Сравнительная оценка эффективности антиатеросклеротического действия лекарственных средств природного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Христич, Марина Николаевна

• Христич, Марина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Христич, Марина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Использованные сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология атеросклероза. Факторы риска

1.2. Современные представления об этиопатогенезе атеросклероза

1.3. Принципы лечения и профилактики атеросклероза. Характеристика современных средств фармакотерапии

1.4. Роль и место фитопрепаратов в комбинированной терапии атеросклероза

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика объекта исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Ход проведения исследования

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Изменение показателей липидного обмена, состояния антиоксидантной системы, показателей процессов ПОЛ

при экспериментальной гиперлипидемии

3.2. Изменение показателей липидного обмена у крыс с экспериментальной гиперлипидемией при курсовом введении препаратов

растений, содержащих различные биологически активные вещества

3.2.1. Влияние препаратов растений, содержащих эфирные

масла

3.2.2. Влияние препаратов растений, содержащих витамины

3.2.3. Влияние препаратов растений, содержащих флавоноиды

3.2.4. Влияние препаратов растений, содержащих

тиогликозиды

3.2.5. Влияние препаратов растений, содержащих фенольные

соединения и антраценпроизводные

3.2.6. Влияние препаратов растений, содержащих тритерпеновые сапонины и пектины

3.2.7. Изменение показателей липидного обмена при введении препаратов из комбинаций растений (сборов №1,№2,№3,№4)

3.2.8. Изменение показателей липидного обмена

при введении сборов № 5, № 6, № 7, № 8

3.3. Изменение показателей процессов ПОЛ и состояния антиокси-дантной системы у крыс с экспериментальной гиперлипидемией при курсовом введении препаратов растений, содержащих различные биологически активные вещества

3.3.1. Влияние препаратов растений, содержащих эфирные масла

3.3.2. Влияние препаратов растений, содержащих витамины

3.3.3. Влияние препаратов растений, содержащих флавоноиды

3.3.4. Влияние препаратов растений, содержащих тиогликозиды

3.3.5. Влияние препаратов растений, содержащих фенольные соединения и антраценпроизводные

3.3.6. Влияние препаратов растений, содержащих сапонины и пектины

3.3.7. Изменение показателей ПОЛ при введении препаратов

из комбинаций растений (сборов № 1, № 2, № 3, № 4)

3.3.8. Изменение показателей ПОЛ при введении сборов

№ 5, № 6, № 7, № 8

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

апо А апо В апо С апо Э апо Е АХАТ ВОЗ

глп

ГМГ-КоА

ГМК

ДЛГ1

ИБС

ЛП

лпвп лпнп лпонп лппп

охс

П:Н ПОЛ

сгхс сжк скглп тг

ФЛ

хс

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

аполипопротеин А

аполипопротеин В

аполипопротеин С

аполипопротеинБ

аполипопротеин Е

ацил-холестерол-ацилтрансфераза

Всемирная Организация Здравоохранения

гиперлипидемия

Р-гидрокси-Р-метилглютарил-коэнзим А гладкомышечные клетки дислипопротеинемии ишемическая болезнь сердца липопротеиды

липопротеиды высокой плотности липопротеиды низкой плотности липопротеиды очень низкой плотности липопротеиды промежуточной плотности общий холестерин

отношение полиненасыщенных жирных кислот к насыщенным

перекисное окисление липидов

семейная гиперхолестеринемия

свободная жирная кислота

семейная комбинированная гиперлипидемия

триглицериды

фосфолипид

свободный холестерин

ХС ЛПНП холестерин липопротеииов низкой плотности

ХС ЛГТВП холестерин липопротеииов высокой плотности

ЭИА электроиммунологический анализ

ЭХС эфир холестерина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности антиатеросклеротического действия лекарственных средств природного происхождения»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Ссрдемио-сосудмстыс заболевания являются одной из основных причин инвалидизации и смертности работоспособного населения большинства европейских стран [26,48,58,77,94,125,140,143,187,299]. Одной из самых частых причин сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз, проявляющийся в виде синдромов ишемии различных органов и тромбонекротическими осложнениями (мозговые . иисульты, инфаркты миокарда). Развитию атеросклероза способствуют как наследственные нарушения (моно- и полигенные дислипидемии), так и наличие немодифицируемых (семейный анамнез, мужской пол, - возраст) и модифицируемых факторов риска (гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение и гиподинамия) [116,125,144,176,202,203,205,214,299]. Одним из наиболее значимых факторов риска атеросклероза является повышение в плазме крови уровня липопротеидов атерогенных классов - низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности [143,177]. В настоящее время накоплен огромный фактический материал по этиологии, патогенезу, фармакотерапии атеросклероза и гиперлипидемий. В последнее время существенная роль в инициации атерогенеза отводится активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [20,21,55,125,155,191,243,307]. Целый ряд комплексных программ и перспективных популяционных исследований по эффективности лечения атеросклероза позволил оценить возможности и недостатки лекарственных средств, применяемых для лечения атеросклероза [188,194,195,196,279,296,303]. Выявлено, что снижение уровня атерогенных липидов существенно снижает смертность от ИБС в популяции [157,170,224,225,295,304]. Однако, длительное применение современных гиполипидемических средств сопряжено с развитием серьезных осложнений (желчно-каменная болезнь, кишечная непроходимость, гепатиты и даже онкопатология) [157,188,189,202,296,303,306]. В этой связи определенный

интерес представляют фитопрепараты отличающиеся от синтетических средств иизкой токсичностью и возможностью длительного применения без осложнений. Несмотря на многочисленные рекомендации народной (традиционной) медицины по лечению и профилактике атеросклероза с помощью препаратов из лекарственных растений [24,31,43,67,72,73,85,99, 102,107] официальная медицина практически не использует последние. Основной причиной является то обстоятельство, что в литературе практически отсутствуют систематизированные объективные данные об эффективности и безопасности фитопрепаратов как средств лечения и профилактики атеросклероза. Учитывая многокомпонентность атерогенеза (гиперлипидемия, инфильтрация липидами сосудистой стенки, активация ПОЛ и пр.) существенным резервом повышения эффективности фитотерапии атеросклероза является комбинированное назначение растительных препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза этого заболевания. Однако, отсутствие сведений об особенностях основных фармакодинамических эффектов таких фитопрепаратов не позволяет осуществлять рациональное комбинирование их, использовать принципы дифференцированного назначения в зависимости от патофизиологического варианта заболевания, особенностей терапевтического статуса больного.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основе результатов изучения антиатеросклеротического и антиоксидантного действия отдельных препаратов растительного происхождения дать сравнительную оценку их эффективности, обосновать целесообразность терапевтического применения конкретных фитопрепаратов, сформулировать принципы их рационального комбинирования и дифференцированного выбора.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Поставленная цель определила следующие задачи:

1. На модели гиперлипидемии у крыс в сравнительном аспекте с современными гиполипидемическими средствами изучить

антиатеросклеротическуга и антиоксидантную активность препаратов растительного происхождения, рекомендованных народной медициной для лечения атеросклероза.

2. Систематизировать исследованные фитопрепараты по наличию и выраженности гипохолестеринемического, гипотриглицеридемического и антиоксидантного эффектов. Определить перспективу их практического применения.

3. Основываясь на выявленных особенностях гиполипидемического и антиоксидантного эффектов, определить принципы их дифференцированного выбора в зависимости от патофизиологического варианта атеросклероза.

4. На базе данных о влиянии фитопрепаратов на отдельные звенья атерогенеза (гиперлипопротеидемия, патологическое отложение холестерина в аорте, активация ПОЛ, состояние антиоксидантной системы) определить подходы к рациональному их комбинированию, провести экспериментальную апробацию эффективности отдельных оригинальных сочетании фитопрепаратов и оценить перспективу патофизиологического подхода к комбинированию.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в единой экспериментальной постановке изучены гиполипидемические и антиоксидантные свойства 18-ти индивидуальных фитопрепаратов и 8-ми оригинальных комбинаций препаратов лекарственных растений. Впервые предложена классификация фитопрепаратов с антиатеросклеротическим эффектом по фармакодинамическим свойствам. Дана оценка вклада антиоксидантного действия препаратов в антиатеросклеротический эффект соответствующих средств. Впервые получены новые сведения о механизме действия изученных фитопрепаратов в сравнительном аспекте с современными гиполипидемическими средствами. Разработаны оригинальные комбинации фитопрепаратов, проявляющие эффект фармакологического потенцирования по гиполипидемическому действию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработана классификация

фитопрепаратов, позволяющая осуществлять дифференцированный их выбор в зависимости от фенотипа гиперлипидемии, наличия и выраженности сопутствующего синдрома пероксидации. Предложены для дальнейшего клинического изучения оригинальные комбинации фитопрепаратов, снижающие в эксперименте уровень липидов плазмы не менее эффективно, чем широко применяемые синтетические и полусинтетические гиполипидемические средства. Показана перспективность

фармакодинамического подхода к комбинированию фитопрепаратов. Полученные новые данные о механизме действия изученных средств используются в преподавании курсов биологической химии, фармакологии и клинической фармакологии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Различные фитопрепараты обладают неоднозначными по силе гипохолестеринемическим, гипотриглицеридемическим, гипо-(3-липопротеидемическим и антиоксидантным эффектами.

2. Особенности фармакодинамики фитопрепаратов с выраженными гиполипидемическими свойствами ложатся в основу классификации, которая после клинической апробации может быть использована для дифференцированного выбора в зависимости от патофизиологического варианта протекания заболевания (фенотип гиперлипидемии, наличие и выраженность синдрома пероксидации).

3. Отдельные фитопрепараты и их сочетания не уступают по некоторым параметрам широкоприменяемым антиатеросклеротическим средствам, что определяет целесообразность их дальнейшего клинического изучения с целыо применения в практической медицине.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы, представленные в работе, докладывались на ежегодных научно-практических конференциях врачей Ульяновской области (1994, 1995, 1996, 1997, 1998 гг.), на ежегодных научно-практических конференциях студентов и аспирантов УлГУ (1996, 1997 гг.), на

III, IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 1996, 1997 гг.), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" (г. С. - Петербург, 1996 г.), Втором научном конгрессе "Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты" (г. Чебоксары, 1996 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения полученных результатов и их обсуждения (3 глава),

заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на_152_

страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 21 таблицей. Библиографический список содержит названия 137 работ отечественных авторов и 170 иностранных авторов.

ГЛАВА 1 Обзор литературы 1.1.Эпидемиология атеросклероза.

Факторы риска

Атеросклероз (АС) представляет собой заболевание, которое следует рассматривать как хроническое очаговое поражение артерий, характеризующееся отложением и накоплением в интиме апопротеии В-содержащих липопротеидов и доставляемого ими холестерина, сопровождающееся структурно-клеточными изменениями и очаговым разрастанием соединительной ткани с образованием однородных бляшек в артериальной стенке [48,56,116]. IIa современном этапе коронарный АС, как наиболее тяжелая форма этого заболевания, является причиной преждевременной смерти и инвалидизации населения большинства европейских стран [116,178]. Поэтому эпидемиологическое выявление риск-

факторов обеспечивает весьма ценный способ идентификации лиц с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) [136]. Современные представления об этиологии и патогенезе атеросклероза во многом базируются на теории Н.Н. Аничкова, который отводил главную роль в патогенезе заболевания холестерину (ХС) [3]. "Без холестерина не может быть атеросклероза", - писал Н.Н. Аничков в 1915 г., выделяя в качестве ведущих факторов развития этого заболевания гиперхолестеринемию и нарушение проницаемости сосудистой стенки [3].

Утверждение Н.Н.Аничкова, сделанное более 80-ти лет назад не только не утратило своей актуальности в наши дни, но и полностью согласуется с современными представлениями об этиопатогенезе атеросклероза, который определяют как вариабельную совокупность изменений в интиме артерий, состоящую из локального скопления липидов, других компонентов крови, развития фиброзной ткани, сопровождаемое изменениями в медии [116]. По мнению ряда авторов эти особенности являются результатом влияния компонентов крови и гемодинамических воздействий па структурные и метаболические свойства артериальной стенки [116,59,198]. В настоящее время убедительно доказана главная причинная роль гиперхолестеринемии, обусловленной повышением содержания в плазме крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), в атерогенезе [250]. В ходе Фрамингеймских исследований выявлена корреляция между общим холестерином и ишемической болезнью сердца (ИБС) [250]. Уровень триглицеридов (ТГ) коррелировал с риском ИБС как у женщин, так и у мужчин старше 50-ти лет, если уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) не превышал 1,03 ммоль/л [76,116,168]. Таким образом, вероятность возникновения ИБС значительно повышена у лиц с гиперхолестеринемией.

Кроме того, к числу основных факторов риска относят гипертонию, гипергликемию и курение [168]. Наличие же двух или трех перечисленных факторов увеличивает риск развития атеросклероза и ИБС примерно в 9 раз

[140,306]. По мнению других авторов гипертония увеличивает риск АС и ишемической болезни сердца более чем в 2 раза независимо от уровня общего холестерина [140]. Курение сопровождается повышением фибриногена в плазме и уменьшением холестерина ЛПВП, при этом тормозится ли пол из после принятия пищи [306].

Кроме вышеперечисленных факторов существенную роль в развитии атеросклероза играют пол и возраст [116,217]. Так, при одинаковом уровне ХС в сыворотке риск ИБС и атеросклероза у мужчин в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста. Это объясняется, вероятно, способностью эстрогенов снижать количество ЛПНП и повышать содержание ЛПВП, тогда как андрогены имеют противоположный эффект<[217]. С возрастом уровень холестерина повышается, как у мужчин, так и у женщин, однако, риск развития ИБС при повышенном уровне холестерина сыворотки значительно выше у 35-тилетних, чем у 65-ти летних [140,217].

В числе других факторов, определяющих возникновение атеросклероза, следует отметить наследственную предрасположенность, вес тела, физическую активность, диетологические привязанности, расовую принадлежность [168]. Установлено, что 63% фенотипических отклонений в уровне ХС сыворотки генетически предопределены [136,179]. По мнению ряда авторов, это объясняется наличием в семье похожих наборов факторов риска, обусловленных генетическим родством, а также высокой степенью наследования уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апопротеина В и апопротеина А [147,179,183,242]. Считается, что около 3,5% вариабельности по холестерину сыворотки связано с полиморфизмом белков ano В и ano А [183,242]. Установлено также, что содержание ХС в плазме положительно коррелирует с индексом массы тела, а уровень холестерина ЛПНП, напротив, связан обратной корреляцией с весом тела [266]. Следует отметить, что наиболее стабильной является корреляция между степенью ожирения и уровнем триглицеридов с учетом возраста, пола и других факторов [176,177,266]. Согласно литературным

данным значительное снижение содержания общего ХС, ТГ, холестерина ЛПНП наблюдается при достаточно интенсивной физической нагрузке, в то время, как уровень холестерина ЛПВП заметно возрастает [305]. Снижение уровня ТГ связывают с повышением скорости их удаления вследствие увеличения активности липопротеишгапазы в мышцах и жировой ткани [305]. Таким образом, недостаточная физическая активность является дополнительным фактором, определяющим развитие атеросклероза и ИБС. Уровень сывороточных липидов во многом обусловлен влиянием диетологических факторов, определяющих соотношение насыщенных и ненасыщенных жиров [235]. По мнению ряда авторов, высокая калорийность пищи, преобладание животных белков, насыщенных жиров в рационе являются наиболее значимыми компонентами, определяющими уровень липидов в плазме и, следовательно, дополнительными факторами риска развития атеросклероза [116,76,235].

Исходя из вышеизложенного, следует заключить, что атеросклероз представляет собой полиэтиологическое заболевание, в возникновении и развитии которого повинны генетические, возрастные, алиментарные, гормональные, иммунные, нейрогенные и прочие факторы, действие которых осуществляется не изолированно. Таким образом, эпидемиологическое выявление риск-факторов позволяет понять и объяснить патогенетическую основу атеросклероза.

1.2.Совремснные представления об этиопатогспезе

атеросклероза.

По мнению ряда авторов в основе атерогенеза лежат пролиферативно-деструктивные изменения интимального слоя артерий, индуцируемые повреждением эндотелия, субэндотелиальной липидной инфильтрацией, нарушением функций тромбоцитов и системы фибринолиза, а также иммунопатологическими сдвигами [276]. Согласно этой точки зрения, ведущим

звеном в цепи вышеназванных явлений является повреждение сосудистого эндотелия, проявляющееся повышением его проницаемости, отеком интимы, инфильтрацией в субэндотелий моноцитов крови и дифференциацией их в сосудистые макрофаги, высвобождением медиаторов, при помощи которых осуществляется хемотаксис, адгезия и инфильтрация в сосудистую стенку клеток иммунной системы, а также миграция и пролиферация в субэндотениальиом слое гладкомышечных клеток с последующей продукцией ими коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса [26,276,278].

В настоящее время существует ряд теорий и гипотез атерогенеза, которые, впрочем, не только не противоречат друг другу, но и согласуются между собой.

Теория липопротеидной инфильтрации интимы была разработана Н.Н.Аничковым и его учениками. Согласно этой теории, плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) [3]. Современные исследователи полагают, что этот процесс протекает в два этапа: первый этап - проникновение плазменных липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий (интиму); второй - взаимодействие проникших в интиму липопротеидов с ее клетками [26]. Описано несколько путей проникновения липопротеидов в артериальную стенку.

Рсцситорный путь - возможен благодаря тому, что клетки паренхиматозного и соединительного типа способны захватывать частицы ЛПНП путем специфического эндоцитоза при участии специальных В-, 13-рецепторов, расположенных на клеточной мембране. Такой способностью обладают и эидотелиальные клетки артерий. Указанный путь захвата липопротеидных частиц направлен только на обеспечение клетки холестерином [58,246]. Возможен также липоцитозный захват липопротеидов низкой плотности клетками эндотелия, при том существует корреляция между ЛПНП во внеклеточной среде и количеством холестерина, поступающем в клетку [48,58].

"Скевеиджер-захват" (scavenger uptake) впервые был описан M.Brown и соавторами в 1979 году [162]. По их мнению, суть "скевеиджер-пути" в том, что эндотелиальные клетки и макрофаги способны осуществлять нерегулируемый захват липопротеидов [158,204,159]. Захват модифицированных ЛПНП осуществляется при участии так называемых "скевенджер-рецепторов", которые имеют помимо макрофагов и другие клетки ретикулоэндотелиальной системы [206,218,222]. Возможно, что макрофаги имеют несколько разновидностей скевенджер-рецепторов: один вид рецепторов распознает ацетилированиые ЛПНП, второй - перекисио-модифицированные и третий - те и другие [160]. Кроме перечисленных выше рецепторов, на поверхности макрофагов находятся типичные ano В, E-рецепторы и рецепторы к ЛПВП [240]. В ряде исследований было показано, что химически модифицированные ЛПНП (ацетилированиые, ацетоацетилированиые, сукцинилированные или обработанные малоновым диальдегидом) при инкубации с макрофагами захватывались последними столь интенсивно, что в клетках происходило массивное накопление эфиров холестерина и появление большого числа липидных вакуолей, свойственных пенистым клеткам [101,138,277].

Еще один путь проникновения липопротеидов из плазмы крови в субэндотелиальное пространство осуществляется через межклеточные промежутки (каналы) энд отел нал ьных клеток. Кроме того, существует гипотеза, что проникновение ЛП в артериальную стенку в значительных количествах осуществляется только через участки поврежденного эндотелия (ответ на повреждение) [276,277]. В пользу приведенной гипотезы свидетельствует частая локализация атеросклеротических поражений в строго определенных участках аорты и артерий (например, в дуге аорты и области бифуркации) [164,276,277]. После проникновения липопротеидов в артериальную стенку начинается этап взаимодействия ЛП с клетками интимы артерий. Причем, независимо от путей проникновения ЛП в субэндотелиальное

пространство, они обязательно вступают в контакт с клетками интимы и прежде всего с гладкомышечными клетками и макрофагами [161,164].

Тромбогенная (тромболипидная) теория была предложена в 1852 г. C.Rokitansky. По его мнению, образование бляшек и сужение сосудов происходит вследствие отложения фибрина на поверхности артерий[274]. Позднее возникла так называемая тромболипидная теория, предложенная в 1946 г. Duguid J.В., развитая в дальнейшем Mustard J.F. (1967г.). Вышеупомянутые авторы полагали, что инфильтрация артериальной стенки липидами и образование тромбов протекают одновременно или взаимно дополняют друг друга [180,254]. По их мнению, повреждение эндотелия может способствовать адгезии и- агрегации тромбоцитов и образованию сгустка на поврежденных участках. Особенно активно происходит агрегация тромбоцитов на оголенных коллагеновых волокнах интимы [126,180,254]. Сторонники тромболипидной теории допускают даже возможность заноса липидов тромбоцитами. В связи с этим интересно отметить, что тромбоциты могут связывать некоторые количества ЛПНП [126,180,254].

Моноклональиая теория. Авторы теории - американские ученые Benditt Е. и Benditt J. в 1973 г. установили, что под влиянием мутагенов часть гладкомышечных клеток (ГМК) подвергается мутационному изменению, которое характеризуется как "подпороговое неопластическое состояние" [30,150,265]. Затем под влиянием промоторных факторов, к которым авторы относят гипертензию и гиперхолестеринемию, наиболее чувствительная ГМК начинает пролиферировать с большой скоростью, и эта пролиферация ведет к образованию атеросклеротической бляшки с моноклональным набором клеток [30,150,265]. Однако, моноклональиая гипотеза подтверждает только то, что пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки и пролиферация их является следствием накопления ХС в артериальной стенке [265].

Мембранная теория была выдвинута в 1976 г. Jackson и Gotto А. [229]. Авторы считают, что если в клетку поступает избыток ХС, то вхождение дополнительных количеств последнего в мембрану клетки понизит ее жидкостность, что резко отразится на проницаемости мембраны и всей метаболической активности клетки в целом. Чтобы поддержать жидкостное состояние мембраны, клетка увеличивает синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицирует избыток холестерина. Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать ХС исчерпана, то начинается пролиферация ГМК, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток [229,230].

Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза получила развитие в 1974-80х годах. Она нашла отражение в трудах А.Н.Климова, который полагает, что аутоиммунные комплексы липопротеин-антитело обладают более выраженной атерогенностыо, чем нативные липопротеины, и поэтому образование их в организме ведет к инициации и усугублению атеросклеротического процесса [51]. В основе аутоиммунной теории атерогенеза лежит цепь последовательных событий: а) появление аутоантител к какому-либо из классов ano В-содержащих липопротеидов; б) формирование циркулирующих в крови иммунных комплексов липопротин-антитело; в) фиксация комплексов па поверхности артериальной стенки и повреждение эндотелиалытого покрова, способствующее проникновению, как самих комплексов, так и атерогенных липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий; г) взаимодействие комплексов липопротеин-антитело с клетками артериальной стенки; д) нерегулируемый захват комплексов клетками и превращение последних в пенистые клетки [49,50,51]. Антитела к липопротеидам, по-видимому, образуются в ответ на появление измененных (модифицированных) липопротеидов, приобретших аутоантигенные свойства; и в ответ на воздействие патогенных или других факторов, когда клетки иммуннокомпетентной системы синтезируют антитела, которые образуют

иммунные комплексы с нативными плазменными ЛП [53,239]. Таким образом, теория повреждения эндотелиалыюго покрова сосудистой стенки, тромболипидная гипотеза "клеточного ответа" и аутоиммунная теории не только не противоречат друг другу, но и тесно переплетаются между собой. Однако в последние годы ряд авторов все больше склоняется к "псрскнсной версии" атерогенеза, где значительное место в механизмах повреждения эндотелия отводится процессам перекисного окисления липидов (ПОЛ) [65,69,70,154,200,271,275,280]. В ряде работ показано, что накопление продуктов липопероксидации приводит к изменению структуры артериальной стенки и формированию атероматозных бляшек. Избыточная активация свободнорадикального окисления и накопление продуктов аутоокисления липидов могут способствовать повреждению интимальных клеток, пролиферации ГМК и увеличению агрегации тромбоцитов [154,271]. Первые данные о накоплении продуктов ПОЛ в атеросклеротически пораженных сосудах были опубликованы в 1952 г. I. С1аутс1 и соавторами [200]. Позднее ряд исследователей отметил увеличение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови больных ИБС [69,70,65]. Затем была выявлена положительная корреляция между содержанием продуктов ПОЛ в ЛПНП и площадью поражения коронарных артерий атеросклерозом. Также найдено, что перекисно-модифицированные ЛПНП активно захватываются макрофагами [190,251,292]. Многие авторы считают, что окисление способствует появлению в структуре ЛПНП антигенов, к которым образуются аутоантитела [171,288,299]. Модифицированные ЛПНП, по сравнению с нативными, значительно (в 3-10 раз) быстрее захватываются макрофагами и гладомышечными клетками [21,299]. Суть свободнорадикального окисления можно представить в виде схемы [12]:

ПОЛ ФАС (факторы антиперекисной системы

I тгап (кислородной инициации) о2 1 Ч2 «— 1 +н2 н2|о2 1 ^- он 4 —-Акцепторы с (витамин К, КЗ) Акцепторы О2 (8Н- содержащие аминокислоты (мстноннн,цпстсип) сод Каталача

11 этан (образование свободных радикалов) - «— 1 Ловушки ОН (вптпмин Е, С, убпмшопы)

III этап (продукции перекисей липидов) ROO 1 <— R^I ROOII ГПР - металлов ЭДТФ

Свободные радикалы (частицы с неспаренными электронами на внешних молекулярных орбитах), обладающие высокой реакционной способностью, часто образуются в результате одноэлектронного восстановления кислорода,

что сопровождается образованием супероксидного аниона 02" и гидроксидного

радикала ОН" [12]. Супероксидный и другие кислородные радикалы обуславливают свободнорадикальное окисление полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран, которые являются основным субстратом перекисного окисления [84]. Первичные продукты окисления - диеновые конъюгаты (СН2-СН2-СН=СН-СН=СН-СН2) увеличивают полярность гидрофобных углеводородных хвостов жирных кислот, которые образуют липидный бислой мембраны. Участки гидрофобных хвостов вытесняются из толщи мембраны к поверхности, что ведет к увеличению проницаемости мембран, влияет на активность ферментов и ионный транспорт [12]. Таким

образом, свободнорадикальное окисление - физиологический процесс, обеспечивающий в норме регуляцию клеточной активности. Однако при избытке свободнорадикальных форм кислорода самоускоряющийся процесс ПОЛ приводит к полному разрушению ненасыщенных липидов, нарушению структуры белков, нуклеиновых кислот и, в конечном счете, к гибели клеток [18]. Многие авторы полагают, что перекисное окисление в ЛПНП - процесс многоступенчатый. Так, как отмечалось выше, свободные радикалы генерируют образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов, триглицеридов и эстерифицированного холестерина ЛПНП. Затем образовавшиеся гидроперекиси жирных кислот реагируют с аминогруппами апоВ, при этом меняется заряд частицы ЛПНП [18, 221, 284]. Распад гидроперекисей жирных кислот до моноальдегидов (малонового диальдегида, гексеналя) приводит к более глубокой модификации ЛПНП этими продуктами, что сопровождается увеличением захвата таких липопротеидов макрофагами [64,221]. Причем, альдегидные продукты пероксидации ненасыщенных жирных кислот сами участвуют в дальнейших превращениях ЛПНП, повышая их сродство к скэвенджер-рецепторам макрофагальной клетки [221, 243]. При анализе ряда работ, посвященных данной проблеме, можно заключить, что перекисно-модифицированпые ЛПНП, характеризуются следующими признаками [252, 269, 289]:

- распознаются скэвенджер-рецепторами макрофагов и захватываются ими, макрофаги же накапливают эстерифицированный холестерин и трансформируются в пенистые клетки;

- обогащены продуктами пероксидации липидов и содержат продукты окислительной деградации жирных кислот, ковалентно связанные с апопротеином В;

- апопротеин В в таких ЛПНП подвержен деградации с образованием мелких полипептидов;

- имеют высокую электрофоретическую подвижность.

Ряд других исследователей отмечает, что помимо вовлечения в образование пенистых клеток, перекисно-модифицированные ЛПНП могут в силу своей цитотоксичности повреждать эндотелиальный покров артерий, ингибировать образование эндотелиальными клетками фактора роста, стимулировать хемотаксис моноцитов в интиму и задерживать миграцию макрофагов из интимы [191,219,290,]. Анализируя перечисленные особенности перекисно-модифицированных ЛПНП, нетрудно убедиться, что данная модификация делает ЛПНП высокоатерогенными [69,70], и сочетанный эффект под их воздействием может играть существенную роль в развитии атеросклероза [20,258,287]. Следует отметить, что в норме свободнорадикальное окисление в клетке, как видно из вышеприведенной схемы, регулируется системой аитиоксидаптной защиты, которая ингибирует процесс образования свободных радикалов или инактивирует продукты перекисного окисления [12, 84]. К природным факторам антиоксидантной системы (ФАС) относится токоферол (ЭДТФ), фермент глутатионпероксидаза (ГПР) супероксидисмутаза (СОД) [12]. Антирадикальной активностью также обладают некоторые витамины (аскорбиновая кислота, рутин), серосодержащие соединения (метиоиин, цистеин) [12, 215]. Кроме того, ряд авторов отмечает, что ЛПВП не только играют ведущую роль в удалении тканевого холестерина, но и обладают антиоксидантной активностью, так как способны задерживать образование перекисно-модифицированных ЛПНП [69,70,191]. Причем роль ловушек свободных радикалов выполняют гидрофильные головки фосфолипидов, входящих в состав ЛПВП [155,182,258].

Таким образом, причиной активации перекисных механизмов атерогенеза считают снижение активности антиоксидантной системы в результате воздействия ряда факторов: алиментарного дефицита антиоксидантов, стрессорного их истощения, возрастного снижения активности энзимов тканей, гииерлипидемии, избытка в питании углеводов, гипероксигенации, снижения уровня ЛПВП [118, 258, 287]. В этой связи применение ингибиторов

свободнорадикального окисления и средств, стимулирующих активность антиоксидантной системы, находит свое патогенетическое обоснование.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что развитие атеросклероза, прежде всего, связано с нарушением обмена липидов и сопровождается гиперлипопротеидемией. При этом особо неблагоприятное прогностическое значение имеет повышение уровней ЛПНП и ЛПОНП в крови. Фредриксон и соавторы описали 5 типов гиперлипопротеидемий [193, 202, 214]. Впоследствии специалисты ВОЗ переработали эту классификацию, добавив дополнительный фенотип [149, 253, 282, 283].

Классификация гиперлипопротеинемий, принятия ВОЗ

Тип Холестерин плазмы Холестерин ЛПНП Триглицериды плазмы Нарушения липопротеидов

I Повышен Понижен или в норме Повышены Избыток хиломикрон

На Повышен или в норме Повышен В норме Избыток ЛПНП

ИЬ Повышен Повышен Повышены Избыток ЛП1II I и ЛПОНП

111 Повышен Понижен или в норме Повышены Избыток ремиаптов хиломикрон и ЛПГШ

IV Повышен или в норме В норме Повышены Избыток ЛПОНП

V Повышен В норме Повышен Избыток хиломикрон и ЛПОНП

Как видно из таблицы, типы гиперлипопротеинемий Па, Пб и IV имеют наиболее высокий риск развития атеросклероза, так как характеризуются повышенным содержанием атерогенных липопротеидов [149,193].

Исследования последних лет показывают, что сочетание гиполипидемических средств с адекватной диетой ведет к нормализации

липидного обмена и на 20-35% снижает заболеваемость атеросклерозом, в том числе его тяжелыми формами [2)0,224]. Таким образом, в соответствии с установленными механизмами р^вития атеросклероза, в настоящее время основным направлением в профилактике и лечении этого заболевания является изменение уровня атерогенных ДРНП и ЛПОНП и повышение содержания ЛПВП, обладающих антиатеро1 ецимми свойствами. Такие результаты могут быть достигнуты следующими путями: уменьшением поступления холестерина с пищей; ингибированием. эндогенного синтеза холестерина; усилением экскреции атерогенных липопротеидов [41]. Именно на основе этих направлений строится одна из наиболее распространенных классификаций антиатеросклеротических. средств, учитывающая механизм действия соответствующих препаратов [41].

1.3. Характеристика современных средств фармакотерапии АС.

Принципы лечения и профилактики атеросклероза.

К настоящему времени изучено большое количество веществ, обладающих гиполипидемическим и антиоксидантным эффектами, имеющих различную химическую структуру, разные механизмы действия и неравноценную степень влияния на уровень липидов и липопротеидов крови. Для комбинированной терапии атеросклероза ряд авторов предлагает помимо гиполипидемических средств, препараты с ангиопротекторным, антитромботическим и иммуномодулирующим эффектами [28,41].

Гиполипидемические средства

1. Средства, преимущественно снижающие уровень

холестерина (ЛПНП) 1.1. Анионообменные смолы -холестирамин

-колестипола гидрохлорид

1.2. Ингибиторы 3-гидрр>кси-3- -ловастатии (мевакор) мстилглутарил-коппзим-А-рсдуктазы -симвастатнн

(ГМГ-Ко-А-реду ктазы) -правастати 11

1.3. Препараты разных химичесских -пробукол групп

2. Средства, преимущественно снижающие уровень триглицеридов (ЛПОНП)

2.1. Фибраты - Клофибрат

Бсзафибрат

- Гемфиброзил

2.2. Препараты, содержащие - Максепа 3-полиненасыщенные жирные - Эйконол

кислоты

2.3. Препараты, содержащие - Липостабил "эсссициальпые" фосфолиниды - Эссепциале

3. Средства, преимущественно снижающие уровень

триглицеридов (ЛПОНП) и повышающие уровень ЛПВП 3.1. Препараты на основе никотиновой - Аципимокс кислоты - Эндурацип

Ангиопротекторные средства

1. Антагонисты кальция - Верапамил

Нифедипин

2. Антибрадикининовые средства - Пирикарбат (пармидин)

3. Аптиоксидаиты - Пробукол

- Токоферол ацетат Флавоноиды (рутин) Аскорбиновая кислота

Антнтромботическне средства

Ингибиторы агрегации тромбоцитов - Ацетилсилициловая кисло та

- Дипиридамол (курантил)

; - Трентал

2. Прямые аитикоагудянты - Гепарин

К средствам, преимущественно снижающим уровень холестерина ЛГИ III, относятся анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот), среди которых наиболее известен холестирамин (квестран). Этот препарат представляет собой высокомолекулярный полимер, содержащий четвертичный аммониевый анион и являющийся сополимером стирола и дивинилбензола [201, 232, 241, 257, 270]. Более активным является разработанный позднее препарат колестипол [201]. Препараты этой группы имеют сходные фармакологические свойства, обусловленные выведением желчных кислот в просвет тонкого кишечника, что постепенно ведет к подавлению их синтеза в печени и усилению экскреции стероидов [38,257]. Применение секвестрантов желчных кислот в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, по мнению ряда авторов, вызывает регрессию коронарного атеросклероза и снижает летальность от инфаркта миокарда на 19% [28,232, 241]. Наряду с этим у больных, принимавших эти препараты, отмечались гастроинтестинальные расстройства, повышалось образование желчных камней, развивались запор!.!, нарушалось всасывание фолиевой кислоты, жирорастворимых витаминов [201]. Кроме этого, прием этих лекарств для многих пациентов представляется затруднительным по той причине, что секвестранты желчных кислот применяются в очень больших дозах ( холестирамин - до 24 гр/сутки) [201].

Большое внимание в последние годы привлекает группа гиполипидемических препаратов, механизм действия которых связывают с подавлением активности фермента ГМГ-Ко-А-редуктазы [54], причем их гиполипидемическая активность значительно выше, чем у аиионообменных смол [201]. Такие свойства отмечены у препаратов мевастатин (компактны), ловастатин, симвастатин, правастин, являющиеся производными мевалоповой кислоты и получившие название статинов [54, 213]. В настоящее время ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы широко используют в клинической практике.

В США, Канаде, Германии, Финляндии получил распространение ловастатии. В Швеции, Англии, Нидерландах, Франции, Италии - симвастатин, применяются правастатин и флув^статин [181,215]. Наиболее изучен из них ловастатии, представляющий co6oiJ неактивный лактон, которой после приема внутрь гидролизуется в печени до соответствующей ß-оксикислоты, являющейся активным ингибитором синтеза холестерина [79,139]. Исследования последних лет показывают, что статины подавляют активность ГМГ-Ко-А-редуктазы - фермента, лимитирующего скорость биосинтеза ХС в организме. В химической структуре статинов и ГМГ-Ко-А-редуктазы имеются черты сходства, и предполагается, что статины угнетают фермент по конкурентному принципу- [226]. Будучи введенными в организм человека и животных, статины накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез холестерина, что приводит к снижению его содержания в клетках печени и образованию дополнительного количества апо В, Е-рецепторов на плазматических мембранах [199]. В результате увеличивается захват гепатоцитами ЛПНП для обеспечения клеток ХС, необходимым для образования желчных кислот. Это ведет к снижению уровня ЛГ1НП и холестерина в крови. Одновременно понижается концентрация апопротсина В, что вероятно, обусловлено не только ускорением катаболизма рецепторным путем, но и торможением синтеза апо В в печени под влиянием ловастатина [199,298]. Несомненно, преимуществом статинов является то, что эти препараты принимаются в сравнительно небольшой суточной дозе (ловастатии обычно назначают в дозе 20-40 мг 1 раз в день) [195,296]. В ходе клинических испытаний, проведенных в 1991 году Expended Clinical Evaluation of Lovastatin Study (EXCEL), в котором участвовало 362 клиники США, было установлено, что концентрация холестерина ЛПНП под влиянием ловастатина понижалась в большей степени, чем общего холестерина, содержание триглицеридов снижалось па 19%, а уровень холестерина ЛПВП повышался па 6,6-9,5% [156]. В исследовании Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study (ACAPS) после 6

месяцев применения ловастатшЦ и правастатина отмечалось уменыненне прогрессировапия атеросклероти^еского процесса в группах пациентов, получавших эти препараты [187,188,195]. Причем, отмечалась более активная гипохолестеринемическая и гипотриглицеридемическая активность ловастатина по сравнению с правастатииом в применяемых дозах [195,296]. По результатам двойного слепого исследования Familial Atherosclerosis Treatment Study, длительная комбинированная терапия ловастатином и колестиполом не только снижала атерогенный потенциал по показателям липидов плазмы крови, по и увеличивала степень регрессии атеросклеротичеекого процесса в коронарных сосудах [157]. Основываясь на литературных данных, можно заключить, что способность ингибировать ГМГ-Ко-А-редуктазу возрастает в ряду правастатин-» ловастатин—»симвастатин [181,195,225]. По мнению ряда авторов статины также способны снижать уровень холестерина ЛПНП и незначительно увеличивать содержания холестерина ЛПВП [157]. Причем, ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы более эффективны, чем анионообменные смолы в отношении уменьшения концентрации холестерина ЛПНП [300]. Однако, по способности снижать уровень сывороточных ТГ и увеличивать содержание холестерина ЛПВП они уступают фибратам [300].

Таким образом, при сравнении статинов с другими гиполипидемическнми препаратами (гемфиброзилом, холестирамином, колестиполом и др.) была продемонстрирована их более высокая эффективность [300]. Было также показано, что в ряде случаев весьма положительным является комбинированное применение статинов с секвестрантами желчных кислот, например, холестирамином или колестиполом [157, 300]. В ряде работ указано также, что под воздействием ловастатина значительно уменьшается степень перекиспой модификации ЛПНП [80]. При применении ловастатина констатировалось и улучшение клинического состояния больных, повышалась толерантность к физической нагрузке, улучшались показатели микроциркуляции и коронарного кровотока [301]. Однако по данным EXCEL, обнаружен целый ряд побочных

эффектов у препаратов этой группы. Это касается случаев возникновения миопатий у больных, мышечноЦ слабости, нарушений функций зрения, расстройства сна, запоров [80,|5б]. Отмечались случаи, когда лечение статинами было приостановлено из-за побочных эффектов [301].

К препаратам с преобладающим гипохолестеринемическим действием относится пробукол и его аналоги [41]. В стандартной дозе (1г в сутки) пробукол снижает уровень холестерина в плазме крови на 20%, не оказывая влияния на уровень ТГ [238]. В крови пробукол частично связывается с ЛПНП и защищает их от перекисной модификации, проявляя, таким образом, антиоксидантное действие [58,185,196,259]. При приеме пробу кола наблюдается также активация окисления холестерина в желчные кислоты. Причем, обычно препарат снижает как уровень ЛПНП, так и ЛПВГ1, что является потенциально неблагоприятным эффектом из-за антиатерогенпых свойств ЛГ1ВП. Кроме этого, имеются сведения о его кардиотоксичпости, особенно у больных с нарушением ритма сердечных сокращений. Также отмечают расстройства со стороны ЖКТ [58].

Одной из наиболее распространенных современных гиполипндемических средств является группа производных фиброевой кислоты. Фнбраты представляют собой дериваты изомасляной кислоты. Клиническое применение нашли безофибрат, гемфиброзил, клофибрат, фснофпбрат [175,234,259,260,272]. Первым применявшимся препаратом этой группы был клофибрат [259]. При введении внутрь он вызывает снижение в крови уровня атерогенных ЛПОНП, в меньшей степени - ЛПНП [259]. Считают, что клофибрат оказывает антиатеросклеротический эффект, уменьшая синтез в печени триглицеридов и тормозя синтез холестерина на стадии образования мевалоновой кислоты [259]. Среди побочных эффектов клофибрата отмечают расстройства пищеварения, рвоту, понос, головную и мышечную боли, повышение массы тела. Кроме этого, имеет место большой риск возникновения заболеваний гепатобилиарной системы в связи с относительно высокой

частотой образования желчных ка^ей [175,272]. Опубликованные в 1978 году данные испытаний ВОЗ свидетельствуют о низкой эффективности клофибрата [272]. В настоящее время в сцязи с наличием значительных побочных эффектов, появлением новых, более эффективных антиатеросклеротичееких средств, клофибрат не применяется. Наиболее широкое распространение получили производные фиброевой;]<ислоты третьего поколения; гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, этофибрат, ципрофибрат [175,206,234,272]. Механизм действия этих препаратов. связан с неселективной блокадой ГМГ-Ко-А-редуктазы, усилением метаболизма холестерина, изменением метаболизма ТГ, снижением эстерификации полиненасыщенных жирных кислот, уменьшением агрегации тромбоцитов [206,234]. Эти препараты также преимущественно снижают уровень триглицеридов в крови, но значительно лучше, чем клофибрат переносятся больными. Наиболее изучены, как экспериментально, так и клинически, безафибрат и гемфиброзил [206,234]. Безафибрат вызывает дозазависимое снижение общего ХС и ТГ плазмы на 9-20%, одновременно с этим наблюдается повышение уровня ЛПВП (на 8-27%). Полагают, что механизм действия безафибрата связан с увеличением катоболизма Л ПОМП липопротеидлипазой и, в меньшей степени, печеночной липазой [293,304]. Как й клофибрат, безафибрат обладает гипокоагулирующими свойствами, усиливает фибронолитическую активность крови, понижает агрегацию тромбоцитов, усиливает действие антикоагулянтов [293,304]. Другим известным производным фиброевой кислоты является препарат гемфиброзил, отличающийся от других фибратов более выраженным гиполипидемичеекпм действием [272]. В терапевтических дозах препарат повышает на 10% уровень ЛПВП в плазме крови; снижает общее количество ХС в крови на 11%, что связывают с угнетением синтеза ХС в: печени и повышением его выведения из организма; преимущественно понижает уровень ЛПОНП, богатых ТГ (на 43%) [272]. Резкое снижение уровня сывороточных ТГ связывают, с одной стороны, с влиянием препарата на их синтез в печени, а с другой, со стимуляцией

активности липолитических ферритов [272]. Среди побочных эффектов безафибрата и гемфиброзила следует отметить потерю аппетита, чувство давления в области желудка, кожные реакции, боли в мышцах, мышечная слабость. Однако, результаты Хельсинкских исследований показывают, что гемфиброзил не обладает столь выраженным, как клофибрат, побочным эффектом, связанным с образованием желчных камней [272].

К препаратам с преобладающим гипотриглицеридемическим действием относятся максепа и эйконол, содержащие со-З-полиненасыщенные жирные кислоты, которые выделены из рыбьего жира, планктона и прочих морепродуктов [267,297]. Механизм антиатеросклеротического эффекта этих препаратов, по мнению, ряда авторов, связан со снижением синтеза и увеличением метаболизма ЛПОНП и ТГ в печени [267,297]. Кроме этого, наблюдается антитромбогенный эффект, снижение пролиферации ГМК и активности макрофагов [297].

К средствам, преимущественно снижающим уровень триглпцеридов ЛПОНП и повышающим уровень ЛПВП, относятся никотиновая кислота и ее производные [41,152,167,211]. Однако, дозы никотиновой кислоты, вызывающие этот эффект, во много раз выше доз, применяемых в медицине с целыо обеспечения ее действия как витамина. Механизм действия обусловлен, по-видимому, влиянием на активность ацилхолестерол-ацетилтраисфсразы, уменьшая тем самым содержание ХС в составе ЛПНП и повышая его в ЛПВП (в эффективных дозах на 23-25%) [167]. Помимо этого, никотиновая кислота снижает агрегацию тромбоцитов, синтез ТГ, секрецию ЛПОНП печенью [152]. Никотиновая кислота наиболее эффективна у больных гиперлипидемией типа Па, 116 и IV при монотерапии (в суточной дозе до 3 г в течение 6 месяцев) [220], а также в комбинации с фибратами и анионобенными смолами [152,295]. Из побочных реакций, ограничивающих применение никотиновой кислоты, следует отметить резкую гиперемию кожных покровов вследствие притока крови, сопровождающуюся жжением, вплоть до появления крапивницы [167].

Отмечается также снижение толерантности к углеводам у больных сахарным диабетом, учащение приступов стенокардии. Высокие дозы этого препарата (1 г и выше) вызывают резкое повышение активности ферментов печени, нарушение углеводного обмена, возрастание уровня мочевой кислоты в крови [167].По мнению некоторых авторов, побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с увеличением биосии^Ьза простагландинов [167]. Предложено несколько производных никотиновой кислоты, у которых побочные реакции выражены слабее. Среди них следует отметить препарат аципимокс, который применяется в меньшей суточной дозе (0,75 -1,5г) по сравнению с никотиновой кислотой [211,294]. К новым лекарственным формам никотиновой кислоты также относится эндурацин - препарат пролонгированного действия [192].

К настоящему времени накопилось достаточно большое количество наблюдений, которые свидетельствуют о высокой эффективности препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, с преобладающим гипотриглицеридемическим действием. К этой группе относятся липостабпл и эссенциале [41,134]. Липостабил представляет собой высокоочищениую фракцию фосфатидилхолина, полученную из бобов сои [58,168]. Благодаря особенностям химической структуры, липостабил встраивается в мембраны клеток и клеточных органелл в поверхностный слой липопротеидов, в частности ЛПВП, снижая их микровязкость, повышая физиологическую активность, в том числе холестерин-акцепторные свойства ЛПВП. Встраиваясь в мембраны эритроцитов, липостабил понижает вязкость крови, а встраиваясь в тромбоциты - агрегационные свойства этих клеток [58,134,168]. У больных ишемической болезнью сердца имеется повышенная предрасположенность к образованию тромбов, указанное действие липостабила представляется крайне важным. При применении препаратов этой группы общий ХС и холестерин ЛПНП понижаются в среднем на 10-15%, при этом наблюдается повышение холестерина ЛПВП [58,134].

В фармакотерапии атеросклероза находят свое применение как

ангиопротекторные средства, антцронисты кальция. Препараты этой группы способны модулировать внутриклеточную передачу регуляторных сигналов через взаимодействие с мембранными белками, включая пуринергические, периферические бензодиазепиновые рецепторы [41]. Но монотерапия антагонистами кальция недостаточна для лекарственной профилактики атеросклеротических окклюзий артерий. Однако, включение их в комплексную схему лечения атеросклероза, по-видимому, оправдано, особенно на ранних стадиях развития этого заболевания [41].

Из антибрадикининовых средств в клинике до настоящего времени широко применяется синтезированный в 1962 г. препарат - пирикарбат (пармидин). При экспериментальном атеросклерозе он не только оказывает выраженный превентивный эффект, по и способствует обратному развитию атеросклеротической бляшки [105,131], уменьшает площадь липоидоза и содержание ХС в аорте [4,86]. Помимо этого у пирикарбата обнаружены антиагрегантные и фибринолитические свойства, способность пормализовывать процессы липопероксидации [4]. Наибольшее применение этот препарат нашел у больных с атеросклеротическими поражениями периферических сосудов. Однако, наличие у пирикарбата выраженного антибрадикининового действия, и учитывая кардиопротекторный эффект брадикинина, делает проблематичным использование препарата при коронарном атеросклерозе, особенно у больших с прогрессирующими формами ИБС. Это подтверждают наблюдения о невысокой эффективности препарата у больных данной категории [66].

Все большее значение в настоящее время при лечении АС придается антиоксидантам - препаратам, блокирующим процессы свободнорадикального окисления липидов [10,20,21,55,100,176,185,196,235,266,305]. Ранее отмечалось, что в патогенезе АС имеет значение не только количественное содержание ЛПОНП и ЛПНП, но и качественное их состояние (размеры, плотность, окисление и модификация апобелка) [92,94,104,125]. Гипотеза о

высокой атерогенности окисленнь]* ЛПНП, впервые выдвинутая D. Steinberg [291,307], получила широкое развитие в последующих работах [185,186,233,273,284]. Антиоксиданты, к которым относятся витамины А, С, В, пробукол и др., предотвращают окисление ЛПНП, что способствует их нормальному рецепторному катаболизму [100,185,196,273,285,286,303]. В последние годы опубликованы сообщения о первом опыте приминения аптиоксидантов (витамины Е и С) у больших популяций мужчин и женщин и возможности снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний после такого вмешательства [185,273]. В настоящее время в разных странах Европы ведутся проспективные рандомизированные исследования, в которые вовлечены сотни тысяч человек, по изучению влияния антиоксидантов на развитие атеросклероза и рака [186,233]. Пробукол - единственное гиполипидемическое средство, обладающее антиоксидантной активностью. Показано, что пробукол снижает окисление ЛПНП и накопление в них перекисей, угнетает захват макрофагами ацетилированных ЛПНП, увеличивает выведение ХС из макрофагов [259]. В результате пятилетнего циклического применения у больных атеросклерозом сочетания биоантиоксидантов: а-токоферола, аскорбата, рутина и никотинамида на 67% снижены обращаемость, и в 3 раза, связанные с атеросклерозом, трудопотери [21,22]. Хорошо известен антиоксидантный эффект а-токоферола [91]. Показано, что у больных атеросклерозом происходит снижение содержания этого витамина в крови. Имеется положительный опыт использования его у больных ишемической болезнью сердца [71].

Ангиопротекторный эффект некоторых флавоноидов обусловлен их способностью уменьшать проницаемость сосудистой стенки и увеличивать ее резистентность. Многие авторы объясняют это, во-первых, стабилизацией мембраны сосудов под действием веществ флавоноидной структуры, во-вторых, их антиоксидантным действием [42]. Антиоксидаптпое свойство флавоноидов обусловлено их способностью нейтрализовать активные формы

кислорода, обрывать цепные сво^днорадикальные реакции и образовывать комплексные соединения с ионами железа [42].

Среди антитромбоцитарных средств в терапии атеросклероза используются ингибиторы агрегации тромбоцитов [41]. Применение аспирина основано на его способности необратимо ингибировать циклооксигеназу и, тем самым, приводить к снижению агрегационных свойств тромбоцитов, уменьшению продукции ими тромбогенных факторов. Целесообразность использования аспирина для профилактики и лечения атеросклероза подтверждена многими исследователями [189]. Антиагрегантный эффект другого известного препарата дипиридамола (курантила) связана с его способностью ингибировать в тромбоцитах фосфодиэстеразу и способствовать, таким образом, увеличению содержания внутриклеточного цАМФ. В отличие от аспирина дипиридамол помимо антиагрегационного действия способен блокировать адгезию тромбоцитов к субэндотелию и коллагену, и уменьшать, тем самым, скопление тромбоцитов в области атеросклеротических бляшек [41]. По мнению ряда авторов, при атеросклерозе оправдано также применение прямого антикоагулянта - гепарина. Гепарин накапливается в клетках эндетелия, создавая в них концентрацию в 100 раз большую, чем в плазме крови, что придает поверхности эндотелия отрицательный заряд, отталкивающий тромбоциты и препятствующий их адгезии. Благодаря этому предупреждается и перекисное повреждение эндотелия [41]. Гепарин способен непосредственно защищать от свободных радикалов эндотелиальные клетки, освобождать супероксидисмутазу из клеток в кровь, повышать ее активность, и снижать миграционную активность гладкомышечных клеток [41]. Гепарин известен как незаменимое средство для коррекции прстромботпчсскпх состояний. Однако целесообразно его использовать и при стабильных состояниях в низких дозах для задержки прогрессировання атеросклеротического процесса [9].

1.4. Роль и мерто фитопрепаратов в комбинированной терапии атеросклероза

Анализ данных литературы позволяет сделать вывод, что фитотерапевтический арсенал народной медицины предоставляет достаточно широкий выбор как отдельных растений, так и комбинаций трав, эмпирически применяющихся для лечения и профилактики атеросклероза [18,24,43,72,73,84,85,99,102,107,128,130]. Целесообразность использования препаратов растительного, происхождения обусловлена их низкой токсичностью, безопасностью применения длительными курсами и достаточно высокой эффективностью. Наиболее часто в справочниках по фитотерапии, народной медицине в связи с лечением атеросклероза упоминаются следующие растения: диоскорея кавказская и ниппонская, кукуруза, лен обыкновенный, лук репчатый, чеснок, арника горная, боярышник пятипестичный и кровяпо-красный, рута, барвинок малый, хвощ полевой, ламинария сахаристая, тимьян, тмин, крушина ольховидная, солодка гладкая и уральская, лапчатка гусиная, тысячелистник, астрагал, душица обыкновенная, зверобой продырявленный, клевер луговой, береза бородавчатая, крапива двудомная, морковь посевная, свекла обыкновенная, петрушка огородная, смородина черная, укроп, пустырник [24,43,67,99,102]. Основываясь на литературных данных, представляется возможным сгруппировать лекарственные растения с антиатеросклеротическим действием [45,81] по принципу преобладающего содержания в них тех и иных биологически активных веществ [25,26,90,99].

I. Лекарственные растения, содержащие сапонины [25,87,109,117], в том числе:

Тритерпеновые соединения Корень солодки голой Трапа хвоща нолевого Корень аралии манчжурской

Стероидные сапонины (гликозиды) - Дискорея ниппонская (корневище) Диоскорея кавказская

Тиогликозиды (S - гликозиды) Чеснок спсжнй Лук репчатый

II. Лекарственные растения, содержащие антраценпроизводные Трава зверобоя продырявленного Плоды крушина ольховидной III. Эфирномасличные растения, содержащие:

Моноциклические монотерпены

- Лист мяты перечной

- Лист шалфея лекарственного

Сесквитерпены

- Трава полыни горькой

Цветки тысячелистника обыкновенного

Бициклические монотерпены

- Цветки пижмы обыкновенной

- Корневище с корнями валерианы лскарст. Ароматические соединения

Плод фенхеля обыкновенного Трава тимьяна ползучего

- Трава душицы обыкновенной

IV. Лекарственные растения, содержащие флавоноиды (полифенолы)

[45]

Плоды шиповника коричного - Плоды боярышника кр.-красного

Цветки бессмертника песчаного - Трава пустырника пятилопастного

Астрагал обнаженный Корень солодки голой

V. Лекарственные растения, содержащие витамины:

Жирорастворимые:

Витамин К] Кукурузные рыльца

- Лист крапивы двудомной

Каротиноиды Плоды рябины обыкновенной Морковь посевная Свекла обыкновенная

Водорастворимые

Плоды шиповника коричного Плоды черной смородины Петрушка

Сапонины, по определению ряда авторов, это группа природных

соединений, по химическому строению являющихся гликозидами, состоящими из агликонов (сапогенинов) и углеродной части [46,90,113]. В зависимости от строения сапогенина различают ртероидные [46,108,109] и тритерпеновые сапонины [87]. В последние годы было обращено внимание на нетоксичные и малотоксичные препараты растительного происхождения, содержащие стероидные сапонины, такие как полиспонин, диаспонин [108,109]. Установлено, что вышеуказанные препараты, полученные из диоскореи кавказской и ниппонской, синюхи голубой, иглицы гирканской, обладают высокой гипохолестеринемической активностью (в пределах 44,4-68%) [108,109,117]. Механизм гипохолестеринемического действия сапонинов сравнительно хорошо изучен. Предполагается, что растительные стероиды в силу структурной близости к холестерину препятствуют резорбции эндогенного холестерина и всасыванию экзогенного холестерина в кишечнике за счет конкурентной блокады механизма, ответственного за этот процесс, а также путем замещения холестерина в его комплексах с жирными кислотами и солями желчных кислот [90,127,268]. Стероидные гликозиды, выделенные из листьев агавы американской, корней и корневищ спаржи лекарственной, надземной части якорцов стелющихся, семян томата по силе гиполипидемического действия значительно превосходили полиспонин и диоспонин [46,127].

Исследования последних лет показывают, что тритерпеновые соединения, содержащиеся в солодке голой, тимьяне ползучем, аралии маньчжурской также проявляют высокую гипохолестеринемическую активность в пределах 24-60%) [15,16,19,106]. Наиболее выраженными гиполипидемическими свойствами обладают экстракт солодки и ацетат урсоловой кислоты из тимьяна ползучего [16,87,98]. Считается, что гипохолестеринемический эффект тритерпеновых соединений связан с вторжением метаболитов тритерпеноидов в обмен стеролов, что сопровождается ингибированием некоторых ферментных реакций биосинтеза

1 l

холестерина по принципу конкурентного торможения [16,135]. Кроме того, проводились исследования влияния солодки голой на процессы перекисиого окисления липидов. Установлено, что экстракт корня солодки помимо гиполипидемического действия оказывает аитиоксидаитное действие, что выражается в снижении уровня продуктов перекисиого окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида) [63,87,115,121].

В последние 10 лет представления о механизмах влияния растений, содержащих тиогликозиды чеснока на развитие атеросклероза, значительно расширились. Химия чеснока свежего (Allium sativum) сложна. Активным ингридиеитом является аллиин (серосодержащая аминокислота), из которого образуются полисульфиды, придающие чесноку характерный острый запах [96]. Содержание аллиина и основного продукта его деградации - алицина широко используется для оценки качества чеснока и чесночных продуктов, а также для стандартизации методов производства. Так, таблетированный препарат порошка высушенного чеснока KWAI, выпускаемый фирмой Lichtwer Pharma GmbH (Германия), стандартизирован по содержанию аллиина (0,6%). Этот препарат находится на стадии клинических испытаний [145,153]. Данные клинических исследований дают возможность предположить, что чеснок обладает кардиозащитным действием благодаря подавлению агрегации тромбоцитов, повышению фибрииолитической активности, нормализации завышенного содержания липидов крови, усилению антиоксидантнон активности и снижению артериального давления [145]. Имеются сведения о том, что чеснок повышает фибринолитическую активность в течение нескольких часов после его употребления. Этот эффект зависит от дозы и сохраняется в течение 2-4 недель [173,237]. Липидоснижающее действие чеснока более широко изучено, чем его другие кардиозащитные эффекты. В модельных экспериментах на гепатоцитах водный экстракт чеснока подавляет синтез холестерина, причем ингибирующее действие препарата обусловлено опосредованным угнетением активности ГМГ-КоА-редуктазы

[141,197,236,249,256,281,302]. Ряд ; исследований, проведенных на культуре гладкомышечных клеток, выделенных из атеросклеротичеекоп бляшки аорты человека показал, что экстракт чесцрчного порошка препятствовал накоплению холестерина и снижал пролиферацию гладкомышемпых клеток, стимулированную атерогенной сывороткой [262]. Таким образом, чеснок проявляет не только прямое антиатеросютеротическое (терапевтическое), но и прямое антиатерогенное (профилактическое) действие, препятствуя развитию атеросклероза на клеточном уровне. Помимо антиатеросклеротической (гиполипидемической), была выявлена также антиоксидантная активность препаратов чеснока. Общеизвестно, что атерогенность липопротеидов может быть следствием их окислительной модификации. По мнению ряда авторов, окисляемость ЛПНП резко снижалась под воздействием чесночного порошка, на основе которого был создан целый ряд препаратов [96,216]. Существует и отечественный препарат чеснока "Алисат", который отличается пролонгированным действием (12-16 ч) благодаря применению полимерной матрицы (KWAI 4 часа.) [96,262].

Эфирномасличные растения классифицируют в зависимости от главного компонента эфирных масел, содержащихся в них [90]. Интерес представляют те растения, у которых описаны гипохолестеринемическне и гиполипопротеидемические эффекты [81], хотя объективные данные в литературе отсутствуют, либо очень скудны. Антиатеросклеротическое действие эфирномасличных растений, содержащих моиоцнкличеекпе моиотерпены (мята перечная, шалфей лекарственный), бициклические монотерпены (пижма обыкновенная, валериана лекарственная), сесквитсрпепы (полынь цитварная, полынь горькая, тысячелистник обыкновенный) и ароматические соединения (фенхель обыкновенный, тимьян ползучий (чабрец), душица обыкновенная) на сегодняшний день изучено недостаточно [90]. Тем не менее, народной медициной они рекомендуются для коррекции и профилактики нарушений лигшдного обмена [24,43,67,99,102]. В литературе

имеются указания лишь о Сраженных гипохолестеринемических и гипотриглицеридемических эффектах некоторых препаратов эфирномасличных растений, в частности, душицы мелкоцветковой [93].

Флавоноиды как средства лечения гиперлипидемических состояний и атеросклероза привлекают к себе в последнее время большое внимание [27,124]. Это связано с появившимися сообщениями об их благоприятном влиянии на патологически измененный липидный обмен [5,44], а также наличием у большинства соединений данного класса каппиляроукрепляющего, желчестимулирующего и антиоксидантного действия [5,42], что может способствовать существенному торможению атеросклеротического процесса и продлению "периода стационарного состояния организма" [1,13,34,36,42]. Так гиполипидемический эффект флавоноидных соединений препаратов из плодов шиповника, цветков бессмертника песчаного, нута обыкновенного, клевера красного довольно высок (36-62%) и превосходит действие диоспонина и кислоты никотиновой [13,44,74,]. Полифенолы, содержащиеся в верблюжьей колючке, по эффективности не уступают полиспонину и мисклерону [1]. Что касается механизма гиполипидемического действия флавоноидов, то предполагается, что полифенолы усиливают выведение холестерина [75,175], а некоторые представители обладают выраженным антиоксидантным действием [36]. При изучении полифенолов, выделенных из зеленого чая, обнаружено, что они подавляли абсорбцию холестерина, а в высокой дозе увеличивали элиминацию ХС [172]. Кроме того, выраженное антиатероматозное действие препаратов, по-видимому, обусловливается не только гиполипидемическим эффектом, обеспечивающим необходимый уровень катаболической элиминации ХС, а также способностью флавоноидов ингибировать локальные сосудистые механизмы атерогенеза и, в первую очередь, очевидно, проницаемость аорт путем уменьшения сокращения эндотелиальных клеток и отека интимы, расширяющих межклеточные промежутки [23]. Из растений, этой группы обладающих высокой гипохолестеринемической активностью,

российская

41 ГОСУДАРСТВЕН«'

^SlirtötEKA

наиболее перспективными оказалась клевер красный, астрагал обнаженный, соя. Из цветков клевера красного получен суммарный препарат тризофлан, переданный на клиническое испытание [74]. Полифенольные соединения, выделенные из отходов переработки роз, тимьяна, снижали содержание холестерина в крови у животных разных видов с экспериментальной гиперлипидемией более эффективно, чем полисполин и цетамифен [14]. У представителей этого класса растений выявлены также антиоксидантные свойства [36,40,112]. Так, установлено, что в листьях ивы (Salix gilgiana) содержится вещество флавоноидной структуры с антиокислительной активностью, превышающей витамин Е и рутин [40,82]. Полифенольные соединения, полученные- из корней манжетки обыкновенной и плодов шиповника коричного превосходят по антиоксидантному действию а-токоферол, пробукол [36]. Авторы предполагают, что антиоксидантный эффект обусловлен не только инактивацией активных форм кислорода, но и ингибированием липоксигеназы [36, 112]. Гиполипидемический и антиоксидантный эффекты выявлены также у солодки голой. Есть данные, что пиноцембрии, выделенный из надземной части Glycyrrhiza glabra, благоприятно влияет на течение атеросклероза [87].

Лекарственные растения, содержащие витамины и провитамины: каротиноиды (плод рябины обыкновенной, морковь посевная, свекла обыкновенная), витамин Kl (кукурузные рыльца, лист крапивы двудомной),

витамин С (плод шиповника коричного, лист чая, плод черной смородины) обладают, согласно литературным данным, антиатеросклеротическими и антиоксидантными эффектами [11,75,137]. Например, кверцетин, содержащийся в черной смородине, при экспериментальной гиперхолестеринемии приводит к снижению содержания холестерина в печени, аорте и общего холестерина в крови, способствуя при этом устойчивости холестеринбелковых комплексов и усилению связи холестерина с белком, а также в значительной степени, уменьшению содержания триглицеридов в

крови [11,75,137]. Кроме того, доказано иигибирующее влияние кверцетина на процессы ПОЛ [83]. Имеются рекомендации по применению рябины (аронии) черноплодной в медицинской практике, приведены рецепты ее обработки и заготовки. Плоды аронии содержат флавоноиды, катехины, цианиды, витамины С, РР, В2, Е, каротин, микроэлементы. Плоды обладают гипотензивным,

каппилляроукрепляющим, гиполипидемическим, антиоксидантным действием и применяются при атеросклерозе [47]. Много биологически активных компонентов (витамин С,' витамин Е, |3-каротин, катехины, кофеин и теофиллин) содержит лист чая. Указанные вещества обладают следующими эффектами: ингибируют ПОЛ или окислительную денатурацию ЛПНП в крови, снижают уровень ХС в плазме крови, ингибируют агрегацию тромбоцитов, увеличивают плотность каппиляров (витамин Р), снижают артериальное давление[17]. Таким образом, катехины чая оказывают выраженное защитное действие при развитии атеросклероза.

В последние годы в литературе приводятся данные, что выделенные из ряда лекарственных растений (родиолы розовой, родиолы Семенова, дуба обыкновенного, верблюжьей колючки и др.) полимерные проантоционидины обладают гипохолестеринемическим, гипотриглицеридемическим эффектами, й, кроме прочего, задерживают развитие атеросклеротических изменений, повышают резистентность стенок артерий, защищая их от проникновения холестерина [40].

Ряд авторов указывает на аитиатерогенное действие кукурузного масла, содержащего омега-6-нолинепасыщеииые жирные кислоты (о:> - 6 1111ЖК). В силу этого, оно может рассматриваться в качестве потенциальной основы для доступных антиатерогенных профилактических препаратов [78].

Особое место занимают растения с антиоксидантиыми свойствами, содержащие витамины Е, С, Р [33,37,174]. Доказаны возможность и целесообразность их использования для профилактики, а, в ряде случаев, для комплексного лечения атеросклероза, так как они, помимо

гипохолестеринемического действия, тормозят процесс перекисного окисления липидов, активация которого, ка|с известно, является пусковым моментом атерогенеза. Выявлены растения-продуценты антиоксидантов: барбарис обыкновенный, лабазник вязолистный, душица обыкновенная, сумах дубильный, фисташка туполистная, чабер красный, боярышник кроваво-красный, маслины, фейхоа, бессмертник песчаный [6,32,40,121,122,]. Кроме того, антиоксидантная активность обнаружена у препаратов из семян облепишника, чабреца, семян шиповника, ячменного солода, а также у водных или спиртовых экстрактов семян шиповника, корешков ячменя, семян помидоров и пшеничных отрубей [33,37,174].

Широко применяются в медицинской практике облепиховое масло и липофильные препараты шиповника. Их антиоксидантный эффект обусловлен содержащимися в них а-токоферолами и каротиноидами [33]. Особенно богаты аитиокислительными веществами плоды рябины обыкновенной, айвы, боярышника, хурмы и ежевики. Из овощных растений следует отметить свеклу обыкновенную и перец болгарский. Достаточно высокую антиоксндантную активность показали экстракты из листьев шалфея и мелиссы. [33]. Терпеиоиды (сложные эфиры терпеноидных третичных спиртов или валепотриаты), содержащиеся в валериане чесночниколистной и лекарственной, также обладают свойством тормозить свободнорадикальные процессы, способствуют сохранению тканевых резервов естественного антиоксиданта а-токоферола, тормозят накопление диеновых копъюгатов и МДА [35]. Исходя из этого, вышеупомянутые растения и их препараты можно рассматривать как естественные источники обеспечения антиоксидантами организма человека.

Оценка литературных данных по изучаемой проблеме позволила сделать выводы, которые, в известной мере, определили цели и задачи настоящего исследования.

* Атеросклероз имеет сложную патогенетическую основу. В его развитии имеют место нарушения липидного обмена, процессов ПОЛ,

тромбогенеза, транспорта кальцид, артериального давления и пр. По этой причине традиционные методу фармакотерапии АС направлены па нормализацию этих процессор, что обусловливает необходимость комплексного подхода к лечение АС, комбинированного использования лекарственных средств, воздействующих на различные звенья вышеназванных нарушений.

* Потенциальным источником лекарств с разносторонним механизмом антиатеросклеротического действия могут быть лекарственные растения, поскольку отдельные их представители проявляют гиполипидемическне, гипохолестеринемические и антиоксидантные свойства, что позволяет фитопрепаратам воздействовать на различные звенья атерогенеза. Перспективность использования препаратов из лекарственных растений обусловлена и тем, что при весьма низкой токсичности они часто не уступают по эффективности синтетическим средствам, а иногда по отдельным критериям превосходят их.

* Однако, в настоящее время фитотерапия АС не нашла достойного применения в общей системе лечения и профилактики атеросклероза. Это связано прежде всего с отсутствием достаточного количества объективных данных о влиянии лекарственных растений на течение и развитие АС. Сравнительный развернутый анализ индивидуальных фитопрепаратов с использованием объективных критериев оценки не проводился, хотя число лекарственных растений, рекомендуемых народной медициной для лечения атеросклероза достаточно велико. Это определяет целесообразность проведения сравнительного анализа ряда лекарственных растений, успешно применяемых в народной медицине, используя объективные критерии оценки (влияние на показатели липидного обмена, процесс ПОЛ и состояние антиоксидантной системы).

* Представляется целесообразной разработка принципов комбинированной фитотерапии АС, т. е. использование в одной композиции различных

монопрепаратов с наиболее отраженными гипохолестерипемическимп, гиполипидемичестсими и аптиоксидпптиыми свойствами с целью оптимизации антиатеросклеротической терапии.

* Учитывая тот факт, что АС протекает с различными типами гиперлипидемий очевидна необходимость систематизации препаратов из лекарственных растений по принципу преимущественного воздействия на то или иное нарушение липидного обмена. Отсутствие такой классификации фитопрепаратов также ограничивает их применение.

Таким образом, установленные в ходе анализа литературных данных вышеперчисленные обстоятельства легли в основу цели и задач настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Христич, Марина Николаевна

Выводы

1. Исследованные на экспериментальной модели гиперлипидемии фитопрепараты обладают неоднозначной по выраженности гипохолестерн-немической, гипотриглицеридемической, гипо-Р-липопротеидемической и антиоксидантной активностью.

2. В механизме гиполипидемического эффекта фитопрепаратов (настоя листьев мяты перечной, морской капусты, сока свеклы, настойки чеснока) существенную роль играет наличие у них антиоксидантных свойств.

3. Водные экстракты из растений (солодки голой, кукурузных рылец, ■зверобоя продырявленного, морской капусты), настойка лука и сок укропа обладают преимущественно гипотриглицеридемическим действием, и могут быть рекомендованы для применения при IV типе гиперлипидемии.

4. Настои кукурузных рылец, листьев шалфея, морской капусты, отвар корня солодки голой и настойка лука обладают преимущественным гипохолестеринемическим действием, и могут применяться при IIa, IIb и IV типах гиперлипидемий.

5. Наличие выраженных антиоксидантных свойств, наряду с гиполипидемическими, у препаратов мяты перечной, морской капусты, свеклы обыкновенной, бессмертника песчаного, элеутерококка, чеснока обусловливает целесообразность их применения при гиперлипидемии с выраженным синдромом пероксидации.

6. Применением фитопрепаратов, воздействующих на различные звенья атерогенеза, достигается феномен фармакологического потенцирования по гиполипидемическому эффекту.

7. Экспериментальная апробация эффективности отдельных оригинальных комбинаций фитопрепаратов показала высокую антиоксидантную активность сбора, содержащего сок свеклы, настои кукурузных рылец, мяты перечной, хвоща полевого, отвар плодов шиповника; гипохолестеринемическую - сбора, состоящего из отваров плодов боярышника, шиповника, рябины, настоев травы зверобоя, кукурузных рылец и гипотриглицеридемическую активность сбора, включающего соки свеклы, моркови, петрушки, укропа; и превосходящие по этим показателям соответствующие широкоприменяемые синтетические препараты.

Практические рекомендации

Исходя из полученных данных, представляется возможным рекомендовать:

1. При применении индивидуальных фитопрепаратов с выраженными гипохолестеринемическими, гипотриглицеридемическими и антиоксн-дантными свойствами следует руководствоваться разработанными принципами дифференцированного выбора с учетом типа гиперлипидемии и наличия синдрома пероксидации [таб.4.2.].

2. При комбинировании фитопрепаратов использовать принцип фармакодинамического и патогенетического подхода в зависимости от патофизиологического варианта атеросклероза, исходя из того, что наиболее выраженное антиатеросклеротическое действие оказывают комбинации фитопрепаратов, воздействующие на различные звенья атерогенеза и обладающие эффектом потенцирования по гиполипидемическому эффекту.

3. Дифференцированный выбор фитопрепаратов для коррекции наиболее атерогенных типов гиперлипидемий должен осуществляться с учетом выраженности основных патобиохимических параметров с использованием впервые предложенной нами фармакодинамической классификации

Гиполипидемические фитопрепараты и типы гиперлппидемии, при которых они показаны Таб. 4.2.

Тип гиперлипо-протеидемии Монокомпонентные препараты лекарственных растений, рекомендуемые для коррекции отдельных типов ГЛП Фармакодинамика Композиции лекарственных растений (сборы) для комбинированной фитотерапии ГЛП Фармакодинамика

I Настой листьев шалфея лекарствен. Настой кукурузных рылец Отвар корня солодки голой Настойка лука Настой травы зверобоя продырявленного Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня триглицеридов плазмы Сбор № 1: отвары плодов боярышника кр.-краен., шиповника коричного, рябины обыкнов., настои травы зверобоя продыр., кукурузных рылец. Сбор № 2: Соки свёклы обык., моркови, петрушки, укропа огородн. Сбор № 8: Настои листа мяты переч., кукурузных рылец, травы хвоща пол., сок свеклы, отвар плодов шиповника. Снижение уровня холестерина плазмы Снижение уровня триглицеридов

IIa Настой листьев шалфея лекарствен. Настой кукурузных рылец Отвар корня солодки голой Настойка лука Настой мяты перечной Настой морской капусты Снижение уровня холестерина плазмы Снижение уровня р-липопротеидов Сбор № 1: отвары плодов боярышника кр.-краен., шиповника коричного, рябины обыкн., настои травы зверобоя прдырявленного, кукурузных рылец. Сбор № 2: Соки свеклы обыкн., моркови, петрушки, укропа огородн. Сбор № 8: Настои листа мяты переч., кукур. рылец, травы хвоща полевого, сок свеклы, отвар плодов шиповника. Снижение уровня холестерина плазмы Снижение уровня (3-липопротеидов

Пб Настой кукурузных рылец Отвар корней солодки голой Настой листьев шалфея лекарствен. Настойка лука Настой мяты перечной Настойка чеснока Настой морской капусты Настой зверобоя продырявленного Снижение уровня холестерина плазмы Снижение уровня (3-липопротеидов Снижение уровня триглицеридов плазмы Сбор № 1: отвары плодов боярышника кр.-краен., шиповника коричн., рябины обыкн., настои травы зверобоя продырявлен., кукурузных рылец. Сбор № 2: Соки свеклы обыкн., моркови, петрушки, укропа огородн. Сбор № 8: Настои листа мяты переч., кукурузных рылец, травы хвоща полевого, сок свеклы обыкн., отвар плодов шиповника. Снижение уровня холестерина плазмы Снижение уровня Р-липопротеидов Снижение уровня триглицеридов плазмы

III Настой листьев шалфея лекарствен. Настой кукурузных рылец Отвар корня солодки голой Настойка лука Настой травы зверобоя продырявлен. Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня триглицеридов плазмы Сбор № 1: Отвары плодов боярышника кр.-краен., шиповника коричн., рябины обыкн., настои травы зверобоя продырявлен., кукурузных рылец. Сбор № 2: Соки свеклы обыкн., моркови, петрушки, укропа огородн. Сбор № 8: Настои листа мяты перечн., кукурузных рылец, травы хвоща полевого, сок свеклы обыкн., отвар плодов шиповника. Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня триглицеридов плазмы

IV Настой листьев шалфея лекарствен. Настой кукурузных рылец Отвар корня солодки голой Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня Сбор № 1: Отвары плодов боярышника, шиповника, рябины, настои травы зверобоя, кукурузных Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня

Настойка лука Настой травы зверобоя продырявлен. триглицеридов плазмы рылец. Сбор № 2: Соки свеклы, моркови, петрушки, укропа. Сбор № 8: Настои листа мяты, кукурузных рылец, травы хвоща, сок свеклы, отвар плодов шиповника. триглицеридов плазмы

V Настой листьев шалфея лекарствен. Настой кукурузных рылец Отвар корня солодки голой Настойка лука Настой травы зверобоя продырявлен. Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня триглицеридов плазмы Сбор № 1: Отвары плодов боярышника, шиповника, рябины, настои травы зверобоя, кукурузных рылец. Сбор № 2: Соки свеклы, моркови, петрушки, укропа. Сбор № 8: Настои листа мяты, кукурузных рылец, травы хвоща, сок свеклы, отвар плодов шиповника. Снижение уровня общего холестерина Снижение уровня триглицеридов плазмы

Гиперлипидем ия с синдромом пероксидации Настой морской капусты Настой листьев мяты перечной Сок свеклы обыкновенной Экстракт элеутерококка Настой цветков бессмертника песчаного Снижение уровня малонового диальдегида (МДА) Сбор № 4 : Настойка лука, настойк чеснока, настойка прополиса. Сбор № 8: Настои листа мяты, кукурузных рылец, травы хвоща, сок свеклы, отвар плодов шиповника. Снижение уровня МДА, диеновых конъюгат, Повышение уровня а-токоферола Повышение активности глутатионредуктазы фитопрепаратов:

- для коррекции На типа ГЛП рекомендуется использование фитопрепаратов снижающих уровень общего холестерина и [З-липопротеидов (настои кукурузных рылец, листьев мяты перечной, листьев шалфея, отвар корня солодки и сборов № 1, № 8);

- при Пб типе ГЛП оправдано применение препаратов, нормализующих уровни общего холестерина, р-липопротеидов и триглицеридов (настои кукурузных рылец, морской капусты, отвара солодки и сборов № 1, № 2, № 8);

- при ГЛП с выраженным синдромом пероксидации наиболее оправдано назначение фитопрепаратов с антиоксидантными свойствами (настои морской капусты, листьев мяты перечной, сок свеклы обыкновенной, экстракт элеутерококка и сборов № 8 и № 4) [таб.4.2.].

4. Разработанные оригинальные комбинации с выраженными гиполипидемическими и антиоксидантными эффектами (сбор № 1, сбор № 8) в условиях эксперимента целесообразно подвергнуть клиническому испытанию на предмет оценки эффективности и безопасности. Определить перспективы дальнейшего широкого применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Христич, Марина Николаевна, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айзиков М.И., Сыров В.Н., Курмуков А.Г. и др. Влияние полифенолов на липидный обмен при гиперлипидемии и атеросклерозе//Мед. журн. -1986.-№ 12.-С. 45-48.

2. Андреева А.И., Кожемякин Л-А., Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитурововй кислотой// Лабораторное дело. - 1988. - № 11. - С. 41-44.

3. Аничков H.H. Новые данные по вопросу о патологии и жтиологии атеросклероза (артериосклероза)// Русский врач. - 1915. - № 8. - С. 184186; №9. -с. 207-211.

4. Артемьева Г.Б., Ракита Д.Р., Узбекова Д.Г. и др.Влияние пармидина па процессы перекисного окисления липидов при коронарном атеросклерозе//Фармакология и токсикология. - 1990. - № 4. - С. 56-58.

5. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений.- Киев, 1976.

6. Белай И.И., Дунаев В.В., Тишкин B.C., Христич М.Н. и др. Изучение гиполипидемической и антиоксидантпой активности бессмертника песчаного/Вторая украинская научно-практическая конференция по народной и нетрадиционной медицине. Тезисы докладов. Днепропетровск, 1996 г. С. 69.

7. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963.

8. Велоцерковский М.В., Гуревич К.Я., Шумахер Р. и др.Использовапие препарата "Липостабил" в комплексной эффективной терапии клинических проявлений атеросклеротического процесса//Терапевт. арх. - 1993. - Т. 65. - № 8. - С. 32-36.

9. Богоявленский В.Ф. Коррекция функции внешнего и внутреннего дыхания, свертываемости крови и микроциркуляции у больных

атеросклерозом:Автореф. диср,... д. м. н. - Казань, 1970.

10. Борисова И.Г., Федорова Т.Н., Тревисани М. и др. Влияние а-карпетииа и ацетил а-карнетина на перекисное окисление липидов сыворотки крови in vitro/УЭксперим. и клин, фармакол. - 1992. - Т. 55. - № 3. - С. 2930.

11. Бровкович В.Н., Беневоленский Т.С. Нарушение функции саркоплазматического ретикулума при тотальной ишемии миокарда, защитное действие кверцетина//Кардиология, - 1987. - № 10. - С. 102105.

12. Бышевский А.Ш., Терсенев О.А.Биохимия для врача. Екатеринбург.¡Уральский рабочий, 1994. - 384 С.

13. Василенко А.Ю., Лисевицкая Л.И., Фролова Л.М. и др. О гиполипидемических свойствах желчегонных препаратов холосаса и фламина//Врачеб. дело. - 1983. - № 1. - С. 75-76.

14. Василенко Ю.К., Лисевицкая Л.В., Бандюкова В.А. Гиполипидемические свойства полифенольных соединений//Всесоюз.симп. по фенольным соединениям// Тез.докл. -1982.-С. 12-13.

15. Василенко Ю.К., Оганесян Э.Т., Лисевицкая Л.И. Получение и изучение физиологической активности титерпенового вещества, выделенного из отходов производства чебреца// Хим.-фарм. журн.- 1978. - № 9. - С. 6165.

16. Василенко Ю.К., Пономарев В.Д., Оганесян Э.Т. Сравнительное исследование гиполипидемических свойств тритерпеноидов//Хим.-фарм. жури,- 1981. - № 5. - С. 50-53.

17. Васильев A.B., Ли Хва Рен, Орехов А.Н. и др. Антиатеросклеротические свойства некоторых компонентов чая//Хим. -фарм. журн. - 1989. - № 9. -С. 1108-1110.

18. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в

19.

20,

21,

22,

23,

24,

25.

26.

27,

28,

29,

30

биологических мембранах. - lyf.: Наука, 1972. - 252 С. Восканян B.JI., Василенко IQ,JC., Пономарев В.Д. Гиполипидсмическис свойства сапарала и олеаноловой кислоты//Хим.-фарм. жури. - 1983. -№ 2. - С. 49-52.

Воскресенский О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз// Кардиология. - 1981. - № 6. - С. 118-122. Воскресенский О.Н. Свободнорадикальный путь окисления липидов и его роль в патологии артерий. - В кн.: Липиды в организме животных и человека. М., 1974. - С. 36-45.

Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н., Малик В.Б. Современные аспекты лечения атеросклероза// Врач. дело. - 1984. - Т. 8. - С. 4-10. Воскресенский О.Н., Туманов В.А. Ангиопротекторы. - Киев, 1982. - С. 56-72.

Гарбарець М.О., Западнгак В.Г. Фитотерапия//Вища шк. - 1987. - 318 С. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. - Новосибирск.: Наука, 1990.- 336 С.

Герц С.Д., Курган А. Патогенез атеросклероза коронарных сосудов// Физиология и патофизиология сердца/ Под ред. Н. Сперелакиса. Пер. с англ. - М.: Медицина, 1990. - Т.2. - С.399-428

Гордиенко А.Д., Комисаренко Н.Ф., Левченко В.В., Воскобойникова Т.Н.// Всесоюз. симпоз. по фенольным соединениям, 5-й. Тезисы докладов. - 1987. - Ташкент, 1982. - С. 32-33.

Грацианский H.A. Гиполипидемические средства// Кардиология. - 1994. - № 3-4. - С. 49-69.

Гусейнов Д.Я., Влияние пятипестичного боярышника на развитие экспериментального атеросклероза у кроликов// Фармакология и токсикология. - 1963. - Т. 26. - № 5. - С. 435-439.

Денисенко А.Д., Виноградов Ф.Г., Нагорнев В.А., и др. Взаимодействие

31. Донцов В.В., Донцов И.В. Лекарственные растения и продукты пчеловодства. - Н. Новгород, 1992. - 351 С.

32. Дорофеев А.Н., Акимов Ю.А., Григо И.В. Антиоксиданты растительного происхождения: распространения, свойства, возможные области применения//4-я Коиф. "Биооксидант". Тезис.докл. - 1993. -С.16-17.

33. Дорофеев А.Н., Хорт Т.П., Русина И.Ф. и др. Поиск антиоксидантов растительного происхождения и перспективы их использования//Сб.науч.тр.; Гос. Никит.бот.сад. - 1989. - Т. 109. - С. 4253.

34. Дрокина Е.Г., Василенко Ю.К. Сравнительная оценка гепапротекторных свойств флавоноидных препаратов//Пятигорский фарм. ин-т. - 1987. -16С.

35. Дунаев В.В., Тишкин B.C., Тржецинский С.Д. и др. Исследования противоишемического и антиоксидантного действия валепотриатов, выделенных из валерианы чесночколисшой//Фарм. и токе.- 1991. - С. 109-111.

36. Душкин М.Н., Зыков A.A., Пивоваров E.H. Влияние природных полифенольных соединений на окислительную модификацию ЛПНШБюлл.эксп.биол. и мед. - 1993. - Т. 116. - № 10. - С. 393-396.

37. Егоров В.Ю., Крашков С.А. Сравнительный анализ антиоксидантов липофильных препаратов крапивы двудомной, шиповника коричневого и облепихового масла//4-я Конф. "Биооксидант". Тез.докл. - 1993. - С. 16-17.

38. Ермолаев В.И. Атеросклероз (этиология, патогенез, диагностика, лечение//Врачеб. ведомости. - 1992. - № 3. - С. 38-47.

39. Жусупова Г.Е., Ержанова М.С., Рахимов К.Д., Верменичев С.М.

Биологически активны^ ; бромпроизводные природных окисфлавонов//Рац. использование растительных ресурсов Казахстана. -1986.-С. 313-215.

40. Зориков П.С. Антиоксидантрые свойства экстрактов из растении Дальнего Востока//Биол. исслед. на Горнотаеж. ст. - 1993. - № 1. -С.110-119.

41. Ибрагимов О.Б., Богоявленский В.Ф., Камбург P.A. и др. Современные возможности лекарственного лечения атеросклероза: применение средств с ангиопротекторным, антитромботическим и иммуиомодулирующим действием// Каз. мед. жури. - 1994. - № 6.

42. Иванов JI.B., Хаджай Я. И., Кошелева Л.П. и др.Сродство к биомембранам и некоторые особенности фармакокинетики соединений флавоноидной системы//Хим.-фарм. журн. - 1992. - Т.2. - С. 20-23.

43. Йорданов Д., Николов П., Бойчинов А. Фитотерапия// Медицина и физкультура. - 1976. - 340 С.

44. Казаков А.Л., Джумьтрко С.Ф., Компанцев В.А./Полифенольные соединения некоторых родов семейства бобовых и их биологическая активность//Всесоюз. симпоз. по фенольным соединениям, 4-й. Тезисы докладов. - 1982. - С. 20-21.

45. Ким С.М., Герелюк И.П., Румянцева Ж.Н. Сравнительный анализ гипохолестеринемического действия лекарственных растений:Обзор//Фармакология и токсикология. Респ. межвед. сб. -1991.-С. 98-104.

46. Кинтя П.К., Василенко Ю.К., Горянов Г.М. Поиск гипохолестеринемических средств в ряду стероидных гликозидов// Хим.-фарм. журн. - 1981. - №9. - С.55-59.

47. Киселева Т.Л. Рябина (арония) черноплодная//Мед.помощь. - 1994. - № 4.-С. 53-56.

48. Климов А.Н. Атеросклероз // Превентивная кардиология / Под ред.

Г.И.Косицкого.-М.: Медицину 1987, - С. 239-316.

49. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза// Труды 16-ой конф. ФЕБО. - М.: Наукр. - 1987. - С. 119-125.

50. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогепеза и концепция модифицированных липопротеидов/ЛЗестн. АМН СССР. - 1990. - № 11. - С.30-36.

51. Климов А.Н. Иммупобиохимические механизмы развития атеросклероза//Вестн. АМН СССР. - 1974. - № 2. - С.29-36.

52. Климов А.Н., Гуревич B.C., Никифорова A.A. и др. Антиоксидантная активность линопротеидов высокой плотности// Бюлл. экспер. биол. -1992. -Т.108. -№7.-С. 40-42.

53. Климов А.Н., Денисенко А.Д. О роли иммунных комплексов липопротеид - антитело в атерогенезе// Успехи соврем, биол. - 1988. -Т.106. - С. 279-289.

54. Климов А.Н., Климова Т.А., Петрова Л.А., Полякова Э.Д. Торможение биосинтеза холестерина производными мевалоиовой кислоты// Биохимия. - 1971. - Т. 36. - С. 851-856.

55. Климов А.Н., Кожемякин Л.А., Плесков В.М., Андреева Л.И. Антиоксидантный эффект липопротеидов высокой плотности при перекисном окислении липопротеидов низкой плотности// Бюлл. экспер. биол, - 1987. - № 5. - С. 550-552.

56. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Современные представления о патогенезе атеросклероза в свете развития идей Н.Н.Аничкова (к столетию со дня рождения)//Арх. пат. - 1985. - № 6. - С. 12-23.

57. Климов А.Н., Никифорова A.A., Плесков В.М. и др. Защитное действие липопротеидов высокой плотности, их подфракций и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы в перекисиой модификации липопротеидов низкой плотности// Биохимия. - 1989. - Т. 54. - С. 118123.

58. Климов А.Н., Никудьчева И.Г, Липиды, ляполротеиды и атеросклероз. -С.-Петербург.: Питер, 1995. - С. 294.

59. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопротеидемин и атеросклероз. - Л.: Медицина, 1984. - 166 С.

60. Климов М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. - М.: Медицина, 1969. - С. 162-163.

61. Коган B.C., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. - М., 1986. - С. 63-64.

62. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. -Минск, 1982.-366 С.

63. Константинова Т.Г. Влияние экстракта корня солодки на процессы перекисного окисления липидов при экспериментальной гиперлипидемии. Изучение и использование солодки в народном хозяйстве СССР//Материалы науч.сообщ. 4 симп. - 1991. - С. 150-151.

64. Кузнецов A.C., Миссюль Б.В., Парфенова Н.С. Модификация липопротеидов плазмы крови продуктом перекисного окисления липидов - гексеналем// Бюлл. экспер. биол. - 1989а. - Т. 107. - № 3. - С. 294-296.

65. Кузнецов A.C., Парфенова P.C., Денисенко А.Д, и др. Перекисная модификация липопротеидов низкой плотности у пациентов с гипертриглицеридемией и ишемической болезнью сердца // Укр. биохим. журн. - 1990. - Т.62. - № 3. - С. 48-53.

66. Кукес В.Г., Машковский М.Д., Пасхина Т.С. О механизме действия и клинической эффективности нового отечественного препарата пармидипа у больных атеросклерозом и пшемической болезнью сердца//Кардиология. - 1978. - № 10. - С. 61-68.

67. Ладынина Е.А., Морозова P.C. Фитотерапия//Медицина. - 1987. - 206С.

68. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 С.

69. Ланкин В.З., Закирова А.Н., Касаткина Л.В. и др. Перекиси липидов и

атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления, липидов в крови больных ишемической болезнью сердца// Кардиология. - 1979. -№ 10. -С.69-72.

70. Ланкин В.З., Тихазе А.К., {Сотелевцева Н.В. Перекиси липидов и атеросклероз// Кардиология. - 1976. - № 2. - С. 23-30,

71. Левченко В.А., Гсрелюс Р.И., Сердюк H.H. и др.Влияпие а-токоферолп в сочетании с финоптином на содержании гидроперекисей липидов в липопротеидах плазмы и функциональную активность иромбоцитов у больных со стабильной стенокардией напряжения//Кардиология - 1989. - № 6. - С. 25-28.

72. Лекарственные растения Сибири для лечения сердечно-сосудистых заболеваний/ Н.В.Казаринова, М.Н. Ломоносова, В.М. Триль и др. -Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1991. - 240 С.

73. Лекарствоведение в тибетской медицине/Асеева Т.А., Дашиев Д.Б., Кудрин А.Н. и др. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1989. - 192 С.

74. Леонтьева Т.П., Казаков А.Л., Рыженков В.Е. и др. Влияние суммы флавоноидов из клевера красного и нута обыкновенного на содержание липидов в крови и печени крьтс//Вопр.мед.химии. - 1979. - № 4. - С. 444447.

75. Лисевицкая Л.И., Шинкаренко А. Л. Влияние кверцетина и флавоноидных препаратов из желтого и кавказского рододендронов на изменение некоторых показателей холестеринового обмена у белых крыс с экспериментальной гиперхолестеринемией//Биол.науки. - 1968. -№ 12. - С.50-52.

76. Лопухин Ю.М. , Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. - М.: Медицина, 1983. - 352 С.

77. Лопухин Ю.М., Арчаков А.Н. Атеросклероз, холестериноз: новые диагностические и лечебные подходы//Клин. медиц. - 1991 - Т. 69. - С. 37-40.

78. Лопухин Ю.М., Сдвигова А.Г,, Торховская Т.И. и др. Антиатерогенное действие кукурузного масла при экспериментальном атеросклерозе//Бюлл.экспер.биологии и медицины. - 1992, - Т. 113. - № 5.-С. 476-478.

79. Лякишев A.A. Ловастатин - новый атеросклеротический препарат. Обзор//Клин. фармакология. - 1994. - Т. 3. - № 3. - С. 57-60.

80. Лякишев A.A., Кухарчук В.В., Титов В.Н. и др. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной гиперхолестеринемии. Многоцентровое исследование// Кардиология. -1993.-№ 1.-С. 48-54.

81. Макаренко А.Б. Клиническая классификация растительных лекарственных средств//Врач. дело. - 1994. - №3,4. - С. 47-51.

82. Максимов О.Б., Горовой П.Г. Антиокидантная активность листьев и коры побегов деревьев и кустарников Приморского края//Растит. ресурсы, - 1995.- 31.-№ 1.-С. 61-66.

83. Максютина Н.П. Растительный антиоксидант кверцетил и перспектив!,i его использования в медецине//Хим.-фарм. журн. - 1993. - № 4. - С. 8083.

84. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. - М.: Мир, 1993.-Т. 1.-С. 160-162.

85. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. -Саратов, 1991.- 543 С.

86. Машковский М.Д., Лакин K.M., Овнатанович М.С. и др. Влияние пармидиг-га [пиридинол-карбамата] на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринализ// Бюлл. экспер. биол. - 1976. - № 3. -С. 322-324.

87. Мезенова Т.Д. Гиполипидемическое действие экстракта корпя солодки//Хим.-фарм. журн. - 1983. - №4. - С. 432-435.

88. Методы биохимических исследований/Под ред. М.И. Прохоровой. - Л.,

1982.-С. 181-183.

89. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. - М.: Медицина. -1988.-480 С.

90. Муравьева Д.А. Фармакогнозия/УМедицина. - 1991. - 560С.

91. Иажмутдииов К.И., Мавляиор И.Р., Умарова Э.Ф. и др. Влияние а-токоферола и никотинамида на перекисное окисление липидов и активность антиоксидантной системы в легочной ткани недоношенных крысят//Эксперим. и клинич. фармакол. - 1993. - Т. 56. - № 5. - С. 28-30.

92. Новикова И.И., Банин В.В., Куликов В.В. и др. Физикохимические аспекты атеросклероза. - М., 1986. - С. 59-70.

93. Нуралиев Ю.Н., Зубайдова Т.М. Гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие эфирного масла душицы мелкоцветковой// Хим.-фарм. журн, - 1994. - № 10. - С. 63-64.

94. Оганов Р.Г., Чазова JI.B. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца/Под ред. А.Н. Климова. - Л., 1989. - С. 133-141.

95. Окуневич И.В., Клюева H.H., Соловьева М.А. и др. Гиполипидемическая активность веществ природного происхождения// Экспериментальная клиническая фармакология. - 1992. - № 5. - С. 44-47.

96. Орехов А.Н. Пивоварова Е.М. Чеснок, как сердечно-сосудистое лекарственное средство//Ангиология и сосудистая хирургия. - 1995. - Л1> 1.-С. 158-162.

97. Орехович А.Н. Современные методы в биохимии. - М., 1977. - 391 С.

98. Парфентьева Е.Г. Влияние урсоловой кислоты и ее производных на липидный обмен в условиях экспериментального атеросклероза//Хим.-фарм .жури. - 1979. - № 4. - С. 10-15.

99. Петков В. Современная фитотерапия//Медицина и физкультура. - 1988. - 504С.

1Ш Поздняков О.М., Клименко Е.В., Кабозева Л.П. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в регул яторной и

микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза//Бюлл. эксп, биол. мед. - 1993. - Т. 115. - № 3. - С. 242244.

101. Попов A.B., Виноградов А.Г. Роль нерегулируемого захвата модифицированных липопротеидов клетками в развитии атеросклероза// Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза/ Под ред. А.Н. Климова. - Л.: АМН СССР, 1985. - С. 48-64

102. Попов Я.Г. Лекарственные растения в народной мсдициие//Здоровье. -1969.-240С.

103. Рудакова-Шилина Н.К., Матюхова Н.П. Оценка антиоксидантной системы организма//Лаб. дело. - 1982. - № 1. - С. 19-22.

104. Рыженков В.Е., Ремезова О.В., Трюфанов В.Ф. и др. Эффективность веществ антигипоксического действия при экспериментальной гиперлипидемии//Экспериментальная клиническая фармакология. -1992. -№ 5.- С. 39-41.

105. Рыженков В.Е., Тарарак Э.М., Хечинашвили Г.Г., Мосина И.В.//Бюлл. экспер. биол. - 1976. - Т.81. - № 5. - С.558-559.

106. Скульте И.В. Влияние глицерина на показатели липидного обмена//Хим.-фарм. журн. - 1980. - № 9. - С. 13-18.

107. Соколов С.Я., Заматаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. - М.,1990. - 427 С.

108. Соколова Л.М. Влияние сапонинов диоскореи кавказской и синюхи голубой на развитие экспериментального атеросклероза у кроликов//Лекарственные средства из растений. - 1962. - С. 113-131.

109. Соколова Л.Ii. Сравнительное фармакологическое изучение полиспонинов и диосгюнинов//Матер.Всесоюз.научлсонф. по фармакол. и клин, изучению лек. Препаратов из растений. - 1972, - С. 40-41.

ПО. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот//Современные методы

биохимии/Под ред. Орехоцрча В.И. - М,: Медицина, 1977. - С. 63-64.

111. Стальная И,Д, Гаришвидн Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты// Современные методы биохимии/Под ред. Ореховича В.Н. - М,: Медицина, 1977. - С. 66-68.

112. Сторожок Н.М., Друлле А.Я., Логин Я.Я. и др. Антиоксидантная активность природных и синтетических хинонов// Вопр.мед.химии. -1995. - № 1. - 16 С.

113. Тенцова А.И., Лебедева-Косова Т.А. Стероидные гликозиды как биологически активные вещества//Фармация. - 1985. - №3. - С. 81-86.

114. Тертов В.В., Собенин И.А., Назарова В.Л. и др. Взаимодействие множественно-модифицированных (дескалироваиных) ЛПНГТ, выделяемых из крови больных атеросклерозом, с клет. Рецепторами//Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1994. - Т. 118. - № 1. - С. 5355.

115. Тишкин B.C., Белай И.М., Христич М.Н. и др. Сравнительная оценка эффективности антиатеросклеротического действия лекарственных препаратов растительного происхождения /Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Сборник тезисов 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов. - г. Волгоград, 1995 г. - С. 437.

116. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. - Швейцария: MSD merck Sharp & Dohme Chibret, 1990. - 255 С.

117. Турова А.Д., СоколоваЛ.Н., Искандеров Г.Ю. и др. К фармакологии сапонинов иглицы гирканской//Материалы Всесоюз.науч.конф. по фармакол. и клин, изучению лекарственных препаратов из растений. -1972.-С.48-49.

118. Ухина Т.В., Калмагамбетова Г.Ж. Влияние эстрадиола на перекисное

окисление липидов в коже//Бюлл. эксп. биол. мед. - 1993. - Т. 115. - № 4. - С. 362-364.

119. Хаджай Я.И., Королев В.Ф. К фармакологии кверцетина// Фармакология и токсикология. - 1962. - № 2. - С. 71-72.

120. Христич М.Н., Белай И.М., Сорокин О.И. и др. Исследование гиполипидемической активности препаратов природного происхождения/Современные вопросы медицины. Тезисы XXXI научно-практической конференции врачей Ульяновской области. -Ульяновск, 1996 г. - С.

121. Христич М.Н., Белай И.М., Еникеев Э.Ш. и др. Сравнительная оценка гиполипидемического и антиоксидантного действия препаратов растительного происхождения/Актуальные проблемы экспериментальной биологии и теоретической медицины/Под. ред. д.б.н., профессора Сыча В.Ф. - Средневолжский научный центр, 1996 г. -С. 138-141.

122. Христич М.Н., Бурба C.B., Катикова О.Ю. и др. Исследование гиполипидемического и антиоксидантного действия препаратов растительного происхождения и их комбинаций/Современные вопросы практической медицины. Тезисы докладов XXXIII научно-практической конференции врачей Ульяновской области. Ульяновск, 1998 г. - С.213-214.

123. Хушбактова З.А., Сыров В.Н., Кулиев 3. Исследование гиполипидемических свойств полимерных проантоцианидинов из растений, используемых в народной медицине//Хим.-фарм. журн. -1989. - 23,№9.-С. 1111-1115.

124. Хушбактова З.А., Сыров В.Н.// Всесоюз. симпоз. по фенольным соединениям, 5-й. Тезисы докладов. - 1987. - С. 118-119.

125. Чазов Е.И., Климов А.Н.Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца/ Под ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова. - М., 1980. - С. 3-8.

126. Чазов Е.И., Смирнов В.П., Репин B.C. и др. Липопротеиды высокой плотности - модулятора взаимодействия липопротеидов низкой плотности с клетками сосудистой стенки человека в культуре. - В кн.: Липопротеиды высокой; плотности и атеросклероз/Под ред. А.Н.Климова и Р.И.Леви. - М, 1983. - С.147-158

127. Чебан И.Н., Димогло A.C., Берсукер И.Б. и др. Структурные особенности стероидных гликозидов и их связь с гипохолестеринемической и антимикробной активностью// Хим.-фарм. журн. - 1985. - № 10. - С. 1218-1220.

128. Чирков А.И., Серый B.C. Лекарственные сборы. - М.: Медицина, 1993. -288 С.

129. Чистякова A.M., Фролова Ю.В., Трюфанов В.Ф. и др. Гиполипидемическое действие водорастворимых энтеросарбентов холестерина и желчных кислот в эксперименте// Экспериментальная клиническая фармакология. - 1992. - № 5. - С. 41-44.

130. Чхве Тхэсоп. Лекарственные растения. - М., 1987. - С.20-35.

131. Шварц Т.ЯЛ Хим.-фарм. журн. - 1977. - № 11. - С. 139-143.

132. Шилина Н.К., Чернавина Г.В. Показатели конъюгированных диенов и диенкетонов в плазме крови больных с осложненной и неосложненной формой холецистита//Лабор. дело. - 1979. - № 7. - С. 400-402.

133. Шилина Н.К., Чернавина Г.В., Маслова Л.А. Количественное определение продуктов перекисного окисления липидов сыворотки крови практически здоровых лиц методом УФ-спектроскопии//Лабор. дело. - 1978.-№3,-С. 140- 142.

134. Шумахер Р., Гундерманн К.-Й., Шпайдер Э. Липостабил: фитотерапевтический препарат из соевых бобов, снижающий содержание липидов и обладающий антиатерогенными

свойствами//Обзор: Состояние и перспективы разработки препаратов для диагностики вируснцх генатипов и инфекций, управляемых специальными средствами профилактики. - Пермь, 1993. - С. 4-9.

135. Щеглов В.В. Изучение ацтифунгальной активности титерпеноидов. Стероидов и их гликозидов//Автореф.дис....канд.мед.наук. - 1977. - 16С.

136. Эпидемиология и факторц риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н.Климова.- Л.: Медицина, 1989. - 174 С.

137. Яковлев В.М., Долгих В.Т., Яковлева Т.А., Денисова И.А, Кверцетии, как средство профилактики кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов//Биол.физиология и эксперим. терапия. - 1986. - № 2. - С. 68-71.

138. Alam R., Yatsu F.M., Tsui L., Alam S. Receptor-mediated uptake and "retroendocytosis" of high-density lipoproteins by cholesterol - loaded human monocyte-derived macrophages: possibl role in enhancing reverse cholesterol transport// Biochim. Biophys. Acta. - 1989. - V. 1004. - P. 292299

139. Alberts A. HMG-Co reductase inhibitors - the development// Atherosclerosis. Rev.- 1988.-V.18.-P. 123-131.

140. American Heart Assotiation. Coronary Risk Handbook. Essimating Risk of Coronary Heart Disease in Daily Practice// American Heart Assotiation. -1973,-P. 1-50

141. Apitz-Castro R., Cabrera S., Cruz M.R. Effect of garlic extract and of three pure components isolated from in on human platelet aggregation, anichidonate metabolism release reaction and platelet ulrastructure//Thromb. Res. - 1983,-V. 32. - P. 155-169.

142. Assman G., Schulte H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM Experience)// Am. J. Cardiol. - 1992. - V.70. - P. 733-737.

143. Assman G., Von Eckrardstein A., Funke H. Disorders of the high-density

lipoprotein metabolism.// Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease/Ed. by G. Assman. - Munich: MMV Medizin Verlag, 1993. - P. 195223.

144. Auer W., Eiber A., Hertkorp E. Hypertension and hyperlipidemia: garlic helps in mild cases//Br. J. Clin. Pract. - 1990. - V. 44. - P. 3-6.

145. Aye R.D. Garlic preparations and processing (Symposium)//Cardiology in Practice. - 1989. - V. 7. - P. 4-5.

146. Badimon J.J., Fuster V., Badimon L. Role of high densuty lipoproteins in the regression of atherosclerosis// Circulation. - 1992. - Suppl. III. - V.86. - № 6. - P. III-86-III-94.

147. Barbir M., Wile D., Trayner I., Aber Vr., Thompson Gr: High prevalence of hipertiglyceridaemia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease//Br.Heart J. - 1988.-V.60,- P. 397-403.

148. Beaumont J., Carlson L., Cooper G. et al. Classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinemias// Bull. WHO. - 1970. - V. 43. - P. 891-908.

149. Beaumont J.L., Carlson L.A., Cooper G.R. et al. Classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinemias// Bull. Wld. Health Org. - 1970. -V.43. - P.891-915.

150. Benditt E.P., Benditt J.M, Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1973. - V. 70. -P.1753-1756.

151. Bernini F., Bellosta S., Corsini A. et al. Cholesterol regulation of HDL binding/ZAtheroscler. Rev. - 1993. - V. 24. - P. 99-109.

152. Blankenhorn D., Nessim S., Johnson R. et al. Beneficial effect of combined colestipolniacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass graft// JAMA. - 1987. - V.257. - P. 3233-3240.

153. Block E. The organosulfur chemistry of the Genus Allium-Implications for the organic chemistry in sulfur. A comprehensive account of the organosulfur chemistry of garlic//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1992. - V.31. - P. 1135-

154. Boulanger C.M., Tanner F,C., Bea M.-L. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endothelin from human and porcine endothelium// Circulation Res. - 1992. - V. 70. - P. 1191-1197.

155. Bo wry V.W., Stanlay K.K., Stocker R. Tilth density lipoprotein is the major carrier of lipid hydroperoxides in human blood plasma from fasting donors//Proc. Natl. Acad. Sci, USA. - 1992. - V. 89. - P. 10316-10320.

156. Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N. et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study Results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patientswith moderate hypercholesterolemia// Arch. Intern. Med. - 1991. - V. 151. - P. 43-49.

157. Brown M.S., Alberts J.J., Fischer L. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in man with hagh levels of apolipoprotein B//N. Engl. J. Med. - 1990. - V. 323. - P. 1289-1298.

158. Brown M.S., Goldstein J.L. How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis// Sci.Amer. - 1984. - V. 251. - P. 58-66.

159. Brown M.S., Goldstein J.L. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implacations of cholesterol deposition in atherosclerosis// Ann. Rev. Biochem. - 1983. - V. 52. - P. 223-261.

160. Brown M.S., Goldstein J.L. Scavenging for receptors// Nature. - 1990. -V.343. - P. 508-509.

161. Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor concept: clinical and therapeutic implications// Atheroscler. Rev. - 1988. - V. 18. - P. 85-93.

162. Brown M.S., Goldstein J.L., Krieger M. Et. Al. Reversible accumulation of cholesteryl esters in macrophages// J. Cell Biol. - 1979. - V. 82. - P. 597-613.

163. Brown M.S., Herz J., Cowal R.C., Goldstein J.L. The LDL receptor- related protein (LRP): double agent or decoy?//Curr. Opin. Lipidol. - 1991. - V. 2. -P. 65-72.

164. Brown M.S.,Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol

homeostasis// Science. - 198<5. - V. 232. - P. 34-47.

165. Burstein M., Samaille J.//Clin,Chim.Acta. - 1960. - V. 5. - P. 609-611.

166. Cabin H., Scywartz D., Virjriani R. et al. Type III hyperlipoproteinemia: quantification, distribution, and nature of atherosclerotic coronary arterial narrowing in five necropsy patients//Am. Heart. J. - 1981.- V. 102. - P. 830835.

167. Canner P., Berge K., Wenger N. et al. Fifteen year mortality in coronary drug project patients: long-term benefit with niacinII J. Am. Coll. Cardiol. - 1986. -V. 8.-P. 1245-1255.

168. Carlson L.A, Bottiger L.E : Risk facktors for ischaemic heart disease in men and women. Results of the 19-year follow-up of the Stockholm Prospective Study//Acta Med. Scand - 1985,-V. 218.- P.207 - 311.

169. Castelli W.B., GarrisonR.J., Wilson P.W.F. et al. The incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framinghman Study // JAMA. - 1986. - V.256. - P.2835 - 2838.

170. Cesarone M., Laurora G., de Sanctis et al. Progression of arterial wall lesions evaluated by ultrasound biopsy in asymptomatic subject and diabetics and hyperlipidaemics subject and diabetics and hyperlipidaemics treated with bezafibrate. A 4 year follow-up//Minevra Cardioangiol. - 1992. - V 40. - P. 15-20.

171. Chin J.H., Azhar S., Iioffman B.B. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins// J. Clin. Invest. - 1992. - V. 89. - P. 10-18.

172. Chisaka A., Matsuda H., Kubomura Y. et al. The effect of crude on experimental hypercholesterinemia//Chtm. And Pharm. Bull. - 1988. - V. 36. -№ 1. - P. 227-233.

173. Chutani S., Bordia A. The effect of fried vs. raw garlic on fibrinolytic activity in man//Atherosclerosis. - 1981. - V. 38. - P. 417-421.

174. Ciurdaru V., Osiano D., Joldos E., Ciurdaru G. Antioxidative activity of

some vegetal materials//Rev. rpum. biochim. - 1992. - V. 2. - P. 101-105.

175. Committee of principal investigators: WHO cooperative trial in the primary prevention of isehaemic heart diease using clofibrate to lower serum cjlesterol: mortality follow-up// Lancet. - 1980. - P. 379-385.

176. Condor Si., Condor We., Sexton G., Calvin L., Bacon S: The effects of age body weight and family relationships on plasma lipoproteins and lipids in men, women and children of randomly selected families// Circulation. -1982. - V.65. - P. 1290-1298.

177. Cowan Ld., Wilcosky T., Criqui Mh., Barret-Connor E., Suchin-Dram Cm., Wallase R., Laskarzewski P., Walden C: Demographic, behavioural, bochemical and dietary correlates of plasma triglycerides. Lipid Research Clinics Programm Prevalence Stud// Arteriosclerosis. - 1985. - V.5. - P.466-480.

178. Davics M.J. , Thomas A: Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac ischaemic death// N. Engl. J. Med. 1984.- V.310.- P. 1137 -1140.

179. Davignon J., Gregg Re., Sing Cf: Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis// Arteriosclerosis. - 1988. - V. 8. - P. 1-21.

180. Duguid J. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of coronary atherosclerosis// J.Pathol. - 1946. - V.58. - P.207-209.

181. Dumont J.M. Effect of Cholesterol Reduction by Simvastatin on Progression of Coronary Atherosclerosis - Design, Baseline Characteristics, and Progress of the Multicenter Anti-atheroma Study (MAAS)//Controlled Clin. Trials. -1993. -V. 14. - P. 209-228.

182. Durrington P.N. New ideas about the role of HDL//Lipoproteins and the Pathogenesis of Atherosclerosis/Ed. by J. Shepherd, C.J. Packard., S.M. Browhlie. - Elsevier Scince Publishers. - 1991. - P. 115-120.

183. Durrington P.N., Ishola M., Hunt L., Arrols S.: Apolipoproteins(a), Al and B and parental history in men with early onset ischemic heart disease// Lancct.-

1988. -P.1070-1073.

184. Eisenberg S. Effects of diets find drugs on plasma HDL// Atheroscler. Rev. -1993.-V. 24. -P. 151-160.

185. Enstrom J., Kanin L., Klein M- Vitamin C intake and mortality amoung a sample of the United States population// Epidemiology. - 1992. - V.3. - 194202.

186. Esterbauer Ii., Puhl H., Diebpr-Rotheneder M. et al. Effects of antioxidants on oxidative modification of KDK// Annals Med. - 1991. - V. 23. - № 5. - P. 573-581.

187. Expert panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults//Arch. Intern. Med. - 1988. - V. 148. - P. 36-69.

188. Ferder L.F., Bertolami M.C., Giannini S.D. et al. A Multicenter Comparative Trial of Lovastatin and Pravastatin in the Treatment of Hypercholesterolemia// Am. J. Cardiol. - 1993. - V. 71. - P. 810-815.

189. Final report on the aspirin component of the ongoing physi-cian's health study//N. Engl. J.Med. - 1989. - V. 321. -P. 129-135.

190. Fogelman A.M., Scechter I., Seager J. et al. Malondialdehide alteration of low density lipoproteins leads to cholesterol ester accumulation in human monocyte macrophages// Proc. Nat. Acad, Sei. USA. - 1980. - V. 77. - P. 2214-2218.

191. Fox P.L., Chisholm D.W., DiCorletto P.E. Lipoprotein-mediated inhibition of endothelial cell production of platelet-derived growth factor-like protein depends on free radical lipid peroxidation// J. Biol. Chem. - 1987. - V. 262. -P. 6064-6054.

192. Franceschini G., Bernini F., Michelagnoli S. et al. Lipoprotein changes and increased affinity of LDL for their receptors after acipimox treatment in hypertriglyceridemia// Atherosclerosis.- 1990. - V. 81. - P. 41-49.

193. Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. Fat Transport in lipoproteins. An

integrated approach to mtchanisms and disordders// New- Engl. J. Med. -1967. - V.276. - P. 32, 94, 148, 215, 273.

194. Friclc M., Elo O., Haapa K., Htmonen O. et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial wuth genifibrpsil in middle-aged mtn with dyslipidaemia//N. Tngl. J. Med. - 1987.-V. 317,-P. 1237-1245.

195. Furberg C.D, Byington R.P. for the ACAPS Group//Circulation. - 1993. - V. 88 (Part2) - P. 2073-2074.

196. Gaziano J., Manson J., Ridker P. et al. Btta-caroten therapy for chronic stable angina//Circulation. - 1990. - V. 82. - № 3. - P. 201.

197. Gebhardt R. Multiple inhibitory effects of garlic extracts on cholesterol biosynthesis in hepatocytes//Lihids. - 1993. - V. 28. - P.613-619.

198. Getz G.S., Vesselinovitch D. Wissler R W. A dinamic pathology of atherosclerosis // Amer. J. Med. - 1969. - P.46 - 657 - 673

199. Ginsberg H.B., Le N.-A., Short M.P. et al. Suppression of apolipoprotein B production during treatment of cholesterol storage disease with lovastatin: Implication for prodaction of apolipoprotein B synthesis// J. Clin. Invest. -1987.-V. 80.-P. 1692-1697.

200. Glavind J., Hartmann S., Clemmesen J. et al. Studies on the role of lipid peroxides in human pathology. II. The presence of peroxidized lipids in the atherosclerosis// Arch. Pathol. - 1952. - V. 30. - P. 1-19.

201. Glueck C., Ford S., Scyeel D., Steiner P. Colestipol and cholestyramine resin. Comparative effects in familial type II hyperlipoproteinemia// JAMA. -1972,-V. 222.-P. 676-681.

202. Gofman J., Rubin L., McGinley J., Jones H. Hyperlipoproteinemia//Am. J. Med. - 1954. -V. 17. - P. 514-520.

203. Goldstein J.L., Anderson R.G., Buja L.M. et al. Overloading human aortic smooth muscle cells with low density lipoprotein-cholcsteryl esters reproduces features of atherosclerosis in vitro// J. Clin. Invest. - 1977. - V. 59. - P. 1196-1202.

204. Goldstein J.L., Brown M.S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA reductase, two piembrane proteins that regulate the plasma cholesterol//J. Lipid Res. - 1984. - V.25. - P. 1450-1461.

205. Goldstein J.L., Brown M.S. The Low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis//Ami. Rev. Biochem. - 1977. - V. 46. - P. 897-930.

206. Goldstein J.L., Ho Y.R., Brown M.S. et.al.Cholesteryl ester accumulation in macrophages resulting from receptor-mediated uptake and degradation of hypercholesterolemic canine |3-very low density lipoproteins// J. Biol. Chem.

- 1980. - V.255.-P. 1839-1848.

207. Gotto A. Dyslipidemia and atherosclerosis// Circulation. - 1993. - V. 87. - P. 54-59.

208. Grainer D., Kirschenrol H., Metcalfe J. et al. Proliferation of human smooth muscle cells promoted by lipoprotein (a)//Science.- 1993. - V. 260. - P. 16301636.

209. Grossman M., Lupten P., Raper S. et al. Ex vivo therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolemia//Atherosclerosis. - 1994. - V. 109. -P. 105-106.

210. Grundy S.M., Dietary treatment of hyperlipidemia. In Hypercholesterolemia and Atherosclerosis. Pathogenesis and Prevention/Ed. by Steinberg D., Olefsky J.M. - New York.: Churchill Livingstone, 1987,- P. 169-193.

211. Gurakar A., I-Ioeg J., Kostner G., Papadopoulos N., Brewer Ii. Levels of lipoprotein LP(a) decline with neomycine and niacin treatment//Ateroslerosis. - 1985. - V. 57. - P. 293-301.

212. Havel R. Typing of hyperlipoproteinemias// Atherosclerosis. - 1970. - V. 11.

- P. 3-6.

213. Havel R.J., Hunninghake D.B., Illingworth D.R et al. Lovastatin (Mevinolin) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia// Ann. Intern. Med. - 1987.-V. 107. - P. 609-615.

214. Hazzard W., Goldstein J., Schrott H. et al. Hyperlipidemia in coronary heart

disease. III. Evaluation of phenotypes of 156 genetically defined survivors of myocardial infarction//J. Clin, Invest. - 1973. - V. 52. - P. 1569-1577.

215. Heincke J.W., Rosen H., Suzuki L.A., Chait A. The role of sulfurcontaining amino acids in superoxide production and modification of low density lipoproteins by arterial smooth muscle cells//J. Biol. Chcm. - 1987. - V. 262. -P. 10098-10103.

216. Iieinke H., Betz T. Effects of dietary garlic supplementation in a rat model of atherosclerosis. Arzeneimittelfoschung//Drug.Res. - 1994. - V. 44. - P. 614617.

217. Heiss G., Tamir I., Davis Ce., Tyroler Ha., Rifkind Bm., Schonfeld G., Jacobs D., Franitz Id.: Lipoprotein cholesterol distributions in selected North American populations: the Lipid Research Clinics Programm Prevalence Stud// Circulation 1980. - V.61. - P.302-315.

218. Henriksen T., Mahoney E.M., Steinberg D. Enhanced macrophage degradation of biologically modified low density Iipoprotein//Atherosclerosis. - 1983. - V. 3. - P. 149-156.

219. Hessler J.R., Morel D.W., Lewis., Chisolm G.M. Lipoprotein oxidation and lipoprotein induced cytotoxicity// Arteriosclerosis. - 1983. - V.3. - P. 215222.

220. Hoeg J., Schaefer E., Romano C. et al. Neomycin and plasma lipoproteins in type II hyperlipoproteinemia// Clin. Pharmacol. Ther. - 1984. - V. 36. - P. 555-565.

221. Hoff H.F., O'Neil J. Chisolm G.M., Cole T.B. et al. Modification of low density lipoprotein with 4-hydroxynonenal induces uptake by macrophages// Atherosclerosis. - 1989. - V. 9. - P. 538-549.

222. Hoff H.F., O'Neil J. Extract of human atherosclerotic lesions csn modify low density lipoproteins leading to enhanced uptake by macrophages//Atherosclerosis. - 1988. - V.70. - P. 29-41.

223. Iiolzgartner H., Schmidt U., Kuhn U. Comparison of the effecacy and

tolerance of garlyc preparation versus bezafibrate//Drug. Res. - 1992. - V. 42. -P. 1473-1477.

224. Illingworth D.R. Drug therapy of hypercholesterolemia// Clin. Chem. - 1988. - V.34. - P. 123-132.

225. Illingworth D.R., Bacon S.P., Larsen K. Long-term experience with HMG-CoA reductase inhibitors in the therapy of hypercholesterolemia// Atherosclerosis Rev. - 1988. - V.18. - P. 161-187.

226. Illingworth D.R., Bacon S.P., Pappu A.S. et al. Comparative hypolipidemic effects of lovastatin and fluvastatin in heterozygous familial hypercholesterolemia: Doubleblind trial// Atherosclerosis. - 1994. - V. 109. -№1,2.-P. 255.

227. Innerarity T.L. Low density lipoprotein receptor-ligand interaction// Atheroscler. Rev. - 1990. - V. 20. - P. 91 -101.

228. Isensee H., Rietz B., Jacob R. Cardio-protective actions of garlic. Arzeneiniittelfoschung//Drug. Res. - 1993. - V. 43. - P. 94-98.

229. Jackson R.L., Gotto A.M. Hypothesis concerning membran structure cholesterol and atherosclerosis//Atheroscler. Rev. - 1976. - V.l. - P. 1-22.

230. Jackson R.L., Morrisett J.D., Gotto A.M., Segrest J.P. The mechanism of lipidbinding by plasma lipoproteins// Mol. Cell. Biochem. - 1975. - V.6. -P.43-50.

231. Jowsufzai S.Y.K., Siddigi M. 3-Hydroxy-3 Methyglutaric Acid and Experimental Atherosclerosis in Rats// Experientia. - 1976. - V.32. - № 8. -P. 1033-1034.

232. Kane J.P., Malloy M.J., Ports T.A. et al. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of favilial hypercholesterolemia with combined drug regimens//JAMA. - 1990. - V. 264. - P. 3007-3012.

233. Kardinaal A., van-T-Veer-P., ICoki F. et al. EURAMIC Study antioxidants, miocardial infarction and breast cancer. Design and main hypothesis// Eur. J. Clin. Nutr. - 1993. - V. 47. - №2. - P. 63-72.

234. Kesaniemi Y., Grundy S. Influence of gemlibrosil and clofibrate on metabolism of cholesterol ancj plasma triglycerides in man// JAMA. - 1984. -V. 251. - P. 2241-2246.

235. Keys A.: Coronary heart disease in seven countries// Circulation. - 1970. -V.41. - P. 1-121.

236. Kiesewetter H., Jung F., Pindur G. Effect of garlic on thrombocyte aggregation, microcirculation and other risk factors//lnt. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - 1991.: V. 29. - P. 151-155.

237. Kiesewetter K., Jung F., Mrowietz C. Effects of garlic on blood fluidity and fidrinolytic activity: ran-domized, placebo-controlled double-dlind study//Br.Clin.Pract. - 1990. - V. 244. - P. 24-29.

238. Kita T., Naganj Y., Yolcode M. et al. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model for familial hypercholesterolemia// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. -V.84. - P. 5928-5931.

239. Klimov A.N. On the participation of lipoprotein-antibody immun complexes in atherosclerosis// Angeiologie. - 1991. - V.43. - № 4. - P.95-102.

240. Kowal R.C., Goldstein J.L. et. al. Low density lipoprotein receptor-related protein mediates uptake of cholesteryl esters derived from apoprotein E-enriched lipoproteins//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - V. 86. - P. 58105814

241. Lipid research clinics program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heart disease//!AMA. - 1984. -V. 251. - P. 351-364.

242. Lusis Aj.: Genetic Fuctors affecting blood lipoproteins: the candidate gene approach// J.Lipid Res. - 1988. - V.29. - P.397-429.

243. Lyons T.J. Glycation and oxidation. A role in the pathogenesis of atherosclerosis//Am. J. Cardiol. - 1993. - V. 71. - P. B26-B31.

244. Mahley R.W., Hui D.Y., Innerarity T.L. Beisiegel U. Chylomicron remnant

metabolism. Role of hepatic lipoprotein receptors in mediating uptake//Atherosclerosis. - 1989. - V. 9. - P. 14-18.

245. Mahley R.W., Hussain M,M. Chylomicron and chylomicron remnant catabolism//Curr. Opin. Lipidpl. - 1991. - V. 2. - P. 170-176.

246. Mahley R.W., Innerarity T.L. Lipoprotein receptors and cholesterol homeostasis//Biochim. Biophys. Acta. - 1983. - V.737. - P. 197-222.

247. Mahley R.W., Innerarity T.L., Weisgraber K.H. Alteration in metabolic activity of plasma lipoproteins following selective chemical modification of the apoproteins// Ann. Ntw York Acad. Sci. - 1980. - V. 348. - P. 265-280.

248. Mahley R.W., Plasma lipoproteins and their metabolism. - An Update//Lipid Rev. - 1991. - V. 5. - № 2. - P. 9-14. "

249. Makheia A.N., Vanderhoek J.Y., Bailey J.M. Inhibition of platelet aggregation thromboxane syntesis by onion and garlic//Lancet. - 1979. - P. 781.

250. Martin M.J., Hulley S.B., Browner W.S., ICuller L.H., Wentworth D.: Serum cholesterol, blood pressure and mortality: implications from a cohort of 361662 men// Lancet. - 1986. - P. 933 - 936.

251. Mitchinson M., Ball R., Carpenter K. et al. Macrophages and ceroid in atherosclerosis// Hyperlipidaemia and Atherosclerosis. - 1988. - P. 117-134.

252. Morel D.W., DiCorleto P.F., Chisolm G.M. Endothelial and smooth muscle cells alter low density lipoprotein in vitro by free radical oxidation// Arteriosclerosis. - 1984. - V. 4. - P. 357-364.

253. Morganroth J., Levy R., Fredriclcson D. The biochemical, clinical and genetic features of type III hyperlipoproteinemia/'/Fnn. Intern. Med. - 1975. - V. 82. -P. 158-174.

254. Muctard J. F. Recent advances in molecular pathology.- A review. Platelet aggregation, vascular injury and atherosclerosis// Exp. Mol. Path. - 1967. -V.7. - P.366-369.

255. Myant N. The Biology of Cholesterol and related Steroids. - London.:

Heineman, 1981.

256. Neil A., Silagy C. Garlic: its cardio-protective properties// Curr. Opin. Lipidol. - 1994. -V. 5. - P. 6-10.

257. Nestel P.J., Miller N.E. Cholesterol kinetics and fecal steroid excretion in subjects with primary hyperalphalipoproteinemia// Atherosclerosis. - 1980. -V.36. - P. 127-134.

258. Okabe LI., Yamamoto T., Kjta M. et al. Lipid peroxides in ageing and atherosclerosis//J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1981. - V. 19. - P. 789-790.

259. Oliver M. The present status of clofibrate (Aromid-S)// Circulation. - 1967. -V.36.-P. 337-339.

260. Olizon A., Rossner S., Walldius G., Carlson L., Lang P. Effect of BM 15.075 on lipoprotein concentratios in different types of hyperlipoproteinaemia// Atherosclerosis. - 1977. - V.27. - P. 279-287.

261. Oram J.F., Mendez A.J., Bierman E.L. The HDL receptor// Atheroscler. Rev. - 1993.-V. 24.-P. 87-97.

262. Orekhov A.N., Tertov V.V., Sobenin I.A., Pivovarova E.M. Direct antiaterosclerosis-related effects of garlic//Ann.Med. - 1995. - V. 5.

263. Parthasarathy S., Barnett J., Fong L.G. High density lipoprotein inhibits the oxidative modification of low-density lipoprotein// Biochim. Biophis. Acta. -1990.-V. 1044.-C.275-283.

264. Patsch J.R. Plasma triglycerides and hith density lipoproteins//Atheroscler. Rev. - 1993.-V. 24. - P. 139-150.

265. Pearson T., M.Kramer E., Solez K. et al. The human atherosclerotic plaque// Am. J. Pathol. - 1977. - V.88. - P.657-664.

266. Phillips Nr., Havel Rj., Kane Jp: Levels and interrelationships of serum and lipoprotein cholesterol and triglycerides. Association with adiposity and the consumption of ethanol, tobacco and beverages containing caffeine// Arteriosclerosis.-1981. - V.l. - P. 13-24.

267. Phillipson B., Rothroclc D., Connor W. et al. Reduction of plasma lipids,

lipoproteins and apoproteins by dietary fish oil in patients with hypertriglyceridemia//N. Engj. J. Med. - 1985. - V. 312. - P. 1210-1216.

268. Pollak O. Effect of the plan sterols on serum lipids and atherosclerosis//Pharmakol. And Ther. - 1985. - V.31. - №3. - P. 177-208.

269. Quinn M.T., Parthasarathy; S., Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoproteins// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985.-V. 82.-P. 5949-5953.

270. Rabelink A., Hene R., Erikelens D. et al. Effects of simvastatin and colestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidaemia of nephrotic sindrome//Lancet. - 1988. - P. 1335-1338.

271. Regnstrom J., Nilsson J. Lipid oxidation and inflammation-induced intimal fibrosis//J. Lab. Clin. Med. - 1994. - V. 116. - P. 162-168.

272. Report from the committee of principal investigators: A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart diease using clofibrate//Br. Heart J. - 1978. - V. 40.-P. 1069-1118.

273. Rimm E., Stampfer M., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in men// N. Engl. J. Med. - 1993. - V. 328. - P. 14501456.

274. Rokitansky C. A textbook of special pathology. - London.: The Sydenham Soc., 1852.

275. Rosenfeld M.E., Palinski W., Yla-Herttuala et al. Distribution of oxidation specific lipid-protein adducts and apolipoprotein B in atherosclerotic lesion of varing severity from WHHL rabbits// Atherosclerosis. - 1990. - V.10. -P.336-349.

276. Ross R., Glomstet J.A. The pathogenesis of atherosclerosis// New Engl.J.Med.-l976. - V.295. - P.369-377; P. 420-425.

277. Ross R., Harlcer L. Hyperlipidemia and atherosclerosis. Chronic hyperl ipidemia initiates and maintains lesions by andothclial cell

278. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update// n. Engl. J. Med. -1986. -V.314. -P. 489-500.

279. Saku K., Zhang B., Hirata K, et al. Combined Therapy with Probucol and Pravastatin in Hypercholesterolaemia - One Year Follow-Up Study// Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1993. - V. 44. - P. 535-539.

280. Shaikh M., Martini S., Quincy J.R. et al. Modified plasva-derived Lihohroteins in human atherosclerotic plaques// Atherosclerosis. - 1988. - V. 69. - P. 165-172.

281. Silagy C., Neil A. Garlic as a lipid lowering agent - a meta-analysis// J. Royal. Coll. Physicians. - 1994. - V. 28. - P. 2-8.

282. Sniderman A., Shapiro S., Marpole D. et al. Association of coronary atherosclerosis with hyperapobetalipoproteinemia [increased protein but normal cholesterol levels in human low density (beta) lipoproteins]//Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1980. - V. 77. - P. 604-608.

283. Soutar A.K. Familial hypercholesteroleamia and LDL receptor mutation//J. Intern. Med. - 1992. - V. 231. - P. 633-641.

284. Sparrow C.P., Parthasarathy S., Steinberg D. Enzymatic modification of low density lipoprotein by purified lipoxygenase plus phospholipase A, mimics cell-mediated oxidative modification//! Lipid. Res. - 1988. - V. 29. - P. 745753.

285. Stampfer M., Hennekens C., Manson J. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women// N. Engl. J. Med. - 1993. - V. 328. - P.

1444-1449.

286. Steinberg D. Antioxidants in the Prevention of Human Atheroslerosis. Summary of the Proceedings of a National Hearts, Lung, and Blood Insitute Workshop// Circulation. - 1993. - V. 85. - P. 2338-2343.

287. Steinberg D. Arterial lipoprotein metabolism in relation to the pathogenesis

of atherosclerosis// Atherosclerosis VII. - N.Y, 1986. - P. 345-354.

288. Steinberg D. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis// Circulation. - 1987. - V. 76. - P. 508-514.

289. Steinberg D. Metabolism of lipoproteins and their role in the pathogenesis of atherosclerosis// Atheroscler. Rev. - 1988. - V. 18. - P. 1-23.

290. Steinberg D. Metabolism of modified lipoproteins by cells of the artery wall// Atherosclerosis VIII/ Ed. by G. Crepaldy, F.M. Gotto, T. Manzato, G Baggio. - N.Y.: Excerpta Med, 1989. - P. 365-367.

291. Steinberg D, Parthazarathy S, Carew T. et al. Beyond cholesterol. Modification of low-desity lipoprotein that increase it atherogenicity// N. Engl. J. Med. - 1989. - V. 320. - P. 914-915.

292. Steinbrecher U.P, Parthasarathy S, Leake D.S. et al. Vodification of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of low density lipoprotein phospholipids// Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1984. - V. 81. - P. 3883-3887.

293. Stewart J., Packard C, Lorimer A. et al. Effects of bezafibrate on receptor-mediated and receptor-independent low density lipoprotein catabolism in type II hyperlipoproteinaemic subject//Atherosclerosis. - 1982. - V.44. -P.355-365.

294. Taskinen M, Nikkila E. Effects of acipimox on serum lipids, lipoproteins and lipolytic enzymes in hypertriglyceridemia// Atherosclerosis. - 1988. -V.69.-P. 249-255.

295. The coronary drug project research group:Clofibrate and niacin in coronary heart disease//JAMA. - 1975. - V.231. - P. 360-381.

296. The Lovastatin Pravastatin Study Group. A Multicenter Comparative Trial of Lovastatin and Pravastatin in the Treatment of Hypercholesterolemia// Am. J. Cardiol. - 1993. - V. 71. - P. 810-815.

297. Thompson G. Lipids, fish and coronary heart disease// Curr. Opin. Cardiol. -1986.-V.l.-P. 827-831.

298. Thompson G., Ford J., Jenlqnson M., Trayner I. Efficacy of mevinolin as adjuvant therapy for refrectory familial hyperholesterolaemia// Q. J. Med. -1986.-V. 60. - 801-809.

299. Thompson G.R. A Handbook of Hiperlipidemia. - Current Sci. - 1989. - 236 P.

300. Tikkanen M., Helve E., Jaatella et al. Comparison between lovastatin and gemfibrozil in the treatment of primary hypercolesterolemia: the Finnish multicenter study// Am. J. Cardiol. - 1988. - V.62. - P. 35J-43J.

301. Tobert J. Efficacy and long-term adverse effect pattern of lovastatin// Am. J. Cardiol. - 1988. - V.62. - P. 28J-34J.

302. Vorberg G. Schneider B. Therapy with garlic: results of placebo-controlled double-blind study//Br. J. Clin. Pract. - 1990. - V. 44. - P. 7-11.

303. Walldius G., Regnstrom J., Nilsson J. et al. The Role of Lipids and Antioxidative Factors for Development of Atherosclerosis - The Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST)// Am. J. Cardiol. - 1993. -V. 71.-P. B15-B19.

304. Wheeler K., West R., Lloyd J., Barley J. Double blind of bezafibrate in familial hypercholesterolemia//Arch. Dis. Child. - 1985. - V. 60. - P. 34-37.

305. Williams Pt.," Wood Pd., Haskell Wl., Vranizan K: The effect of running mileage and duration on plasma lipoprotein levels// JAMA. - 1982.- V.247. -P.2674-2679.

306. Wilson P.W.S., Castelli W.P., Kannel W.B.: Coronary risk prediction in adults ( the Framingham Heart Study)// Am.J.Cardiol. 1987.-V.59,- P. 91 -94.

307. Witzum J. Role of oxidised low density lipoprotein in atherogenesis//Br. Ytart. J. - 1993.-V. 60. - P. 12-18.