Сравнительно-возрастные аспекты иммунного статуса низших обезьян: макак резусов и павианов гамадрилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Матуа, Алиса Зауровна

• Матуа, Алиса Зауровна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Матуа, Алиса Зауровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 .Становление иммунной системы в филогенезе

1.1.1 Факторы эволюции естественного и адаптивного иммунитета

1.1.2 Онтогенез иммунной системы человека 25 1.2. Обезьяна как объект медико-биологических исследований

1.2.1. Характеристика низших обезьян - макак резусов и павианов гамадрилов

1.2.2. Исследования врождённого и адаптивного иммунитета у макак резусов и павианов гамадрилов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования иммунного статуса

2.2.1. Выделение лимфоцитов в градиенте плотности

2.2.2.Метод фенотипирования лимфоцитов частицами, покрытыми моноклональными антителами

2.2.3. Количественное определение иммуноглобулинов (

§А, IgM) в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле

2.2.4. Реакция бактериального фагоцитоза с оценкой степени Завершённости

2.2.5. Метод оценки кислородзависимых микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов в НСТ — тесте

2.2.6. Метод определения активности миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов

2.2.7. Лизосомально-катионный тест

2.2.8. Определение содержания СЗ компонента комплемента иммунотурбидиметрическим методом

2.2.9. Определение уровня цитокинов методом ИФА 64 2.3.Статистическая обработка результатов

Глава 3. Характеристика естественного и адаптивного иммунитета у макак резусов различного возраста

3.1. Показатели врожденного иммунитета макак резусов разных возрастных групп

3.2. Параметры адаптивного иммунитета макак резусов разного возраста

3.2.1. Возрастная динамика параметров клеточного иммунитета макак резусов

3.2.2. Возрастная динамика параметров гуморального иммунитета макак резусов

3.3. Характеристика иммунного статуса макак резусов четырех возрастных групп

Глава 4. Характеристика врожденного и приобретённого иммунитета у павианов гамадрилов различного возраста

4.1. Показатели естественного иммунитета павианов гамадрилов разных возрастных групп

4.2. Параметры адаптивного иммунитета павианов гамадрилов разного возраста 91 4.2.1. Возрастная динамика параметров клеточного иммунитета павианов гамадрилов

4.2.2. Возрастная динамика параметров гуморального иммунитета павианов гамадрилов

4.4. Характеристика иммунного статуса павианов гамадрилов трех возрастных групп

Глава 5. Характеристика врожденного и адаптивного иммунитета здорового человека в зависимости от возраста и в сравнении с низшими обезьянами (макаки резусы и павианы гамадрилы)

5.1. Сравнительная характеристика параметров иммунного статуса человека разного возраста

5.2. Сравнительная характеристика возрастных особенностей врожденного и адаптивного иммунитета макак резусов, павианов гамадрилов и человека 106 Заключение 118 Выводы 126 Список цитируемой литературы

5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ат - Антитела

БАГ - Бактериальный антиген

ВКР - В- клеточный рецептор

ВНД - Высшая нервная деятельность

Г(+) - Грамположительные бактерии

Д-) - Грамотрицательные бактерии

ЕАт - Естественные антитела

ЕК - Естественные киллеры

ЗФР - Забуференный физиологический раствор

ИГ - Иммуноглобулины

ИЛ - Интерлейкины

ИРИ - Иммунорегуляторный индекс

ИП - Индекс переваривания

ИФА - Иммуноферментный анализ

ИФН - Интерферон

КБ - Катионные белки

КМ - Коэффициент мобилизации лпс - Липополисахариды

МкАТ - Моноклональные антитела

МКГЖ - Мононуклеарные клетки периферической крови

МП - Миелопероксидаза

НГ - Нейтрофильные гранулоциты

РИД - Радиальная иммунодиффузия сци - Средний цитохимический индекс

ТКР - Т- клеточный рецептор

ФАН - Фагоцитарно - активный нейтрофил

ФИ - Фагоцитарный индекс

ФНО - Фактор некроза опухолей

ФПК - Формазан-позитивные клетки

ФЧ - Фагоцитарное число СБ - Кластеры дифференцировки

- Иммуноглобулины МНС - Главный комплекс гистосовместимости ТЬЯ - Толл-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительно-возрастные аспекты иммунного статуса низших обезьян: макак резусов и павианов гамадрилов»

Обезьяны, вследствие большого биологического сходства с человеком, являются адекватной экспериментальной моделью для решения многих задач биологии и патологии человека [Лапин Б.А. и др., 1987; Лапин Б.А., 2010]. Поскольку в качестве объекта исследования чаще используют низших обезьян Старого Света (макаки резусы и павианы гамадрилы), хорошо размножающихся в питомниках, знание их нормальных биологических показателей особенно важно. Хорошо изучены параметры нервной, кроветворной, эндокринной и других физиологических систем обезьян [Lapin В.А., Cherkovich G.M., 1972; Куксова М.И., 1972; Гончаров Н.П. и др., 1977], чего нельзя сказать о показателях иммунной. В литературе отсутствуют работы, в которых комплексно исследованы, параметры врождённого и адаптивного иммунитета низших обезьян. Имеющиеся работы посвящены определению отдельных показателей их иммунной системы [Восканян Н.А., 1970, 1987; Маркова Т.П., 1980; Инджия Л.В. и др., 1987; Ahmed-Ansari A. et al., 1989; Чепнян Е.Р:, 1996; Агрба В.З. и соавт, 2007; Карал-огльъД'.Д., 2007]. Практически отсутствуют исследования по изучению этих параметров; у разных возрастных групп обезьян. Литературные данные, получены разными исследователями с помощью • отличающихся методов и тест — систем, что затрудняет их оценку.

Проведение данного исследования^ на обезьянах Сухумского питомника было особенно важным, так как военный конфликт (1992-1993г.г.) отразился на состоянии здоровья обезьян, которые в настоящей работе представляли старшую возрастную группу. Однако, на момент проведения исследований, показатели основных физиологических систем обезьян всех возрастных подгрупп, в том числе и старшей, соответствовали норме [Ардзинба С.К. и соавт., 2000; Баркая B.C. и соавт., 2008]. В то же время, наряду с изученными параметрами, для полной оценки соматического здоровья обезьян Сухумского питомника, необходимы были и показателями иммунного статуса.

Изложенное обусловливает актуальность комплексного и углубленного исследования параметров врожденного и адаптивного иммунитета, с определением иммунологических норм, у макак резусов и павианов гамадрилов разных возрастных групп содержащихся в условиях питомника.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

На основании сравнительной оценки параметров врождённого и адаптивного иммунитета макак резусов (Macaca mulatta) и павианов гамадрилов (Papio hamadryas), установить показатели их возрастной иммунологической нормы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать врождённый иммунитет макак резусов и павианов гамадрилов в разных возрастных группах по. параметрам функционирования нейтрофильных гранулоцитов (фагоцитарной и микробицидной функции), количественному содержанию CD16+ естественных киллеров, концентрации СЗ-компонента комплемента и цитокинов в периферической1 крови (ИЛ-1, ИЛ-6).

2. Изучить адаптивный иммунитет макак резусов и павианов гамадрилов в разных группах по параметрам их клеточного (CD3+ Т-лимфоциты, CD4+ Т-хелперы/индукторы, CD8+ Т-цитотоксические, CD20+ В-лимфоциты, CD25+ активированные лимфоциты, несущие рецептор к ИЛ-2, CD71+ лимфоциты, несущие рецептор к трансфферину, HLA-DR+ активированные лимфоциты) и гуморального (концентрация сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, а также цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИФНу ) иммунитета.

3. Исследовать показатели врожденного и адаптивного иммунитета у макак резусов- и павианов гамадрилов в видовом и возрастном аспекте и определить иммунологические возрастные нормы для животных данных видов.

4. Провести сравнительную оценку параметров врожденного и адаптивного иммунитета макак резусов и павианов гамадрилов разного возраста с таковыми у человека соответствующих возрастных групп.

5. Обосновать целесообразность использования макак резусов и павианов гамадрилов как адекватной биологической модели для изучения вопросов клинической иммунологии и экстраполяции полученных данных обезьян на человека.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

• Впервые на основании сравнительного комплексного исследования показателей врождённого и адаптивного иммунитета детально охарактеризован иммунный статус клинически здоровых макак резусов и павианов гамадрилов в условиях Сухумского питомника.

• Впервые установлены возрастные нормы иммунологических показателей для клинически здоровых макак резусов и павианов гамадрилов, содержащихся в условиях питомника.

• На основании сравнительной оценки возрастных особенностей иммунитета низших обезьян и человека соответствующих возрастных групп обоснована возможность экстраполяции полученных данных на человека, и использования животных данных видов в качестве биологических моделей при изучении вопросов иммунопатологии.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные в работе возрастные иммунологические нормы, позволяют оценить состояние иммунной системы обезьян разных возрастов. Установленное сходство иммунологических параметров человека и обезьян позволяет рекомендовать последних для моделирования иммунопатологических состояний людей; а также для апробации методов их иммунокоррекции и тестирования препаратов иммунотерапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Иммунный статус обследованных макак резусов и павианов гамадрилов Сухумского питомника имеет возрастные и видовые особенности, позволяющие сформировать представления о возрастной норме обезьян данных видов.

2. Параметры врождённого и адаптивного иммунитета клинически здоровых обезьян, в основном, соответствуют таковым у людей и имеют сходство в характере возрастной динамики.

3. Обезьяны макаки резусы и павианы гамадрилы могут быть использованы как биологические модели для изучения иммунопатологических состояний человека и методов их коррекции, а данные о состоянии их иммунного статуса - при отборе обезьян в эксперимент и при формировании семей для воспроизводства.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установленные иммунологические нормы макак резусов и павианов гамадрилов различного возраста включены в. комплекс параметров* характеризующих их соматическое здоровье и применяются зоотехническим отделам Сухумского питомника при отборе обезьян в эксперимент и формировании семей для воспроизводства обезьян в условиях питомника. Полученные данные о характере изменений иммунного статуса макак резусов и павианов гамадрилов с возрастом, используются в учебном процессе на биологическом факультете Кубанского государственного университета в рамках лекций по общей иммунологии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертации состоялась 17 декабря 2009 года на Ученом Совете Научно-исследовательского Института Экспериментальной патологии и Терапии Академии наук РА. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Международной научно-практической конференции студентов и молодых учёных (Сухум, 2007г); I Международной научной конференции молодых учёных и студентов «Медико-биологические и социальные проблемы современного человека» (Тирасполь, 2007г); Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии в опытах на обезьянах» (Сочи-Адлер, 2007г); 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика-2007» (Москва, 2007г), Объединенном иммунологическом форуме-2008 (Санкт-Петербург, 2008г) и на Научной конференции «Вопросы биологии и патологии приматов» (Сухум, 2008г).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСЛЕДОВАНИЯ

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. ,

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 148 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 225 источников, из которых 107 отечественных и 118 иностранных . Работа иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Матуа, Алиса Зауровна

126 ВЫВОДЫ

1. Комплексное исследование врожденного и адаптивного иммунитета клинически здоровых макак резусов и павианов гамадрилов разного возраста, содержащихся в питомнике, позволило определить их возрастные и видовые иммунологические нормы.

2. При общем сходстве возрастных изменений иммунологических показателей, имели место видовые различия иммунного статуса обследуемых обезьян, свидетельствующие о более высоком его уровне у макак резусов по сравнению с павианами гамадрилами.

3. Особенностью иммунитета неполовозрелых макак резусов(1-3 года) и павианов гамадрил ов( 1-4 года) является преобладающая роль факторов врожденного иммунитета, о чем свидетельствует хорошая микробицидная функция нейтрофилов - кислороднезависимая (катионные белки) и кислородзависимая (миелопероксидаза), а также высокое содержание СЗ -компонента комплемента.

4. Окончательное формирование врожденного и адаптивного иммунитета обезьян обоих видов происходит к периоду полового созревания: к 3-4 м годам у макак резусов и к 4-5-ти годам — у павианов гамадрилов.

5. По сравнению с молодыми половозрелыми обезьянами (4-11 лет), у особей зрелого возраста (12-19 лет) наблюдалось умеренное снижение оксидазной биоцидности НГ, количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций.

6. У особей старшей возрастной группы (20-30 лет) имело место физиологическое снижение параметров врожденного и наиболее выражено - адаптивного иммунитета с преимущественным угнетением Т-клеточного звена.

7. Показатели врождённого и адаптивного иммунитета клинически здоровых обезьян различного возраста сходны с таковыми у человека и имеют аналогичную возрастную динамику, что позволяет использовать обезьян (предпочтительнее — макак резусов) в качестве биологической модели для воспроизведения иммунопатологических состояний человека и апробации новых методов иммунокоррекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день, хорошо изучены параметры большинства физиологических систем обезьян [Lapin В.A., Cherkovich G.M., 1972; Куксова М.И., 1972; Гончаров Н.П., Воронцов В.И., Кация Г.В. и др., 1977], чего нельзя сказать о показателях иммунной. В научной литературе отсутствуют работы, в которых комплексно исследованы показатели врождённого и адаптивного иммунитета у макак резусов и павианов гамадрилов. Практически отсутствуют и исследования по изучению этих параметров у разных возрастных групп обезьян (от неполовозрелого - до старческого возраста). Имеющиеся работы посвящены определению отдельных показателей иммунной системы низших обезьян [Восканян H.A., 1970, 1987; Маркова Т.П., 1980; Инджия Л.В., Чикобава М.Г. и др., 1987; Ahmed-Ansari A. et al., 1989; Чепнян Е.Р., 1996; Агрба В.З. и соавт, 2007; Карал-ОгльгД.Д., 2007]. Данные литературы получены разными исследователями с помощью отличающихся методов и- тест—систем, что существенно затрудняет адекватную оценку показателей иммунного статуса обезьян, необходимых для определения их соматического здоровья

В этой- связи, актуальным представлялось изучение параметров» как врождённого, так и адаптивного иммунитета у макак резусов и павианов гамадрилов разных возрастных групп. При этом было важным проведение сравнительной оценки иммунологических показателей павианов» и макак различного возраста с таковыми у человека в группах с соответствующими возрастными градациями-. Постановка таких задач позволила не только определить дополнительные факторы сходства в различных звеньях иммунной системы человека и обезьян, макак резусов и павианов гамадрилов, но и установить возрастные нормы данных видов животных, имеющие неоспоримое научно-практическое значение.

Сравнительное исследование параметров врождённого иммунитета у макак резусов разного возраста выявило четкую возрастную динамику ряда показателей естественного иммунитета. Наибольшее количество лейкоцитов периферической крови было выявлено у неполовозрелых особей, при этом с возрастом их количество постепенно достоверно снижалось. Процентное содержание нейтрофильных гранулоцитов и ЕК- клеток, наоборот, с возрастом увеличивалось, а абсолютное их содержание - постепенно снижалось, достигая самых низких величин у животных старшей возрастной группы. Параметры, оценивающие фагоцитарную функцию НГ, достигали наибольших значений у молодых особей половозрелого возраста. Показатели, характеризующие интенсивность захвата нейтрофильными гранулоцитами БАГ были самыми низкими у неполовозрелых макак, а оценивающие переваривающую активность достигали наименьших значений у старых обезьян. Анализ состояния оксидазной микробицидной системы НГ показал, что все параметры в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте были наиболее высокими у молодых половозрелых особей и с возрастом снижались. Миелопероксидаза была более активной у неполовозрелых макак, и с возрастом также достоверно снижалась. Наиболее высокое содержание неферментных катионных белков (кислороднезависимая биоцидность)было выявлено у неполовозрелых макак, тогда как в других возрастных- группах этот показатель находился на практически неизменном уровне. Концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в сыворотке крови макак с возрастом достоверно увеличивалась тогда, как содержание СЗ-компонента комплемента достоверно снижалось, начиная с группы зрелых особей.

Изучение адаптивного иммунитета у макак резусов разного возраста показало, что процентное и абсолютное количество общих лимфоцитов периферической крови было наиболее высоким у неполовозрелых макак, постепенно снижалось и достигало минимальных значений у старых животных. Процентное содержание популяций и субпопуляций Т-клеток (СШ+,С04+ и СЭ8+ лимфоциты) было более высоким у молодых половозрелых обезьян, а у старых макак достигало наименьших значений.

Достоверных отличий иммунорегуляторного индекса: (СЕ)4+/ С08+) с; возрастом не наблюдалось. Процент СБ20+ В-лимфоцитов был самым высоким: у неполовозрелых животных, снижался у молодых половозрелых макак, а затем с возрастом нарастал. Лимфоциты, несущие маркеры ранней (С025+, ОЕ>71+) и поздней (НЪА-1Ж+) активации, у неполовозрелых макак были более высокими, чем у животных всех остальных групп. Содержание ^М в крови резусов с возрастом снижалось, а иммуноглобулинов ¡класса ^О и 1£А - нарастало. Концентрация ИЛ-2 и ИЛ-4 В; сыворотке крови» макак достигала наибольших значений в возрасте 2,5-3 года (пубертатный период), а в молодом половозрелом и зрелом? возрасте находилось на практически неизменном уровне, достоверно снижаясь к старости: Концентрация ИФНу имела своеобразную возрастную динамику: наибольшее содержание данного цитокина* наблюдалось у неполовозрелых макак, у молодых половозрелых -она достоверно снижалась, у зрелых особей - вновь нарастала, и достоверно, снижалась - у старых животных.

Полученные данные по комплексному исследованию- параметров врожденного и адаптивного иммунитета макак резусов; позволили охарактеризовать иммунный статус каждой, возрастной группы макак. . У неполовозрелых макак резусов (1-3 года) в первые годы« жизни» еще продолжаются, процессы формирования иммунной системы, особенностью которой является преобладающая роль факторов врожденного иммунитета, о чем свидетельствует хорошая микробицидная функция; иейтрофилов -кислородиезависимая (катионные белки) и кислородзависимая (миелопероксидаза), а также достаточно высокое содержание: СЗ-компонента комплемента. Окончательное формирование врожденного и адаптивного иммунитета у макак происходит к периоду полового созревания (к 3-4 м годам). У особей молодого половозрелого возраста (4-11 лет) была выявлена наиболее зрелая иммунная система. У зрелых макак (12-19), занимающих промежуточное положение между молодыми половозрелыми и старыми макаками, уже в этом возрасте наблюдалась тенденция к снижению ряда иммунологических показателей, в частности наблюдалось умеренное снижение оксидазной биоцидности НГ и количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Намечавшееся у зрелых особей возрастное снижению ряда параметров врожденного и адаптивного иммунитета, стала более выраженным у старых макак (20-3 Олет), с преи мущественным угнетением Т-клеточного звена.

Исследование показателей врождённого иммунитета у павианов гамадрилов также выявило наличие возрастных изменений его показателей. При этом общее количество лейкоцитов и абсолютное содержание НГ периферической крови павианов с возрастом имело тенденцию к снижению, а процентное содержание НГ и ЕК, наоборот, с возрастом увеличивалось. Фагоцитарная активность, поглотительная и переваривающая способность НГ у молодых половозрелых особей была более высокой, чем у неполовозрелых и старых павианов гамадрилов. Показатели, оценивающие кислородзависимую микробицидность НГ (спонтанный и стимулированный НСТ-тест, активность миелопероксидазы) были также более высокими' у молодых половозрелых особей, а у старых животных достигали» наименьших значений. Содержание КБ (кислороднезависимая биоцидность) было, более высоким у неполовозрелых гамадрилов, снижалось у половозрелых и оставалось практически на неизменном уровне у старых особей. Концентрация СЗ компонента комплемента у неполовозрелых и молодых половозрелых павианов гамадрилов существенно не отличалось, а у особей старшей группы содержание этого белка достоверно снижалось.

Изучение адаптивного' иммунитета павианов гамадрилов показало, что процентное и абсолютное содержание лимфоцитов периферической крови было наиболее высоким, у неполовозрелых особей и снижалось, достигая минимального уровня содержания у старых животных. Процентное содержание СОЗ- и С04-позитивных Т-лимфоцитов у неполовозрелых и старых павианов было достоверно ниже, чем у половозрелых особей. Содержание С08+ Т-лимфоцитов во всех возрастных группах было примерно одинаковым, а CD20+ B-лимфоцитов имело тенденцию к возрастанию с увеличением возраста исследуемых животных. Наряду с этим у молодых неполовозрелых особей было самым высоким, процентное и абсолютное содержание лимфоцитов, экспрессирующих активационные молекулы (CD25, CD71, HLA-DR). Концентрация сывороточного IgM была более высокой у молодых неполовозрелых павианов, а IgA - у старых особей. При этом, концентрация IgG в сыворотке крови павианов исследуемых групп была практически одинаковой. Концентрация цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИНФ-у достигала наибольших значении у неполовозрелых, а наименьших у старых павианов.

На основании полученных данных по комплексному исследованию параметров врожденного и адаптивного иммунитета павианов гамадрилов был охарактеризован иммунный статус каждой группы. У павианов,-аналогично макакам, у молодых половозрелых обезьян (5-12лет) была выявлена более зрелая иммунная система, у неполовозрелых гамадрилов>(1г 4года), окончательное формирование реакции врожденного и адаптивного иммунитета происходило к моменту полового созревания, а у особей старшего возраста (20~27лет) наблюдались наиболее значимые возрастные изменения, в большей степени связанные с ослаблением микробицидной системы НГ и Т-звена иммунитета.

Таким образом, у обезьян обоих видов, были выявлены общие возрастные закономерности, но с менее выраженными у павианов гамадрилов межгрупповыми отличиями. Необходимо отметить, что при общем сходстве возрастных изменений иммунологических показателей, имели место видовые различия иммунного статуса обследуемых обезьян, свидетельствующие о более высоком его уровне у макак резусов по сравнению с павианами гамадрилами, что согласуется с имеющимися в литературе данными по исследованию некоторых параметров врожденного иммунитета [Восканян H.A., 1970].

Полученные нами данные по иммунному статусу людей разного возраста согласуются с имеющимися в современной научной* литературе [Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003;. Калинина Н.М. и соавт., 2008; Хаитов P.M. и соавт., 2009].

При сравнительном исследовании параметров врожденного иммунитета у обезьян (макаки резусы и павианы гамадрилы) с таковыми человека, был установлен целый ряд общих тенденций. При сопоставлении уровней содержания лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов было выявлено их сходство с макаками (содержание лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание НГ) и павианами (содержание лейкоцитов, относительное содержание НГ). Однако средние величины концентрации лейкоцитов и абсолютного содержания НГ в различных возрастных подгруппах людей были достоверно ниже, чем в возрастных подгруппах приматов. Сравнительная оценка относительного содержания естественных киллеров у макак, павианов и человека показала пропорциональное увеличению этого параметра с возрастом. В соответствии с возрастной динамикой общего числа лейкоцитов- крови в сравниваемых группах, абсолютное содержание естественных киллеров с возрастом имело тенденцию к снижению, тогда как максимальные величины данного показателя были выявлены в младших возрастных подгруппах обезьян. Наряду с этим средние величины как относительного, так и абсолютного содержания естественных киллеров были наиболее высокими у макак резусов, а наиболее низкими — в возрастных группах практически здоровых людей.

При изучении показателей фагоцитарной функции НГ также была выявлена сходная тенденция. Общим для всех трех сравниваемых групп явилось достоверно более высокое процентное содержание активных фагоцитов, ФЧ, ФИ, %П и ИП и параметров спонтанного и стимулированного НСТ-теста в подгруппах молодых половозрелых макак резусов (4-11 лет), павианов (5-12 лет), а также молодых людей репродуктивного возраста (18-35 лет).

Исследование содержания СЗ-компонента комплемента у приматов и человека позволило, прежде всего, установить достоверно более низкое его содержания у человека. При этом возрастная динамика в сравниваемых группах была идентичной и наиболее низкая концентрация СЗ-компонента комплемента отмечалась в сыворотке крови старых приматов (20-30 лет) и пожилых людей (74-82 года).

Сравнительное исследование параметров адаптивного иммунитета в сравниваемых группах позволило обнаружить общую сходную тенденцию возрастных изменений СБЗ+, СБ4+, С08+ лимфоцитов. В частности у макак, павианов и человека наблюдается общая тенденция к снижению процентного содержания Т-лимфоцитов, Т- хелперов\индукторов и Т-супрессоров\цитотоксических с увеличением возраста обследуемых. При этом сходной особенностью в возрастной динамике содержания Т-лимфоцитов и их регуляторных субпопуляций следует считать достоверное возрастание содержания СРЗ+, СЭ4+ лимфоцитов и тенденцию-к таковому в отношении СБ8(+)-лимфоцитов, во второй возрастной подгруппе каждой группы (у 4-11-летних макак, 5-12-летних павианов и« 18-35-летних здоровых людей). Несмотря на наблюдаемые изменения; величина' соотношения С04+\СБ8+ (ИРИ) не имела достоверных признаков возрастной динамики внутри каждой группы, была количественно равнозначна у макак и павианов различного возраста и достоверно более высокой - в возрастных подгруппах человека.

При сравнении содержания В-лимфоцитов не было обнаружено отчетливой возрастной динамики данного показателя во всех обследуемых группах, однако общим для макак, павианов и человека явилось достоверное снижение %СБ20-лимфоцитов во второй возрастной подгруппе каждой группы (у 4-11-летних макак, 5-12-летних павианов и 18-35-летних здоровых людей), альтернативное возрастанию Т-клеточных субпопуляций в этот возрастной период. При оценке процентного содержания лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры (СБ25+, СБ71 +, НЬА-ОЫ+), было выявлено, что у неполовозрелых макак (1-3 года) имело место их достоверное возрастание, у павианов (1-4 года) — тенденция к таковому, тогда как у человека данные показатели имели тенденцию к увеличению в наиболее старшей возрастной группе(74-82года).

Сравнение абсолютных значений параметров адаптивного клеточного иммунитета у макак резусов, павианов гамадрилов и человека в целом продемонстрировало сходную возрастную динамику, заключающуюся в том, что с возрастом снижается общее число Т-лимфоцитов (за счет СБ4+ и СЭ8+ лимфоцитов) и В-лимфоцитов (С020-позитивных). Между тем сравнительная оценка абсолютного содержания лимфоцитов, несущих маркеры активации (СЭ25+, С071+, НЪА-ОШ-), позволила установить достоверное снижение данных показателей пропорционально увеличению возраста у приматов (макаки резусы и павианы гамадрилы), тогда как у человека не было обнаружено их достоверных, различий в различных возрастных подгруппах.

Изучение концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов (IgA, ^М, ^С) показало, что во всех трех группах по мере старения имело место возрастание уровня содержания- 1§А и В частности, достоверные различия в содержании иммуноглобулинов классов- А и. С относительно младшей возрастной подгруппы отмечались уже в возрасте 1219 лет у макак, у павианов - в возрасте 20-27 лет, а у человека — в возрасте 18-35 лет. Наряду с этим имело место снижение концентрации ^М с увеличением возраста приматов и человека.

В целом, анализ результатов проведенных сравнительных исследовании показателей врожденного и адаптивного иммунитета макак резусов, павианов гамадрилов и человека позволил обнаружить их сходство не только в количественном отношении, но и в характере возрастной динамики, что позволяет использовать эти виды низших обезьян в качестве биологической модели для воспроизведения иммунопатологических состояний человека и апробации новых методов иммунокоррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Матуа, Алиса Зауровна, 2010 год

1. Агрба В.З., Лапин Б.А., Мезенцева М.В. и др. Интерфероновый статус и содержание В- и Т-лимфоцитов у клинически здоровых макаков резусов (Macaca mulatta) разного возраста // Baltic J. Lab. Anim. Sei.- 2003.- №13.-C. 19-25.

2. Агрба B.3., Мезенцева М.В., Сургучева И.М. Интерфиронавый статус и цитокиновый профиль у приматов в норме // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии в опытах на обезьянах. Матер, междунар. науч. конф. Сочи-Адлер, 2007.- С. 111-118.

3. Анцифирова Н.Д., Оганян Т.Э., Багдановская A.M., Лапин Б.А. Эндокринная система при старении у приматов // Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях. Матер. Росс. конф. Москва, 2000.-Том 2.- С. 192-194.

4. Асанов С.С. Воспроизводительная функция павианов гамадрилов в неволе (Papio hamadryas). Автореферат дисс. канд. биол. наук. Москва, 1968.- С. 17.

5. Асташкин Е.А. Изменения процессов сигнализации при старении Т-лимфоцитов человека // Клиническая геронтология.- 2003.- № 3.- С. 18-26.

6. Баркая B.C. Обезьяны в модельных экспериментах по лучевой патологии // Лабораторные приматы для решения актуальных проблем медицины и биологии. Матер, симп. Москва, 2004,- С.28-31.

7. Бочкарев П.В. Обезьяны в Сухуме. Сухум. АБГИЗА.-19Э2.-78С.

8. Бочкарев П.В., Короткова Н.П. Опыт исследования азотистого и солевого обмена у обезьян // Арх. биол. наук.- 1933.- Том 33.- №1-2.- С.255-261.

9. Бочкарев П.В., Николаева О.И. О нормальной гликемии у макак (М. Rhesus) // Архив биолог, наук. 1933.- Том 33.- № 1-2.- С. 235-246.

10. Волькенштейн М.В. Биофизика. М.: Наука.-1981.- 575с.

11. Воронцов В.И., Гончаров Н.П. Сравнительная характеристика метаболизма кортикостероидов у приматов // В кн: Биология и акклиматизация обезьян (Мат. симп.).-1973.- С. 32-35.

12. Вопросы биологии и патологии приматов / Под ред. Баркая B.C. Мат. науч. конф. Сухум, 2008.- 88 с.

13. Воронин Л.Г. Сравнительная физиология высшей нервной деятельности. Лекции. Изд. МГУ.-1957.-176 с.

14. Восканян H.A. Некоторые показатели неспецифического иммунитета у обезьян. Автореферат дисс. канд. биол. наук. Москва, 1970.- 21 с.

15. Восканян H.A. Показатели естественного (неспецифического) иммунитета у обезьян//Вопросы антропологии.-1971.-№38.-С. 155-160.

16. Восканян H.A. Развитие неспецифических факторов- антиинфекционной резистентности обезьян в-онтогенезе // Онтогенез:- 1972.-Том 3,№2.-С.154-157.

17. Восканян H.A. Лизосомальный катионный белок гранулоцитов крови у обезьян разных видов // Известия ГССР. Серия биологическая.-1987.-Том 13 ,№ 1 .-С.42-45.20l Галактионов B.F. Очерки эволюционной иммунологии. Москва, 1995.-С.

18. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Нива России, 2000,- С. 369-434.

19. Гончаров Н.П., Воронцов В.И., Кация Г.В. и др. Изучение гормональной функции надпочечниковых и половых желез в опытах на обезьянах // Вест, акад. мед. наук СССР.-1977.-№8.- С. 13-20.

20. Гончарук Е.И., Шевцова З.В., Крылова Р.И. Короновирусная инфекция обезьян как модель инфекции человека. Докл. АН (вирусология).- 1992.-Т.325,№4.- С. 845-849.

21. Давтян Т.К., Геворкян Г.А., Погосян Д.А. Эволюция интегративной функции иммунной системы. 1. Эволюционное развитие иммунной системы // Успехи современ. биологии.- 2005.-Том 125,№1.- С.34-40.

22. Давтян Т.К., Геворкян Г.А., Погосян Д.А. Эволюция интегративной функции иммунной системы. 2. Молекулярная эволюция антиген-распознающих рецепторов // Успехи современ. биологии.- 2005.-Том 125.-№2.- С. 151-156.

23. Давтян Т.К., Геворкян Г.А., Погосян Д.А. Возникновение и факторы эволюции иммунной системы // Успехи современ. Биологии.- 2007.-Том 127,№1.-С. 5-12. '

24. Дарвин Ч. Происхождение человека и подбор по отношению к полу. СПб.-1871.-Том 1.-С. 208-241.

25. Джемилёв З.А. Сравнительное изучение радиочувствительности хромосом лейкоцитов периферической крови человека и обезьяны Macaca mulatta в различных фазах митотического цикла // Генетика,-1970.-№»5.- С. 125-135.

26. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология // М: МИА,-2003.- С. 18-22, 48-50.

27. Зильбер JI.A., Лапин Б.А., Аджигитов Ф.И. О патогенности вируса куриной саркомы Рауса для обезьян // Воп. вирусолог,-1964.-JVM.- С.498-499.

28. Иванов-Смоленский А.Г. Первые исследования условных рефлексов у обезьян // Вест. Акад. Мед. Наук СССР. -1953.-№1.- С. 36-39.

29. Иммунологические методы / Под ред. Фримеля Г.-М: Медицина, 1987. -С.82-88.

30. Иммунология старения / Под ред. Макинодана Т. и Юниса. Э. М.: Мир.-1980.-278с.

31. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый C.B., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М.: Эксмо, 2008.- С. 209-216.

32. Карал-оглы Д.Д., Агрба В.З., Медведева Н.М. и др. Иммунный и интерфероновый статус приматов // Вест. РАМН.-2005.-№ 9.- С. 17-20.

33. Карал-оглы Д. Д. Система интерферона низших обезьян в норме и1 при некоторых видах инфекционной патологии. Автореферат дисс. канд. биол. наук. Спб, 2007.- 25 С.

34. Киршенблат Я.Д. Общая эндокринология // Учебное пособие для биологических специальностей университетов. М.: Высшая школа, 1971.-382с., илл.

35. Клиническая иммунология и аллергология // Под ред. A.B. Караулова.- М.: МИА, 2002 .- С. 34-53.

36. Кнорре А.Г. Современное состояние знаний о ранних стадиях нормального эмбрионального развития человека // Арх. анат. гист. и эмбр.-1969.-№8.- С. 3-22.

37. Кнорре А.Г. Антропологические аспекты цитологии, гистологии и эмбриологии // Арх. анат. гист. и эмбр.-1964.-№3.-С.7-18.

38. Коваленко Р.И. Физиология иммунной системы // Начало физиологии: Учебник для вузов 3-е изд. / Под ред. акад. А.Д. Ноздрачева.- СПб: Изд.«Лань», 2004.- С.629-696.

39. Кононова Е.П. Лобная область большого мозга. Л: Мед. лит.-1962.-176С.

40. Крылова Р.И. Сравнительная характеристика нозологического профиля людей и обезьян разных видов // Лабораторные приматы для решения актуальных проблем медицины и биологии. Матер, конф. круглого стала. Москва, 2004.-С. 18-21.

41. Куксова М. И. Кроветворная система обезьян в норме и патологии. М: Медицина, 1972.- 127 С.

42. Лапин Б.А., Яковлева Л.А. Очерки сравнительной патологии обезьян! М.:-1960.- 303с.

43. Лапин Б.А. Некоторые итоги и перспективы использования обезьян в медико-биологических экспериментах // Вест. акад. мед. наук СССР.-1977.-№8.-С. 3-12.

44. Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Фридман Э.П. Руководство по медицинской приматологии. М: Медицина.- 1987.-188с.

45. Лапин Б.А. Итоги и перспективы медико-биоглогических исследований на приматах//Бюлл. Эксп. биол. мед.-1996.-№9.-С.245-252.

46. Лапин Б.А. Обезьяна объект моделирования и изучения патологических процессов человека. Принципы выбора и использования // Лабораторныеприматы для решения актуальных проблем медицины и биологии. Матер, симпоз. круглого стала. Москва, 2004.-С. 5-8.

47. Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Крылова Р.И. и др. Проблемы инфекционной патологии обезьян. Москва.-2004.-137с.

48. Лапин Б.А. Некоторые актуальные направления медико-биологических исследований на приматах // Перспективные направления использования лабораторных приматов в медико-биологических исследованиях. Матер, всеросс. науч. конф. Сочи-Адлер, 2006.-С.11-18.

49. Лапин Б.А. Шевцова З.В. Спонтанные вирусные инфекции обезьян // Перспективные направления использования лабораторных приматов в медико-биологических исследованиях. Матер, всеросс. науч. конф. Сочи-Адлер, 2006.- С.58-64.

50. Лапин Б.А. К вопросу об использовании в медицинских экспериментах лабораторных приматов // Патологич. физиол. и эксперимент, терапия.-2010.-№2.-С.З-6.

51. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). М.: Мед.книга.-2003.-С. 120-191.

52. Лебедев К.А., Понякина И.Д. // Природа.- 2006,- №4.-С.?

53. Магакян Г.О. Гипертония у обезьян // Бюлл. эксперимент, биол. и медиц.-1953.- №2.-С.44-45.

54. Маркова Т. П. Определение Т- и В-лимфоцитов периферической крови обезьян //Вопросы антропологии.-Вып.60-1979.-СЛ73-179.

55. Маркова Т.П. Сравнительное изучение клеточного иммунитета у приматов в норме и при гемобластозе. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, 1980.- 24 С.

56. Маянский И. В., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск. 1989. - 256 с.

57. Медицинская приматология // Под ред. Лапина Б.А. Тбилиси, 1967.-С. 319.

58. Мечников И.И. Этюды о природе человека. Москва, ГИЗ.- 1923.-237с.

59. Мечников ИЛ I. Вопросы иммунитета. АНСССР.- 1951.-С.647-708.

60. Миминошвили Д.И. Экспериментальные неврозы у обезьян // В кн.: Теоретические и практические вопросы медицины в эксперименте на обезьянах. М.-1956.- С. 46-57.

61. Моделирование патологических состояний человека // Под ред. Лапина Б.А. Москва.-1972.- 128С.

62. Нестерова И. В. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей. Москва, 1980.- 120 с.

63. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой: ИДС и различной патологии // Методические; рекомендаций №9 6/11. Краснодар, 1996.- 22С.

64. Новиков Д. К., Новикова В. И.Оценка- иммунного статуса. М.: Витебск-Москва, 1996.-86с.

65. Новиков П. Д., Новиков Д. К.Сравнительная характеристика современных? методов иммунофенотипирования лимфоцитов. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.г 2000;-№1.-С.62-66.

66. Норкина Л.Н. К вопросу получения экспериментальных невротических состояний у низших обезьян // Журт высш. нерв, деят.- 1958.- T.8.- Вып.1 .-С.56-63.

67. Павлов И.П. Неопубликованные и малоизвестные материалы. Л: Наука.-1975.-С. 91-99.

68. Петров H.H., Короткина H.A., Вазова A.B. и др. Динамика возникновения и развития злокачественного роста в экспериментах на обезьянах. Москва, 1951.-18 С., ил.

69. Погосян Д.А. Эволюционные аспекты возникновения антиген-распознающих рецептаров: Дисс. канд. биол. наук. Ереван: Инст. Биохимии им. Г.Х. БуниатянаНАНРА, 2005. 112с.

70. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология: Избранные лекции.- М.: МИА.- 2007.- С.33-45.

71. Размадзе Н.Е., Клоц И.Н. Использование моноклональных антител для исследования иммунологических характеристик обезьян. Семин, молод, учён. Абхазии. Пицунда, 1987.-С.25-26.

72. Сапин М.Р. Иммунная система и возраст // Арх. анатом, гистол. и эмбриол.- 1989.- Том 97,№12.- С. 10-14.

73. Старцев В.Г. Моделирование неврогенных заболеваний человека в эксперименте на обезьянах. М: Медицина, 1971.-207с.

74. Урманчеева Т.Г. Особенности экстраполяции экспериментальных данных на человека при изучении механизмов организации высшей нервной деятельности у обезьян. Мат. всесоюз. конф. Москва, 1980.- С. 211-212.

75. Фирсов JI.A. И.П. Павлов и экспериментальная приматология. Л.: Наука, 1982.- 156 С.

76. Фонталин Л.Н. Проблема происхождения иммунной системы позваночных животных //Иммунология 1988.-№3.- С.5-20.

77. Фонталин Л.Н. Происхождение антиген распознающей иммунной системы позвоночных. I. Молекулярно-биологические аспекты // Иммунология.- 1998.-№5.- С.33-44.

78. Фонталин Л.Н. Происхождение антиген распознающей иммунной системы позвоночных. II. Сравнительно-иммунологические и эволюционные аспекты // Иммунология .- 1999.-№6.- С.4-10.

79. Фридман Э.П. Лабораторный двойник человека. М.: Наука, 1972.-С. 25-42.

80. Фридман Э.П. Биологические перспективы и количественные характеристики медицинских исследований на обезьянах // Вест. акад. мед. наук СССР.-1977.-№8.- С.72-80.

81. Фридман Э.П. Приматы. М.: Наука, 1979.- С. 5-38.

82. Фридман Э.П. Развитие приматологии и медико-биологических исследовании на обезьянах. Диссер. док. биол. наук. Сухум, 1980.- 349с.

83. Фридман Э.П. Моя энциклопедия приматов. М.: Бослен, 2009.- С. 21-24.

84. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник.-М.: Медицина, 2000.- С.31-33, 108-125.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М: ГЭОТАР- Медия, 2009.- 352с.

86. Хрисанфова E.H. Гормональные факторы формообразования // В кн: Антропология 70-х годов. Симпозиум. Москва, 1972.-С.129-148.

87. Чепнян Е.Р. Фенотипическая характеристика лимфоцитов и реактивность их с агонистическими моноклональными антителами у здоровых павианов гамадрилов. Автореферат дисс. канд. биол. наук. Москва, 1996.- 24 с.

88. Черкович Г.М. Экспериментальный невроз у обезьян, вызванный нарушением суточного стереотипа // В кн.: Физиология и патология высшей нервной деятельности обезьян. Сухуми, 1960.-С. 123-132.

89. Шевцова З.В. Геморрагическая лихорадка обезьян макак (этиология, клинико-морфологические особенности, патогенез) // Автореферат дисс. док. мед. наук. Сухуми, 1974.-45с.

90. Шевцова З.В., Лапин Б.А. Сравнительный аспект изучения вирусных инфекций обезьян и человека // Вестник АМН СССР.- 1987.- №10.- С. 70-74.

91. Шевцова З.В., Флеминг Б., Лапин Б.А. и др. Испытание культуральной инактивированной вакцины гепатита А на макаках резусах // ЖМЭИ .-1995.-№2.-С.55-59.

92. Шевцова З.В. Новые модели вирусных инфекций человека на обезьянах: ГЛО, энцефаломиокардит, короновирусная инфекция, гепатит А // Лабораторные приматы для решения актуальных проблем медицины и биологии. Мат. симпозиума. Москва, 2004.- С.38-40.

93. Шевцова З.В., Лапин Б.А. Использование обезьян для изучения инфекционной вирусной патологии человека // Фундаментальные иприкладные проблемы медицины и биологии в опытах на обезьянах. Матер, междунар. науч. конф. Сочи-Адлер, 2007.- С.57-65.

94. Шевченко Ю.Г. Эволюция коры мозга приматов и человека. М.: изд-во МГУ., 1971.- 463с.

95. Шевченко Ю.Г. Развитие коры мозга человека в свете оното-филогенетических соотношений. М.: Медицина, 1972.-256с.

96. Яковлева Л.А., Лапин Б.А., Инджия Л.В. и др. О роли вирусных агентов в возникновении гемабластозов у приматов // Вестн. АМН СССР.-1977.-№8.-С.80-87.

97. Ярилин А.А. Старение иммунной системы и тимус // Клиническая геронтология.- 2003.- № 3.- С.8-17.

98. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов // Иммунология.- Том 24.- №2.- 2003.-С. 117-128.

99. Aggarwal S., Gupta S. Increased activity of caspase 3 and caspase 8 in anti-Fas-induced apoptosis in lymphocytes from» ageing humans // Clin. Exp. Immunol.-1999.- Vol. 117.-P. 285-290.

100. Ahmed-Ansari A., Brodie A.R., Fultz P. N. et al. Flow microfluorometric analysis of peripheral blood mononuclear cells nonhuman primates: correlation of phenotype immune function // Amer. J. Primatology.- 1989.-Vol. 17.- №2.- P.107-131.

101. Arosa F. A. CD8+CD28" T-cells: certainties and uncertainties of a prevalent human T-cell subset // Immunol. Cell Biol. 2002. -Vol. 80. - P. 1-13.

102. Bach J.-F. Evaluation of T-cells and thymic serum factors in men using the rosset technique//Transplant Rev.- 1973.- Vol. 16.,№1.- P. 196.

103. Baker T.G. Gametogenesis // Acta endocr. (Kbh.).-1972.-Vol.71 .-Suppl.166.- P. 18-41.

104. Balner H. Leukocyte antigens of man and subhuman primates // In : European conference on animal blood groups and biochemical polymorphism. 11th. Proceedings. Hague, 1970.- P. 67-87.

105. Bar-Dayan Y, Afek A., Bar-Dayan Y. et al. Proliferation, apoptosis and thymic involution // Tissue Cell. 1999.- Vol. 31.- P. 391-396.

106. Barnicot N.A. Comparative molecular biology of primates: a review // Ann. N. Y. Acad.Sciens.-1969.-Vol. 162.-P. 25-36. '

107. Barnicot N.A. Some biochemical-and serological aspects of primate evolution // Sci. Prog. Ofx.-169.-№57.-459-493.

108. Beverly P.C., Grubeck-Lobenstein B. Is immune senescence reversible // Vaccine. 2000. - Vol 18. - P. 1721-1724.

109. Bhushman B., Cumberbatch M., Daemon R. J. et al. Tumour necrosis factor a-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing // Br. J. Dermatol.- 2002.- Vol. 146.-P.32-40.

110. Biagini R.A., Moorman W.J., Lai J:B. et al. Normal serum IgE and IgG, antibody levels in adult male cynomolgus monkeys // Lab. Anim. Sci.-1988.- Vol. 8.-№ 2.- P. 194-196.

111. Bosu W.T.K., Holmdahl T. H., Johansson E.D.B., Gemzell C. Peripheral plasma levers estrogens, progesterone and 17a-hydroxyprogesterone during the menstrual cycle of the rhesus monkey II Acta endocr. (Kbh.).-1972.-Vol.71.-P. 755-764.

112. Bruunsgaard H., Pederson A. N., Schroll M. et al. Decreased NK cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans // Exp. Gerontol. 2001. -Vol. 37.-P. 127-136.

113. Castle S.C, Uyemura W. et al. Age-related impaired proliferation of peripheral blood mononuclear cells is associated with an increase in both IL-10 and IL-I2 //

114. Exp. Gerontol. 1999. - Vol. 34. - P. 243-252.

115. Chakravarti B., Abraham G. N. Aging and T cell-mediated immunity // Mech. Ageing'Dev . 1999. - Vol. 108. - P. 183-206.

116. Chen J., Flurkey K., Harrison D. E. A reduced peripheral blood CD4+ lymphocyte proportion is a consistent ageing phenotype // Mech. Ageing Dev . — 2002.-Vol.123.-P. 145-153.

117. Chiarelli B. Caryological and hibridological date available for a taxonomic revision of the old world primates at a super genetic level // In: Progress in Primatology. Congress. Stuttgart, 1967.- P. 160-163.

118. Ciubotariu R., Colovai A. I., Pennesi G. et al. Specific suppression1 of human CD4+ Th cell responses to pig MHC antigens by CD8+CD28- regulatory T cells // J. Immunol. 1998. -Vol. 161. - P. 5193-5202.

119. Clark E.A., Martin P.J., Nansen J. A., Ledbetter J.A. Evolutionof epitopes on human and nonhuman primate lymphocyte cell surface antigen // Immunogenetics.- 1983.-№18.- P. 599-615.

120. Consolini R., Legitime A., Called A., Milani M. Distribution- of age-related thymulin titres in normal subject through the course of life // Clin. Exp. Immunol. -2000.-Vol. 121.-P. 444-447.

121. Cosimi A., Burton R., Kung P. et al. Evaluation in< primate renal1, allograft recipients of Monoclonal antibody to human T cell subclasses // Transplan. Proceed.-1981.- №13.- P. 499-551.

122. Di Lorenzo G., Balistreri C R., Candore G. et al. Granulocyte and natural® killer activity in the elderly // Mech. Ageing Dev. -1999.- Vol. 108. P. 25-38.

123. Ding A. S., Hwang A., Schwab R. Effect of aging on murine macrophages. Diminished response to IFNy for enhanced oxidative metabolism // J. Immunol. -1994. Vol. 153. - P. 2146- 2152.

124. Doolittle R.F., Morss G.A. Identity of chimpanzee with human fibrinopeptide //Nature international journal in scince.-1970.-Vol.225.-№5233.- P. 643-646.1 I

125. Duek D. C, McFarland R. D., Keiser P. H. et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection // Nature. 1998. - Vol. 396. -P. 690-695.

126. Dzhikidze E.K., Shevtsova Z.V., Krylova R.I. et al. Experimental encephalomiocarditis in some monkey species // Exp. Pathol.-1976.-Vol.12.-P. 242-249.

127. Effiros R. B., Boucher N., Porter V. et al. Decline in CD28+ T cells in centerians and long-term T cell cultures: a possible cause for both in vivo and in vitro immunosenescence // Exp. Gerontol. 1994. - Vol. 29. - P. 601-609.

128. Engwarda C. R., Handwerger B. S., Fox B. S. Aged T cells are hyporesponsive to costimulation mediated by CD28 // J. Immunol.-1994. Vol. 152.- P.3740-3747.

129. Ershler W. B., Keller E. T. Age-associated increased IL-6 gene expression, late-life diseases and frailty // Annu. Rev. Med.-2000.- Vol. 51. P. 245-270.

130. European used for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasburg, 18.IIL1986.

131. Fernandez-Gutierrez B., Jover J. A., De Miguel S. et al. Early lymphocyte activation in elderly humans: impaired T and T-dependent B cell responses // Exp. Gerontol.- 1999.- Vol. 34.- P. 217-229.

132. Flores K. G, Sempowski G. D., Haynes B. F., Hale L. P. Analysis of-the human thymic perivascular space during aging // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. - P. 1031-1039.

133. Fujimoto K., Terao K., Cho F., Honjo S. Comparison of antigenicity of serum immunoglobulin G among human, cynomolgus monkey, African green monkey and'squirrel monkey // Jap. Med. Sei. Biol.-1987.-Vol. 40.- P! 131-135.

134. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A. et al. The immune system in the elderly. II. Specific cellular immunity // Immunol. Res.- 1999.- Vol.20.- P.109-113.

135. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A. et al. Immunological changes in the elderly. III. Innate immunity // Immunol. Res. -1999.-Vol. 20. P. 113-126.

136. Ginn-Pease M.E., Whisler R. L. Alterations in the expression of IL-2R subunits by activated T cells from elderly humans are uncoupled fromaberrabcies in Gl/S progression i I L Interferon Cytokine Res. 2001.- Vol. 21. - P: 515-521.

137. Goodman M. Biochemical evidence on hominid phylogeny // Ann. Rev. Anthropol.-1974.-Vol.3.- P. 203-228.

138. Grewe M. Chronological ageing and photoageing of dendritic cells // Clin. Exp. Dermatol: -2001. -Vol. 26. P. 608-612.

139. Grouchy J., Turleau C., Roubin M., Klein M. Evorutions caryotypiques de l'homme et gu chimpanzee // Ann. Genet. (Paris).-1972.-Vol.l5:- P. 79-84.

140. Guildi L., Antico L., Bartolóni C. et al. Changes in the amount and level of phosphorylation of p561ck in PBL from aging humans // Mech. Ageing Dev. -1998.-Vol. 102.-P. 177- 186.

141. Gupta S. Molecular and biochemical pathways of apoptosis in lymphocytes from aged humans // Vaccine. 2000.-Vol. 18.-P. 1596-1601.

142. Haynes B.F., Dowell B.L., Hensley h.L. et al. Human T cell"antigen expression by primate T cell // Science.- 1982.-Voh.215.- P; 298-300.

143. Hendrickx A.G. Early development of the embryo in Non-human primates and man // Acta endocr. (Kbh.).- 1972.-Suppl.166.- P. 103-130.

144. Herndon F. J., Hsu H. C, Mountz J. D. Increased apoptosis of CD45R0- T cells with aging // Mech. Ageing Dev. 1997 - Vol. 94. - P. 123-134.

145. Huser H; T. Fine Structuers of leukocytes // Atlas of comparatire primate hematology.- New York- London: Academic Press, 1970. -P. 179^191.

146. Jain N.C. Peroxidase activity in leukocytes of some animal species // Folia haematolgica.-1967.-297-304.

147. Jolly A. Hour of birth in primates and man // Folia Primatol. (Basel).-1972.-Vol.18.-P. 108-121.

148. Khare V., Sodhi A., Singh S. M. Age-dependent alterations in the tumoricidal functions of tumor-associated macrophages // Tumour Biol. 1999. - Vol. 20. - P. 30-43.

149. King M.-C., Wilson A. Evolution at two levels is human and chimpanzees // Science.-1975.-Vol.188.- №4184.- P. 107-116.

150. Kirk C. J., Miller R. A. Analysis of Raf-1 activation in response to TCR activation a costimulation in murine T lymphocytes: effect of age // Cell. Immunol. 1998.-Vol. 190. - P. 33-42.

151. Kong F., Chen C. H., Cooper M. D. Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation // Immunity.-1998.-Vol. 8.-P. 97-104.

152. Kutza J., Murazko D. M. Age-associated decline in IL-2 and IL-12 induction of LAK cell activity of human PBMC samples // Mech. Ageing Dev. 1996. - Vol. 90. - P. 209-222.

153. Lapin B.A., Cherkovich G.M. Biological normals // In: Pathology of simian Primates, 1972.-PU.-Basel etc.-P. 78-156.

154. Letvin N. L., King N.W., Reinherz E.L. et al. T lymphocyte surface antigens in primates // Europ. J. of Immunol.-1983.-№13.- P. 345-347.

155. Letvin N. L. Conserved T lymphocyte-specific antigens in primates // In leukocytes typing 11. Vol I. Human T lymphocytes. N.Y. ete., 1986.- P.3 89-393.

156. Linton P. J., Haynes L., Klinman N. R., Swain S. L. Antigen independent changes in naive CD4 T cells with aging // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 1891-1900.

157. Lio D., D'Anna C, Cervasi F. et al. IL-12 release by mitogen-stimulated mononuclear cells in the elderly // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol. 102. - P. 211219.

158. Mackall C.L., Gress R. E. Thymic aging and T cell regeneration // Immunol. Rev. 1997. - Vol. 160. - P. 91-102.

159. Manchini G., Vaerman J.-P., Carbonera A.O. A single radial-diffusion method for the immunological quantitaion // Procides of the biological fluids / Ed. N. Peters. Amsterdam; L.; N.Y., 1964.- P. 370.

160. Mann G.V., Crofford O.B. Insulin's levels in primates by immunoassay // Sience.-1970.-Vol. 169.-№3952.- P. 1312-1313.

161. McLeod J. D. Apoptotic capability in ageing T cells // Mech. Ageing Dev. -2000.-Vol. 121.-P. 151-159.

162. Marik P. E., Zaloga G. P. The effect of aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock // J. Am. Geriatr. Soc. 2001. -Vol. 49. - P. 5-9.

163. Meyer K. C, Soergel P. Variation of bronchoalveolar lymphocyte phenotypes with and in physiologically normal human lung // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 697-700.

164. Miller R. A., Garcia G., Kirk C J., Witkowski J. M. Early activation defects in T lymphocytes from aged mice // Immunol. Rev. 1997. - Vol. 160. - P. 79-90.

165. Miller R. A. Effects of aging on T lymphocyte activation // Vaccine. 2000. -Vol. 18.-P. 1654-1660.

166. Miyamji C., Watanabe H., Toma H. et al. Functional alteration of granulocytes, NK cells and natural killer T cells in centerians // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61.-P. 908-916.

167. Moor-Jankowski J., Winer A.S., Socha W. W. et al: Blood group homologues in orangutans and gorillas of the human Rh-Hr and chimpanzee C-E-F systems // Folia Primat.-1973.-№ 19.- P. 360-367.

168. Mountz J. D., Wu J., Zhou T., Hsu H. C. Cell death and longevity: implication of Fas-mediated apoptosis in T cell senescence // Immunol. Rev. 1997.- Vol. 160. -P. 19-30.

169. Munroe J.S., Windle W.F. Tumors induced in primates by chicken sarcoma virus // Science.-1963.-Vol.140.- P. 1415-1416.

170. Murayama Y., Fukao K., Noguchi A., Takenaka O. Epitope expression in primate lymphocyte surface antigens // J. of Med. Primat.-1986.-№ 15P. 215226.

171. Murayama Y., Noguchi A., Takenaka O. Development of series of monoclonal antibodies recognizing leukocyte differentiation antigens of Japanese monkeys (Macaca fuscata) //Med. Primatol.- 1989.- Vol. 18.- № 2. P. 99-109.

172. Mysliwska J., Biyl E., Foerster J., Mysliwski A. Increase of IL-6 and decrease of IL-2 production during the ageing process are influenced by the health status // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol. 100. - P. 313-328.

173. Mysliwska J., Bryl E., Tronkowski P., Mysliwski A. Compensatory effect of TNFa on5 low natural killer activity in the elderly // Acta Biochim. Pol*. 2000; -Vol. 47.-P. 301-311.

174. Neoh S.H., Jahoda D.M., Rowe D.S., et al. Immunoglobulin classes in mammalian species identified by cross-reactivity with antisera to human, immunoglobulin // Immunochemistry.-1973.-Vol. 10.-P. 805-813.

175. Neubauer R., Briggs C., Noer K., Rabin H. Identification- of normal and transformed1 lymphocyte subsets of nonhuman primates with monoclonal antibodies human lymphocytes//J. of Primat- 1983,-Vol. 130:- P. 1323-1328.

176. Noberga F.G., Ozols J., Amino acid sequences of tryptic peptides of cytochroms from microsoms of human, monkey, porcine, and chicken liver // J. boil. Chem.-1971 .-Vol.246.-№6.-P.-1706-1717.

177. Nociari M. M., Telford W., Russo C. Postthymic development of CD28"CD8+ T cell subset: age-associated expansion and shift from memory to naive phenotype // J. Immunol. 1999. - Vol. 162.,- P. 3327-3335.

178. Olsen N. J., Olson G., Viselli S. M. et al. Androgen receptors in thymic epithelium modulate thymus size and thymocyte development // Endocrinology.-2001 .-Vol. 142.-P. 1278-1283.

179. Ormerod L.D., Osborn K.G., Lowenstine L.J. et al. Lymphoid immunohistochemistry of macaque primates // Clin. Exp. Immunol.-1988.- Vol. 74.- P. 435-442.

180. Paganelli R., Scala E., Quinti I., Ansotegui I. J. Humoral immunity in aging // Aging. 1994. - Vol. 6. - P. 143—150.

181. Pahlavani M.A., Vargas D.A. Aging but not dietary restriction alters the activation-induced apoptosis in rat T cells // FEBS Lett. 2001. - Vol. 491. - P. 114-118.

182. Pollack M., Leeuwenburgh C. Apoptosis and aging: role of the mitochondria // J. Gerontol. Biol. Med. Sci.- 2001.- Vol. 56.-P. B475-B482.

183. Rea I. M., Stewart M., Campbell P. et al. Changes in lymphocyte status, IL-2 and soluble IL-2 receptor in old and very old age // Gerontology. 1996. - Vol. 42. - P. 69-78.

184. Rink L., Cakman I., Kirchner H. Altered cytokine production-in the elderly // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol. 102. - P. 199-209.

185. Sandusky G.E., Horton P.J. Wightman K.A. Use of monoclonal antibodies to human lymphocytes identify lymphocyte subsets in lumph nodes of the rhesus monkey and the dog // J. Med. Prmatol.-1986.-№15.- P. 441-451.

186. Sakata-Kaneko S., Wakatsuki Y., Matsunaga Y. et al. Altered- Thl/Th2 commitment in human; CD4+ T cells with ageing // Clin. Exp. Immunol. 20001 -Vol. 120.-P. 267-273.

187. Sato- A. Normal leukocytes as they appear under the peroxidase reaction // S.lab.clin.med.-1928.-V.13.-P. 1058-1064.

188. Schindowski K., Flohlich L., Mauer K. et al. Age-related impairment of human T lymphocytes' activation: specific differences between CD4+ and CD8+ subsets // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. - P. 375-390.

189. Schooley R.T., Byington R., Flak L.A. Phenotypic analysis of new world primate mononuclear cells surface antigens // J. of Med. Prmatol.-1983.-№12.- P.s «30.40.

190. Schmitt J., Lichte K.N., Fuhrmann W. Red cell enzymes of pongidae // Humangenetik.-1970.-Bd. 10.-S. 13 8-144.

191. Schur P.H., Connelly A., Jones T.C. Phylogeny of complement components in non-human primates // J. Immunol.- 1975 .-Vol.114.- №1.- Part 2.- P.270-273.h