Клинико-иммунологическая эффективности ликопида в комплексном лечении детей с аллергическими и неалерргическими заболеваниями полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Митропанова, Марина Николаевна

• Митропанова, Марина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Митропанова, Марина Николаевна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава I

Иммунологические аспекты аллергических и неаллергических заболеваний полости рта (Обзор литературы).

1.1. Распространенность, этиология, патогенез и клиническая картина ^q аллергических заболеваний полости рта у детей.

1.1.1. Хронические рецидивирующие афты полости рта.Xj£g

1.1 2.Медикаментозные стоматиты у детей.^

1.2. Распространенность этиология, патогенез и клиническая картина ^ врожденной патологии лица у детей.

1.3. Особенности иммунного статуса у детей при аллергических забо- 2q леваниях полости рта и врожденной патологии лица.

1.4. Современные подходы в терапии детей с аллергическими заболеваниями полости рта и врожденной патологией лица.

Глава II 31 Материалы и методы исследования.

2.1 .Общая клиническая характеристика обследуемых детей. ^

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.2.1. Определение субпопуляций лимфоцитов иммунофлюоресцентным методом с помощью панели моноклональных антител [А.В. Филатов , 33 1990].

2.2.2. Иммунофенотипирование нейтрофильных гранулоцитов с использованием панели моноклональных антител [А.В. Филатов в модификации 35 И.В. Нестеровой и соавт., 1992].

2.2.3. Определение содержания иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) в сыворотке крови по Манчини.

2.2.4. Определение уровня иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови методом твердофазного ИФА.

2.2.5.Определение секреторных иммуноглобулинов slgA, IgA,IgG.

2.2.6. Реакция бактериального фагоцитоза с оценкой степени завершенности [И.В. Нестерова и соавт., 1996].

2.2.7. Оценка кислородзависимых микробицидных систем нейтрофиль- ^q ных гранулоцитов в NBT-тесте [И.В. Нестерова и соавт, 1996].

2.2.8.0пределение уровня цитокинов методом ИФА.

2.3. Статистическая обработка материала. ^

Глава III

Особенности иммунного статуса детей с аллергическими заболева- 44 ниями полости рта.

3.1.Изучение показателей клеточного и гуморального иммунитета у де- ^ тей с аллергическими заболеваниями полости рта.

3.2.Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов при ал- ^ лергических заболеваниях полости рта.

3.3.Состояние местного иммунитета у больных с аллергической патоло- 55 гией полости рта.

3.4. Цитокины у больных с аллергическими заболеваниями полости рта

Глава IV ^

Состояние иммунитета у детей с врожденной патологией лица (ВПЛ)

4.1 Изучение показателей клеточного и гуморального иммунитета у де- ^ тей с врожденной патологией лица.

4.2.Состояние местной реактивности полости рта у детей с врожденной ^ патологией лица.

4.3.Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов.

Глава V

Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида при аллергических заболеваниях полости рта.

Глава VI

Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида при врожденной патологии лица.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая эффективности ликопида в комплексном лечении детей с аллергическими и неалерргическими заболеваниями полости рта»

Генетически опосредованные факторы, производственные и бытовые интоксикации (бензол, полимеры, искусственные волокна, пестициды и др.), увеличение радиационного фона, нарушение экологического баланса, вакцинация, вредные привычки, неконтролируемый рынок лекарственных препаратов и пищевых продуктов - все это ведет к расширению спектра аллергенов и к изменению реактивности.организма. Следствием этого является неуклонный рост числа людей, страдающих аллергией- [М.М' Алиев.,М.И. Измайлов., Л.Х.Кулиева и соавт.,2003]. Увеличение аллергопатологии среди населения, связанное с изменением реактивности организма, также ведет к росту осложнений лекарственной терапии, в том числе и аллергических реакций на. медикаменты [Т.В.Латышева, 1996; Н.Г.Астафьева, Л.А.Горячкина, 2000 Р.М.Хаитов, 2002]. В" структуре аллергических заболеваний лекарственная аллергия занимает второе место [Л.В.Лусс,1993], при этом истинные аллергические реакции на медикаменты выявлены у 15,5% больных, а псевдоаллергические — у 84,5% [Л.В.Шусс,1993]. Частота побочных реакций-на лекарственные средства.у детей составляет 0,7-2,7% [P.Impicciatore et al.,2001].

Широко распространенным заболеванием слизистой оболочки полости рта у детей является хронические рецидивирующийе афты полости рта (ХРА), частота которого колеблется' от 15 % до 20 % [Т.Ф. Виноградова, 1987]. При этом рецидивирующие афты полости рта в детском возрасте рассматривают как одно из проявлений аномалии конституции организма - совокупности генотипических, фенотипических свойств (морфологических, биохимических, функциональных) организма, определяющих его реактивность

Особое внимание необходимо уделить детям с врожденной патологией лица (ВПЛ), как с одним из наиболее частых врожденных пороков развития у человека в виде врожденного несращения неба и губы. ВПЛ-передается по наследству в 15% наблюдений и у 85% детей патология челюстно-лицевой области формируется в первые 3 месяца внутриутробного развития под влиянием воздействия на организм будущей матери физических, химических или биологических внешних факторов [М.П.Водолацкий,2005].

Одной из важных причин осложненного течения воспалительного процесса челюстно-лицевой области являются нарушения в различных звеньях иммунитета [Л.Ю.Орехова и соавт., 2004, М.Л.Маркина и соавт., 1999]. Проявления вторичной иммунной недостаточности в полости рта отличаются элементами специфики, включающими полиморфизм первичных и вторичных патологических элементов, затяжные темпы развития воспалительных процессов, нетипичную локализацию поражений слизистой рта [Г.В. Банчен-ко, И.М.Рабинович, 1990].

Проблема изменения состояния иммунной системы у детей с ВПЛ, в том числе, нередко страдающих аллергическими стоматитами, мало исследована, хотя известно, что при атопическом диатезе у детей могут иметь место вторичные иммунодефициты [М.Ю.Герасименко., 1996]. Поэтому насущно необходимая разработка и совершенствование методов лечения и реабилитации данного контингента детей трудно осуществима без углубленного изучения особенностей их иммунной системы и обоснования целесообразности использования в лечении иммуноориентированных препаратов. [Н.С. Пине-лис, Т.П. Пинелис, 1983].

Накопленный к настоящему времени опыт по использованию разного рода иммуномодуляторов в эксперименте и клинике свидетельствует о преимуществе пептидов эндогенного происхождения в сравнении с чужеродными для организма химическими соединениями [А.А.Михайлова Р.Н.Степаненко ,1998]. В этом отношении хорошо зарекомендовал себя ли-копид, как синтетический аналог глюкозаминилмуралилдипептида - природного модулятора иммунной системы, в связи с чем, воздействие на организм данного препарата в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции [ В.А.Несмеянов ,1998 , М.М.Чумакова 2002,]. Известны позитивные иммуномодулирующие эффекты ликопида в стоматологии. В частности, показана его клинико-иммунологическая эффективность при одонтогенных периоститах [В.С.Тимошилова, 1999], а также при лечении заболеваний пародонта [Перова Н.Ю., 2005]. Учитывая также, что лико-пид показан к применению у детей с самого раннего возраста, на наш взгляд целесообразным будет включение его в комплексную терапию воспалительных заболеваний слизистой полости рта у детей.

1. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить изменения в различных звеньях иммунной системы у детей с аллергическими заболеваниями полости рта и у детей с врожденной патологией лица и разработать схему их коррекции с помощью иммуномодулятора ликопид ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать состояние системного (клеточного, гуморального) иммунитета у детей с АЗПР и у детей с ВПЛ

2. Выявить особенности местного иммунитета полости рта у детей с АЗПР и с ВПЛ

3. Изучить состояние местного и системного иммунитета у детей с АЗПР после традиционной комплексной терапии.

4. Провести сравнительное изучение влияния традиционной комплексной терапии и включения в таковую иммуномодулятора ликопид на состояние иммунного статуса у детей с АЗПР и ВПЛ.

5. Разработать схему иммунореабилитации детей с АЗПР и с ВПЛ с помощью иммуномодулятора ликопид.

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определено состояние системного (клеточного, гуморального ) и местного (ротовая жидкость) иммунитета у детей с АЗПР и у детей с ВПЛ

• Изучено влияние традиционной комплексной терапии и ее сочетания с иммуномодулятором ликопидом при АЗПР у детей на их клинические и иммунологические показатели

• Разработана схема иммуноребилитации детей с АЗПР и ВПЛ с помощью иммуномодулятора ликопид.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Получены новые научные данные о состоянии различных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального, системы нейтрофильных лейкоцитов) у детей с АЗПР и ВПЛ

2. Определена диагностическая значимость параметров местной иммунной защиты у детей с АЗПР и ВПЛ

3. Обоснована целесообразность включения иммуномодулятора ликопид в традиционную комплексную терапию детей с АЗПР и ВПЛ и разработана схема иммунореабилитации детей с данными заболеваниями.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У детей с АЗПР и у детей с ВПЛ имеют место существенные нарушения в системе иммунной защиты.

2. Традиционная комплексная терапия детей с АЗПР и ВПЛ не позволяет полностью устранить обнаруживаемые дефекты в системе иммунитета, что обуславливает необходимость включения в таковую иммуномодулятора ликопид.

3. Включение ликопида в комплексную с АЗПР и ВПЛ оказывает выраженное иммуномодулирующее действие в виде нормализации показателей основных звеньев иммунитета, сочетающееся с высокой клинической эффективностью.

Теоретическая значимость исследования. Полученные факты углубляют представления о характере иммунологических нарушений у детей с воспалительными заболеваниями полости рта аллергического генеза и у детей с врожденной патологией лица.

Практическая значимость исследования заключается в определении диагностических маркеров нарушений в различных звенья иммунной защиты у детей с АЗПР и ВПЛ. Обоснована целесообразность включения иммуномодулятора ликопид в комплексную традиционную терапию детей с АЗПР и ВПЛ, разработана схема иммунореабилитации детей с данными заболеваниями и оценена ее эффективность.

Сведения о практическом использовании результатов исследования. На основании полученных результатов предложены практические рекомендации (см. приложение ), используемые в лечении детей с АЗПР и ВПЛ на кафедре детской стоматологии., ортодонтии и челюстно-лицевой хирургии Кубанского государственного медицинского университета (КГМУ), на кафедре аллергологии, иммунологии и лабораторной диагностики КГМУ, в стоматологической поликлинике КГМУ. Результаты исследования представлены на научно-практических конференциях « Актуальные вопросы иммунологии в педиатрии» (г. Орел, 2005г, г. Курск,2006 г.). По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ. Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий врачей-интернов, клинических ординаторов, а также циклах усовершенствования врачей на факультете повышения квалификации профессиональной переподготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета .

Завершая вводную часть диссертации, выражаю искреннюю благодарность моим учителям - доктору медицинских наук, профессору Роману Аваковичу Ханферяну и кандидату медицинских наук, доценту Владимиру Ильичу Шульженко за представленную тему исследования и создание всех условий для ее выполнения. Одновременно благодарю коллектив кафедры детской стоматологии, ортодонтии и челюстно-личевой хирургии КГМУ, кафедры аллергологии, иммунологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС КГМУ, а также коллег стоматологической поликлиники КГМУ за помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Митропанова, Марина Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Аллергические заболевания полости рта у детей сопровождаются выраженными иммунологическими нарушениями, основными из которых являются снижение количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов, а также снижение количества лимфоцитов, экспрессируюших активационный маркер CD25+. При этом наблюдается повышение количества клеток, экспрессирующих рецептор апоптоза -CD95+, а также количество NK-клеток.

2.При аллергических заболеваниях полости рта у детей на фоне снижения уровня IgG в сыворотке крови* наблюдается выраженное повышение уровня IgE, концентрация которого превышала уровень у здоровых лиц более, чем в 4 раза.

3. Аллергические заболевания полости рта сопровождаются выраженным угнетением количества фагоцитарных клеток в периферической крови, а также их функциональной активности, что проявлялось в уменьшении числа клеток, экспрессирующих активационный маркер интерлейкина 2 - CD25+, в угнетении процессов переваривания и напряженности микробицидных систем нейтрофилов.

4.При аллергических заболеваниях полости рта наблюдается значительное повышение концентрации основных провоспалительных цитокинов - ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 и ФИО.

5.У детей с врожденной патологией лица иммунологические изменения носят комбинированный характер, заключающийся в достоверном увеличении количества CD16(+) и CD25(+), снижении содержания, CD19(+)-лимфоцитов, а также в увеличении концентрации сывороточного'IgG. При этом имеют место признаки активации в системе НГ: достоверное увеличение CDllb (+), CD25(+) и CD95(+)-HT. Между тем выявлены-и нарушения функциональной активности НГ в виде выраженного снижения числа активных фагоцитов и их поглотительной способности. Изменения показателей гуморального иммунитета на местном уровне (в слюне) проявляются в возрастании концентрации slgA, IgA и IgG

6.Введение в терапевтический комплекс иммуномодулятора ликопида позволяет ускорить эпителизацию афт слизистой оболочки в два раза снижает количество рецидивов при аллергических заболеваниях полости рта и уменьшает частоту острых респираторных заболеваний и улучшает течение послеоперационного периода при врожденных заболеваниях полости рта

7.Иммунологическая эффективность ликопида при аллергических заболеваниях полости рта и врожденной патологии полости лица обусловлена нормализацией соотношения иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, восстановления фагоциотарной активности нейтрофильных гранулоцитов и снижением уровня провоспалительных цитокинов при аллергической патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неуклонный рост распространенности аллергических заболеваний у детей, отмечаемый в последние десятилетия, в значительной степени связан с нарушением экологического баланса, повсеместной химизацией быта и сельского хозяйства, широким применением антибактериальных и вакцинальных препаратов, а также ранним прекращением грудного вскармливания [М.Я. Студеникин, И.И. Балаболкин, 1998; Балаболкин И.И., 1998, 2000; В.Ф. Жер-носек, Т.П. Дюбкова, 2003]. Среди аллергических заболеваний особую актуальность представляет широко распространенное заболевание слизистой оболочки полости рта у детей - хронические рецидивирующие афты полости рта (ХРА), частота которого колеблется от 15 % до 20 % [Т.Ф. Виноградова, 1987]. Учитывая немногочисленные данные об участии иммунной системы в формировании аллергических заболеваний слизистой полости рта, в том числе и медикаментозных аллергических стоматитов [Williams, Lehner, 1977; Donatsky, Dabelsteen, 1977; Ulman, Gorlin, 1978, Levinski, Lehner, 1978, M. W Vermeulen., G. R Gray.,1984, Л.Ю.Орехова и соавт., 2004, М.Л.Маркина и соавт., 1999], интерес представляет исследование параметров системного и местного иммунитета при аллергических заболеваниях полости рта, а также обоснование целесообразности включения в комплексную традиционную терапию заболевания иммуномодулятора микробного происхождения - ликопида и оценка эффективности указанной сочетанной терапии. Актуальность такого рода исследований обусловлена также и тем, что аллергические заболевания слизистой оболочки полости рта отличаются трудностью терапии в связи со сходством клинических проявлений с другими нозологическими формами, так как они часто сопровождаются заболеваниями ЖКТ и нарушениями различных звеньев местного и системного иммунитета. При выявлении особенностей системного и местного иммунитета у детей с АЗПР в качестве группы сравнения были использованы пациенты с заболеваниями ротовой полости неаллергического характера - врожденной патологией лица (ВПЛ) в виде врожденного расширения неба и губы. Согласно данным литературы у детей с врожденной патологией лица (ВПЛ) отмечается комплекс признаков нарушения реактивности организма, что сопровождается положительной реакцией на С- реактивный белок, гипер cti. и а,2 - глобулинемией, низкими показателями моноцитарного сдвига [Ю.И. Вернадский, Л.В. Харьков, Е.В. Гоцко, Г.И. Семенченко и соавторы, год]. Дети с ВПЛ в значительной мере подвержены различным заболеваниям, которые зачастую протекают вяло, в связи с изменением неспецифической резистентности организма. Несомненно, что данные о состоянии систем специфической и не специфической реактивности организма больших с ВПЛ имеют важное прогностическое значение, особенно, в послеоперационный период. Такие дети часто страдают острыми респираторными заболеваниями, ринитами, тонзиллитами, что обуславливает интерес к оценке их иммунного статуса. Между тем в современной научной литературе практически отсутствуют сведения о состоянии врожденного и адаптивного иммунитета у больных с ВПЛ, что, в свою очередь определяет актуальность подобных исследований.

Сравнительное изучение особенностей иммунного статуса детей с аллергическими и неаллергическими заболеваниями полости рта было проведено нами у 25 больных с АЗПР и 25 здоровых детей в возрасте от 5 до 10'лет и у 25 детей с ВПЛ того же возраста .

Установлено, что у детей с АЗПР развивается иммунная недостаточность, выражающаяся как в количественных, так и значительных функциональных нарушениях со стороны иммунной системы. Так, для данной группы детей, было характерно достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов периферической крови (в 1,3 раза), а также доли среди них CD3(+)-лимфоцитов (абсолютной) - в 1,7 раза, а также относительного и абсолютного количества С08(+)-лимфоцитов (в 2 раза по сравнению с показателями здоровых детей) (р<0,001), что, в свою очередь, привело к достоверному уменьшению величины иммунорегуляторного индекса (в 1,7 раза). Между тем отмечено, что АЗПР у детей сопровождаются достоверным увеличением относительного числа CD16(+)- и СО!9(+)-лимфоцитов в 1,7 раза и в 1,4 ч раза, соответственно. Следует отметить также, что среди популяции лимфоцитов детей с АЗПР достоверно возросло количество клеток, экспрессирую-щих С095-антигены, что свидетельствует о наличии их позитивной активации. Наряду с этим, как показали исследования, при АЗПР не наблюдается количественных изменений в субпопуляции Т-хелперов, а также не отличается от нормы число клеток, несущих рецептор к интерлейкину-2 (CD25). Полученные в исследовании данные соответствуют сведениям современной научной литературы о нарушении активации лимфоцитов, связанное с угнетением Т-звена иммунной системы, и усилением программируемой клеточной гибели — апоптоза у пациентов с осложненным течением воспалительного процесса челюстно-лицевой области [М.Л.Маркина и соавт., 1999].

Выявленные изменения клеточного звена иммунной системы, вероятно, являются типичными для аллергических воспалительных реакций полости рта, поскольку у детей с ВПЛ отмечен противоположный характер изменений показателей клеточного звена иммунной системы. В частности при ВПЛ отмечается лишь тенденция к увеличению общего числа лимфоцитов периферической крови и доли среди них Т-хелперов, при неизменном количестве С08-позитивных клеток, а также достоверное возрастание процентного и абсолютного содержания В-лимфоцитов (в среднем в 1,2 раза) и снижение абсолютного количества С016(+)-лимфоцитов (в 1,1 раза). Кроме того обращает на себя внимание почти двукратное увеличение процента лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2 (р<0,01) и достоверное увеличение их абсолютного содержания (в1,6 раза), тогда как число CD95-позитивных клеток имело тенденцию к снижению.

Исследования, связанные с оценкой концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у детей, сравниваемых клинических групп относительно практически здоровых детей также продемонстрировали противоположный характер изменений. В частности, показано, что у больных АЗПР наряду с тенденцией к снижению уровня сывороточных IgA и IgM имеет место достоверное уменьшение титра IgG (в 1,1 раза), тогда как уровень IgE значительно в 4 раза) превышает возрастные нормы практически здоровых детей, что характерно для аллергических IgE-опосредованных заболеваний и коррелирует с дефицитом IgA [Ю.А.Изачик и соавт., 1990]. Между тем у детей с ВПЛ наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению концентрации IgA и IgM и достоверное ( в 2 раза) возрастание уровня содержания IgG в сыворотке крови, а уровень IgE при этом достоверно не отличался от такового в контроле.

Углубленное тестирование системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ) периферической крови у детей с заболеваниями полости рта аллергического и неаллергического генеза позволило выявить однонаправленный характер изменений. Так у детей с АЗПР имело место достоверное увеличение процентного (в 1,4 раза) и абсолютного (в 1,25 раза) содержания НГ, экспресси-рующих рецепторы адгезии (CD11в) и проапоптические С095-рецепторы позитивной активации (в 1,7 и 1,5 раза, соответственно), тогда как количество НГ, имеющих рецепторы к ИЛ-2, было достоверно снижено в 2 раза как в процентном, так и в абсолютном их выражении. У детей с ВПЛ также выявлено достоверное возрастание содержания CDllb(+)-HF (в 1,2 раза), и CD95(+)-HT (в 2 раза), наряду со снижением количества CD25(+)-HT (в 1,65 раза). При этом обращает на себя внимание отсутствие достоверных изменений в экспрессии рецепторов цитотоксичности (CD 16) на НГ периферической крови детей сравниваемых групп.

Анализ показателей фагоцитарной функции НГ, оцениваемой по отношению к бактериям St.aureus, показал, что как при АЗПР, так и при ВПЛ отмечается достоверное снижение процентного содержания активно-фагоцитирующих клеток (%ФАН) почти на 30 % относительно контроля, а также увеличение поглотительной способности клеток, о чем свидетельствует возрастание фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ) в среднем в 1,7 раза. Избыточное поглощение бактериального антигена ней-трофилами детей с АЗПР и ВПЛ сопровождалось достоверной депрессией переваривающей функции клеток с соответствующим снижением величин %П и ИП в среднем на 25%. Однако полноценность завершенности фагоцитарного акта зависит не только от объема фагоцитируемого материала, но и от состоятельности микробицидных систем фагоцитов и в первую очередь -кислород-зависимых. В этой связи интерес представляла оценка оксидазной биоцидности НГ в сравниваемых группах с помощью спонтанного и стимулированного NBT-теста по следующим показателям: среднему цитохимическому индексу (СЦИ), проценту формазан-позитивных клеток (%ФПК) и по коэффициенту мобилизации (КМ). В частности, у детей с АЗПР относительно здоровых детей выявлено достоверное увеличение СЦИ в спонтанном (в 2 раза) и стимулированном (в 1,2 раза) тесте, а также существенное увеличение %ФПК: в спонтанном тесте - в 4 раза по сравнению с контролем, а при антигенной нагрузке in vitro - в 2 раза. При этом КМ оказался почти в 3 раза ниже, чем в норме, что отражает наличие скрытых нарушений в оксидазной биоцидности НГ, отчетливо проявляющихся при дополнительной нагрузке антигеном в условиях in vitro. Между тем у детей с ВПЛ не было обнаружено дефектов в кислород-зависимом метаболизме НГ, как в спонтанном NBT-тесте, так и при стимуляции антигеном in vitro, что наряду с избыточным поглощением бактериального антигена, позволяет предполагать иные механизмы нарушения завершенности фагоцитарного акта у детей, с указанной неаллергической патологией. Во всяком случае, результаты исследований [Ю.И. Вернадский и соавт., 1999] свидетельствуют о том, что дети с ВПЛ в значительной мере подвержены различным вяло протекающим заболеваниями (респираторными патологиями, ринитами, тонзиллитами) в связи с изменением неспецифической резистентности организма.

Анализируя в целом результаты сравнительной оценки системного им -мунитета у детей с АЗПР и ВПЛ, следует заключить, что их отличает проти -воположный характер изменений основных звеньев иммунной системы-кле-точного и гуморального, тогда как изменение рецепторной и фагоцитарной функции НГ периферической крови сходно по направленности. Исключение при этом составляет внутриклеточный кислородзависимый метаболизм НГ, не измененный у детей с ВПЛ, и имеющий достоверные признаки дефектности - у детей с аллергическими заболеваниями полости рта.

Поскольку слизистая оболочка полости рта постоянно подвергается механическому травмированию, воздействию широкого спектра температур, рН среды, влиянию раздражающих и повреждающих ткани веществ и представляет собой входные ворота поступления в организм антигенов бактериальной и вирусной природы, аллергенов, канцерогенов, определенный интерес представляет сравнительная оценка показателей местного иммунитета у детей с АЗПР и ВПЛ. Для этого определяли содержание секреторного IgA (slgA) и IgG в смешанной слюне 25 больных с АЗПР, 25 больных ВПЛ и 25 здоровых детей в возрасте от 5 до 10 лет. Исследование показало значительное и достоверное снижение уровней защитного slgA (в 2 раза), IgA (в 3,7 раза) и IgG (в 1,4 раза) у детей с аллергическими заболеваниями полости рта, что свидетельствует о выраженных нарушениях у них местной противоинфекционной защиты. Низкие уровни содержания slgA, IgAn IgG и соотношение между ними могут быть обусловлены дефектами синтеза плазматическими клетками IgA и IgG, а также продукции секреторного компонента (sc) эпителиальными клетками, необходимого для синтеза slgA. В этой связи, уместно привести результаты исследований [ Н.В.Тереховой и соавт 1990] , а также [ В.В.Хазанова и соавт. 1990] , свидетельствующие об отчетливой корелляции между тяжестью воспалительного процесса в полости рта и дефектами местной иммунной защиты, в виде снижения концентрации секреторного IgA, бета-лизинов, лизоцима, угенетение миграции лейкоцитов в полость рта. В нашем исследовании соотношение различных классов иммуноглобулинов (slgA / IgG) указывает на преобладание IgG-продукции, как компонента воспаления над синтезом защитного секреторного IgA. Кроме того, полученные данные в определенной степени находят свое подтверждени в работах [ Е.А Дурновой и соавт. 2001], которыми было также установлено повышение уровня IgG на высоте воспалительного процесса в полости рта , и который снижался до нормальных значений по мере выздоровления больного.

Между тем изучение параметров гуморального иммунитета полости рта у детей с ВПЛ показало значительное и достоверное (в 2 раза по сравнению с контролем) повышение уровней защитного slgA и IgA,и IgG, что свидетельствует о напряженности местного иммунитета у детей с данной патологией. Таким образом, оценка параметров местного иммунитета у детей с заболеваниями полости рта аллергического и неаллергического генеза вновь продемонстрировала противоположный характер изменений , а анализ полученных данных исследования иммунной системы у детей с ВПЛ и АЗПР указывает на значительную патогенетическую роль иммунных нарушений в процессе формирования данных патологий. При этом важно подчеркнуть, что сложность патогенеза, каскадность патологических процессов и многообразие механизмов их реализации, а также глубина иммунных повреждений, развивающихся как локально, так и в организме в целом, указывают на невозможность быстрого восстановления нарушенных функций иммунной системы и достижения стойкой клинико-иммунологической ремиссии при проведении комплексной традиционной терапии. Следует учесть также, что глубокие и стойкие нарушения механизмов регуляции и взаимодействия им-мунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа приводят к разба-лансировке в цитокиновой системе регуляции и к вытекающим из этого явлениям.

Следовательно, комплексное лечение пациентов с нарушенной функцией иммунной системы у детей с АЗПР и ВПЛ должно включать элементы направленной коррекции количественных и функциональных нарушений системного иммунитета на местном и системном уровне. Среди иммуно-тропных препаратов существенный интерес представляет отечественный иммуномодулятор ликопид, разрешенный к медицинскому применению у детей и взрослых. По своей структуре ликопид является синтетическим аналогом основного фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий (мурамилдипептида), сочетающим отсутствие токсичности с высокой иммуномодулирующей активностью [Т.М.Андронова, 1999, 2000; Б.В.Пинегин, 1999]. Иммуномодулятор ликопид показал высокую клиническую эффективность при лечении затяжных инфекционных заболеваний бактериальной и смешанной этиологии, а также при гипореактивном течении пневмоний, менингитов, энтероколитов, сепсиса [М.В.Дегтярева, Н.Н.Володин, 2000; М.Г.Кулагина, 2004]. Работами последних лет показано, что Ликопид весьма эффективен при использовании его в составе комплексной терапии у детей с аллергическими заболеваниями (атопическим. дерматитом) [Колесникова Н.В., Коков Е.А. и соавт.,2005], бронхиальной астмой [Сизякина Л.П. и соавт,2005]. В настоящее время, считается патогенетически оправданным и эффективным применение препарата ликопид в комплексной, терапии заболеваний слизистой оболочки рта (рецидивирующего герпетиче- -ского стоматита), которые характеризуются выраженной воспалительной реакцией тканей, преимущественно рецидивирующим течением и устойчивостью к различным терапевтическим средствам, а также снижением функциональной активности NK-клеток и синтеза интерферона [О.Ф.Рабинович и соавт.,2003].

Учитывая изложенное, было проведено исследование клинической эффективности и параметров иммунного статуса при использовании препарата ликопид в комплексной традиционной терапии детей с АЗПР и ВПЛ.

Всего обследовано 25 детей с АЗПР в возрасте от 5 до 10 лет, распределенных на следующие клинические группы: 1 группа — контрольная, включающая 25 детей 1 -й группы здоровья, 2 группа -12 детей с АЗПР находящихся на стандартной комплексной терапии и 3 группа - 13 детей с АЗПР, которым на фоне комплексной традиционной терапии (КТТ) использовался препарат Ликопид. В традиционной терапии детей с аллергическими воспалительными процессами использовался комплексный подход с учетом сопутствующей патологии: дети, имеющие патологию ЛОР-органов и ЖКТ находились на диспансерном учёте у гастроэнтеролога, ЛОР - врача, педиатра и получали назначенный им полный курс лечения по индивидуальному плану лечения, включающему общую и местную терапию (санацию полости рта, рациональную и профессиональную гигиену полости рта, местное симптоматическое лечение по традиционной схеме - обезболивание слизистой оболочки полости рта 3% анестезиновой эмульсией, аппликации с протеолити-ческими бактериолизирующими ферментами, а также обработка слизистой оболочки антисептиками - 0,06% р-ром хлоргексидина). В общее лечение включали также десенсибилизирующую терапию диазолином и витамины. Ликопид назначали по следующей схеме: по 1 мг 1 раз в день сублингваль-но за 30 минут до еды в течение 10- 14 дней. Оценка клиническо-иммунологической эффективности методов терапии проводилась до начала лечения и после его окончания.

Показано, что использование методов КТТ, в основном, способствовало положительной динамике параметров иммунного статуса, что заключалось в достоверном (р<0,01) повышении количества СБЗ(+)-лимфоцитов за счет С04(+)-лимфоцитов и СБ8(+)-лимфоцитов относительно исходного уровня. Однако по отношению к показателям здоровых детей указанные показатели сохраняли достоверность отличий (р<0,001) за исключением CD8(+)-лимфоцитов и количества клеток, экспрессирующих СВ16-антиген, вошедших в полуторасигмальную зону контроля. При этом уровень содержания CD25- и CD95- позитивных лимфоцитов оставался практически без изменения.

Между тем включение в КТТ ликопида позволило значительно улучшить как клинико-лабораторные показатели, так и общее самочувствие больных . В частности, установлено, что при сочетанной терапии содержание CD3(+)-, CD4(+)- и СД8(+)-лимфоцитов, а также соотношение CD4/CD8 в крови достигли нормальных возрастных значений и даже имели тенденцию к дальнейшему увеличению. Со стороны гуморального звена иммунитета после КТТ отмечали сохранение повышенного содержания В-лимфоцитов как после комплексной терапии, так и после ее сочетания с ликопидом, однако концентрация сывороточных IgM и IgG у пациентов после КТТ нормализовалась, тогда как уровень IgA в крови оставался ниже контрольных значений. (р<0,05) a IgE - значительно превосходил таковые . Вместе с тем включение в КТТ ликопида вызывало достоверное повышение содержания IgA , IgM и IgG до таковых у здоровых детей и снизило до уровня возрастного контроля концентрацию IgE, что чрезвычайно важно с патогенетической точки зрения и подтверждается результатами исследования эффектов ликопида в отношении IgE —антителогенеза при атопическом дерматите у детей [Н.В.Колесникова и соавт., 2006 ].

При оценке системы НГ установлено, что использование КТТ для лечения детей с АЗПР приводит к нормализации количества CD1 lb- и CD95-HT, а также к увеличению CD 16- и CD25- позитивных НГ относительно исходных данных, а ее сочетание с ликопидом - к большему, чем при КТТ увеличению количества CD1 lb- и CD 16- позитивных клеток и нормализации количества CD95(+)-HT. Наряду с этим, после лечения детей с АЗПР ликопидом относительное количество активно фагоцитирующих клеток имело тенденцию к повышению и приближалось к показателям контроля, полностью воет станавливалась до уровня возрастного контроля переваривающая' способность клеток показатели их оксидазной биоцидности, тогда как после изолированной КТТ сохранялась депрессия %ФАН, %П и ИП и нарушения показателей спонтанного и стимулированного NBT-теста.

После проведения КТТ у детей с АЗПР была отмечена положительная динамика показателей местного иммунитета, выражающаяся в тенденции к восстановлению уровня slgA, IgA и IgG, однако без достижения показателей уровня контроля. Между тем включение ликопида в КТТ не только восстанавливало до нормального уровня slgA, но и увеличивало его в 2,3 раза относительно исходного, а также концентрации IgA и IgG в смешанной слюне с преобладанием защитного slgA над воспалительным гуморальным компонентом (IgG) в 1,8 раза (slgA/ IgG). ч

Таким образом, использование ликопида в КТТ детей с АЗПР способствовало нормализации большинства иммунологических показателей, в то время как традиционная медикаментозная терапия не обеспечивала коррекции иммунологических расстройств. Результаты лечения подтверждались положительной клинической динамикой, заключающейся в быстром регрессе системных и локальных проявлений воспалительных реакций, увеличении сроков ремиссии и снижении агрессивности рецидивов. Проведение наблюдения за детьми в течение 2-х лет показало отсутствие рецидивов заболевания. При оценке общего состояния пациентов после курса лечения с использованием препарата ликопид выявлено также значительное увеличение скорости очищения и заживления афт, быстрая эпителизация раневой.поверхности, улучшение общего самочувствия и сокращение сроков лечения.

Для реализации намеченной задачи по проведению сравнительного исследования клинико-иммунологической эффективности препарата ликопид у детей с ВПЛ на фоне комплексной традиционной терапии обследовано 50 детей в возрасте 5-10 лет, распределенных на следующие клинические группы: 1 группа — контрольная (25 практически здоровых детей), 2 группа —12 детей с ВИЛ, находящихся на стандартной комплексной терапии (ККТ) и 3'группа - 13 детей с ВПЛ, в комплексной терапии которых в качестве иммуномодуля-тора использовался препарат ликопид. В лечении детей с врожденными патологиями лица использовался комплексный подход с индивидуальным планом лечения для каждого ребенка. Ликопид в 3 клинической группе детей назначали по 1 мг 1 раз в день за 30 минут до еды. сублингвально в течение 10-14 дней. Исследование иммунного статуса проводилось дважды: до лечения и после курса соответствующей терапии.

Анализ данных детей с ВПЛ, получавших КТТ, выявил определенную положительную динамику в отношении показателей клеточного иммунитета в виде достоверной нормализации количества лимфоцитов, экспрессирую-щих С025-антиген, тенденции к снижению общего количества лейкоцитов и абсолютного содержания лимфоцитов, а также тенденции к нормализации абсолютного содержания общих Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом, уровень. содержания С095(+)-лимфоцитов оставался практически без изменения; а уровень С08(+)-лимфоцитов.в абсолютных значениях был достоверно снижен не только относительно исходного, но и по сравнению со здоровыми детьми.

Между тем включение препарата ликопид в комплексную терапию детей-с ВПЛ привело к нормализации относительного содержания клеток, фенотипов GD3(+)-, CD4(+)- и СД8(+), а также величины иммунорегуляторного; индекса. Следует отметить также," что КТТ вызывала дальнейшее возрастание; содержания В-лимфоцитов крови (в 1,1 раза), тогда как при использовании ликопида число CD 19(+)-лимфоцитов имело тенденцию к снижению относительно исходного уровня (до лечения). Сходный характер изменений; был обнаружен и при анализе процента цитотоксических CD ^-позитивных" клеток: КТТ вызывала их дальнейшее количественное возрастание (в 1,3 раза), а при включении в традиционную терапию ликопида уровень относительного содержания CD 16(+)-лимфоцитов соответствовал таковому у здоровых детей, а абсолютного — был даже в 2 раза ниже такового.

После КТТ и ее сочетания с ликопидом концентрация сывороточного IgA у пациентов-с ВПЛ практически не отличалась от таковых показателей в контрольной группе, тогда как уровень IgM после изолированной КТТ был достоверно (р<0,05) ниже возрастной нормы, а после ликопида - на ее уровне. Что касается уровня сывороточного IgG, то по сравнению с исходно высоким уровнем- было отмечена достоверная нормализация показателя как при изолированной, так и при сочетанной с ликопидом терапии. Наряду с этим показано, что КТТ приводила к снижению абсолютного и относительного количества HF, не оказывая при этом влияния на процентное содержание CD lib-, CD 16-, С095-позитивных HF с незначительной тенденцией к снижению абсолютного выражения последних до контрольного уровня; При этом уровень содержания С025-позитивных нейтрофилов, который у детей с ВПЛ был снижен по,отношению к контролю почти в 2 раза- не только не восстанавливался после традиционного лечения, но и был еще более низким (в 1,2 раза). Между тем при использовании Ликопида на фоне комплексной терапии у детей с ВПЛ имело место увеличение абсолютного и относительного количества НГ относительно исходного уровня с достижением величин таковых в контрольной группе. При оценке субпопуляционного состава нейтрофилов выявлена нормализация количества клеток, экспресси-рующих рецепторы к интерлейкину-2 (CD25) и СБ95-рецепторы. Отмечено также, что после лечения ликопидом относительное количество активно фагоцитирующих клеток при ВПЛ достоверно повышалось и достигало значений контроля , тогда как у больных, получавших изолированную КТТ, в отношении %ФАН была отмечена лишь незначительная тенденция к повышению. Способность к поглощению БАГ после применения ликопида у больных группы ВПЛ достоверно усиливалась: отмечалось повышение ФЧ, а также ФИ - в 1,2 раза. При этом переваривающая способность НГ после лечения ликопидом не только восстанавливалась до границ нормальных значений, но и имела тенденцию к стимуляции. Это нашло свое отражение в увеличении %П (в 1,5 раза) и ИП (в 1,7 раза). Исследование состояния мик-робицидных кислородзависимых систем НГ в лечении больных с ВПЛ ликопидом, в отличие от изолированной КТТ, выявило его стимулирующий эффект в виде достоверного двукратного увеличения величины СЦИ и %ФПК в спонтанном NBT-тесте. При этом после дополнительной антигенной нагрузки in vitro в 3 клинической группе было выявлено достоверное увеличение СЦИ (р<0,001), а также увеличение %ФПК в 2 раза, в результате чего величина коэффициента мобилизации не отличалась от контрольной.

После курсов комплексной традиционной терапии у детей с ВПЛ в целом отмечена положительная динамика показателей местного иммунитета в виде тенденции к снижению уровня slgA, а также IgA и IgG, однако не один из перечисленных показателей не достиг уровня контроля. Между тем включение ликопида в КТТ выявило восстановление до нормального уровня секреторного slgA, мономерного IgA и IgG в смешанной слюне.

Позитивные иммунотропные эффекты ликопида у детей с ВПЛ сопровождались положительной клинической динамикой в виде быстрого регресса системных и локальных проявлений воспалительных реакций, увеличения сроков ремиссии и снижения агрессивности рецидивов. Проведение наблюдения за детьми в течение 2-х лет показало отсутствие рецидивов заболевания.

Анализируя результаты проведенных исследований в целом, следует заключить, что одной из важных причин осложненного течения воспалительного процесса челюстно-лицевой области являются нарушения в различных звеньях иммунитета. При этом проявления вторичной иммунной недостаточности при аллергических заболеваниях полости рта и врожденной патологии лица, отличаются элементами специфики, включающими противоположный характер изменений показателей клеточного и гуморального звеньев' системного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулинов смешанной слюны, наряду с однонаправленными дефектами функциональной активности в системе нейтрофильных гранулоцитов периферической крови. Традиционная комплексная терапия не позволяет полностью устранить нарушения в им> мунной системе у пациентов с АЗПР и ВПЛ, тогда как включение в КТТ им-муномодулятора ликопида в суммарной дозе 10-14 мг обуславливает достоверную клинико-иммунологическую эффективность. С учетом отсутствия лимитирующей непереносимости ликопида, отсутствия его общетоксического действия, и полученной в исследованиях высокой клинико-иммунологической эффективности ликопид может быть оценен, как препарат с высоким потенциалом действия, рекомендуемый для иммуноориентиро-ванной терапии при лечении заболеваний полости рта аллергического и неаллергического генеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Митропанова, Марина Николаевна, 2006 год

1.Абашидзе О., Ивериели М.Б., Хецуриани К.Г. с соавт. Клинико-микробиологическое обоснование лечения рецидивирующего афтозного стоматита//Пародонтология. - 2004. - №4(33). - С. 44-47

2. Андронова Т.М., Чумакова М.М. Теоретические проблемы использования иммуномодулятора ликопида в клинической практике// Терапевтический архив.- Москва -2002.-№ 1.- С. 70 72.

3. Алиев М.М., Исмаилов М.И., Кулиева Л.Х. и соавт. Опыт клинического применения индивидуально подобранных диет в комплексном лечении аллергиических заболеваний слизистой оболочки полости рта// Аллергология и иммунология.- 2003. -т.4. №2. - С.194

4. Андронова Т.М., Иванов В.Т. // Sov. Med. Rev. D. Immunology. 1991. -Vol. 4. - P. 1-63.

5. Астафьева Н.Г., Горячкина Л. А. Лекарственная аллергия. 4.1//Аллергология.- 2000. №2. - С.40-49.

6. Барер Г.М. Заболевания слизистой оболочки полости рта.-М., 1996.-3-112с.

7. Вернадский Ю. И. Травматология и восстановительная хирургия челюстно-лицевой области. -М., Медлит., 1999.-456с.

8. Балаболкин И.И. Поллинозы у детей//Педиатрия.- 2000.-№4.-С.88-92.

9. Банченко Г.В., Рабинович И.М. Иммунореабилитация вторичных иммунодефицитов в патологии слизистой оболочки полости рта// Межд.симпозиум «Реабилитация иммунной системы».-Цхалтубо.-1990,С.194.

10. Ю.Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз.-Киев.: «Наукова думка», 1988. 192 с.

11. П.Белякова С.В., ФроловаЛ.Е., Загирова А.Ф. и др. Врожденные пороки развития лица и челюстей у детей // Стоматология.-1996.-С.61-63.

12. Бехлемишев Н.Д. Иммунология и иммунорегуляция (при инфекциях, инвазиях и аллергии) М., 1986.- с.

13. Боровский Е.В.Терапевтическая стоматология. — М., 1988.- 420с.

14. Н.Виноградова Т.Ф. «Стоматология детского возраста».-М.-1989-164с.

15. Герасименко М.Ю. Физические факторы в комплексной реабилитации детей с врожденными ращелинами верхней губы и неба., Авто-реф,дис. .д-ра мед.наук.-М.,

16. Горячкина Л.А., Барышникова Г.А., Тихомирова С.В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препара-тов.//Справочник. М.- 1998 г -74с.

17. Гущин И.С. Индукция и регуляция синтеза IgEZ/Сб.научн. трудов: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и имму-нофармакологии.- Москва .-1998. С.81-103.

18. Гущин И.С Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль,- Москва.: «Фармарус Принт»,1998.- 250 с.

19. Давыдов Б.Н.Аномалия развития и деформация лицевого скелета у больных с врожденными пороками лица и их хирургическое лечение: Автореф.дис. д-ра. Мед.наук.-М., 1984.-44с.

20. Дегтярева М.В.Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонаталь-ного периода :природа иммунной адаптации:Дис.докт.мед.наук,-М.,2000,227с.

21. Дмитриева B.C. Этиология и патогенез врожденных расщелин губы инеба в свете современных данных // Врожденные расщелины губы инеба.-М.,-1964.-С.7-8

22. Дурнова Е.А., Рунова Н.Б., Фурман И.В. и соавт. Цитохимическая диагностика неспецифической резистентности организма у больных с острыми воспалительными процессами челюстно-лицевой области// Аллергология и иммунология.- 2003. т.4. - №2. — С. 192.

23. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.-М.,1997.-238с.

24. Елизарова В.М., Дроботько Л.Н., Страхова С.Ю. Эффективность применения иммудона при лечении атопического хейлита у детей.- Москва.: Кафедра Детской Терапевтической Стоматологии МГМСУ.-1997.- С. 86 87.

25. Епишева В.А.,Куликова B.C. Распространенность и патогенеззаболе-ваний слизистой оболочки полости рта. // Стоматология. — 1977. №3. - С. 16-17.

26. Есимов А.Ж. Роль экзогенных факторов в этиологии врожденных расщелин губы и неба //. Профилактика и лечение стоматологических забо-леваний.-Алма-Ата, 1983.-С. 172-174.

27. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Аллергические заболевания у детей// Рук.для врачей, Минск.- 2003. 335 с.

28. Изачик Ю.А., Рытиков Ф.М., Пасынков И.В. Клинические проявления селективного дефицита //Межд. симпозиума «Реабилитация иммунной системы», Цхалтубо.- 1990.- С.71.

29. Иванов В.Т., Хаитов Р.А., Андронова Т.А., Пинегин Ю.В. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминил-мурамилдипептида//Иммунология.- 1996.-№2.-С. 4-6.

30. Иванов В.Г., Андропова Т.А., Несмеянов В.А. и др. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкоза-минилмурамилдипептида (ликопида)//Клиническая иммунология.-1997.-ЖЗ. -С. 1-15.

31. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины?//Российский ал-лергологический журнал.- 2004 .- № 1.- С.37 - 41.

32. Ильина Н.И. Аллергология в различных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований: Автореф. Дис. д-рамед.наук. М., 1996.-45с.

33. Иммунотерапевтические возможности применения Ликопида у больных с вторичными иммунодифицитными состояниями.Методические рекомендации МЗ РФ №96/181 .-М.-2000.-15 с.

34. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в рино-логии.//Сборник. Под ред. Арефьевой Н.А. -Уфа.- 1997.-207с.

35. Кетлинский С.А.,.Ищенко А.М.Цитокины и их антогонисты:теория и практика//Медицинская иммунология.-т. 1 ,№3-4.-С. 16.

36. Коен С., Уорд П.А., Мак-Класки Р.Т. Механизмы иммунопатологии. — М., 1983г.-257с.

37. Корсунская И.М., Суворова К.Н. Лечение стоматитов и хейлитов у детей.//Лечащий врач .-2002 г.- № 9.- С. 64-65.

38. Кузнецова О.Ю., Балаболкин И.И., Кузнецова Н.И. и соавт. Изменения на фоне лечения Ликопидом иммунного статуса детей с рецидивирующим герпетическим стоматитом, страдающих аллергическими заболеваниями // Стоматология.- 2004. №3. - С.49-52.

39. Кулагина М.Г.Иммунопрофилактика и иммунокоррекция ликопидом инфекционно-воспалительных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Дис. .канд.мед.наук.-Краснодар.-2004.-193с.

40. Кучерова Н.Т., Харьков Л.В. Сывороточные иммуноглобулины у больных с врожденным незаращением неба.//Стоматология.-1980г.-№4.-С.49.

41. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета.-М., 1985.-160 с.

42. Латышева Т.В.,Щербакова О.А.Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит».//Российский аллергологический журнал.-2004г.-№1.-С.77 — 81

43. Латышева Т.В. Тактика иммунокоррекции в интенсивной терапии аллергических и иммунопатологических состояний.: Автореф.дисс.доктора мед.наук.- М., 1996. 50 с.

44. Лильин Е.Т., Чебрыкина Т.В.,Степанченко О.В и соавт.//Актупальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии.-М., 1998.-е.

45. Лильин Е.Т, Чебрыкина Т.В, Степанченко О.В .//Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии. М., 1998.- С4.3-54

46. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике//Дисс.докт.мед.наук., М., 1993.-51 с.

47. Максимовская Л.Н. Кулиш Т.В. Опыт лечения эрозивных процессов слизистой оболочки рта у больных хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом.//Военно-медицинский журнал.- 1991- № 4.-С. 68.

48. Максимовская Л.Н., Царёв В.Н., Давыдова М.М., Шищенко В.М. Клинико-иммунологические особенности течения рецидивирующего афтоз-ного стоматита.//Стоматология. -1995.-№ 1.- С. 16-19

49. Мамедов А.А.Клинио-анатомическая классификация врожденной расщелины верхней губы и неба// Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи удетей: актуальные вопросы комплексного лечения.-М.,2000.-С.155-158.

50. Мамедов Ад.А.ДСобринский Б.А.,Шадлинская Р.В.Прогнозирование социальной адаптации детей с врожденной расщелиной губы и не-ба//Сборник юбилейных материалов и научных статей.-Краснодар.-2001.-С.63-64

51. Маркина M.JI., Чергештов Ю.И., Салмаси Ж.М. и соавт. Развитие им-мунодепрессии при воспалительньтх процессах челюстно-лицевой области//2 съезд иммунологов России / Rus.J.of Immunology.-1999.-V.4.-S.1.-Р. 194.

52. Машинская Р.И., Лукашевич И.П.,.Фишман М.Н.//Физиология человека.- 1 997.-t.23 .-№5 .-С. 11.

53. Маянский И. В., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Новосибирск, 1989 ,-256 с.

54. Медведовская Н.М. Актуальные проблемы комплексной реабилитации пациентов с врожденной патологией челюстно-лицевой облас-ти.//Институт стоматологии.- 2003 .-№ 1 .- С.73 77.

55. Мельникова О.Ф., Заболотный Д.И. Концепция диагностики вторичных иммунодефицитов на основе определения иммуноглобулинов в секретах // Аллергология и иммунология .- 2004. т.5. - №1. - С.42.

56. Михайлова А.А.,Степаненко Н.П. Миелопептиды и их клиническое применение // Материалы 2-го Национального конгресса РААКИ М.,1998.-С.34-39.

57. Мясникова Т.Н., Латышева Т.В. Лекарственная аллергия// Рос.Аллергол.журнал.- 2004. №1. - С. 10-15.

58. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // Int. J. Immunorehab. 1998. - №10. - С.19-28.

59. Несмеянов В.А. Клеточные и молекулярные основы биологической актвности мурамилпептидов // Тез.докл. 1 съезда иммун. России. Новосибирск.- 1992. - С.328.

60. Нестерова И.В., Сидельникова Н.В. Дисфункции нейтрофилов при аллергических заболеваниях у детей//Педиатрия.- 1986. -№9. С. 12-15.

61. Нестерова И.В.,Колесникова Н.В.,Чудилова Г.А.Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой ИДС при различной патологии// Методич.рекомендации № 96/11 .-Краснодар, 1996.-22 с. ,

62. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Сидельникова Л.В. Нейтрофильные гранулоцитопатии при различных заболеваниях у детей.//Гематология и трансфузиология .-1987.- № 2.- С. 43 47.

63. Нестерова И. В. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей.-М., 1980 г.-120 с.

64. Новиков Д.К.,Новиков П.Д.,Новикова В.И. Гранулоцитоопосредован-ные реакции: роль в иммунопатологии/Мллергология и иммунология, 2004. — т.5. №1. - С.53.

65. Новиков Д.К. Клиническая аллергология.//Учебное пособие.: Минск.-1991.- 507 с.73 .Новиков Д.К., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д. Иммунотропные лекарства.// В мире лекарств,-1999 .- № 2(4).- С.48-57

66. Новиков Д.К., Новикова В.И., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д.Основы иммунокоррекции-Витебск, 1998 г, -96с.

67. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. Аллергические реакции на лекарства. //Сборник. Витебск, 1998 г.203 с.

68. Пенелис И.С., Будажабон Г.Б, Пинелис Т.П. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей с врожденными расщелинами неба.// Стоматология .-1983.-№ 3.- С.76 77.

69. Перова Н.Ю. Клинико-иммунологическая эффективность мурамил-дипептида в комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом. Дис. .канд.мед.наук.-Краснодар.-2005-133с.

70. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. и др. Оценка иммунного статуса человека.- М., 1984 36 с.

71. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида.// Иммунология.- 1998 .-№ 4.- С. 60-63.

72. Пинегин Б.В., Андронова Т.А., Карсонова М.И. Препараты мурамил-дипептидового ряда — иммунотропные лекарственные средства нового поколения. //Int. J. Immunoreha-bilitation.- 1997.-№ 6.-C. 27-34.

73. Пинегин Б.В., Латышева Т.В. Иммунодефицитные состояния: возможности применения иммуномодуляторов.// Лечащий врач-2001.- №3.-С.48-50

74. Пинегин Б.В., Кулаков А.В., Макаров Е.А. Определение естественных антител к 1Ч-ацетил-глюкозаминил-М- ацетилмурамилдипептиду в сыворотке крови здоровых людей // Иммунология. 1995. - №1. - С.42-45.

75. Пособие для родителей по комплексному восстановительному лечению детей с врожденной патолгией лица и челюстей // Методич. Рекомендации.- Свердловск, 1990. 40 с.

76. Прокофьева Т.Е., Никифоренко Е., Гордовска Д., Приедите В. Аллергические заболевания у детей с селективным IgA- дефицитом в Латвии// Аллергология и иммунология.- 2003. т.4. - №2. - С.167.

77. Прикулс В.Ф. Опыт применения гелий-неонового лазера при лечении больных рецидивирующим афтозным стоматитом.//Стоматология.-2000.-№6.-С.20-22.

78. Прикулс В.Ф. Фонофорез оксолиновой мази в комплексном лечении больных с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом.// Вопросы курортологии физиотерапии и лечебной физической культуры.-2000-№6-С.39

79. Притыко А.Г.,Бурков И.В.,Николаев С.Н.//Детская хирургия-1997.-№2.-С.26-29.

80. Рабинович И.М. Гландулярная форма афтозного стоматита (экспериментально-клинические аспекты морфогенеза, диагностика и принципы терапии): Автореф. дис. канд. мед. наук.- М. ,1985.- С. 23.

81. Рабинович И.М., Банченко Г.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта. //Клин, стоматол. -1998.- № 3.- С. 26 — 28.

82. Рабинович И.М., Банченко Г.В. Рецидивирующий афтозный стоматит: клиника, диагностика и лечение.// Клиническая стоматология.- 1998.- № 3.- С. 26-28

83. Рабинович И.М., Безрукова И.В., Хазанова В.В. и соавт. Клинико-лабораторное обоснование комплексной терапии красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта // Стоматология.- 1997.- № 4.- С. 12-17

84. Рабинович О.Ф., Пинегин Б.В., Рабинович И.М., Разживина Н.В., Иванова Е.В. Опыт применения препарата «Ликопид» при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта// Терапевтическая стоматология. Спец. выпуск.- 2004.- С. 6-7

85. Рабинович И.М., Банченко Г.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта// Стоматология для всех.- 1998.-№ 3- 4.-С. 16 — 19.

86. Рабинович И.М., Рабинович О.Ф. Опыт клинического применения препарата Имудон при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта.-М. : Фармацевтическая компания Солвей ,2002.-24 с.

87. Рабинович О.Ф. Иммунологические аспекты патогенеза красного плоского лишая слизистой оболочки рта: (Клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2001 .-35 с.

88. Рабинович О.Ф., Ханухова JI.M., Пинегин Б.В. Особенности иммунной системы и роль ее нарушений в развитие красного плоского лишаям/Стоматология .-2000.- №6.- С.61-63

89. ЮО.Рабинович О.Ф., Ханухова A.M., Пинегин Б.В. Влияние иммуномодулятора ликопида на синтез цитокинов и активационные молекулы лимфоцитов периферической крови больных с красным плоским лиша-ем.//Стоматология.- 2000 .-№ 2.- С. 6 9.

90. Рабинович О.Ф., Пинегин Б.В., Рабинович И.М. и соавт. Опыт применения Ликопида при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта // ж. Terra medica nova. 2003. - спец.выпуск. -С. 12-14.

91. Ракитина Е.Л., Щербакова Б.В., Титаренко А.И., и соавт. Корреляционная связь между некоторыми показателями клеточного звена иммунитета и содержанием иммуноглобулина Е//Медицинская иммуноло-гия, 2001, т.З. -№2. С.170-171.

92. ЮЗ.Рахмилевич А.Л., Рахимова В.К. и соавт. Иммуностимулирующий эффект МДП, ГМДП и их синтетических производных в системе in vitro // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - №8. - С.586-588.

93. Сабанцева Е.Г., Рабинович И.М., Пекшев А.В. Опыт клинического применения экзогенного оксида азота при лечении афтозного стоматитам/Клиническая стоматология .-2003 .-№ 2.- С.58 60.

94. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости. //Иммунология.- 2000.- №3.- С .62-63

95. Юб.Сизякина Л.П.,Андреева И.И. Справочник по клинической иммуно-логии./Серия «Больной вопрос».-Ростов н/Д: Феникс,2005.-448 с.

96. Синицын Р.Г., Шмагайло Я.М., Дяченко Ю.В. Сравнительное изучение эффективности различных методов лечения различных методов лечения острого афтозного стоматита.//Стоматология.-1976.-№ 1.-С.63 — 66.

97. Специализированная помощь детям с врожденной патологией лица и челюстей в условиях центра восстановительного лечения // Методические рекомендации. Свердловск, 1990. -5 5 с.

98. Спицина В.И. Патогенез иммунодифицита у больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта.//Российский стоматологический журнал.- 2002 .-№ 3.- С. 30 33.

99. Терехова Н.В.Дазанова В.В.,Земская Е.А.,Быкова И.А.,Филоненко О.Ф., Косорукова Н.Я., Рабинович И.М. Т-активин в лечении больных рецидивирующим афтозным стоматитом.//Стоматология.-1991 ,-№2.-С.35-37.

100. Тимошилова B.C., Нестерова И.В. Т-клеточная система иммунитета у больных с периоститами челюсти до- и после применения базовой терапии//. Сб. науч. СПб:Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии. 1997.- Ч.2.-С. 86-87

101. И4.Терехова Н.В., Хазанова В.В., Земская Е.А. Иммунореабилитация больных рецидивирующим афтозным стоматитом в клинических условиях // Межд.симпозиум «Реабилитация иммунной системы».- Цхалтубо.- 1990.-С.193-194.

102. Филатов О.Ю., Нехаева Е.Н. и соавт. К механизму специфического подавления хемилюминесценции ПМЯЛ при экспериментальных аллергических процессах // Сб. труд. 1 Нац. конф. РААКИ. 1997. - С.667.

103. Пб.Хазанова В.В., Портер Н.И., Лянина М.И. К вопросу об аллергической природе хронического рецидивирующего афтозного стоматита// Стоматология.- 1980. № 5.-С. 22 - 25.

104. Хазанова В.В., Рабинович И.М., Земская У.А. и соавт. Изучение микробиоциноза при хронических заболеваниях слизистой оболочки полости рта// Стоматология .-1996.-№ 2.- С. 26-30

105. Хазанова В.В., Терехова Н.В., Земская Е.А. и соавт. Методы иммунологического контроля в динамике иммунореабилитации больных рецидивирующим афтозным стоматитом и пародонтитом//Межд.симпозиум «Реабилитация иммунной системы».- Цхалтубо.- 1990.- С.91.

106. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: кашка, диагностика, лечение// Иммунология,- 1999.- № 1.- С. 14-17.

107. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения// Клиническая мед.-1996.-№8.-С.7-12

108. Хаитов P.M.,Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодули-рующей терапии//Аллергия, астма и клиническая иммунология.-2000.-№1.-С.9-16

109. Хаитов P.M., Сидорович И.Г., Игнатьева Г. Иммунология. Учебная литература для студентов. -М.: Медицина, 2000.- 429 с.

110. Хаитов P.M. Главная мишень иммуномодулирующего действия ГМДП (ликопида) // Иммунология. 1994. - №2. - С.47-50.

111. Хаитов P.M. Клиническая аллергология //Руководство для практических врачей., М.: МЕДпресс-информ.- 2002. 423 с.

112. Хайдуков С.В.,Комалева P.JI.,Несмеянов В.А. Макрофаги-основная мишень дисахардсодержащих мурамилпептидов//Иммунология.-1995.-№3-С.26-30.

113. Чемикосова Т.С. О предупреждении обострений рецидивирующего афтозного стоматита//Казанский медицинский журнал.-2003 .-№ 4.-С.241-269.

114. Чипрунова И.Н., Лившиц Ю.Н. Особенности реабилитации детей с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом. Эпидемиология профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний у детей. // Стоматология.- 2004.-№3.- С. 84 85.

115. Чувильдеева Л.П., Саков Б.А., Новосядлая Н.В. Иммунокоррекция, как элемент комплексного лечения хронических рецидивирующих афтозных стоматитов // Межд.симпозиум «Реабилитация иммунной системы».- Цхал-тубо.- 1990.- С.161.

116. Чумакова. М.М Ликопид эффективное и безопасное иммунотроп-ное средство// Фармация .-2002 .-№ З.-С. 34 - 35.

117. ШайторВ.М., Цыплакова М.С.// Актуальные вопросы детской челюстно-лицевой хирургии инейропатологии.-М.Д998.

118. Щельцина Т.Л. Бутаков А.А. и соавт. Применение глюкозаминил-мурамилдипептида для профилактики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений, а таюке гнойно-септических процессов у хирургических больных //Иммунология. 1993. - №2. - С.47-53.

119. Яковлев С.В., Дьякова С.В., Кондрашов С.П.Частота расшелин губы и неба как основа для организации центров диспансеризации// Стоматологические заболевания у детей :Сб.науч.тр.-Тверь.-2000.-С.183-184. .

120. Abdel All М, Ayoub A, ei Refai М. Phenotypic identification of T-lymphocytes subset in recurrent aphthous stomatitis // Egypt dent J. 1990. - jan, -Vol. 36(1).-P. 33-46.13 5. Adam A. Moden concepts in immunology//Ed.C.A.Bona.-New-Jork,1985.-v.l -P.31.

121. Adams E.M.,Rihardson IC.D.,Morton L.D. et al The paraventricular nucleus modulayes immun fanction// J/neuroimmunol.-1987.-v.l5.-P.l 1.

122. Adkinson N.F. Rise factors for drug allergy//J.Allergy Clin.Immunol., 1984.- v.74—P.537.

123. Ainamo J., Lie Т., Ellingsen В. H. et al. Clinical responses to subgigival application of metronidazol 25% gel compared to the effect of subgigival scaling in adult periodontitis //J. of Clinical Periodontology.- 1992.-Vol.19/-P. 723-9.

124. Alvarez K.,Ziino L.,Pitrucella E. Incidenza dell allergia alimentare in eta pediatrica//acta Pediat.mediter.-1988 .-У.4ю№2.-Р. 107-109.

125. Ashman R.B., Bolito E.M., Paradimitriou J.M. Patterns of resistance to Candida albicans in inbred mouse strains//Immunol.Cell. Biol.—1993- Jun .-Vol 71.- Pt3.- P. 221-225

126. Barile,ElIouz F., Adam A., Cioburi R., Lederer E. // Biochem. biophys. Res. Commun.-1963.-Vol. 59.-P. 1317-1325.

127. Beccer V. Die acute und chroniche triptishe Pancreatins.-Gastroenterologia, 1960.-V.94.-P.65-72.

128. Berkowitz S.,Krcher J.,Pruzansky S. Quantitative Analysis of Cleft Palate Cast//Cleft Palate J.-1974.-№2.-P. 134

129. Dinarello C.A.FASEBJ.-1994.-V. 103.-P. 102-104.

130. Forbes, Robson A.//Stomatol. Mediterr.-1960.-Vol.9.-N2.-P. 107-109.

131. Frik O.L et al.Development of allergy in children.Association with virus infections//J.Allery.Clin.Immunol.-1999.-Vol.63.-P.228.

132. Getz, Bader M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. //Clin. Exp. Allergy.- 1967.-V. 29.-P. 342-346.

133. Harms H.K.,Bertele Harms R.M. Gastrointestinal manifestations of food allergy in childhood.-In:Food allergy in infancy and childhood./Ed:H.K. Harms .-Berlin,1989.-P.71-87.

134. Harper A.A.The control ofpancreatis secretion.//Gut.,1972-V.13.-P.124

135. Holgate S.N.Arshad S.H.The year in allergy 2003.Oxford,2003;320.151 .Impicciatore P.,Kamada M.M., Twagor F., Leung D.Y.M. Multiple antibiotic sensitivity in a pediatric population.//Allirgy Proc.-2001-VI2.-P.347-351

136. Jacobelli L, Mangino C, Tortora A. // Stomatol. Mediterr. — 1989. — Vol. 9.-N2. —P. 107-109.

137. Kamada M.M., Twagor F., Leung D.Y.M. Multiple antibiotic sensitivity in a pediatric population.// Allirgy Proc .-1991.V12.-P.347-351

138. Koomen H.A.,The prosthetic treament ot patients with clet palate//J/Oral.Surg.- 1981.-V.33,№11.-P.878-882

139. Latham R.A.Development and structure of the premaxillary deformity in bilateral cleft lip and palate//Brit.J.Plast.Surg.-1973 .-V.26,№ 1 .-P. 1-11.

140. Lederer E. Natural and synthetic immunomodulators derived from the mycobacterial cell wall //"Advances in Immunomod.".- Roma-Milan:Pythagora Press.-1988. P.9-36.

141. Lehner, Gueant J.L., Aimone Gastin I., Namour F. et all Diagnosis and pathogenis of the anaphilactic and anaphilactoid reactions to anastetics// Clin. Exp. Allergy -1975.- Sep- 28-Suppl 4. -P.65-70.

142. Leung D.Y.M.,Herbeck H.,Bina P. et al. Presence of IgE antibodes to staphylococcal on the skin of patients with atopic dermatites:evidence for a new group of allergens//J/clin.Invest.-1993 .-V.92.-P. 1374-1378

143. Levinski ,Kerman R.,Smith K. et al-Gancer Res.,1976.,V.36,P.3274.

144. Lowry S.F//Arch.Surg.-1993.-V. 128.-P. 1235-1241.

145. Middleton E., Reed C.E., Ellis E.F., et al eds. Allirgy: principles and practice. St. Louis: CV Mosby, 1993.-172p.

146. Mudde G.C., Reischl Ilona G.Corvaia Nathalia, Hren Andrea, poellabauer E.-M. Antigen presentation in allergic sensitization.// Immunol. And cell Biol. 1996.-74.-№2.-P. 167-173

147. Parkman Newton C.A., Bozzy M.S., Bakke A.C. Elevated interleukin-2 froduction byblood mononuclear cells from premature newborns// J.Clin.Lab.Immunol. - 1990.- V.31, N3. -P.l 11-114.

148. Patterson R., DeSwarte R.D., Greenberger P.A., et al. Drug allergy and protocols for managment of drug allergis.// Allergy Proc.- 1994.-V 15.-P.239-241

149. Patterson R., Grammer L.C., Greenberger P.A. Allergic diseases. Diagnosis and managment. Lippincott- Raven-1997-P.634

150. Peterson В. V., Saxon A. Global increases in allergic respiratory disease:Ithe possible role of diesel axhaust particles// Ann. Allergy Asthma Immunol.-1996.-V. 4.-P. 263-268.

151. Rogers R.S.//J.invest.Derm.-1977.-V.69.-P.499-509.

152. Sanceau J. Falcoff R., Beranger F., Carter D. B. // Immunology. 1990. -Vol. 69. - P. 52-56.

153. Shen H.D., Choo K.B., Tang R.B. et al Allergenic components of Candida albicans identified by immunoblot analysis/.// Clin. Exp. Allergy.- 1989.-Vol. 19.-№2/-P. 191-195

154. Sibille Y.,Reynolds H.Y.//Amer.Rev.Resp.Dis.-1990.-V. 141 .-P.471-501.

155. Vermeulen M. W.,Gray G. R. Infect.&Immun.-1984.-Vol.46.-P.476-478.

156. Watson F., Edwwards S.W. Stimulation of primed neutrophils be soluble immune complexes/ZBiochem. Biophys. Res. Commun.-1998.Vol.247,N3.-P.819-826.

157. Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y., Benitz W., Modler S., at all. Neutrophil CD lib axpression as a diagnostic marker for early-onset neonatal infectin.// J.Pediatr. 1998. -N 132. - P.445-51.

158. Yamada. T, Yoshihide. M, Katsuhiro M. et al.Three-Demensional Analysis of Facial Morpohlogy in Normal children as control Data for Celft Sy\urgery//Celf Palate Cranofac.J.-2002.-V.39,№5.-P.517-526.

159. Ziino L, Pitrucella E.Incidenza dell allergia alimentare in eta pediatrica//Acta Pediat.Vtliter.-1988.-V.4№2.-P. 107-109.

160. Zola H., Ridings J. at all. Interleukin 2 receptor regulation and IL-2 function in the human infant.// Hum.Immunol.-1998.-Vol. 59, N 10. P.615-624.