Система интерферона низших обезьян в норме и при некоторых видах инфекционной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, кандидат биологических наук Карал-оглы, Джина Джинаровна

• Карал-оглы, Джина Джинаровна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карал-оглы, Джина Джинаровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Система ИФН в норме и при патологии у людей

1.2. Регуляция продукции ИФН

1.3. Взаимосвязь между системами ИФН и иммунитета

1.4. Взаимодействие между ИФН и другими цитокинами

1.5. Значение показателей интерферонового статуса для оценки некоторых заболеваний

1.6. ИФН а/(3 при SIV-инфекции у макаков резус

1.7. Система интерферона при герпесвирусных инфекциях

1.8. Индукторы интерферона при герпесвирусных инфекциях

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.1.1. Животные

2.1.2. Источник экспериментального материала

2.2. Методы

2.2.1. Получение и титрование интерферона

2.2.2. Получение и титрование вируса-индуктора ИФН-а ВБН

2.2.3. Культура куриных фибробластов (КФ)

2.2.4. Иммуноферментный анализ (ИФА)

2.2.5. Культивирование монослойных индикаторных культур СПЭВ и Vero

2.2.6. Криоконсервация и деконсервация культуры СПЭВ

2.2.7. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Интерфероновый статус клинически здоровых обезьян разного

3.2. Интерфероновый статус обезьян разного вида с наличием антител к латентным вирусам приматов (81У,8ТЪУ, СМУ, НВ)

3.3. Определение эффективности действия иммуномодуляторов на макаках резус, инфицированных цитомегаловирусом

3.4. Определение интерферонового статуса обезьян разного вида с кишечной патологией

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система интерферона низших обезьян в норме и при некоторых видах инфекционной патологии»

Актуальность проблемы.

Возрастание экологического неблагополучия оборачивает популяци-онное снижение иммунитета населения, что приводит к росту инфекционных и неинфекционных заболеваний, хронизации болезней, генетическим нарушениям, высокой смертности [44]. В связи с этим, отмечены и значительные отклонения от нормы в иммунной системе людей. Растет число вирусных и бактериальных инфекций не поддающихся общепринятой терапии, хронические инфекции приводят к развитию вторичных иммуноде-фицитов. При этом в первую очередь страдают система иммунитета и система, интерферона [54]. Все вышесказанное обуславливает актуальность исследования этих систем и поиска объективных методов их коррекции.

Для решения этой задачи изучение механизмов возникновения; и течения заболеваний приобретает важное значение, и в конечном счете, является первым шагом для выбора необходимого лечения при острьк и хронических заболеваниях.

В этой связи особенно актуально адекватное моделирование различных патологических состояний человека. Для правильной оценки данных, получаемых при моделировании патологических состояний человека на обезьянах, необходимо точное описание их физиологических систем. Хорошо изучены пищеварительная, кроветворная, эндокринная и др. системы приматов [38,36,8,9].Вместе с тем, совокупных сведений о функционировании системы ИФН, как ведущего фактора естественной резистентности, нет ни одного.

Открытие интерферона (ИФН) в середине XX века было одним из великих открытий в биологии. Первооткрыватели ИФН А.Айзеке и Б.Линденман (1957г) через 6 лет после открытия ИФН предложили следующее его определение: "Антивирусное вещество, образующееся в клетках многих позвоночных в ответ на вирусную инфекцию. По-видимому, оно имеет белковую или полипептидную природу, отличается по антигенным свойствам от вируса и сообщает клетке резистентноть, препятствующую размножению в ней различных вирусов" [21]. Это представление, узкое по сути, но правильное, представляет сегодня лишь историческую ценность.

В нашей стране много внимания проблеме изучения интерферона уделяли ученые школы профессора В.Д.Соловьева (Соловьев В.Д., Бекти-миров Т.А.,1970., Ершов Ф.И., Новохатский А.С.,1980) [50], которые находились также и у истоков клинического использования интерферона и его индукторов в нашей стране.

В настоящее время академик Ершов Ф.И. с соавторами развивают это направление в медицине. Они предлагают следующее определение ин-терферонов: "ИФН относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномо-дулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и го-меостатическим агентам." Данное определение было представлено после того, как были проведены обширные клинические испытания интерферо-нов, доказывающие их лидирующие позиции при таких массовых и плохо контролируемых инфекциях, как острые респираторные вирусные инфекции, герпес и особенно гепатиты В и С. [40,43,50].

Доказано, что система ИФН, являясь важнейшим механизмом естественного иммунитета, представлена практически в каждой клетке организма и направлена на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации.

Определение интерферонового статуса у людей находится в центре внимания клинических иммунологов. Его изучение необходимо для понимания процессов активации, трансформации, малигнизации и противоопухолевого иммунитета, природы возникающих иммунодефицитных состояний при различных патологических процессах, а также разработки путей иммунотерапии и иммунокоррекции [20].

Фундаментальные представления об интерфероновом статусе существенны при исследовании различных патологических состояний человека. Моделирование человеческих патологических состояний на обезьянах создает адекватную модель, т.к. в силу анатомо-физиологической и эволюционной близости обезьяны и человека, результаты исследований, полученные на обезьянах, с минимальной коррекцией можно экстраполировать на людей (Лапин и др.,2004) [38].

Данные об интерфероновом статусе обезьян (способность к продукции ИФН а/(3, у, спонтанная продукция и циркулирующий в сыворотке крови интерферон) в комплексе в литературе отсутствуют. Есть лишь упоминание об определении ИФН-у в связи изучением действия некоторых интерфероногенов и экспрессии генов ИФН- а и ИФН-р при БГУ-инфекции у макаков резус [56]. В соответствии с этим является актуальным определение интерферонового статуса клинически здоровых обезьян для установления нормативных показателей функционирования этой системы.

Сведения о показателях системы интерферона при моделирование иммунопатологических и иммунодефицитных состояний обезьян могут, внести неоценимый вклад при испытании иммунопрепаратов и других препаратов. Так как в настоящее время существует целый ряд препаратов, которые обладают противоинфекционной, антитуморогенной и иммуно-модулирующей активностями, способные индуцировать интерферон в различных иммунокомпетентных клетках человека и животных [33,55]. Поиск малотоксичных, безвредных препаратов обладающих подобными эффектами продолжается.

Эксперименты на обезьянах в широком плане в. настоящее время по многим причинам недоступны для большинства исследователей (исчезновение многих видов из мест естественного обитания, запреты законодательствами многих стран на экспорт обезьян, дороговизна, запреты по использованию животных для экспериментальных целей обществом защиты животных и т.д.). Вместе с тем, потребность в обезьянах, специально разводимых в питомниках и заказниках для широкого спектра медико-биологических исследований. Поэтому использование обезьян в медико-биологических исследованиях должно быть строго обосновано.

Из наблюдений, проведенных в нашем институте (ГУ НИИ МП РАМН), а также исходя из опытов других приматологических центров в разных странах, установлено широкое инфицирование обезьян латентными вирусами приматов (SIV, STLV, CMV, HB) (Abel et al.,2002, Вышемирский О.И. и др. 2006). При инфицировании этими вирусами обезьяны остаются клинически здоровыми и не наблюдается сколько-нибудь существенных изменений в лабораторных показателях их биологических систем. Однако, до сих пор не изучено влияния латентных вирусов приматов (SIV, STLV, CMV, HB) на иммунную и интерфероновую систему обезьян.

Исходя из вышеизложенного, изучение механизмов возникновения и течения заболеваний, нарушающих функционирование иммунной системы, приобретает все большую актуальность.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы явилось изучение показателей системы иммунитета и интерферонов у разных видов приматов в норме и при патологии для создания адекватной модели воспроизведения иммунопатологических состояний человека.

В задачи исследования входило:

1. Исследовать интерфероновый статус клинически здоровых обезьян разных видов в зависимости от возраста и установить показатели нормы.

2. Изучить показатели иммунного и интерферонового статусов у обезьян, инфицированных одним и/или несколькими латентными вирусами приматов, как модели хронической вирусной инфекции.

3. Провести оценку показателей системы интерферона у обезьян с кишечной патологией, как одной из моделей бактериальной инфекции.

4. Изучить возможности коррекции нарушений системы ИФН с помощью иммуномодуляторов на примере обезьян с наличием АТ к цитоме-галовирусу.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые показаны особенности ИФН статуса у обезьян в зависимости от вида и возраста.

2. Впервые у 5 видов клинически здоровых обезьян Адлерского питомника установлены нормы интерферонового статуса - одного из ключевых параметров, определяющих эффективность иммунного ответа.

3: Впервые у 3-х видов обезьян, инфицированных латентными вирусами приматов, показаны особенности изменения продукции ИФН, которые определяют последующий запуск иммунологических реакций.

4. Впервые определены изменения продукции ИФН, отражающие особенности иммунного ответа, у обезьян с кишечными инфекциями (колиты, энтероколиты);

5. Впервые в лечении обезьян использовались отечественные лечебные препараты - иммуномодуляторы и определено их влияние на интерфе-роногенез на примере обезьян с наличием АТ к цитомегаловирусу

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обезьяны, вследствие уникального биологического сходства с человеком и подчас абсолютной незаменимости, особенно для изучения различных патологических состояний человека, являются наиболее адекватными экспериментальными объектами для решения многочисленных задач в экспериментальной биологии и медицине.

Установление нормативных показателей интерферонового статуса обезьян открывает перспективы их использования для моделирования иммунопатологических состояний людей, а также возможность для апробации методов их иммунокоррекции и иммунотерапии. Низкие показатели продукции ИФН-ов у обезьян с патологией ЖКТ позволяют предложить новые схемы терапии желудочно-кишечных заболеваний у обезьян. Установление параметров ИФН-статуса у обезьян может быть рекомендовано в зооветеринарные лаборатории для выбора и определения стратегии и тактики эффективности проводимой терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показатели ИФН-статуса (ИФН-а, ИФН-у, спонтанная продукция и циркулирующий ИФН) приближены к таковым у людей.

2. Латентные вирусные инфекции приматов (8ТЬУ,8ГУ,СМУ,НВ) не оказывают существенного влияния на интерфероногенез у обезьян.

3. Спонтанно подобранные иммуномодуляторы отечественного производства повышают продукцию ИФН- а у обезьян с наличием АТ к цитомега-ловирусу (СМУ).

4. При некоторых инфекционных заболеваниях (заболевания ЖКТ) у обезьян происходят изменения в показателях интерферонового статуса.

5. Интерфероногенез у обезьян с возрастом снижается.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Карал-оглы, Джина Джинаровна

ВЫВОДЫ

1. Изучен ИФН статус клинически здоровых обезьян и установлены показатели нормы, характерные для низших обезьян разного возраста африканского и азиатского происхождения (макаков резус, макаков лапундер, макаков яванских, павианов гамадрилов, зеленых мартышек). Доказано, что показатели интерферонового статуса (способность к продукции ИФН-а и ИФН-у, спонтанная продукция, циркулирующий в крови интерферон) у клинически здоровых низших обезьян максимально приближены к таковым у людей.

2. На модели обезьян, инфицированных латентными вирусами приматов (8ГУ, ЭТЪУ, НВ, СМУ), показано, что хроническая инфекция не оказывает существенного влияния на продукцию интерферонов и другие показатели ИФН статуса.

3. На модели обезьян с клинически выраженной кишечной патологией установлено изменение показателей ИФН статуса (снижение в среднем в 2 раза способности к продукции ИФН-а и ИФН-у и повышение продукции циркулирующего и/или спонтанно вырабатываемого ИФН), что, как и у человека, свидетельствует об остром течении инфекционного процесса.

4. На модели обезьян с наличием антител к цитомегаловирусу (СМУ) коррекция ИФН статуса с использованием препаратов циклоферон, гамавит и фоспренил приводила к повышению уровня продукции ИНФ -а - одного из показателей состояния противовирусного иммунитета.

5. Полученные результаты свидетельствуют о том, что обезьяны могут служить адекватной моделью для воспроизведения иммунопатологических состояний людей, разработки возможных подходов к коррекции выявленных нарушений, а также для доклинического испытания новых иммунопрепаратов, наполняющих рынок лекарственных средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карал-оглы, Джина Джинаровна, 2007 год

1. Агрба В.З., Лапин Б.А., Медведева Н.М., Чикобава М.Г., Яковлева Л.А., Карал-оглы Д.Д. Вирогенный статус клеток обезьяньих стабильных лимфоидных культур и их иммунофеноти-пическая характеристика.//Вопросы вирусологии.2005, №5, с.44-49.

2. Агрба В.З., Лапин Б.А., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И., Медведева Н.М., Косухина Н.В., Карал-оглы Д.Д. Интерфероновый сатус и содержание В и Т-лимфоцитов у клинически здоровых макаков резус.// Baltic J/ Anim/ Sei/ 2003, № 13, c.19-25.

3. Баринский И.Ф., Ершов Ф.И., Попова О.М. и др. Сочетанное применение специфических вакцин и индукторов интерферона для профилактики и лечения экспериментального клещевого энцефалита.//Вопр. вирусологии.-1984, №2, с.214-217.

4. Бектемиров Т.А. Влияние определенных факторов на продукцию интерферона в монослойных культурах клеток эмбрионов цыплят.//Вопр. вирусол., 1965, №6, с.689.

5. Галабов A.C., Мастикова М. Дипиридамол как индуктор интерферона //Acta virologica, 1982, v. 26, p. 137-147.

6. Галабов A.C., Мастикова M. Дипиридамол как индуктор инте-реферона у мужчин.// Biomed. And Pharmacother 1984, v. 38, p. 412-413.

7. Гончарова H.Д., Лапин Б.А., Хавинсон В.Х. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррек-ции.//Бюл. Экспериментальной Биологии и медици-ны.2002,1134,№11,с.484-489.

8. Гончаров Н.П., Воронцов В.И., Кация Г.В., Антоничев A.B., Бутиев В.Ю. Изучение гормональной функции надпочечников и половых желез в опытах на обезьянах.//Вестник Академии Мед. наук СССР-1977,с. 13-20.

9. Горячева Л.Г., Романцов М.Г., Ботвиньева В.В. Циклоферон-эффективное средство для педиатрии.//СПб.,2002.

10. Григорян С.С., Демченко Е.В., Иванченко Г.Ф.//Патент РФ 2144333, 1999 г.

11. Григорян С.С., Демченко Е.В., Иванченко Г.Ф.// Патент РФ 2214249,2000 г.

12. Григорян С.С., Иванова A.M. и др. Интерферон-индуцированная способность амиксина и его влияние на ин-терфероновый статус.//Вопр. вирусол. 1990,№1,с.61-64.

13. Григорян С.С., Майоров И.А. и др. Оценка интерферонового статуса в образцах цельной человеческой крови.//Вопр. виру-сол.1988,№4,с.433-436.

14. Григорян С.С., Оспельникова Т.П., Ершов Ф.И. Методические рекомендации.//М., 2000, 101 с.

15. Григорян С.С., Поверенный A.M., Ершов Ф.И. Вазодилататоры как индукторы интерферона.// Вопр. вирусол. 1987, №. 2, с. 204-208.

16. Дейл М.М., Формен Дж. К. Руководство по иммунофармаколо-гии.//М., Медицина, 1998, 65 с.

17. Дементьева Г.М., Кешишян Е. С., Козлова А.Е. и др. Тезисы докладов X регионального симпозиума соц. стран по интерферону .//М.-Рига, 1988, с.41.

18. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патоло-гии.//М., Медицина ,1996, 240 с.

19. Ершов Ф.И., Антонова JI.В., Григорян С.С. и др. Нарушения в интерфероновом статусе у пациентов с вирус-ассоциированными и хламидийными инфекциями.// Вопр. вирусол. 1996, № 4, с. 172-174.

20. Ершов Ф.И., Готовцева E.JL, Носик H.H. Интерфероновый статус в норме.// Иммунология ,1986, №3, с.52-54.

21. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).//М., ГЭОТАР, Медиа, 2005, 356 с.

22. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник.// М., Медицина.//1996, 240с.

23. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П., Инфекции и антимикробная терапия.// 2001, № 4,с. 100-104.

24. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б., Сайиткулов A.M. Интерфероно-генная активность низкомолекулярных соединений растительного происхождения.// Вопр. вирусол.-1988, №6, с. 750- 752.

25. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б.//Противовирусные средства.//СПб,2002, 102 с.

26. Жданов В.М., Ершов Ф.И. Роль интерферонов в гомеостазе. //Вопросы вирусол. 1983 .Т.28,№6,с.757-761.

27. Инджия JI.B., Чикобава М.Г., Лазарева И.Я., Цатурян Т.Н. Вопросы медицинской приматологии. Наиболее перспективное использование обезьян в медицине и биологии.// Материалы Всесоюзной конференции. Сухуми, 1987,с. 167-170.

28. Интерферон-92: Сборник научных трудов НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

29. Исаков В.А., Коваленко AJL, Алексеева Л.Е., Ермоленко Д.К., Руденко В.И., Ермоленко Е.И. Циклоферон: применение в терапии урогенитального хламидиоза и герпетической инфек-ции.//Руководство для врачей, СПб, 1997,75 с.

30. Карал-оглы Д.Д., Агрба В.З., Медведева Н.М., Лапин Б.А., Мезенцева М.В. и др. Особенности интерферонового и иммунного статуса приматов в норме.//Вестник РАМН, 2005, №9,с. 17-20.

31. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы.//СПб, Гиппократ, 1992.

32. Киселев О .И., Деева Э.Г., Слита A.B., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ.Дизайн препаратов на основе полимерных носителей.//СПб, Время, 2000, 125с.

33. Ковальчук Л.В., Ганковская JI.B., Чекнев С.Б. и др. Регулятор-ное действие пептидов иммунной системы на функциональную активность моноцитов и естественных киллеров in vitro. // Иммунология, 1987,№4,с.57-61.

34. Кузьмов К.А., Галабов A.C., Радова X. и соавт. Эпидемиологические испытания профилактической эффективности индуктора интерферона дипиридамола при гриппе и острых респираторных заболеваниях.//ЖМЭИ. 1985, №. 6, с. 26-30.

35. Куксова М.И.Кроветворная система обезьян в норме и патоло-ГИИ.//М., Медицина,1972,128с.

36. Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Крылова Р.И. и др. Проблемы инфекционной патологии обезьян.// М., Медицина, 2004, 140с.

37. Лапин Б.А.,. Джикидзе Э.К., Фридман Э.П. Руководство по медицинской приматологии.//М., Медицина, 1987, 188с.

38. Мешкова E.H., Кешишян Е.С., Малиновская B.C. Сборник «Интерфеон-92».// Ассоциация исследователей интерферона. М.,1992, с.239-246.

39. Моделирование патологических состояний человека. Т.2.// Под редакцией Б.А.Лапина. М.,1977,344с.

40. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Хесин Я.Е. Интерферон-89.//М.,1989, с.58-64 .

41. Носик Н.Н, Паршина О.В. Сухих Г.Т. Восстановление тимози-ном интерферон-синтезируемой способности спленоцитов умышей, подвергшихся радиоактивному облучению.// Вопросы вирусологии. 1985, №6,с.729-732.

42. Онищенко Г.Г. Доклад на конференции «Лекарственная профилактика» в МЗ РФ.//М.,2002.

43. Оспельникова Т.П., Григорян С.С., Евсеев A.A. Бесаева Т.П. Денисова E.H. Коваленко А.Л. Ершов Ф.И. Эффективность циклоферона при лечении вирус-ассоциированных воспалительных гинекологических заболеваний.//Вопр. вирусол. 1999, №3,с. 130-135.

44. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии.// Иммунология ,1994, №6,с.6-10.

45. Романцов М.Г. Циклоферон: применение в клинике.//, М-СПб,1997,с.9-11.

46. Слепушкин А.Н., Федорова Г.И., Кучеренко Т.П., Бирюкова И.Г. О тактике применения иммуномодуляторов для неспецифической профилактики острых респираторных заболеваний (ОРЗ) на промышленных предпиятиях.//Клинич. фармакол. и терапия. 1993,с.62-66.

47. Соколова Н.В., Кузнецов В.П., Каганова Б.С., Гусева Л.Н. В кн.: Матер, конф. Современные методы иммунотерапии.// Ташкент, 1984,с.225-226.

48. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины.2-е издание.//М., Медицина, 1981, 272с.

49. СПЭВ почка эмбриона свиньи. Номер по каталогу 497.Институт цитологии РАН. Каталог клеточных куль-тур.//Л.Д990,с.30.

50. Тазулахова Э.Б., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Роль макрофагов в продукции интерферонов. //Антибиотики и химиотерапия. 1991,№ 11 ,с.40-44.

51. Тазулахова Э.Б., Мезенцева М.В., Паршина О.В., Гусева Т.П. Новые подходы к оптимизации схем применения индукторов интерферона.// Материалы конференции «Человек и лекарство»,! 995,с.313.

52. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты.// СПб, 1998, 112с.

53. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения.// Иммунология, 2000, №5, с.4-7.

54. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.// М.3 Медицина, 2000, 432 с.

55. Argov S., Cantell K., Klein E., Klein G. Immune interferon (IFN-gamma) production in autologous mixed cultures.//Cell. Immunol. 1983, v. 76, №1, p. 196-199.

56. Alcami A., Koszinowski U. Viral mechanisms of immune evasion.//Immunol. Today. 2000, v.9, p. 447-455.

57. Bernstein D.I., Harrison C.J., Tomai M.A., Miller R.L. Daily or weekly therapy with resiquimod (R-848) reduces genital recurrences in herpes simplex virus-infected guinea pigs during and after treatment.// J.Infect. Dis. 2001, v. 6, p. 844-849.

58. Bernstein D.I. Potential for immunotherapy in the treatment of herpesvirus infections.//Herpes. 2001, v.8, №1, p.8-11. Review.

59. Biron C.A. Interferons a and p as immune regulators-a new look.//Immunity, 2001, v. 14, p. 661-664 .

60. Bishop G.A., Hsing Y., Hostager B.S., Jalukar S.V., Ramirez L.M., Tomai M.A. Molecular mechanisms of B lymphocyte activation by the immune response modifier R-848.// J.Immunol. 2000, v. 10, p. 5552-5557.

61. Bishop G.A., Ramirez L.M., Baccam M., Busch L.K.,. Pederson L.K., Tomai M.A. The immune response modifier resiquimod mimics CD40-induced B cell activation.// Cell Immunol. 2001, v. 208, p. 9-17.

62. Demmler G.J. Infectious disease society for America and centers for disease control. Summary of workshop on surveillance for congenital cytomegalovirus disease.// Rev.Infect.Dis.-1991,v. 13,p. 1985-1989

63. Deshpande S.P., Kumaraguru U., Rouse B.T. Dual role of B cells in mediating innate and acquired immunity to herpes simplex virus infections.//Cell Immunol. 2000, v. 202, p. 79-87.

64. Dzhikidze E.K.,Stasilevich Z.K.,Krilova R.I. The results of bacterial intestinal infection study on monkey.// Baltic JXab.Anim.Sci.2001, v.ll, p. 123-134.

65. Fellous M., Nir U., Wallach D., Merlin G., Rubinstein M., Revel M. Interferon-dependent induction of mRNA for the major histocompatibility antigens in human fibroblasts and lymphoblastoid cells.// Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 ,v.79, №10,p.3082-3086.

66. Froberg M.K., Review: CMV escapes!//Ann Clin Lab Sci.,2004, v. 34, p.123-130.

67. Fujisawa H,, Shivji G.M., Kondo S., Wang B., Tomai M.A., Miller R.L., Sauder D.N. Effect of a novel topical immunomodulator, S-28463, on keratinocyte cytokine gene expression and production.// J. Interferon Cytok.Res.// 1996, v. 7, p. 555-559.

68. Gaytant M.A., Steegers E.A., Semmekrot B.A. et al. Congenital cytomegalovirus infection: review of epidemiology and outcome.// Obstet. Gynecol. Surv.-2002,v.57, p.245-256

69. Geiger K.D., Nash T.C., Sawyer S., Krahl T.,Patstone G., Reed J.C., Krajewski S., Dalton D., Buchmeier M.J., Sarvetnick N. Inter-feron-gamma protects against herpes simplex virus type 1-mediated neuronal death.//Virology. 1997, v. 238, p. 189-197.

70. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermea-sures.//J. Gen. Virol. 2000, v. 81, p. 2341-2364.

71. Halford W., Gebhardt B., Carr D. J. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus type 1.//Immunol. 1996, v. 157, p. 3542-3549.

72. Halford W.P., Veress L.A., Gebhardt B.M., Carr D.J. Innate and acquired immunity to herpes simplex virus type 1.//Virology 1997, v. 236, p. 328-337.

73. Harrison G., McNicol K.A.,Deane E.M. Type 1 interferon genes from the egg-laying mammal, Tachyglossus aculeantus ( shot-beaked echidna).// Immunology and Cell Biol., 2004, v.82, p.112-118.

74. Heise M.T., Virgin I.V. The T cell independent role of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha in macrophage activation during murine cytomegalovirus and herpes simplex infections.// J. Virol., 1995, v.69, p. 904-909.

75. Hertzog P.J., Alexander W.S., Starr R., Fenner J.E., Scott C.L., Handman E., Sprigg N.S., Corbin J.E., Cornish A.L., Darwiche R., Owczarek C.M., Kay T.W., Nicola N.A., Metcalf D., Hilton D.J.

76. S0CS1 is a critical inhibitor of interferon gamma signaling and prevents the potentially fatal neonatal actions of this cytokine.//Cell. 1999, v.98,№5, p.597-608.

77. Iannello D., Taylor M.W., Fife K.H., Ghen L. Spontaneous and induced interferon production by peripheral blood leucocytes from control population and patients with herpes genitalis.//J.Med.Virol., 1987,v.22,№ 1 ,p.25-34.

78. Karpusas M., Nolte M., Benton C.B., Meier W., Lipscomb W.N., Goelz S. The crystal structure of human interferon (3 at 2.2 A resolution. //Proc.Natl. Acad. Gf Sci.,USA, 1997,v.94, p.l 1813-11818.

79. Khatissian E., Monceaux V., Cumont M.G., Montagnier L., Hurtrel

80. B., Chakrabarti L. Interferon-gamma expression in macaque lymph nodes during primary infection with simian immunodeficiency vi-rus.//Cytokine,v.8,№ 11, p. 844-852,1996.

81. Klucher K.M., Sheppard P., Kindsvogel W., Xu W., Henderson K., Schlutsmeyer S., Whitmore T.E., Kuestner R., Garrigues U., Birks

82. Koelle DM, Chen HB, Gavin MA, Wald A, Kwok WW, Corey L. CD8 CTL from genital herpes simplex lesions: recognition of viral tegument and immediate early proteins and lysis of infected cutaneous cells.// J. Immunol. 2001, v. 166, p. 4049-4058.

83. Kontsek P., Kontsekova E. Forty years of interferon.//Acta vi-rol.,1997,v.41, p.349-353.

84. Levy D.E., Garcia-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion.// Cytokine. Growth Factor Rev. 2001, v. 12, p. 143-156.

85. Levy D.E.,Kessler D.S.,Pine R.,Darnell JE Jr. Cytoplasmic activation of ISGF3. The positive regulator of interferon-alpha-stimulated transcription, reconstituted in vitro.// Genes Dev. 1989,v.9,p. 13621371.

86. Miller RL, Gerster JF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA.Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug.//Int. J. Immunopharmacol., 1999, v. 21, p. 1-14.

87. Miller RL, Tomai MA, Harrison CJ, Bernstein DL Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evi-dence.//Int. J. Immunopharmacol. 2002, v. 2, p. 443 451.

88. Mogensen TH, Melchjorsen J, Malmgaard L, Casola A, Paludan SR. Suppression of proinflammatory cytokine expression by herpes simplex virus type 1.//J Virol., 2004 ,v.l 1, p.5883-5890.

89. Mossman K.L. Activation and inhibition of virus and interferon: the herpesvirus story.// Viral. Immunol., 2002, v. 1 p. 3-15.

90. Murrphy P.M., Virus exploiting and subversion of the immune system throughchemokine mimicry.//Nat. Immunol., 2001,v. 2, p.l 16122.

91. Owerbach D., Rutter W. J., Shows T. B., Gray P., Goeddel D. V., Lawn R. M. Leukocyte and fibroblast interferon genes are located on human chromosome 9.// Proc. Nat. Acad. Sci., 1981,v. 78, p. 3123-3127.

92. Renis H.E , Wierenga W , Skulnick H.I., Stringfellow D.A., Weed S.D., Eidson E.E. 5-substituted 2-amino-6-phenyl-4(3H)-pyrimidinones. Antiviral- and interferon-inducing agents.//J Med Chem. 1980, v.23, №3, p. 237-239.

93. Schober I, Braun R, Reiser H, Munk K, Leroux M, Kirchner H. T -lymphocytes are the producer cells of interferon -gamma.//Exp.Cell Res., 1984, v.152, №2, p.348-356.

94. Sen G.C. Viruses and interferons.// Annu.Rev. of Microbiol., 2001,v.55, p.255-281.

95. Senda T., Shimasu T.,Matsuda S., Kawano G., Shimasu H., Naka-mura K.T., Mitsui Y. Three dimentional crystal structure of recombinant murine interferon -beta./ZEMBO J., 1992, v.ll, p.3193-3201.

96. Sidky YA, Borden EC, Weeks CE, Reiter MJ, Hatcher JF, Bryan GT. Inhibition of murine tumor growth by an interferon-inducing imidazoquinolinamine.//Cancer Res., 1992, v. 52, p. 3528-3533.

97. Smith G.L.jSymons A.J. Alcami A. Poxviruses: interfering with in-terferon.//Semin. Virol., 1998, v. 8, p.409-418.

98. Spruance SL, Tyring SK, Smith MH, Meng TC. Application of a topical immune response modifier, resiquimod gel, to modify the recurrence rate of recurrent genital herpes: a pilot study.// J. Infect. Dis, 2001, v. 84, p. 196-200.

99. Tan, Y. H.; Creagan, R. P.; Ruddle, F. H.: Assignment of the genes of the human interferon system to chromosomes 2 and 5.11 Cytogenet. Cell Genet., 1974, v. 13, p. 155-157.

100. Tazulakhova E.B., Amitina N.N., Ignat'ev G.M., Ershov F.I., Maurin'sh Iu.B. Interferon-stimulating properties of immunomodu-lators.//Vopr. Virusol. 1989, v.34, p.717-720.

101. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM, Reiter MJ, Miller RL, Gibson SJ, Wagner TL, Tomai MA. Cytokine induction by the immunomodulators imiquimod and S-27609.// J Leukos. Biol., 1995, v. 58, p. 365-372.

102. Thomas J., Kanangat S., Rouse B. Herpes simplex virus replication-induced expression of chemokines and proinflammatory cytokines in the eye: implications in herpetic stromal keratitis.// J. Interferon Cytokine. Res., 1998, v. 18, p. 681-690;

103. Tishon A., Lewicki H., Rail G., Von Herrath M., Oldstone M.B.

104. An essential role for type 1 interferon-gamma in terminating persistent viral infections/Virology. 1995, v. 212, p. 244-250.

105. Vakhromeeva N.S., Bagaeva L.V., Kuznetsov V.P., Medunitsyn N;V., Bobkova E.V. Leukocyte migration inhibiting factorinpreparations of alpha and gamma interferons.//Vopr Virusol. 1986, v.31, p. 617-619.