D.A. Gadisa, M. Assef, S.H. Wang, G. Yimer // Journal of Oncology Pharmacy Practice. - 2020. - P. 19; https://doi.org/10.1177/1078155220907658.

166. Transfusion indications for patients with cancer / T. Watkins, M.K. Surowiecka, J. Mccullough [ et al.] // Cancer Control. - 2015. - №22 (1). - P. 38-46.

167. Utilizing iron for targeted lipid peroxidation as anticancer option of integrative biomedicine: a short review of nanosystems containing iron / M. Jaganjac, S. Borovic, S. Sunjic, N. Zarkovic // Antioxidants. - 2020. - Vol. 9, №3. - P. 191.

168. Vissers, M.C.M. Potential mechanisms of action for vitamin C in cancer: Reviewing the evidence / M.C.M. Vissers, A.B Das // Front. Physiol. - 2018. - №9. -P. 1-13.

169. Vitamin C kills thyroid cancer cells through ROS-dependent inhibition of MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways via distinct mechanisms / X. Su, Z. Shen, Q. Yang [et al.] // Theranostics. - 2019. - №9. - P. 4461-4473.

170. WNT1-inducible signaling pathway protein-1 activates diverse cell survival pathways and blocks doxorubicin-induced cardiomyocyte death./ B. Venkatesan, S.D. Prabhu, K. Venkatachalam [et al.] // Cell Signal. - 2010. - №22. - P. 809-820; http://doi: 10.1016/j.cellsig.2010.01.005.

171. a-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and met phosphorylation in human non-small cell lung cancer cells / H. Michikoshi, T. Nakamura, K. Sakai [et al.] // Cancer Lett. - 2013. - №335. - P. 472-478.

172. a-Lipoic acid prevents p53 degradation in colon cancer cells by blocking NF-kB induction of RPS6KA4 / T.-H. Yoo, J.-H. Lee, H.-S. Chun, S.-G. Chi // AntiCancer Drugs. - 2013. - №24. - P. 555-565.

173. a-Lipoic acid prevents the ionizing radiation-induced epithelial-mesenchymal transition and enhances the radiosensitivity in breast cancer cells / J. Tripathy, A.R. Chowdhury, M. Prusty [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2020. - №871. - P. 172938.