Механизмы гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона леукомизина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Роднова, Екатерина Александровна

• Роднова, Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Роднова, Екатерина Александровна

Общая характеристика работы..............................................................................5

1 Обзор литературы: Современные подходы к лечению нарушений липидного обмена...................................................................................................9

1.1 Характеристика гиполипидемических средств.......................................9

1.2 Перспективы использования терпеновых соединений в качестве гиполипидемических средств..............................................................................18

1.3 Характеристика терпеноидных соединений..........................................21

2 Материалы и методы исследования..............................................................29

2.1 Характеристика объекта исследования..................................................29

2.2 Экспериментальные животные, модели и методики исследования.... 31

2.3 Модель острой гиперлипидемии, индуцированной твин 80................32

2.4 Модель острой гиперлипидемии, индуцированной этанолом.............35

2.5 Определение антиоксидантной и антирадикальной активности леукомизина in vitro..............................................................................................40

2.6 Модель окислительного стресса в эксперименте in vivo.....................42

2.7 Оценка интенсивность липолиза in vivo и in vitro...............................45

2.8 Определение активности ГМГ-КоА редуктазы и экскреции холестерола............................................................................................................47

2.9 Статистическая обработка данных.........................................................48

3 Результаты собственных исследований........................................................49

3.1 Гиполипидемическое действие леукомизина на фоне острой экспериментальной гиперлипидеми, индуцированной твин 80.......................49

3.2 Гиполипидемический эффект леукомизина при гиперлипидемии, индуцированной этанолом...................................................................................50

3.3 Антиоксидантное и антирадикальное действие леукомизина.............55

3.3.1 Антирадикальная активность леукомизина в отношении стабильного радикала 1,1 -дифенил-2-пикрилгидразила (ДФПГ),„„„„„„„ 5 5

3.3.2 Антирадикальная активность леукомизина в отношении супероксидного анион-радикала..................................................... 56

3.3.3 Антирадикальная активность леукомизина в отношении гидроксильного радикала.............................................................. 57

3.4 Влияние леукомизина на перекисное окисление липидов и глутатионзависимую систему антиперекисной защиты в печени при индуцированном тетрахлорметаном окислительном стрессе..........................59

3.5 Влияние леукомизина на липолиз in vivo и in vitro..............................64

3.5.1 Влияние леукомизина на содержание СЖК в сыворотке крови крыс......................................................................................... 64

3.5.2 Влияние леукомизина на уровень СЖК в сыворотке крови при стимуляции липолиза адреналином.................................................. 65

3.5.3 Влияние леукомизина на липолиз в изолированных адипоцитах крыс......................................................................................... 66

3.6 Влияние леукомизина на активность ГМГ-КоА-редуктазы в печени крыс..................................................................................................................69

3.7 Влияние леукомизина на экскрецию холестерола через желудочно-кишечный тракт.............................................................................71

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................................73

5 ВЫВОДЫ........................................................................................................83

6 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.................................84

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

GPx — глутатионпероксидаза

GR - глутатионредуктаза

GSH - восстановленныйглутатион

GSSG - окисленный глутатион

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПЗ - антиперекисная защита

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГМГ-КоА - З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А

ДМАПФ - диметилаллилпирофосфат

ДТНБ - 5,5-дитиобис-2-нитробензойная кислота

ДФПГ -1,1 -дифенил-2-пикрилгидразил

ИППФ — изопентенилпирофосфат

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МНН - международное непатентованное наименование

НСТ — нитросиний тетразолий

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СЖК — свободные жирные кислоты

СОД - супероксиддисмутаза

ТАГ - триацилглицерол

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТХМ - тетрахлорметан

ФЛ - фосфолипиды

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона леукомизина»

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди основных причин смертности населения России [34]. Высокий риск возникновения этой патологии обусловлен дислипидемией [28]. Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетания) является ведущим фактором, определяющим развитие неалкогольной жировой болезни печени, что приводит к дисфункции этого органа, нарушениям деятельности других систем организма и обменных процессов. Современная липи до снижающая терапия использует широкий спектр лекарственных средств (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции холестерола, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислоты и др.) [27, 68]. Они широко применяются как для коррекции гиперлипидемии, так и в целях первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза. Однако клиническая значимость всех биохимических эффектов гиполипидемических препаратов до конца не ясна. Кроме того, номенклатура гиполипидемических средств, используемых в Российской Федерации, представлена, в основном, импортными дженериковыми препаратами, часть которых, хотя и выпускается отечественными предприятиями, производятся из субстанций, закупаемых за рубежом. Это обуславливает их дороговизну и, соответственно, ограниченную доступность для населения. При доказанной эффективности статинов доля больных в России, получающих эти препараты, в десятки раз ниже соответствующего показателя США.

В связи с выше изложенным, поиск новых источников и разработка эффективных гиполипидемических препаратов с низкой себестоимостью, является актуальной научно-практической задачей.

Из полыни беловатой (Artemisia leucodes Schrenk) методом углекислотной экстракции в АО «Международный научно-

производственный холдинг «Фитохимия» выделен сесквитерпеновый лактон гвайанового типа леукомизин. В условиях эксперимента он продемонстрировал возможность снижения уровня триацилглицеролов и холестерола в крови крыс при алиментарной гиперлипидеимии [130]. Это определило целесообразность проведения исследований по выявлению механизмов фармакологических эффектов леукомизина, определяющих перспективу его использования в качестве лекарственного средства. Цель работы

На экспериментальных моделях гиперлипидемии выявить возможные механизмы гиполипидемического действия сесквитерпенового лактон а леукомизина.

Многообразие и сложность биологических эффектов, обусловливающих гиполипидемические свойства фармакологических агентов, предполагают использование при их оценке различных модельных систем, в том числе, рекомендованных Руководством по доклиническому исследованию лекарственных средств.

(

Задачи исследования:

1. Исследовать гиполипидемическое действие леукомизина на моделях острой экспериментальной гиперлипидемии, индуцированной детергентом твин-80 и этиловым спиртом in vivo у крыс.

2. Изучить возможный механизм гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона полыни беловатой, обусловленного ингибированием липолиза в жировой ткани крыс.

3. Оценить влияние леукомизина на показатели липидного обмена при экспериментальном окислительном стрессе, индуцированном четыреххлористым углеродом.

4. Исследовать антиоксидантную активность леукомизина в экспериментах in vivo и in vitro.

5. Изучить влияние леукомизина на экскрецию холестерола у крыс.

6. Исследовать способность леукомизина влиять на активность ключевого

фермента синтеза холестерола З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А

(ГМГ-КоА) редуктазы.

Научная новизна работы

Впервые проведены исследования гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона леукомиина на моделях острой экспериментальной гиперлипидемии индуцированной этиловым спиртом и твином-80.

Впервые исследована антиоксидантная и антирадикальная активность леукомизина. Изучены механизмы его гиполипидемического действия, обусловленные ингибированием липолиза жировой ткани, снижением активности ГМГ-КоА редуктазы и экскрецией холестерола через ЖКТ.

Практическая значимость работы

Полученные данные определяют целесообразность дальнейших доклинических исследований сесквитерпенового лактона леукомизина и обосновывают перспективность разработки гиполипидемического препарата на его основе. Результаты, полученные в ходе выполнения диссертации, могут быть использованы для формирования протокола дальнейшего изучения специфической активности и оформления регистрационного досье на новый лекарственный препарат.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Курсовое применение сесквитерпенового лактона леукомизина в дозе 10 мг/кг в течение 10 суток на фоне острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, вызванной этанолом и твином-80, препятствует увеличению содержания триацилглицеролов и холестерола в сыворотке крови и печени.

2. В реализации гиполипидемического эффекта леукомизина существенную роль играет его ингибирующее влияние на липолиз в жировой ткани и способность понижать уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови

3. Леукомизин оказывает антиоксидантное действие, обусловленное активацией ферментов антиперекисной защиты и увеличением редокс-потенциала системы глутатиона в печени крыс, что может способствовать гиполипидемическому действию сесквитерпеноида.

4. Введение леукомизина крысам в дозе 10 мг/кг в течение 10 суток ингибирует активность ключевого фермента биосинтеза холестерола - ГМГ-КоА редуктазы в печени крыс. При этом сесквитерпеновоый лактон увеличивает экскрецию холестерола через желудочно-кишечный тракт.

Апробация и публикации

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (г. Курск, 2011), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (г. Белгород, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Сибирские медико-биологические чтения» (г. Барнаул, 2012).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного проблемам заболеваний, обусловленных нарушениями липидного обмена и перспективам применения БАВ терпеноидной структуры в терапии данных заболеваний, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 98 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 135 источников, из них - 101 зарубежный.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

1.1 Характеристика гиполипидемических средств

В терапии нарушений липидного обмена и связанных с ними патологий, применяют лекарственные средства, хирургические и немедикаментозные методы воздействия на липиды и липидтранспортную систему крови [4, 10, 68].

В терапии дислипидемий используют достаточно большое количество препаратов, обладающих различными механизмами действия. Некоторые из них характеризуются недостаточно высокой активностью и вызывают серьезные побочные эффекты [29,72,73,106, 111].

В качестве гиполипидемических средств применяют ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины), производные фиброевой кислоты (фибраты), анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот), производные никотиновой кислоты, препараты с другими механизмами действия, а также различные комбинации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и других лекарственных средств (табл. 1).

Всемирная организация здравоохранения относит все гиполипидемические средства к препаратам, влияющим на сердечнососудистую систему (код С) [33,56].

Фармакотерапевтическая структура мирового фармацевтического рынка достаточно стабильна. В общем объеме продаж традиционно лидером среди товарных групп по анатомо-терапевтической химической (АТС)-классификации 3-го уровня являются лекарственные средства группы С10А - «гиполипидемические препараты, монокомпонентные» [34].

Таблица 1 - Гиполипидемические препараты по АТС-классификации

ВОЗ

3 уровень АТС-классификации Наименование класса лекарственных средств Наименование лекарственного препарата (МНН)

Препараты, снижающие концентрацию холестерола и триацилглицеролов в сыворотке крови, монокомпонентные Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы Симвастатин, ловастатин, правастатин,флувастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин.

Фибраты Клофибрат, безафибрат, алюминия клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, симфибрат, ронифибрат, ципрофибрат, этофибрат, клофибрид, холина фибрат

Секвестранты желчных кислот Холестирамин, колестипол, колекстран, колесевелам

Никотиновая кислота и ее производные Ницеритрол, никотиновая кислота, никофураноза, алюминия никотинат, никотиниловый спирт, аципимокс

Прочие препараты, снижающие концентрацию холестерола и триглицеролов в сыворотке крови Декстротироксин, пробукол, тиаденол, меглутол, омега-3-триглицериды, магния пиридоксаль 5-фосфат глутамат, поликосанол, эзетимиб, алипогентипарвовек, мипомерсен

Препараты, снижающие концентрацию холестерола и триацилглицеролов в сыворотке крови, комбинации Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами Ловастатин и никонитовая кислота, симвастатин и эзетимиб, правастатин и фенобибрат

Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы в комбинации с другими лекарственными средствами Симвастатин и ацетилсалициловая кислота, правастатин и ацетилсалициловая кислота, аторвастатин и амлодипин, симвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл

Гиполипидемические препараты представлены 4 основными

группами:

- статины;

- фибраты;

- секвестранты желчных кислот;

- никотиновая кислота и ее производные.

Статины. Эта группа включает наиболее изученные и эффективные средства, способствующие снижению уровня холестерола. На территории Российской Федерации зарегистрированы оригинальные препараты статинов: ловастатин (Мевакор®), правастатин (Липостат®), флувастатин (Лескол-форте®), симвастатин (Зокор®), аторвастатин (Липримар®) и розувастатин (Крестор®), а также большое количество дженериков [27,28,34].

Статины являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, основного фермента, регулирующего биосинтез холестерола

[61]. Строение молекул лекарственных средств этой группы имеет стереоструктурное сходство с ГМГ-КоА [82]. Они по конкурентному принципу блокируют НАДФ*Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА -фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерола - мевалоновую кислоту [62]. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерола печеночная клетка увеличивает на своей поверхности количество мембранных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Рецепторы связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП и, таким образом, снижают концентрацию холестерола в крови [68].

Первый препарат группы статинов - мевастатин был выделен в 1976 г. из культуры грибов Pénicillium citricum и Pénicillium brevicompactum, и в настоящее время снят с производства. Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов Aspergillus terreus и Monascus rubber. Симвастатин и правастатин являются химически модифицированными соединениями, которые изначально также были выделены из грибов. Флувастатин, аторвастатин и розувастатин получают химическим синтезом

[62].

Все препараты из группы статинов содержат необходимый для ингибирования ГМГ-КоА редуктазы фрагмент 3,5-дигидроксигептановой кислоты [82]. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами: в печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную

гидроксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, питавастатин и розувастатин содержат гидроксикислоту в нативной молекуле (рис. 1). Варьирование липофильной части молекулы приводит к более тонкой «подстройке» ингибитора под активный центр фермента [79,82].

Рисунок 1 - Химическая структура препаратов группы статинов

Примечания: ловастатин, 2 - симвастатин, 3 - правастатин, 4 -аторвастатин, 5 - флувастатин, 6 - церивастатин, 7 - розувастатин, 8 -питавастатин

Наряду с гиполипидемическим эффектом статины обладают и другими механизмами действия [28,68]. В частности, они улучшают функцию эндотелия, повышая биодоступность оксида азота [61,99], оказывают противовоспалительное действие, снижая уровень С-реактивного белка [132], подавляют агрегацию тромбоцитов [29,118],

способны стабилизировать атеросклеротическую бляшку [118], регулировать ангиогенез, оказывать антиоксидантное, антитромботическое и другие эффекты [13, 132]. По мнению многих исследователей, все эти эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием [68]. Мевалонат является основным метаболитом не только для синтеза холестерола, но и для синтеза изопреноидных промежуточных соединений, таких как фарнезилфосфат и геранилпирофосфат. Эти молекулы участвуют в активации и внутриклеточном транспорте белков Rho и Ras, которые являются ключевыми для пролиферации и дифференцировки клеток, в том числе, гладкомышечных клеток и клеток иммунной системы [62].

Характеризуя безопасность статинов, следует отметить, что эта группа лекарственных средств способна проявлять нежелательные реакции. При терапии статинами сравнительно редко наблюдаются гепатотоксические эффекты, выражающиеся повышением активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Вероятность повышения в крови трансаминаз прямо пропорциональна дозе препарата [106]. Риск развития побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы повышается при назначении статинов в сочетании с некоторыми медикаментозными средствами, а также при паренхиматозных заболеваниях печени [50, 72].

По данным фармакокинетических и клинических исследований терапия статинами может сопровождаться развитием миопатии. Риск возникновения таких последствий невысок, но он возрастает с увеличением дозы препарата, вплоть до рабдомиолиза - крайней степени миопатии, характеризующегося разрушением миоцитов, резким повышением в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы, уровня миоглобина и развитием острой почечной недостаточности. Наиболее вероятно, что причина развития таких осложнений связана со снижением содержания холестерола в мембранах миоцитов [72, 106].

Исходя из выше изложенного, препараты группы статинов с осторожностью назначают лицам с острыми заболеваниями печени, жировым гепатозом, неконтролируемым сахарным диабетом и клинически выраженным гипотиреозом. Особое внимание следует уделять безопасности применения статинов, если на фоне их применения развивается острое инфекционное заболевание, требующее назначения антибиотиков, при тяжелых травмах, проведении полостных операций, развитии у пациента эндокринных или электролитных нарушений [72].

Фибраты. По химической структуре препараты этой группы являются производными фиброевой кислоты (рис. 2).

Рисунок 2 - Химическая структура некоторых производных фиброевой кислоты

Фибраты относятся к гиполипидемическим средствам, влияющим преимущественно на обмен липопротеиновых частиц, богатых триацилглицеролами (ТАГ). Эти препараты способствуют умеренному снижению уровня холестерола в ЛПНП за счет уменьшения количества мелких плотных частиц ЛПНП и увеличения количества больших, менее плотных ЛПНП, что повышает их рецептор-опосредованный пиноцитоз гепатоцитами. Наряду с этим, дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апо-белков (апоА-1, апоА-И) ЛПВП, что способствует транспорту холестерола в печень [27, 68, 97].

Производные фиброевой кислоты также увеличивают липолиз ТАГ в ЛПОНП и ЛППП посредством активации липопротеинлипазы.

Фенофибрат

Ципрофибрат

з СН3

о - сн*- снг- сн2- фон СНз

Гемфиброэил

Гиполипидемические и плейотропные эффекты фибратов реализуется через активацию ядерных а-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РРАЯа) [27, 68, 97].

Наряду с гиполипидемическим действием фибраты обладают противовоспалительными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия сосудов. Терапия фибратами уменьшает окислительный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных с сахарным диабетом второго типа. Противовоспалительные эффекты этих препаратов опосредованы через воздействие на РРАЯа рецепторы. При лечении фибратами снижается экспрессия генов молекул адгезии (УСАМ-1), циклооксогеназы-2, фибриногена и ключевого фермента синтеза жирных кислот - ацетил-КоА [58]. Фибраты улучшают гемореологические свойства крови и фибринолитическую активность [66]. Монотерапия дериватами фиброевой кислоты способствует снижению уровня С-реактивного белка, фибриногена, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли (ФНО-а) и мочевой кислоты [85]. Также были показаны положительные эффекты терапии фенофибратом на микроциркуляцию [68, 97].

В ряду нежелательных реакций эффектов фибратов отмечаются умеренное увеличение активности трансаминаз, повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови, респираторные расстройства, абдоминальные боли, тошнота, диарея, астения, гриппоподобные симптомы, запоры, потеря волос [68, 94].

Секвестранты желчных кислот используются в липидснижающей терапии с 60-х годов XX века. С появлением статинов значение секвестрантов желчных кислот в терапии гиперхолестеролемии существенно снизилось. Чаще их используют как дополнительные средства при назначении статинов больным с высокой гиперхолестеролемией [27, 34].

По химической структуре препараты данной группы представляют собой ионообменные смолы (рис. 3).

1-СН2-

-СН^СН - СН2- Й(сн3)эсг] п

Колестирамин

Рисунок 3 - Структурная формула одного из секвестрантов желчных кислот

Механизм действия секвестрантов заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает экскрецию с фекальными массами. В результате этого возрастает потребность гепатоцитов в холестероле, что приводит к повышенной экспрессии рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени и снижению уровня атерогенных ЛПНП в крови [52, 68].

Секвестранты желчных кислот не абсорбируются из кишечника и поэтому не оказывают системного действия на организм [101, 129]. В то же время, особенностью применения секвестрантов является повышение уровня ТАГ в сыворотке крови, что обусловлено компенсаторным увеличением синтеза эндогенных ЛПОНП [65]. Терапия секвестрантами обычно осложняется побочными эффектами на уровне ЖКТ в виде запоров, метеоризма, изжоги, диспепсии и неприятных вкусовых ощущений [68].

Никотиновая кислота и ее производные. Никотиновая кислота относится к витаминам группы В (витамин РР) (рис. 4). В организме она превращается в никотинамид, который участвует в синтезе коферментов дегидрогеназ - НАД и НАДФ. Высокие дозы никотиновой кислоты (3-5 г/сутки) обладают гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни холестерола и ТАГ [10, 24, 27, 53].

О

Рисунок 4 - Структурная формула никотиновой кислоты

Механизм действия никотиновой кислоты и её производных связан с ингибированием липолиза в жировой ткани через взаимодействие с рецептором ОРЮ()9А адипоцитов [107]. Низкий уровень свободных жирных кислот (СЖК) в крови приводит к снижению синтеза ТАГ в печени и секреции ею ЛПОНП [53, 68]. Пониженная секреция печенью ЛПОНП сопровождается снижением уровня холестерола в ЛПНП.

По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, никотиновая кислота в наибольшей степени повышает уровень холестерола в ЛПВП. Этот эффект достигается за счет клиренса (утилизации) ЛПВП через рецепторы 8ИВ1 [107].

Никотиновая кислота обладает рядом побочных эффектов, к которым отностятся покраснение кожи, связанное с периферической вазодилатацией сосудов за счет выброса простагландинов. Препараты из группы никотиновой кислоты также активируют фибринолитическую систему. Побочные реакции со стороны печени проявляются повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, в отдельных случаях возможно развитие печеночной недостаточности. Метаболические побочные реакции включают нарушение углеводного обмена, повышение уровня мочевой кислоты, что может спровоцировать приступ подагры. Миопатия при приеме никотиновой кислоты встречается редко и возможна, главным образом, при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Кроме того, прием препаратов данной группы может сопровождаться головокружением, мигренью, астенией, повышенной нервной возбудимостью, эпизодами паники, тошнотой, рвотой, холестазом, токсической амблиопией, потерей центрального зрения, импотенцией [10, 27, 68].

1.2 Перспективы использования терпеновых соединений в качестве гиполипидемических средств

Перспективным источником фармакологических агентов, обладающих гиполипидемическими свойствами, является растительное сырье. Особый интерес, связанный с высоким биологическим потенциалом, представляют вещества терпеноидной структуры [77, 78,96,108, 114, 131]. Для соединений этой группы показаны различные виды фармакологической активности - гиполипидемическая,

противовоспалительная, противопаразитарная, цитотоксическая, антимикробная и другие [37,40,59,83,86].

Так, терпеноиды растений рода Artemisia угнетают выработку оксида азота, простагландина Е2, фактора некроза опухолей а и интерлейкина 1 (3 в стимулированных липополисахаридом макрофагах, а также обладают противовоспалительным эффектом за счет ингибирования NO-синтазы и циклооксигеназы-2, опосредованного инактивацией NF-kB пути [60,123].

Сесквитерпеноиды гвайаны и эудесманы обладают антиоксидантным и противовоспалительным действием [116]. Сесквитерпеновые лактоны полыни давана (Artemisia pallens) проявляют противовоспалительную активность сопоставимую с эффектом индометацина[122].

Секвитерпеноид деацилцинаропикрин из Cyclolepis genistoides оказывает выраженное противовоспалительное действие [43].

Сферантус индийский (Sphaeranthus indicus) содержит сесквитерпеновые лактоны и сесквитерпеновые кислоты, для которых характерен широкий спектр фармакологической активности -противовоспалительной, антиоксидантной, гепатопротективной и гиполипидемической [70,75].

Растения семейства миртовых (Myrtaceae) содержат эфирные масла, основным компонентом которых являются сесквитерпеноиды. Этими соединениями обусловлены антимикробные, антиоксидантные, противовоспалительные и гипохолестеринемические свойства [127]. В

экспериментах и клинических наблюдениях показано противовоспалительное действие сесквитерпеноидов при ревматоидном артрите, а также их цитотоксические эффекты в терапии рака [127, 93]. Сесквитерпеновые лактоны проявили способность тормозить рост опухолевых клеток при лейкемии [93].

Установлено гиполипидемическое и антигипертензивное действие сесквитерпеновых лактонов тысячелистника Вильгельмса (Achillea wilhelmsii). Под их влиянием снижается уровень общего холестерола, холестерола в ЛПНП, увеличивается уровень холестерола в ЛПВП, уменьшается систолическое и диастолическое давление [42].

В экспериментах in vitro показано, что сесквитерпеновые лактоны и их синтетических аналоги ингибируют SH-зависимые ферменты синтеза липидов (ацетил-КоА: цитрат-лиаза, ацетил-КоА синтетаза и р-гидрокси-р-метилглутарил-КоА редуктаза) за счет алкилирования тиоловых групп [39]. Предполагается, что наличие в молекуле сесквитерпеноидов а-метилен-у-лактоновой части, р-незамещенного циклопентанового кольца и а-эпоксициклопентановой системы обуславливает снижение концентрации липидов в сыворотке крови [39].

Выделенный из малайского имбиря (Costus speciosus) сесквитерпеновый лактон костунолид обладает гипогликемической и гиполипидемической активностью [67, 80, 98]. Он снижает уровень гликозилированного гемоглобина, уровень общего холестерола, триацилглицеролов и ЛПНП. Гипогликемическая активность обусловлена повышением уровня инсулина в плазме крови и содержанием гликогена в печени и мышцах. Вероятно, костунолид стимулирует секрецию инсулина В-клетками островков Лангерганса, подавляя экспрессию синтазы оксида азота. Костунолид также положительно влияет на уровень маркерных ферментов плазмы (ACT, АЛТ, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы). Наряду с этим, он обладает антимикробным и противогрибковым эффектом [44].

Введение крысам с экспериментальным сахарным диабетом сесквитерпеновых лактонов костунолида и ванилосмина сопровождается снижением интенсивности свободно-радикального окисления липидов, увеличением содержания восстановленного глутатиона (С8Н), наряду с повышением активности ферментов антиперекисной защиты -супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионпероксидазы (ОРх) [38].

Терпеноидный альдегид госсипол снижает уровень общего холестерола плазмы и холестерола в ЛПНП и ЛПОНП без уменьшения в плазме крови холестерола в ЛПВП [125].

Изопреноидный антибиотик аскофуранон подавляет одновременно синтез холестерола, эфиров холестерола, ТАГ и фосфолипидов (ФЛ), а также снижает содержание в плазме крови СЖК [30, 31]. Аскофуранон обладает противоопухолевой и гиполипидемической активностью, повышает чувствительность к инсулину, активируя АМФ-протеинкиназу, которая играет важную роль в клеточном гомеостазе глюкозы и липидов [48].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Роднова, Екатерина Александровна, 2013 год

6 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксартов, P.M. Гиполипидемические свойства и фармакокинетика сесквитерпенового лактона леукомизин : автореф. дис.... канд. мед.наук / P.M. Аксартов. - Астана, 2004. - 29 с.

2. Аксартов, P.M. Перспективы скрининга новых соединений из растительного сырья / P.M. Аксартов //Фармация Казахстана. - 2005.-Специальный выпуск. - С. 10-11.

3. Белая, Н.И. Физико-химическое исследование реакции полифенольных соединений с пероксильными и дифенилпикрилгидразильными радикалами : автореф. дис. ... канд. хим.наук / Н.И. Белая. - Донецк, 2003.-20 с.

4. Биохимические критерии оценки эффективности гиполипидемической терапии / Н.Я. Доценко, С.С. Боев, И.А. Шехунова и др. //Therapia. -2009.-№5.-С. 47-50.

5. Богач, П.Г. Структура и функция биологических мембран / П.Г. Богач, М.Д. Курский, Н.Е. Кучеренко. - Киев: Вища школа, 1981. - 336 с.

6. Владимиров, Ю.А., Арчаков А.К. ПОЛ в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.К. Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 226 с.

7. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства // Под ред. Л.Д. Лукьянова. - М.: Наука, 1985. - 267 с.

8. Гиполипидемическое действие сесквитерпенового лактона леукомизина / Р. М. Аксартов, Г.У. Жанайдарова, А.Е. Гуляев, С.М. Адекенов // Астана медицинальщ журналы - 2007 - №4- С. 109-113.

9. Гублер, Е. В. Генкин А. А. Применение непараметрических критериев в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. — М.: Медицина, 1998. - 141 с.

10. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр), 2009. - 80 с.

11. Изменения фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной тритоном 1339 / Ф.В. Тузиков, Т.А. Короленко, Н.А. Тузикова и др // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 5. - С. 499-502.

12. Изучение неспецифической токсичности сырья полыни беловатой ^г^тша/емсой/еяБсЪгепк. / Аксартов Р.М., Рахимова Б.Б., Талжанов Н.А.и др. // В сб.: Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов - Алматы: Тылым.-2004- Т.З.- С. 130-140.

13. Колесникова, Е.В. Статины и урсодезоксихолевая кислота: терапевтические возможности при неалкогольной жировой болезни печени / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологш. - 2010. - № 5. -С. 103-108.

14. Компьютерный прогноз противоопухолевой активности сесквитерпеновых лактонов, обнаруженных в представителях семейства А81егасеае / А.В. Погребняк, В.В. Поройков, В.В. Старых, Д.А. Коновалов // Растительные ресурсы. - 2000. - Т. 34, № 1. - С.61-64.

15. Кулинский, В.И. Система глутатиона синтез, транспорт, глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биомедиинская химия. - 2009. - Т. 55, вып. 3. - С. 255277.

16. Кучеренко, Н.Е. Липиды / Н.Е. Кучеренко, А.Н.Васильев. - Киев: Вища школа, 1985.-247 с.

17. Меныцикова Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

18. Панфилова, Т. В. Тритерпеноид милиацин снижает индуцируемое стрессом ПОЛ / Т. В. Панфилова, А. А. Штиль, Б. А. Фролов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, №6.-С. 633-635.

19. Племенков, B.B. Химия изопреноидов. Глава 4. Гемитерпены. / В.В. Племенков // Химия растительного сырья. - 2005. - № 4. - С. 93-103.

20. Племенков, В.В. Химия изопреноидов. Глава 5. Монотерпены. / В.В. Племенков // Химия растительного сырья. - 2006. - №2. - С. 63-87.

21. Племенков, В.В. Химия изопреноидов. Глава 6. Сесквитерпены. / В.В. Племенков // Химия растительного сырья. - 2006. - № 4. - С. 59-86.

22. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного /В.В. Поройков // Химия в

23. Розанцев, Э.Г., Шолле В.А. Органическая химия свободных радикалов / Э.Г Розанцев, В.А Шолле: - М., 1979. - 343 с.

24. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005 - 832 с.

25. Салахутдинов, Н.Ф. Новые каталитические превращения растительных терпеноидов / Н.Ф. Салахутдинов // Российский химический журнал. -2004.-Т. 48, №3,-С. 54-61.

26. Состав и технология отечественного препарата «Атеролид» / Г.Х. Тулеуова, Х.И. Итжанова, Б.Б. Рахимова и др. // Фармация Казахстана-2007,-№5.-С. 27-28.

27. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М., АстраФармСервис, 2011 г. - 1728 с.

28. Статины в современной кардиологической практике / Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, A.A. Лякишев, В.В. Кухарчук - М., 2010 - 64 с.

29. Статины, фибраты и венозная тромбоэмболия: метаанализ / А. Сквиззато, М. Галли, Э. Ромуалди и др. // Серцева недостатшсть. -2011,-№2.-С. 107-116.

30. Тренин, A.C. Гиполипидемическое действие аскофуранона в культуре клеток гепатобластомы G2 / A.C. Тренин // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - № 9. - С.7-9

31. Тренин, А.С. Поиск микробных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов и противогрибковых антибиотиков : автореф. дис. ... д-ра биол. наук / А.С. Тренин. - Москва, 2011. - 47 с.

32. Трошков, В.В. Получение синтетических эквивалентов 3R-3-гидроксиглутарильного и липофильного синтонов для синтеза статиноподобных соединений с терпеноидным фрагментом / В.В. Трошков, В.В. Фоменко, Н.Ф. Салахутдинов // Химия и технология растительных веществ: Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции 8-12 июня 2008 г. - Уфа - 2008. - С. 291.

33. Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения [Электронный ресурс]/ Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Электрон. дан. - Режим доступа :http://zo.mednet.ru/bd zo rf/zo rf.php?t\,pe=l. - Загл. с экр.

34. Шилова, А.Н. Объем мирового фармрынка за 12 месяцев — к январю 2012 года [Электронный ресурс] / А.Н.Шилова // Аптека онлайн [Электронный ресурс] - Электрон, журн. - 2012. Вып. 822, № 1 . -Режим доступа : http://www.apteka.ua

35. A Tissue accumulation of lipoprotein associated toxaphene in normo- and hypolipidemic mice / A. Mohammed, A. Eklund, A.M. Ostluad-Lindqvist, P. Slanina // Arch Toxicol. - 1990. - Vol. 64. - P. 38-42.

36. Anderson, M.E. Determination of glutathione and glutathione disulfide in biological samples / M.E. Anderson // Methods Enzymol. - 1985. - Vol.113. -P. 548-555.

37. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms / S. Zhang, Y. K. Won, C.N. Ong [et al.] // Curr Med Chem Anticancer Agents. - 2005. - Vol. 5, № 3. - P. 239-249.

38. Antidiabetic and antilipidemic effect of eremanthin from Costus speciosus (Koen.)Sm., in STZ-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu, V. Duraipandiyan // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 182, № 1 - P. 67-72.

39. Antihyperlipidemic activity of sesquiterpene lactones and related compounds / I.H. Hall, K.H. Lee, C.O. Starnes [et al.] // J Pharm Sei. -1980. - Vol. 69, №6. - P. 694-697

40. Anti-hyperlipidemic effects of red ginseng acidic polysaccharide from Korean Red Ginseng / Y.S. Kwak, J.S. Kyung, J.S. Kim [et al.] // Biol.Pharm.Bull. - 2010. - Vol. 33, № 3. - P. 468-472.

41. Anti-hyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action / H. Shimoda, K. Ninomiya, N. Nishida [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2003. Vol. 13, № 2. - P. 223-228.

42. Antihypertensive and antihyperlipidemic effects of Achillea wilhelmsii / S. Asgary, G.H. Naderi, N. Sarrafzadegan [et al.] // Drugs Exp Clin Res. -2000. - Vol. 26, № 3. - P. 89-93.

43. Anti-inflammatory properties from isolated compounds of Cyclolepis genistoides / A. Sosa, M.R. Fusco, P. Rossomando [et al.] // Pharm Biol. -2011. - Vol. 49, № 7. - P. 675-678.

44. Antimicrobial activity of sesquiterpene lactones isolated from traditional medicinal plant, Costus speciosus (Koen ex.Retz.) Sm. / V. Duraipandiyan, N.A. Al-Harbi, S. Ignacimuthu, C. Muthukumar // BMC Complement Altern Med.-2012.-Vol. 12.-P. 13.

45. Antioxidant ability of various flavonoids against DPPH radicals and LDL oxidation / R. Hirano [et al.] // J. Nutr. Sei. Vitaminol. - 2001. - Vol. 47. -P.357-362.

46. Antioxidant and free radical-scavening activity of choto-san and its related constituents / P. Mahakunakorn [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 27.-P. 38-46.

47. Arglabin-DMA, a plant derived sesquiterpene, inhibits farnesytransferase / T.E. Shaikenov, S.M. Adekenov, R.M. Williams // Oncol Rep. - 2001. -Vol. 8, № l.-P. 173-179.

48. Ascofiiranone prevents ER stress-induced insulin resistance via activation of AMP-activated protein kinase in L6 myotube cells / S.L. Hwang, H.W. Chang, I.K. Lee [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol. 396, №4. -P. 967-972.

49. Baur H., Criteria of viability of isolated liver cells / H. Baur, S. Kasperek., E. Pfaff// Hoppe-Seyler,s Z. Physiol.Chem.J. -1985. -Bd. 356. - S. 827-838.

50. Bays, H. Statin safety: an overview and assessment of the data 2005 /Н. Bays // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 6-27.

51. Berger M.L., CC14-induced toxicity in isolated hepatocytes: the importance of direct solvent injury / M.L. Berger, H. Bhatt, B. Combes, R.W. Estabrook // Hepatology. - 1986. -Vol. 6. -N. 1. - P. 36-45.

52. Bile acid sequestration reduces plasma glucose levels in db/db mice by increasing its metabolic clearance rate / M. Meissner, H. Herrema, Т.Н. Van Dijk // PLoS One. - 2011. Vol. 6, № 11. - P. 24564.

53. Bodor, E.T. Nicotinic acid: an old drug with a promising future / E.T. Bodor, S. Offermanns // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol.153, № 1. - P. 68-75.

54. Bradford, M. M. A Rapid and Sensitive Method for the Quantitation of Microgram Quantities of Protein Utilizing the Principle of Protein-Dye Binding. / M. M. Bradford // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248254.

55. Breitmaier, E. Terpenes: Flavors, Fragrances, Pharmaca, Pheromones / E. Breitmaier. - Wiley-VCH. - 2006. -213 p.

56. Classification of different cholesterol and triglyceride reducing medicines [Электронныйресурс] / WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodogy. - Электрон. дан. — Режим доступа :http://www.whocc.no/atc ddd_index/?code=C&showdescription=yes. — Загл. с экр.

57. Castro, G. Dimethyldisulfide formation during trichlormethyl radical attack on methionine / G. Castro, G. Diaz, J. Castro // Biochem. Pharmacol. -1989. - Vol. 38, № 22. - P. 4145-4147.

58. Ciprofibrate therapy improves endothelial function and reduces postprandial lipemia and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus. / M. Evans, R.A. Anderson, J. Graham [et al.] // Circulation - 2000. - Vol. 101, № 15. - P. 1773-1779.

59. Cytotoxic activity of some natural and synthetic sesquiterpene lactones / M. Bruno, S. Rosselli, A. Maggio [et al.] / Planta Med. - 2005. - Vol. 71, № 12. -P. 1176-1178.

60. Development of a structural model for NF-kappaB inhibition of sesquiterpene lactones using self-organizing neural networks / S. Wagner, A. Hofmann, B. Siedle [et al.] // J Med Chem. - 2006. Vol. 49, № 7. - P . 22412252.

61. Direct effects of statins on the vascular wall / A. Corsini, F. Pazzucconi, L. Arnaboldi [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31,- P. 773778.

62. Farvin K.H.S. Synergestic effect of squalene and simvastatin on fecal cholesterol excretion in rats/ K.H.S. Farvin, A. Surendraraj, R. Anandan // Asian J. of Clin. Nutrition. - 2009. - Vol. 1, №. 2. - P. 102- 106.

63. Discovery of a new class of HMG-CoA reductase inhibitor from Polyalthia longifolia as potential lipid lowering agent / K.V. Sashidhara, S.P. Singh, A. Srivastava [et al.] // Eur J Med Chem. - 2011. - Vol. 46, № 10. - P. 52065211.

64. Duncomb, W. The colorimetric micro-determination of non-esterified fatty acid in plasma. / W. Duncomb // Clin. Chim. Acta. - 1964. - Vol. 9, № 1. -P. 122-131.

65. Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism, hepatic de novo lipogenesis, and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes: a randomised controlled study / C. Beysen, E.J. Murphy, K. Deines [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 2. - P. 432-442.

66. Elisaf, M. Effects of fi brates on serum metabolic parameters. / M. Elisaf // Current Med Res Opinion - 2002. - Vol. 18, № 5. - P. 269-276.

67. Eliza, J. Antioxidant activity of costunolide and eremanthin isolated from Costus speciosus (Koen ex. Retz) Sm. / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu // Chem Biol Interact. - 2010. - Vol. 188, № 3. - P. 467-472.

68. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Hight Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of the National Cholesterol Education Programm (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Hight Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

69. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues / J. Folch, M. Lees, G.H. Sloane-Stanley // J. Biol. Chem. -1957. - Vol. 226, № 1. - P. 497-509.

70. Galani, V.J. Sphaeranthus indicus Linn.: A phytopharmacological review / V.J. Galani, B.G. Patel, D.G. Rana / Int J Ayurveda Res. - 2010. - Vol. 1, № 4. - P. 247-253

71. Grassmann, J. Terpenoids as plant antioxidants / J. Grassmann // Vitam Horm. - 2005. - Vol. 72. - P. 505-535.

72. Guyton, J.R. Benefit versus risk in statin treatment / J.R. Guyton // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 96-99.

73. Hennekens, C.H. Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease / C.H. Hennekens // Clin Cardiol. -2001.-Vol. 24, №7.-P. 2-5.

74. Hepatoprotective activity of Cucumis trigonus Roxb. against CC14 induced hepatic damage in rats / K. Patil, S.M. Imtiaz, A. Singh [et al.] // Iranian Journal of Pharmaceutical Research. - 2011. - Vol. 10, № 2. - P. 295-299.

75. Hepatocurative potential of sesquiterpene lactones of Taraxacum officinale on carbon tetrachloride induced liver toxicity in mice / A. Mahesh, R. Jeyachandran, L. Cindrella // Acta Biol Hung. - 2010. - Vol. 61, №2. - P. 175-190.

76. Hepatoprotective and antioxidant effect of Pisonia aculeata L. against CC14-induced hepatic damage in rats / M.G. Palanivel [et al.] // Sci Pharm. - 2008. -Vol. 76.-P. 203-215.

77. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects, Second Edition / editors I.F.F. Bezie, S. Wachtel-Galor. - CRC Press. - 2011. - 499 p.

78. Hypolipidemic properties of triterpenoids / Iu.K. Vasilenko, L.I. Lisevitskaia, L.M. Frolova [et al.] // Farmakol Toksikol. - 1982. - Vol. 45, №5.-P. 66-70.

79. Inhibitors of cholesterol biosynthesis. 1,3,5-Trisubstituted [2-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxopyran-6-yl)ethyl]pyrazoles / D. Sliskovic, B. Roth, M. Wilson [et al.] // J. Med Chem. - 1990. - Vol.33. - P. 31-38.

80. Inhibitory mechanism of costunolide, a sesquiterpene lactone isolated from Laurus nobilis, on blood-ethanol elevation in rats: involvement of inhibition of gastric emptying and increase in gastric juice secretion / H. Matsuda, H. Shimoda, K. Ninomiya, M. Yoshikawa [et al.] // Alcohol Alcohol. - 2002. -Vol. 37, №2.-P. 121-127.

81. Insulin mimetic impact of Catechin isolated from Cassia fistula on the glucose oxidation and molecular mechanisms of glucose uptake on Streptozotocin-induced diabetic Wistar rats / P. Daisy, K. Balasubramanian, M. Rajalakshmi [et al.] // Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 2836.

82. Istvan, E. Statin inhibition of HMG-CoA reductase: a 3-dimensional view / E. Istvan // Atherosclerosis supplements. - 2003. - Vol. 4. - P. 3-8.

83. Ji, W. Hypolipidemic effects and mechanisms of Panax notoginseng on lipid profile in hyperlipidemic rats / W. Ji, B.Q. Gong // J Ethnopharmacol. -2007.-Vol. 113, №2.-P. 318-324.

84. Kaneko, M Effect of farnesol on mevalonate pathway of Staphylococcus aureus / M. Kaneko, N. Togashi, H.J. Hamashima // Antibiot (Tokyo). -2011.-Vol. 64, №8.-P. 547-549.

85. Keating, G.M. Fenofibrate: a review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus./ G.M. Keating, K.F. Croom//Drugs - 2007. - Vol. 67, № 1. - P. 121-153.

86. Kim S.H., Effects of Panaxginseng extract on lipid metabolism in humans / Kim S.H., Park K.S. // Pharmacol Res. - 2003. - Vol. 48, № 5. - P. 511-513.

87. Kumar, M.S. Antihypertensive and Antioxidant Potential of Borneol-A Natural Terpene in L-NAME - Induced Hypertensive Rats / M.S. Kumar, S. Kumar, B. Raja // International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives. - 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 271-279.

88. Langin, D. Adipose tissue lipolysis as a metabolic pathway to define pharmacological strategies against obesity and the metabolic syndrome / D. Langin // Pharmacol Res. - 2006. - Vol. 53, № 6. - P. 482-491.

89. Lima, C.F. Drinking of Salvia officinalis tea increases CCl(4)-induced hepatotoxicity in mice / C.F. M. Lima, Fernandes-Ferreira, C. Pereira-Wilson // Food Chem Toxicol. - 2007. - Vol. 45, № 3. - P. 456-464.

90. Little, C. O'Brien P.J. An intracellular GSH-peroxidase with a lipid peroxide substrate / C. Little // Biochem. Biophys. Res.Commun. - 1968. - Vol. 31. -P. 145-150.

91. McCune, L.M. Antioxidant activity in medicinal plants associated with the symptoms of diabetes mellitus used by the Indigenous Peoples of the North American boreal forest / L.M. McCune, T. Johns // Journal of Ethnopharmacology. -2002. - Vol. 82. - P. 197-205.

92. Measurement of malondialdehyde (MDA) level in rat plasma after simvastatin treatment using two different analytical methods / J. Lovri, M. Mesi, M. Macan [et al.] // Periodicum Biologorum. - 2008. - Vol. 110, № 1. -P. 63-67.

93. Merfort, I. Perspectives on sesquiterpene lactones in inflammation and cancer /1. Merfort // Curr Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, № 1. - P. 15601573.

94. Moutzouri, E Management of dyslipidemias with fibrates, alone and in

combination with statins: role of delayed-release fenofibric acid / E. Moutzouri, A. Kei, M.S. Elisaf, H.J. Milionis // Vase Health Risk Manag. -2010.-Vol. 6.-P. 525-539.

95. Mozzicafreddo, M. Rapid reverse phase-HPLC assay of HMG-CoA

reductase activity / M. Mozzicafreddo, M. Cuccioloni, A.M. Eleuteri, M. Angeletti // J. Lipid. Res.-2010.-Vol. 51.-N. 8.-P. 2460-2463.

96. Neural networks as valuable tools to differentiate between sesquiterpene

lactones' inhibitory activity on serotonin release and on NF-kappaB / S. Wagner, R. Arce, R. Murillo [et al.] // J Med Chem. - 2008. - Vol. 51, № 5.-P. 1324-1332.

97. New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-

based study / Y.Y. Zhao, M.A. Weir, M. Manno [et al.] // Ann Intern Med. - 2012. - Vol. 156, № 8. - P. 560-569.

98. Normo-glycemic and hypolipidemic effect of costunolide isolated from

Costus speciosus (Koen ex. Retz.) Sm. in streptozotocin-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu, V. Duraipandiyan // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 179, № 2-3. - P. 329-334.

99. O'Driscoll, G. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves

endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R.R. Taylor //Circulation.- 1997,-Vol. 95,-P. 1126-1131.

100. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tisses by thiobarbituric acid

reaction / H. Ohkawa, N. Ohishi, K. Yagi // Anal Biochem. - 1979. - Vol. 95, №351.-P. 8.

101. Out, C. Bile acid sequestrants: more than simple resins / C. Out, A.K. Groen,

G. Brufau // Curr Opin Lipidol. - 2012. - Vol. 23, № 1. - P. 43-55.

102. Overview of lipid peroxidation products and hepatic protein modification in

alcoholic liver disease / Smathers R.L., Galligan J.J., Stewart B.J. [et al.] // Chem Biol Interact. - 2011. - Vol. 192, № 1-2.-P. 107-112.

103. Parker, J. Reactions of the carbon tetrachloride - related peroxy free radical

with amino acids: Pulse radiolysis evidence / J. Parker, T. Slater, R. Wilsson // Life Sci. - 1978. - Vol. 28, № 26. - P. 2617-2620.

104. Peffley, D.M. Plant-derived monoterpenes suppress hamster kidney cell 3-

hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase synthesis at the post-transcriptional level / D.M. Peffley, A.K. Gayen // J Nutr. - 2003. - Vol. 133, №1-P. 38-44.

105. Pentacecilides, new inhibitors of lipid droplet formation in mouse

macrophages, produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1: I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological properties / H. Yamazaki, K. Kobayashi, D. Matsuda [et al.] // J Antibiot (Tokyo). - 2009. -Vol. 62, №4.-P. 195-200.

106. Phase II study of high-dose lovastatin in patients with advanced gastric

adenocarcinoma / W.S. Kim, M.M. Kim, H.J. Choi [et al.] // Invest New Drugs.-2001.-Vol. 19, № l.-P. 81-83.

107. Phenolic acids suppress adipocyte lypolisis via activation of the nicotinic

acid receptor GRP109A (HM74a/PUMA-G) / N. Ren, R. Kaplan, M. Hernandez [et al.] // Journals of lipid research. - 2011. - Vol. 50, № 5. - P. 908-914.

108. Pinder, A.R. The Chemistry of the Terpenes / A.R. Pinder. - Wiley, New

York, 1970.-585 p.

109. Pisi, E. Mechanisms and consequences and potential for pharmacological

intervention in cirrhosis / E. Pisi, G. Marchesini // Drugs. - 1990. - Vol. 40, №3,-P. 65-72.

110. Preventive effect of sesquiterpenes from bay leaf on blood ethanol elevation

in ethanol-loaded rat: structure requirement and suppression of gastric emptying / Matsuda H, Shimoda H, Uemura T, Yoshikawa M // Bioorg Med Chem Lett. - 1999. - Vol. 9, № 18. - P. 2647-2652.

111. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable

hyperlipidemic rabbit, an animal model for familial hypercholesterolemia /

T.Kita,Y.Nagano,M.Yokode[et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. -1987. - Vol. 84.-P. 5928-5931.

112. Quantification of lipid peroxidation in tissue extracts based on Fe(III)xylenol

orange complex formation / M. Hermes-Lima, W.G. Willmore, K.B. Storey // Free Radic Biol Med. - 1995. - Vol. 19, № 3. - P. 271-280.

113. Quantitative structure-activity relationship of sesquiterpene lactones as

inhibitors of the transcription factor NF-kappaB / B. Siedle, A.J. Garcia-Pineres, R. Murillo // J Med Chem. - 2004. - Vol. 47, № 24. - P. 60426054.

114. Quintero, A. Antitumoral activity of new pyrimidine derivatives of

sesquiterpene lactones / A. Quintero, A. Pelcastre, J.D. Solano // J Pharm Pharm Sci. - 1999, - Vol. 2, № 3. - P. 108-112.

115. Rayalama, S. Phytochemicals and regulation of the adipocyte life cycle / S.

Rayalama, M.A. Della-Feraa, C.A. Bailea // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2008. - Vol. 19. - P. 717-726.

116. Repetto, M.G., Boveris A.Bioactivity of sesquiterpenes: compounds that

protect from alcohol-induced gastric mucosal lesions and oxidative damage / M.G. Repetto, A. Boveris // Mini Rev Med Chem. - 2010. - Vol. 10, № 7. -P. 615-623.

117. Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on

glucose metabolism and lipolisis / M. Rodbell //J Biol Chem. - 1964. -Vol. 239.-P. 375-380.

118. Rosenson, R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins.

Implications for cardiovascular event reduction / R.S. Rosenson, C.C. Tangney // JAMA.- 1998,- Vol. 279,- P. 1643-1650.

119. Seglen P., O. Preparation of isolated rat liver cells / P. Seglen // Meth. Cell

Biol. - 1976.-Vol. 13.-P. 29-83.

120. Sespendole, a new inhibitor of lipid droplet synthesis in macrophages,

produced by Pseudobotrytis terrestris FKA-25 / R. Uchida, Y.P. Kim, I. Namatame [et al.] // J Antibiot (Tokyo). - 2006. - Vol. 59, № 2. - P. 93-97.

121. Sesquiterpene farnesol as a competitive inhibitor of lipase activity of

Staphylococcus aureus / M. Kuroda, S. Nagasaki, R. Ito [et al.] // FEMS Microbiol Lett. - 2007. - Vol. 273, № 1. - P. 28-34.

122. Sesquiterpene lactone, a potent drug molecule from Artemisia pallens wall

with anti-inflammatory activity / A.D. Ruikar, A.V. Misar, R.B. Jadhav // Arzneimittelforschung. - 2011. - Vol. 61, № 9. - P. 510-514.

123. Sesquiterpene lactone fraction from Artemisia khorassanica inhibits

inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression through the inactivation of NF-kB / S.A. Emami, S.Z. Taghizadeh Rabe, M. Iranshahi // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 2010. - Vol. 32, №4. - P. 688-695

124. Sesquiterpene lactones from Artemisia species / H.Z. Khathlan [et al.] //

Jour.Chem.Soc.Pak. - 1992. - Vol. 4, № 2. - P. 151-165.

125. Shandilya, L.N., Clarkson T.B.Hypolipidemic effects of gossypol in

cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) / L.N. Shandilya, T.B. Clarkson // Lipids. - 1982. - Vol. 17, № 4. - P. 285-290.

126. Smith, I.K. Assay of glutathione reductase in crude tissue homogenates

using 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) / I.K Smith., T.L. Vierheller, C.A Thorne // Anal. Biochem. - 1988. -Vol. 175, № 2. - P. 408-413.

127. Stefanello, ME Essential oils from neotropical Myrtaceae: chemical

diversity and biological properties / M.E. Stefanello, A.C. Pascoal, M.J. Salvador // Chem Biodivers. - 2011. - Vol. 8, № 1. - P. 73-94.

128. Szkudelski, T. Effects of Adenosine Al Receptor Antagonism on

Lipogenesis and Lipolysis in Isolated Rat Adipocytes / T. Szkudelski, K. Szkudelska, L. Nogowski // Physiol. Res. - 2009. - Vol. 58. - P. 863-871.

129. Takebayashi, K. Role of bile sequestrants in the treatment of type 2 diabetes

// K. Takebayashi, Y. Aso, T. Inukai // World J. Diabetes. - 2010. - Vol. 1, № 5.-p. 146-152.

130. The angioprotector and hypolipemic activity of leukomizin in experimental

atherosclerosis / A. G. Kirmukov, M. I. Aizikov, S. A. Rasulova [et al.] // Farmakol Toksikol. - 1991. - Vol. 54, № 3. - P. 35-37.

131. The search for new antimalarial drugs from plants used to treat fever and

malaria or plants randomly selected: a review / A.U. Krettli, V.F. Andrade-Neto, M.G. Brandao, W.M. Ferrari // Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2001 -Vol.96, № 8 - P. 1033-1042.

132. Undas, A. Statins and blood coagulation / A. Undas, K.E. Brummel-Ziedins,

K.G. Mann // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 287294.

133. Van Veldhoven, P.P. Lipase-based quntitation of triacylglycerols in cellular

lipid extracts: requirement for presence of detergent and prior separation by thin-layer chromatography / P.P. Van Veldhoven, J.V. Swinnen, M. Esquent, G. Verhoeven // Lipids. - 1997. - Vol. 32, № 12. - P. 1297-1300.

134. Wieland, O. H. Methods of Enzymatic Analysis / O. H. Wieland // Ed. H. U.

Bergmeyer, 1984. - New York. - Vol. 6. - P. 504-510.

135. Yamazaki, H. Pentacecilides, new inhibitors of lipid droplet formation in

mouse macrophages produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1: II. Structure elucidation / H. Yamazaki, S. Omura, H. Tomoda // J. Antibiot (Tokyo). - 2009. - Vol. 62, № 4. - P. 207-211.