Сравнительная характеристика современных гриппозных вакцин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Никульшин, Андрей Александрович

• Никульшин, Андрей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никульшин, Андрей Александрович

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Цель и задачи. Научная новизна. Практическая значимость.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Особенности эпидемического процесса при гриппе в последнем десятилетии.

1.1. Эпидемиология гриппа, структура и свойства его возбудителей.

1.2. Изменчивость вирусов гриппа (антигенный «шифт» и «дрейф»).

1.3. Современные особенности этиологии и эпидемиологии гриппа в мире и России.

1.4. Особенности эпидемиологии гриппа и ОРВИ в воинских коллективах

Глава 2. Вакцинопрофилактика гриппа.

2.1. Особенности вакцинопрофилактики гриппа, значение и её перспективы

2.2. Инактивированные гриппозные вакцины (ИГВ).

2.3. Живые гриппозные вакцины (ЖГВ).

2.4. Синтетические гриппозные вакцины (СГВ) и вакцины нового поколения

2.5. Тактика применения гриппозных вакцин на современном этапе.

2.6. Опыт применения гриппозных вакцин в войсках.

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ

Глава 1. Материалы и методы.

Глава 2. Результаты полевых клинических испытаний вакцины Гриппол.

2.1. Оценка реактогенности и безопасности вакцины Гриппол.

2.2. Изучение иммуногенноости Гриппола.

2.3. Изучение профилактической эффективности вакцины Гриппол.

Глава 3. Изучение инактивированной субъединичной и сплит-вакцин зарубежного производства в полевых контролируемых испытаниях

3.1. Результаты оценки реактогенности и иммуногенности очищенной инактивированной сплит-вакцины «Ваксигрип».

3.2. Результаты сравнительной оценки реактогенности и иммуногенности инактивированных сплит-вакцин «Флюарикс» и «Ваксигрип».

3.3. Результаты сравнительной оценки реактогенности и иммуногенности инактивированных сплит-вакцины «Бегривак» и субъединичной вакцины «Инфлювак».

ЧАСТЬ III. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика современных гриппозных вакцин»

Актуальность проблемы.

В течение длительного времени грипп остается серьезной проблемой для большинства стран мира. Во время эпидемического сезона гриппом болеют около десяти процентов населения земного шара, то есть более 500 млн. человек. Во время пандемии это число может возрастать в 4-5 раз. Если сравнить все инфекционные болезни по отношению к гриппу, приняв ущерб, причиняемый гриппозной инфекцией за 100 процентов, то из данных анализа, проведенного в США (Natl.Akad.Press W., 1995) видно, что ущерб причиняемый этой инфекцией значительно выше, чем от любого другого инфекционного заболевания. Поэтому важное значение имеет профилактика гриппа среди населения и особенно в воинских коллективах, которые относятся к группе повышенного риска заболевания Высокая плотность личного состава в закрытых гарнизонах способствует быстрому распространению инфекции, выводу из строя высокого процента военнослужащих и снижению боеготовности войск. В связи с этим в Вооруженных Силах весьма актуальной является разработка оптимальной тактики вакцинопрофилактики гриппа среди личного состава.

В настоящее время в мире существует большой набор гриппозных вакцин. Так, в нашей стране выпускаются и постоянно совершенствуются живые (ЖГВ) и инактивированные (ИГВ) вакцины (гриппозные инактивированные хромотографическая и центифужная вакцины, субъединичная вакцина Гриппол). За рубежом применяются как субъединичные ("Инфлювак"), так и сплит-вакцины ("Ваксигрип", "Флюарикс", "Бегривак"). В связи с изложенным остаются актуальными исследования направленные на разработку тактики иммунизации военнослужащих различными вакцинами против гриппа, исходя из типов препаратов, их безвредности, реактогенности, эффективности в рамках индивидуальных или массовых прививок против гриппа.

Гриппозная полимер-субъединичная тривалентная вакцина Гриппол, созданная в Институте иммунологии Минздрава России под руководством академика Р.В. Петрова и академика P.M. Хаитова, является первой отечественной вакциной нового поколения, не имеющей аналогов в мире. В вакцине Гриппол на практике реализован принцип создания конъюгированных антиген-полимерных вакцин, заключающийся в структурном объединении антигенных детерминант с высокомолекулярным носителем иммуномодулятором. Технология создания гриппозной полимер-субъединичной вакцины

Гриппол вобрала все передовые идеи и достижения науки о гриппе и гриппозных вакцинах нового поколения, иммунологические аспекты проблемы и иммунобиотехнологические решения.

Прежде всего - признание доминантности поверхностных структур вириона -гемагглютинина (ГА) и нейраминидазы (НА), - в индуцировании полноценного иммунитета. В механизме развития поствакцинального иммунитета при гриппе именно антитела к ГА и НА обеспечивают защиту, обладают вируснейтрализующей активностью, препятствуют распространению вируса в инфицированном организме и ослабляют остроту заболевания. Во-вторых - проведение модификации поверхностных белков ГА и НА высокомолекулярными иммуностимуляторами для усиления иммуногенной активности субъединиц протективных антигенов и приближение презентации антигенов к естественной за счёт образования многокомпонентных макромолекулярных вирионоподобных полимер-антигенных структур. И наконец, преодоление проблемы снижения сопротивляемости организма к гетерологичным антигенам в период формирования специфического иммунитета против гриппа.

Вакцина Гриппол представляет собой стерильный очищенный от примесей невирионного происхождения конъюгат поверхностных протективных белков ГА и НА трёх вирусов гриппа подтипов А(Н1М1), А(НЗШ) и типа В, с высокомолекулярным носителем - иммуностимулятором и иммуномодулятором - полиоксидонием. В прививочной дозе вакцины содержится по 5 мкг ГА каждого из трёх штаммов вирусов гриппа и 500 мкг полиоксидония. Наличие в препарате полиоксидония обеспечивает большую стабильность антигенов, повышение иммуногенности при снижении в 3 раза прививочной дозы антигенов, более эффективное формирование иммунологической памяти к антигенам вирусов гриппа, безопасность при применении.

Доказательством ведущей роли обновления личного состава в эпидемиологии гриппа стала смена в 1968 году традиционной одноволновой сезонности заболеваемости воздушно-капельными инфекциями двухволновой, когда призыв на военную службу стал осуществляться не один, а два раза в год. Было показано, что преобладание среди болевших ОРЗ молодых военнослужащих из состава недавних призывников связано с ведущей ролью старослужащих в резервации возбудителей в коллективах, а не с заносом новых вирусов новобранцами [94].

Так была выявлена категория лиц повышенного риска заболеваний гриппом и ОРЗ, в том числе повторных, при этом 10-20 % личного состава составляли более 50-ти % от суммарной заболеваемости и трудопотерь, а также большую часть осложнений.

Специальные исследования природы этой избирательной предрасположенности вскрыли связь ее с особенностями гено- и фенотипической иммунорезистентности людей, преимущественно с дефицитностью Т-лимфоцитарного звена и факторов противовирусной резистентности [125].

Перспективной стратегией борьбы с гриппом и другими ОРЗ в ВС РФ является сочетание плановой иммунизации военнослужащих поливалентной инактивированной гриппозной вакцинной с динамическим врачебным наблюдением за категорией высокого риска заболевания ОРЗ и проведением оздоровительных мероприятий по отношению к ним в межэпидемический период.

Естественно, было бы нереально предполагать, что грипп может быть ликвидирован с помощью вакцинации, однако при правильной стратегии борьбы с гриппом ущерб, причиняемый этой инфекцией для здоровых людей и экономики общества в целом, может быть существенно снижен и соответственно повышен уровень боеготовности Вооруженных Сил РФ.

Цель работы: установление параметров и сравнение показателей реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности новых современных отечественных и зарубежных вакцин, разработка инструкций по применению их в воинских коллективах.

Задачи исследования:

1) Изучение прививочных свойств новой отечественной вакцины Гриппол.

2) В широком эпидемиологическом наблюдении провести оценку профилактической эффективности вакцины Гриппол.

3) Оценка реактогенности и безопасности четырех инактивированных гриппозных вакцин зарубежного производства ("Ваксигрип" производство фирмы Пастер Мерье Коннот - Франция, "Флюарикс" производство фирмы Смит Кляйн Бичем Фармасьютикалз- Великобритания, "Бегривак" производство фирмы Кайрон Беринг -Германия, "Инфлювак" производство фирмы Солвей - Голландия), полученных по различным технологиям.

4) Сравнительное изучение иммуногенности вышеуказанных вакцин.

5) Определение тактики применения изучаемых вакцин в различных воинских формированиях.

Научная новизна.

1) Даны неизвестные ранее характеристики показателей реактогенности, безопасности, иммунологической и профилактической эффективности субъединичной вакцины Гриппол.

2) В условиях контролируемых полевых клинических испытаний определены показатели реактогенности, безопасности и иммуногенности четырех гриппозных вакцин зарубежного производства, что было положено в основу при регистрации этих препаратов и разрешения Минздравом на их применение в Российской Федерации.

3) Разработана тактика вакцинопрофилактики гриппа с помощью инактивированных гриппозных вакцин для контингентов военнослужащих срочной службы с учётом современных условий их формирования.

Практическая значимость работы.

1) Внедрена в практику здравоохранения отечественная вакцина Гриппол от 05.08.96г. № 96/309/123/4 и на основании полученных данных разработаны инструкции по ее применению, утверждённые Минздравом России 25.05.1996, 9.09.1998, 06.07.1999, 22.06.2001.

2) Материалы проведенных исследований позволили оценить в условиях контролируемых полевых испытаний показатели реактогенности и иммуногенности двух субъединичных (Гриппол и «Инфлювак») и трёх сплит-вакцин («Ваксигрип», «Бегривак», «Флюарикс») против гриппа зарубежного производства, что позволило Минздраву РФ зарегистрировать 4 вакцины зарубежного производства и разрешить их применение в России.

Регистрация: «Ваксигрип» - 25.07.97г. П-8-242-№009610, «Инфлювак» - 08.07.98г. П-8-242-№010306, «Бегривак» - 26.-6.98г. П-8-242-№010267, «Флюарикс» - 25.-6.98г. П-8-242-№010266.

3) Сформулированные рекомендации по применению изученных вакцин в воинских коллективах представлены в эпидемиологический отдел Главного Военно

Медицинского Управления МО РФ, которые включены в соответствующую инструкцию ГВМУ МО РФ: ДМ-19 от Х.1999года.

Основные положения, выносимые на защиту.

1) В условиях строго контролируемых полевых испытаний охарактеризована по параметрам реактогенности, иммунологической и профилактической эффективности вновь разработанная в России вакцина против гриппа Гриппол, содержащая иммуностимулятор - полиоксидоний, с уменьшенной антигенной нагрузкой (в 3-й раза ) по сравнению с импортными коммерческими вакцинами.

2) Вакцина Гриппол обладает низкой реактогенностью, полностю безопасна, вызывает высокий иммунологический ответ к 3-м штаммам вирусов гриппа и обеспечивает защиту от гриппа более 70 % привитых, при этом отмечено снижение заболеваемости ОРЗ и других инфекций верхних дыхательных путей среди привитых этой вакциной.

3) Субъединичные вакцины Гриппол и "Инфлювак" обладают более низкой реактогенностью по сравнению с 3-мя изученными сплит-вакцинами: "Ваксигрипп", "Флюарикс" и "Бегривак".

4) Все современные инактивированные, как субъединичные так и сплит-вакцины обладают высокой иммунологической эффективностью ко всем трем штаммам вирусов гриппа, однако коммерческая стоимость вакцины Гриппол на порядок (в 10-12 раз) ниже зарубежных гриппозных вакцин, что достаточно важно в современных условиях.

5) Эффективность вакцинопрофилактики гриппа в воинских коллективах, особенно при формировании новых подразделений, приеме молодого пополнения, определяется сроком проведения и охватом не менее 50-ти % личного состава, что позволяет значительно снизить заболеваемость (более чем в 2 раза) по сравнению с непривитыми.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Никульшин, Андрей Александрович

ВЫВОДЫ

1. В условиях полевых контролируемых испытаний определены показатели реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности первой отечественной гриппозной полимер-субъединичной конъюгированной антиген-полимерной вакцины Гриппол с иммуномодулятором полиоксидонием. При этом установлено, что вакцина Гриппол ч антигенной нагрузкой - 5 мкг гемагглютинина каждого из трех вирусов гриппа А и В типов, конъюгированная с 500 мкг иммуномодулятора полиоксидония, обладает низкой реактогенностью, вызывая в основном слабые местные реакции, полностью безопасна и приводит к образованию антител у привитых в защитных титрах к антигенам вирусов гриппа в 73,5 - 77,9 %, при этом показатели иммуногенности аналогичны таковым у лиц, привитых цельновирионной вакциной с общим содержанием антигенов 45 мкг.

2. Показано, что иммуногенность вакцины Гриппол коррелирует с ее профилактической эффективностью, при этом, коэффициент профилактической эффективности составляет - 71,0 %, а индекс эффективности равен - 3,4.

3. Установлено, что вакцина Гриппол за счет содержания в ней иммуностимулятора - полиоксидония, обеспечивает защиту и снижает заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями среди привитых в - 2,4 раза по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты послужили основанием для составления инструкций по применению вакцины Гриппол, утверждённых Минздравом РФ 21.05.1996, 9.09.1998, 6.07.1999 и 22.06.2001гг.

4. В условиях контролируемых полевых испытаний дана сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности инактивированных вакцин зарубежного производства: субъединичной вакцины "Инфлювак" и сплит-вакцин: "Ваксигрип", "Бегривак" и "Флюарикс". При этом установлено, что субъединичная вакцина «Инфлювак» и три сплит-вакцины («Ваксигрип», «Бегривак» и «Флюарикс») обладают слабой реактогенностью. Показатели иммуногенности вакцин достаточно высоки и статистически значимо не различаются: процент лиц с защитными титрами антител через 1 месяц после введения этих вакцин составляет к антигенам вируса гриппа A(H3N2) -67,0-86,0%, к антигенам A(H1N1) - 89,0-100% и к антигенам вируса гриппа В - 94,0-100% привитых, а число лиц с защитными титрами антител - более чем у 90,0% привитых.

5. Полученные результаты по вакцинам зарубежного производства: "Ваксигрип", "Инфлювак", "Бегривак" и "Флюарикс", позволили Комитету медицинских и биологических препаратов Минздрава России, а затем и Минздраву РФ зарегистрировать эти вакцины и разрешить их практическое применение в Российской Федерации.

6. Показано, что с учётом особенностей формирования воинских континентов срочной службы, наиболее оптимальной является ежегодная вакцинопрофилактика гриппа с охватом не менее 50-ти % личного состава частей в сентябре-октябре каждого года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никульшин, Андрей Александрович, 2003 год

1. Александрова Г.И., Медведева Т.Е. Методические основы прогресса вакцино-профилактики гриппа.// В сб.: Новое в эпидемиологии и профилактике вирусных инфекций.Л,- "Медицина" 1986 г. - стр.90-100.

2. Александрова Г.И., Гормашова Л.М., Голубев Д.В. и др.// Вопр. вирусол.- 1979 4- стр. 342-357.

3. Александрова Г.И., Полежаев Ф.И., Будиловский В.А. и др.// Инфект. иммун. -1984- стр. 44, 734.

4. Александрова Г.И. Итоги изучения специального варианта живой гриппозной вакцины. // В кн.: Грипп и ОРЗ. Л. - 1967 - стр. 119-125.

5. Александрова Г.И., Киселева И.В., Науменко З.С. Критерии (маркеры) отбора аттенуированных штаммов для живой вакцины против гриппа./'/ Журн.: Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика. С-Петербург. 1999 -стр. 205-206.

6. Александрова Г.И., Полежаев Ф.И., Медведева Т.Е. и др.// В кн.: Гриппозные вакцины. -М.,- 1979-стр. 15 -19.

7. Александрова Г.И., Медведева Т.Е., Полежаев Ф.И. и др. Живая гриппозная вакцина из термочувствительных рекомбинантов. //Вопр. вирусол. 1984 - N 4 - стр. 411-414.

8. Александрова Г.И.// В кн.: Гриппозные вакцины. М., - 1979 - стр. 15-19.

9. Анджапаридзе О.Г., Бектимиров Т.А. Инактивированные гриппозные вакцины.// Вопр.вирусол.- 1987 г.-Ы5 стр.520-532.

10. Анджапаридзе О.Г., Горчилин В.П., Мажуль Л.А. и др. Защитное действие виросом, содержащих антигены вируса гриппа, при интраназальном способе введения.// Вопр. вирусол. 1987 - N 1 - стр. 112-114.

11. Беляков В.Д., Голубев Д.Е., Зуев В.А. и др. Антигенная гетерогенность популяций вирусов гриппа А человека и ее роль в эпидемическом процессе.// Вестн. АМН СССР -1983 г.-том 5 стр.23-28.

12. Беляков В.Д., Иванок К.Г., Бундзен Н.Г., Тенцер П.С., Маляренко Ю.Д.,

13. Ишкильдин Н.И., Юдина Т.Н. Первый опыт прививок инактивированной гриппозной вакцины людям. //В сб.: Убитая гриппозная вакцина. Труды института им. Пастера.Л,-1976 г.- том 47 стр. 114-120.

14. Бердникова Л.Ф., Дриневский В.П., Волкова В.К. и др. Изучение адсорбированной химической вакцины при иммунизации школьников. // ЖМЭИ. 1987 - N 4. - стр. 44-48.

15. Быков С.Е. К вопросу о необходимом объеме противоэпидемической иммунизации населения в городе.// В кн.:Эпидемиология и профилактика гриппа. Л,- 1980 г.-стр. 5 »-69.

16. Бурханов С.А., Мажуль Л.А., Торчилин В.П. и др. Протективное действие включенных в липосомы поверхностных антигенов вируса гриппа при различных способах иммунизации. // Вопр. вирусол. 1988 N2 - стр. 151-153.

17. Васильева Р.И., Меркурьева Л.А., Дорошенко Е.М. и др.// Журн. микробиол,- 1989 N 4 -стр. 105-106.

18. Васильева Р.И., Оседак Л.В., Дриневский В.П. и др. Сравнительная характеристика прививочной активности гриппозных инактивированных вакцин.// В кн.: Вакцины и вакцинация против гриппа. Л, -1985 г.- стр. 103-112.

19. Васильева Р.И., Меркурева Л.А., Дорошенко Е.М. и др. Динамика показателей гуморального иммунитета и профилактическая эффективность инактивированных гриппозных вакцин. // ЖМЭИ. 1988 -N11.- стр. 65-68.

20. Васильева Р.И., Лонская Н.И., Нефедова Л.А. и др. Итоги изучения новых препаратов гриппозных инактивированных цельновирионных вакцин в СССР.// ЖМЭИ 1987 - N 3. - стр.38-43.

21. Вичугина H.A., Горюнова В.В., Жебрун А.Б., Чубарова Н.И. Лабораторный контроль чистоты хромотографической гриппозной вакцины.// В кн.: Этиология и специфическая профилактика гриппа. Л,- 1979 г. стр. 121-128.

22. Говоркова Е.А. Штаммовые вариации вируса гриппа и распространение его среди населения СССР.// В кн.:Этиология и эпидемический процесс при гриппе в современных условиях. Л.- 1985 г.- стр.41-48.

23. Голубев Д.Б., Медведева М.Н. Биологические и эпидемические аспекты персистенции вируса гриппа./ЛВестник АМН СССР 1983 г. - т.5 - стр.34-39.

24. Голубев Д.Б., Карпухин Г.И. Антропонозная концепция происхождения эпидемическихштаммов вируса гриппа А.//В кн.: Этиология и патогенез гриппа и ОРЗ.Л,- 1981 г. -стр.5-10.

25. Голубев Д.Б., Симановская В.К., Юхнова Л.Г., Головешкина Т.Н. Молекулярно-биологический анализ при этиологическом надзоре за гриппом.//В кн.: Этиология и эпидемический процесс при гриппе в современных условиях. Л,-1985 г.-стр.55-63.

26. Гордон М.А. К проблеме подготовки штаммов для живой гриппозной вакцины серотипа В. // В кн.: Проблема конструирования гриппозных вакцин. Л., - 1988 - стр.j4.

27. Горбунов М.А., Ельшина Г.А. и др. Тридцатая международная научная конференция Трипп-21 век". С-Петербург 1997 г.- стр. 11-37,95-98.

28. Ермолаева О.М. Выявление факторов, определяющих иммуногенность вакцинных штаммов вируса гриппа.//В кн.:Проблемы гриппа и вирусных ОРЗ. Л,- 1983 г.- гл.6 -стр.79-83.

29. Ерофеева М.К., Максакова Л.В., Васильева Р.И., Либерман Е.Б., Крайнова Т.Н. Совершенствование тактики вакцинопрофилактики гриппа. // Журн.: Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика. С-Петербург.- 1999стр. 200-201.

30. Жданов В.М. Грипп: состояние проблемы и перспективы ее решения.//Вестн. АМН СССР 1983 г.- N12 - стр.8-15.

31. Жданов В.М., Соловьев В.Д., Энштейн Ф.Г. Учение о гриппе.//М,-1985 г.- стр.580.

32. Жданов В.М. Перспективы вакцинации против гриппа.// В кн.: Проблемы гриппа и острых катаров верхних дыхательных путей. М., 1952 - стр. 3-10.

33. Жилова Г.П. Итоги теоретических и прикладных исследований по профилактике гриппа живой вакциной.//Докт. дисс. Л., - 1979.

34. Жилова Г.П.// В кн.: Гриппозные вакцины. М., - 1979.- стр. 91-99.

35. Жибрун А.Б.,Носков Н.Ф.,Полянская Н.Ю. и др. Очистка корпускулярной гриппозной вакцины методами иммуноафинной хроматографии.// ЖМЭИ.- 1987 N 1. - стр. 45-48.

36. Жибрун А.Б., Полянская М.Ю., Носков Ф.С. и др. В кн.: Этиология и специфическая профилактика гриппа. JI,- 1982 г.- стр 70-81.

37. Жилова Г.П., Орлов В.А., Ермолаева О.М. и др. В кн.: Вакцинопрофилактика и иммунология гриппа. Л,- 1980 г.-стр. 15-23.

38. Жилова Г.П. Актуалные задачи вакцинопрофилактики гриппа с помощью живой вакцины.// В кн.: Вакцины и вакцинация против гриппа. Л,-1985 г.- стр.5-14.

39. Закстельская Л.Я. Проблема специфической профилактики гриппа в свете экспериментального изучения патогенеза и иммунитета гриппозной инфекции. -Докт. дисс. М, 1957.

40. Закстельская Л.Я., Букринская A.A. Семейство Ortomyxoviridae// Общая и частная вирусология. М.,- 1989 - т.2 - стр. 172-175.

41. Иванова В.Т., Оскерко Т.А., Власова Т.Н., Слепушкин А.Н. Особенности антигенного дрейфа полипептидов вирусов гриппа, изолированных в России в 1985-95 гг.// Актуальные вопросы современной вирусологии. Екатеринбург,- 1995 - стр. 98-104.

42. Иванова В.Т., Оскерко Т.А., Говоркова Е.А. и др. Эволюция вирусов гриппа в России (1989-1995 гг.)// Вестн.Рос.Акад.с.-х. наук 1995 - N 3 - стр. 53-55.

43. Иванова В.Т., Яхно М.А., Оскерко Т.А. и др. Характеристика эпидемических штаммов вирусов гриппа, вызвавших эпидемию в 1990-91 гг. в СССР// Вопр. вирусол.- 1993 N 2 - стр.83-85.

44. Иванова С.А., Шадрин A.C., Шварцман Я.С. и др.// Журн. микробиол. 1986 - N 4 -стр. 109-110.

45. Иванников Ю.Г., Маринич И.Г., Найхин А.Н., Карпухин Г.И. Особенности эпидемиологии гриппа в настоящее время.//В кн.: Этиология и эпидемический процесс при гриппе в современных условиях. Л,- 1985 г.-118-123.

46. Иванников Ю.Г., Карпухин Г.И., Маринич И.Г. Эпидемия гриппа A(H3N2) 1983 года в СССР.// В кн.: Этиология и эпидемический процесс при гриппе в современных условиях. Л,- 1985 г.- стр.133-139.

47. Исполатова A.B., Шапиро Н.И. и др. Комплексный препарат для профилактики гриппа.// В кн.: Комплексная профилактика гриппа. Л,-1981 г.- стр. 56-63.

48. Исупов Ф.Г., Егоров П.А., Афанасьев Г.А. Использование рекомбинантного штамма вируса гриппа для приготовления адсорбированной гриппозной химической вакцины. //В кн.: Проблемы гриппа и ОРЗ. Л,- 1985 г.- стр.123-125.

49. Карпова Л.С., Попова Т.Л., Иванова Л.А. и др. Эпидемиологический анализ носи-тельства вируса гриппа А у здоровых людей.//Вопр.вирусол.,- 1983 r.-N3 стр. 286-290.

50. Карпухин Г.И., Голубев Д.Б. Эпидемиологические аспекты антропонозной концепции происхождения пандемических и эпидемических штаммов вируса гриппа А. //Журн.микробиол.,- 1983 г.- N5 стр. 13-18.

51. Карпухин Г.И., Попова Т.Л., Карпова Л.С. и др. Значение иммуногенетических факторов в эпидемическом процессе при гриппе и ОРЗ.// В кн.: Этиология и эпидемический процесс при гриппе в современных условиях. Л,- 1985 г.- стр.139-145.

52. Кильбурн Э.Д. Перспективы развития генетики вируса гриппа.//В кн.: Генетика вируса гриппа. М,- 1986 г.-стр. 11-30.

53. Кильбурн Э.Д. Эпидемиология гриппа.// В кн.: Вирусы гриппа и грипп. М,- 1987 г.-стр.526-577.

54. Лонская Н.И., Кастрикина Л.Н., Бижанова Г.И. и др. Изучение специфической активности инактивированных гриппозных вакцин.// В кн.: Вакцины и вакцинация против гриппа. Л, 1985 г. - стр. 73-80.

55. Лукьянов Ю.В., Иванникова Ю.Г., Жуков А.О. и др. Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий. Л, 1987 г. - стр. 6-17.

56. Лузянина Т.Я., Каплан A.C., Иванова H.A. и др. Свойства современных штаммов вируса гриппа А и особенности вызываемых ими эпидемий.// Журн. микробиол., 1982 г. N 9- стр. 82-89.

57. Львов Д.К., Жданов В.М. Персистенция генов эпидемических вирусов гриппа Ав природных популяциях.// Успехи совр. биол., 1982 г. т.93, вып.З - стр. 323-337.

58. Львов Д.К. Экология вирусов.// Вестн. АМН СССР, 1983 г. N 12 - стр. 76-81.

59. Львов Д.К., Слепушкин А.Н., Беляев А.Л. Эпидемическая ситуация по гриппу в IV квартале 1995 г.// Здоровье населения и среда обитания. М.,- 1996 - Вып. 1 - стр. 3-6.

60. Лукьянов Ю.В., Иванников Ю.Г., Жуков А.О. и др. В кн." Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий". Л.,- 1987 стр. 6-17.

61. Максакова В.Л.// Автореф. канд. дисс. "Оценка эффективности гриппозных вакцин и оптимизация тактики их применения". Л. - 1989 - стр. 21.

62. Масленникова И.И., Исполатова А.В., Григорьева С.К.// Профилактики гриппа и других ОРЗ у взрослых и детей. Л. - 1987 - стр. 62-66.

63. Медведева Т.Е.,Гордон М.А., Александрова Г.И., Смородинцев A.A. //Acta virol.,-1980- v.24 p. 385-390.

64. Медведева Т.Е., Романова Ю.Р., Гущина М.И. и др. TS фенотип реизолятов, привитых живой холодоадаптированной гриппозной вакциной типа А. // Вопр. вирусол. - 1990 - N 2 -стр. 101-102.

65. Менделеенко М.М., Петров Р.В., Левшиц М.Л. и др. Влияние гетерогенности и прививаемых по состоянию иммунной системы на интенсивность иммунного ответа. // Журн. Микробиол. 1985 - N 6. - стр.50-54.

66. Международная конференция панамериканской организации здравоохранения ВОЗпо вакцинации против вирусных инфекций и риккетсиозов. // Вопр. вирусол. 1967 - N 3 -стр. 370-375.

67. Перадзе Т.В. Живые гриппозные вакцины.// В кн.: Противогриппозные профилактические препараты. М, 1986 г. - стр. 79-99.

68. Перадзе Т.В., Фридман Э.А., Коликов В.М. и др. Характеристика реактогенных и иммуногенных свойств убитой вакцины, очищенной и концентрированной методом адсорбционной хромотографии на силикатных сорбентах.// Журн. микробиол., 1986 г.- N 9 стр. 18-22.

69. Перадзе Т.В., Фридман Э.А., Шильд Д. Эпидемиология гриппа.// В кн.: Противогриппозные профилактические препараты. М, 1986 г. - 272 стр.

70. Петров Р.В., Кабанов В.А. Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. // Иммунология. 1986 г. N 1 - стр. 5-24.

71. Петров В.Р., Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственныеантигены. М, 1983 г. - стр. 23-35.

72. Петров Р.В., Жданов В.М., Кабанов В.А. и др. Использование коньюгатов белковс синтетическими полимерами в качестве вакцинирующих комплексов для защиты от гриппозной инфекции.// Иммунол.,1984 г. N 4 - стр. 50-52.

73. Петров Р.В., Хаитов P.M. Синтетические полиэлектролиты и регуляция отдельных этапов иммуногенеза. М, 1978 г. - т.7 - стр. 223-244.

74. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М, 1986 г. - стр. 39-41.

75. Петров Р.В., Хаитов P.M. От искусственных антигенов к искусственным вакцинам. // Успехи совр. биол., 1987 г. N 1 - стр. 3-17.

76. Полежаев Ф.И., Гаврилов A.A., Будиловский Р.И. и др.// В кн.: Новое в эпидемиологии и профилактике вирусных инфекций. Л., - 1986 - стр. 109-116.

77. Полежаев Ф.И., Александрова Г .И. Температурочувствительные рекомбинанты вируса гриппа. // Acta virologea, 1978 г. N 22 - стр. 253-257.

78. Полянская Н.Ю. Эффективность методов очистки и контроля инактивированных гриппозных вакцин. Л, 1984 г. - стр. 21-23.

79. Попова Т.Л., Иванова С.А., Карпова Л.С. и др. Роль генетических факторовв эпидемическом процессе при респираторных вирусных инфекциях. // Журн. микробиол., 1983 г. N 1 - стр. 79-82.

80. Попова Т.Л., Шадрин A.C., Гуляева В.Н. и др. Значение гетерогенности популяции хозяина в эпидемическом процессе гриппа и других респираторных инфекций. // В кн.: Вирусы и вирусные заболевания. Киев, 1980 г. стр. 30-32.

81. Романенко H.H. Эпидемиологическая характеристика гриппа в эпидемический и межэпидемический периоды. М,- 1983 г. стр. 86-92.

82. Розаева Н.П., Бичурина М.А., Фридман Э.А.// Экспериментальное изучение эффективности инактивированной хромотографической гриппозной вакцины из дикого и рекомбинантного штаммов вирусов гриппа. Вопр. вирусол.- 1989 - N 7. - стр. 738-742.

83. Романова Ю.Р. Принципы конструирования дивакцины из холодоадаптированных рекомбинантов вируса гриппа А. // Канд.дисс. JL, - 1989.

84. Руденко Л.Г., Шварцман A.B., Исполатова Е.П., Григорьева и др. Основные характеристики живой гриппозной вакцины для детей из штаммов вируса гриппа A(H1N1), A(H3N2) при раздельном и совместном их применении. // Вопр. вирусол. -1989г.-N 1 стр. 29-34.

85. A.A. Селиванов, Ю.Н. Мельник, В.Д. Раневский.// Сборник: Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика. С-Петербург. - 1999. -стр. 106-107.

86. Соловьев В.Д. Изучение генетических признаков вакцинальных штаммов вируса гриппа типа А2. // Вопр. вирусол. -1961- N 6. стр. 684-687.

87. Сравнительное изучение иммуногенности и другие свойства аллантоисных и мышиных вариантов вируса гриппа.// В кн.: Грипп. Материалы научного симпозиума.- 1966 -стр. 22-26.

88. Скрипченко Г.С., Слепушкин А.Н. Эпидемиологические особенности гриппа. // Журн. микробиол. 1987 г. - N 6 - стр. 79-84.

89. Слободенюк A.B., Шадрин A.C., Андриевская P.A. и др. Оценка возможности применения инактивированной гриппозной центрифужной вакцины с различным содержанием гемагглютинина. // ЖМЭИ. 1987 - N 11.- стр.52-5 5.

90. Слепушкина В.Г. //Вопр.вирусол. 1957 - N 4 - стр.224-228.

91. Слепушкин А.Н., Счастный Э.И., Обросова -Серова Н.П. и др.// Вопр. вирусол. -1987 N 6 - стр. 656-660.

92. Слепушкин А.Н., Руденко Л.Г., Кендал А.П. и др.// Вопр. вирусол. 1994 - N 3 -стр. 128-131.

93. Слепушкин А.Н. Роль вакцинации в системе мероприятий по борьбе с гриппом. -Докт. дисс. М., - 1968.

94. Смородинцев A.A., Тушинская М.Д., Дробышевская А.И. и др. Клинические лабораторные наблюдения над волонтерами, зараженными вирусом гриппа //В кн.: Клинич. мед. 1937 15. - стр. 371-375.

95. Смородинцев A.A. Эпидемиологические особенности гриппа.// В кн.: Грипп и его профилактика. АМН СССР, Л,- 1984 г. 384 стр.

96. Смородинцев A.A., Александрова Г.И. Итоги и перспективы вакцинопрофилактики гриппа (обзор).// Вопр. вирусол., 1977 г. N 3 - стр. 259-271.

97. Смородинцев A.A. Грипп и его профилактика. Л,- 1984 г. стр. 113-125,218-220.

98. Смородинцев A.A., Лузянина Т.Я., Иванова H.A. Рециркуляция вируса гриппа А и проблема происхождения пандемических штаммов. // Вопр. вирусол., 1981 г. N 1 -стр. 87-91.

99. Смородинцев A.A., Лузянина Т.Я., Александрова Г.И., Тарос Л.Ю. Обоснование антропонозной природы пандемических вирусов гриппа В людей. // Вопр. вирусол., 1981 г. N 2 - стр. 250-254.

100. Смородинцев A.A. Вакцинопрофилактика гриппа и вирусных ОРЗ. // В кн.: Эпидемиология и профилактика гриппа в социалистических странах. Мат. 1 совещания экспертов соц. стран по гриппу (март 1973 год). 1973 г. - стр. 131-139.

101. Сумароков A.A. Научно-методические основы изучения и оценк». обочного действия вакцин.// Журн. микробиол., 1986 г. N 10 - стр. 49-54.

102. Сумароков A.A., Алафонов B.C., Перепелкин Л.А. и др. Характеристика основных параметров убитой гриппозной вакцины, очищенной и концентрированной на натрий-бор-силикатном стекле. // ЖМЭИ 1986 г. - том 9 - стр. 22-27.

103. Сумароков A.A., Нефедова Л.А., Ярошевская И.Ю., Салмин Л.В. и др. Характеристика реактогенности, антигенной активности и профилактической эффективности инактивированной адсорбированной гриппозной вакцины.// ЖМЭИ, -1981 г. -N 8 -стр. 70-75.

104. Тарос Л.Ю., Румель Н.Б., Смородинцев A.A. Сравнительная характеристика гриппозной инфекции типа А у взрослых и детей в эпидемический и межэпидемический периоды.

105. Вопр. вирусол., 1981 г. N 2 - стр. 180-185.

106. Фридман Э.А. Инактивированные гриппозные вакцины. // В кн.: Противогриппозные проф. препараты. М, 1986 . - стр. 100-139.

107. Фридман Э.А., Коликов В.М. Некоторые биологические и физико-химические принципы получения убитых гриппозных вакцин.// В кн.: Убитая гриппозная вакцина. Л. 1976г.-стр. 7-13.

108. Фролов А.Ф. Персистенция вируса гриппа и ее связь с инфекционным и иммунным комплексом.// В кн.: Этиология и патогенез гриппа и ОРЗ. Л, -1981 г. стр. 11-16.

109. Хаитов P.M. Молекулярные основы конструирования искусственных иммуногенов.

110. Молекулярная генетика, вирусология. 1987 г. - N 11 - стр. 3-8.

111. Чумаков М.П. Субвирионные гликопротеидные вакцины.// Тезисы доклада на 49-й сессии общего собрания АМН СССР, 10-11 марта 1983 г. М, стр. 15-19.

112. Чумаков М.П., Кусов Ю.Ю., Мельникова С.К. и др.// Результаты кодированных исследований активности тривалентной субъединичной гриппозной вакцины грипповак СЕ-АЖ. Вопр. вирусол. - 1987 - N2. - стр. 175-181.

113. Шадрин А.С., Голубев Д.Б. Новые концепции и проблемы эпидемического процесса при гриппе. // В кн.: Эпидемиология и профилактика гриппа. JI, 1980 г. - стр. 5-16.

114. Шадрин А.С., Карпухин Г.И., Зыков М.П. Некоторые условия повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа. // В кн.: Комплексная профилактика гриппа. JI. -1981 г. стр. 17-24.

115. Шварцман Я.С., Исполатова А.В., Камфорин JI.E.// В кн.: Проблемы конструирования гриппозных вакцин. JI., - 1988 - стр. 16-21.

116. Шварцман Я.С., Исполатова А.В., Цыбульская Н.В. и др. Иммунизация комплексным препаратом новый метод профилактики гриппа. Обоснование применения комплексного препарата для профилактики гриппозной инфекции. // Вопр. вирусол.-1982 - N 2 - стр. 14-18.

117. Шварцман Я.С., Цыбульская Н.В., Исполатова А.В. Особенности противогриппозного иммунитета и перспективы совершенствования специфической профилактики гриппа. -//Успехи совр. биол. 1992 - N 6 - стр.446-460.

118. Шварцман Я.С., Исполатова А.В., Цыбульская Н.В.// В кн.: Иммунитет и неспецифическая резистентность к гриппу и другим ОРЗ. Л., - 1984 - стр. 5-17.

119. Atassi М., Medstor R. Localisation, synthesis and activity of an antigenic site on influenza vims hemagglutinin. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1983 - v.80 - N3-p.840-844.

120. Arnon R.,Shapira M.,Jacob C. Synthetic vaccines.// J. Immunol. Meth.- 1983 v.61 -p.261-273.

121. Arnon R., Jacob C., Shapira M. Synthetic vaccines.- Progr. Immunol, v. Filth Internat. Congress of Immunology.// Eds J.Iamamura T. Tada//Academic Press. Unc.//Tokyo 1984 -p.1327-1341.

122. Ada G.L. Vaccination against influenza virus new approaches to Vaccine Development. //In.:Proc. of a meeting organized by the WHO in Geneva 17-20 October 1983

123. Eds. R. Bell, G.Torrigiani, Basel 1984 -p. 197-217.

124. Ada G.L. Controling influenza epidemics. Immunol.Today,1981 - Nov. -p.219-224.

125. Antiinfluenza response induced with synthetic antigen./Arnon R., Jibson M., Shapira M. //Advances in immunopharmacology 2/Ed,J.W.Hadden,New York, Pergamon Press 1983 -p.421-427.

126. A comparison of live and inactiveted influenza A(H1N1) virus vaccines.I. Shortterm immunolty./Clark A.,Potter C.W.,Jennings R. et all.//J.Hug 1983 - v.90 - N3 -p.351-359.

127. Analysis of genome composition and reactogenicity of recombinants of cold-adapted and virulent virus strains./ Гендон Ю.З., Климов А.И. и др./Л.еп.-1981 v.53 -р.215-224.

128. Baez N., Palese P. Gene composition of high yielding influenza vaccine strains obtained by recombination. // J. Infect. Dis.-1980 - v.141- p.362-365.

129. Beare A.S., Kendel A.P. Trials of live influenza A recombinants in men during natural antigenic change in 1971-1976.//Med.-1978-v.l66-p.91-98.

130. Beare A.S. Live viruses for immunization against influenza. //Progr. med. Virol.- 1975 v.20 -p.49-83.

131. Burner B.M. Immunization against epidemic influenza with living attenuated virus. //Med. J. Austr. 1943 -N1 -p.385-389.

132. Bean W.J., Cox N.J., Kendal A.P. Recombination of human influenza A viruses in nature.-//Nature, 1980 - v.284 -p.638-640.

133. Bootman I.S., Robertson I.S.// Sequence analyses of the H of B/Ann Arbor/1/86 and epidemiological significant variant of influenza В viruses. Virology. - 1988 - Vol.166 -p. 271-274.

134. Brown L., Hinshaw V.S., Websted R.J. Antigenic variation in the influenza A virus nonstructural protein, NSI,- Virol.,- 1983.

135. Brownloe G.G. Antigenicity in variable and conserved proteins of influenza virus./ Options Contr. Influenza Proc.Viratek Ucla Symp.Keystone,Colo,Apr.20-25, - 1985. //New-York - 1986 -p.39-51.

136. Clements M.L., Tierney E.L., Murphy B.R.// J. Clin.Microbiol. 1985. - Vol. 21. - p. 997-999.

137. Clements M.L., Murphy B.R. Development and persistence of local and systemic antibody responses in adults given live attenuated or inactivated influenza A virus vaccines.// J. Clinical microbiol. 1986 - Vol. 23. - N 1. - p. 66-72.

138. Clements M.L., Shyder M.H., Sears S.D. et all.Evaluation of the infectivity, immmunogenisity and effectivity of live c.-a. influenza B/Ann Arbor/1/86 reassortant vaccine in adult volunteers. // J. Infect. Dis. 1990 - Vol. 161 - p. 869-877.

139. Comparison of humoral immune responses to tri valent influenza split vaccine in young, middle aged and elderly people.// Vaccine.- 1993 -v.l l(7)-p.702-705.

140. Commission of the European communities Ad hoc working party on biotechnology / pharmacy - Harmonization of requirements for influenza vaccines -1991 III/C/3 - Brussels.

141. Compans H.W. Influenza virus proteins.//Association with components of the cytoplasm. //Virol.- 1983 -v.51 -p.56-70.

142. Couch R.B. The effects of influenza on host defenses.// J. Infect. Dis.-1981 V.144-N3-p.284-291.

143. Corey L., Rubin R.I., Hattwick Maw et all. A nationwide outbreak of Rey's Syndrome. //Am. J. Med. 1976-Vol.61 - p. 615-625.

144. Cold-adapted variants of influenza virus, evaluation in adult seronegative volunteers of A/Scotend/840/74. //Murphy B.R., Holley P., Berguist B.E. et all.//Infect a. Immunol.-1979 -v.23-N2-p.253-259.

145. Comparative Trial of influenza vaccines. Immunogenicity of whole virus and splitproduct vaccines in man./Barry B.W., Mayner B.B., Statipn E. et all.// Amer. J. Epidomiol.- 1986 -v.104 N1-p.34-46.

146. Downham M.//Immunization. Brit. Med. J. 1986 - Vol.1. -N 6017. - p. 1063-1066.

147. Editorial Prevention and control of influenza. Recommendations of the immunizations practices advisory committee (ACIP) // MMWR 1992- v.41 -p.1-17.

148. Evaluation and control of vaccines for the national influenza immunization program./Barry B.W., Wayner B.E., Meisler J.M, Seligmann E.B.//J.Inf.Bia.- 1987 -v.136 -p.407-412.

149. Fedson D.S., Wajda A., Nikol J.P., Hammond G.W., Kaiser D.L., Roos L.L. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba.// JAMA.- 1993 -v.270 -p.1956-1961.

150. Fedson D.S., Hannoun C., Leese J., Hampson A.W., et all. //Vaccine- 1995 v. 13,7 -p.623-627.

151. Gretescu L., Ionita E., Nigulescu I.T. et all.// The specificity of serum antibodies to the haemmagglutinin of influenza В viruses induced by vaccination. Arch. Roum. Path. exp. Microbiol. - 1987 - Vol. 46. -N 1. - p. 24-33.

152. Genetic factors associated with loss of the temperature sensitive phenotype of the influenza A/Alaska/77-ts-l A2, recombinant during growth in vivo./Tolpin M.D., Massicot J.G., Mullinex M.G. et all.//Virol.,-1981 -v. 112 - N2 -p.505-517.

153. Influenza/ Wkly Epidemiol. Rec. 1995 - Vol. 70 - N 17. - p. 122-123, Influenza // Ibid. -N23-p. 167.

154. Influenza. // Ibid. 1997 - v.72 - N 1/2 - p.5-6.

155. Investigation on volunteers infected with influenza virus.// Смородинцев А.А., Тушинский М.Д., Дробышевская A.M. и flp.//Amer.J.Med.l937 -v.194 N2 -p.159-170.

156. Immunogenicity and safety of influenza vaccination in 3-to 6-year-old children with a two dose immunization schedule Eur.I.Pediatr.- 1996 -v.55 (4) -p.346-347.

157. Immunogenicity of inactivated influenza vaccine, purified by adsorption chromatography on porous glass. /Беслер С., Коликов В., Катушкин Н. и др.// Med.Biol.- 1985 -v.53 -р.456-461.

158. Inactivated chromatographic influenza vaccine (laboratory parameters, safety, efficiency). Перадзе Т.,Фридман Э. // Med.Biol.-1981 -v.59 -p.41-46.

159. Immunomodulating properties of substances to be used in combination with liposomes./ Zigterman G.J.W.S., Jansze M., Shippe H.// Inf.Arch.Immunol.- 1986 -v.81 -N3 -p.245-252.

160. Isolation and characterization of the riboprotein of influenza virus./Pons M.W., Schulse S.T., Riret G.K., Hauser R.// Virologie 1989 -p.250-259.

161. Immunogenic structure of the influenza hemagglutinin /Green N., Alexander N., Olson A., et all. //Cell- 1982 -v.28 -p.477-487.

162. Influenza virus antigens conjugated with a synthetic polyelectrolyte A novel model of vaccines./ Petrov R.V., Khaitov R.M., Shdanov V.M. et all.//Vaccine 1985 -v.3 - N5 -p.392-400.

163. Jennings R., Pemberton R.M., Smith T.L. et all. Demonstration of the immunosupressive action of detergent-disrupted influenza viruses on the antibody responses to inactivated whole virus vaccine.//J. gen.Virol. 1987 - Vol. 68. - p. 441-450.

164. Jordan W.S., Denny F.W., Badger G.F., et all.// Amer.J.Hyg.,1958 v.68 - p.190-195.

165. Knigth C.A. Immunogenic properties of PR8 influenza virus after'treatment with acid protease.// Intervirology 1980 -v.14 - N1 -p.37-43.

166. Keitel W.A., Cate T.R., Couch R.B./ Evaluation of a cold-recombinant influenza В vaccines. UCLA symposia on molecular and cellular biology, new series. 1986 - Vol.36.p. 287-291.

167. Kendal A.P., Bozemman F.M. and Ennis F.A. Development of cold-adapted recombinant live attenuated influenza vaccine in the USA and USSR. // Antiviral research. -1981 N 1.p. 339-365.

168. Khan M.W., Gallagher M., Bucher D. et all. Detection of influenza virus neuraminidase-specific antibodies by an Enzyme-linked immunosorbent assay. //J.Clin.Microbiol. 1992 -Vol.16.-p. 115-120.

169. Kilbourn E.D. Future influenza vaccines and the use of genetic recombunants. // Bull. WHO. 1969-Vol. 41.-p. 643-647.

170. Kilbourn E.D., Cerini C.P., Khan M.W. et all. Immunologic responses to the influenza viruses neuraminidase is influenced by prior experienced with the associated viral haemagglutinin.

171. J. of Immmunology. 1987 - Vol. 138. - N9. - p. 3010-3013.

172. Kilbourn E.D. New approaches to the prevention of influenza.// Acta med.Scand.- 1985 -v.197 Suppl. N 576 -p.45-48.

173. Laver W., Graeme A., Gillian M. The molecular basis of antigenic variation in influenza virus.// Adv. Virus res. Vol. 31 Orlando e.a. - 1986 - p. 53-102.

174. Levy E. A cost benefit study of flu vaccination of 25-to 64 year old French people.1.: Hannoun C., ed. Options for the control of influenza II, Elsevier Science Publisher. -1993 -p. 47-68.

175. Murphy B.R., Rennels M.B., Douglas R.G. et all. Evaluation of influenza

176. A/Hong Kong/123/77(HlNl) tslA2 and cold-adapted recombinant virus in seronegative adult volunteers. // Infect.and immun. 1980. - Vol. 29. - p. 348-355.

177. Maasab H.F., De Borde D.C. Development and characterization of cold-adapted viruses for se as live viruses vaccines. Vaccine. - 1985 - Vol.3 - p. 355-369.

178. Maasab H.F., De Borde D.C., Donabedian A.M. et al. Prospect for influenza type B live attenuated vaccines. // UCLA symposia on molecular and cellular biology, new series. -1986 -Vol.36-p. 271-285.

179. Medvedeva T.E., Gordon M.A., Ghendon Yu.Z. et all. Attenuated influenza B viruses recombinants, obtained by crossing B/Englannd/12608/76 viruses with a cold-adapted B/Leningrad/l4/17/55 strain. Acta Virologica. - 1983 - Vol. 27 - p. 311-317.

180. Minor P.R. Peptides as antiviral vaccines. // Trends Pharmacol. Sci. 1985 - Vol.6 - p.34-38.

181. Melling I./ World Biotech. Rept. 1996 - Vol.1 - p. 239-246.

182. Muller O.H., Shapira M., Arnon R. Antiinfluenza resphonse acheved by immunisation with a synthetic conjugate.// Proc nat. Acad. Sci 1982 - v. 79 - p. 569-573.

183. Morrongiello M.P., Dales S. Characterization of cytoplasmic inclusions foraged during influenza./ WSN virus infection on chuck embryo fibroblast cells.// Intervirology 1977 - v. 8 -p. 281-293.

184. MMWR. Prevention and control of influenza. 1996 - v. 45 - NRR5 - p. 1-24.

185. Nicholson K.G., Snacker R. and Palache A.M. Vaccine 1995 - v.13,4 -p.365-369.

186. Nicholson K.G., Tyrrell D.A., Oxford J.S. et al. Infectivity and reactogenicity of reassortant cold-adapted influenza A/Korea/1/82 vaccines obtained from the USA and USSR. //

187. Bui. WHO. 1987 - Vol.65 - p. 295-301.

188. Nawson J., Swan C. Intranasal vaccination of humans with living attenuated influenza virus strains.// Med. J. Austr. 1943.

189. Options for the Control of Influenza III, Abstracts of conference. Cairns, North Qveensland, Australia, 4-9 May 1996 -p.50-53.

190. Palmer D.F., Coleman M.T., Dowdle W.R., Schild G.C./ Advanced laboratory techniques for Influenza diagnosis. Atlanta, USA - 1975 - p. 26-45.

191. Palache A.M. Influenza subunit vaccine ten years experience. //The European Journal of Clinical Research. 1992 - v.3 -p. 117-138.

192. Potter C.W. Vaccination of infants and children. Conclusion and recommendations. (Eds Hannoun C., Kendal A.P., Klenk H.D. and Ruben F.L. Options for the Control of Influenza II) Elsevier, Amsterdam 1993 - p.449-450.

193. Potter C.W. Inactivated influenza virus vaccine. - 1982 - p.l 19-156.

194. Palese P. The genes of influenza .// Cell. 1987 -v. 10 -p. 1-10.

195. Progress in the development of influenza vaccines. Memorandum from a WHO Meeting. -Bulletin of the WHO. - 1987 - Vol.65 - p. 289-293.

196. Reimer Ch., Baker R.S., Homlin T.B. Purification of large quantities of influenza virus by density gradient centrifuge.// J.Virol. 1987 v.l - N6 -p.207-211.

197. Rota P.A., Shaw M.W., Kendal A.P. Comparison of the immune response to variant influenza type B hemmagglutinins expressed in vaccina virus. // Virolog. 1987 - Vol. 161p. 269-275.

198. Rudenko L.G., Slepushkin A.N., Monto A.S. et all.//J. Infect. Dis. 1993 - v.168 - p. 881-887.

199. Reassortant virus derived from avian and human influenza viruses is attenuated and immunogenic in monkeys./Murphy B.R., Sly B.L., Tierney E.L. et all.// Science 1982 - v.218 -p.1330-1332.

200. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in 1997-1998 season.// Ibid.-1997 v.72 - N9 -p.57-61.

201. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in 1996-1997 season // Wkly Epidemiol. Rec. 1996 - Vol. 71 - N 8. - p. 57-61.

202. Side Effects Associated With Influenza Vaccination in Healthy Working Adults./ Kristin L., Nichol D., Karen L. //Arch Intern Med. 1996 -v. 156 -p.1546-1550.

203. Shapira M., Misulovin Z., Arnon R. Specificity and cross reactivity of synthetic peptides derived from a major antigenic site of influenza haemagglutinin. // Mol. Immunol.- 1985 -v.22 - p.23-28.

204. Sela M. From synthetic antigens to synthetic vaccines.// Biopolymers.- 1983 v.22-p.415-442.

205. Selk J. Immune response and minimum requirements for immunity to disease.// Scand. J. Inf. 1982 - v.36 -p.65-67.

206. Slepushkin A.N., Obrosova-Serova N.P., Burtseva E.I. et all. Comparison of live attenuated and inactivated influenza vaccines in children Russia. //Vaccine -v.II.- 1993 -P.323-328.

207. Schild G.C., Oxford J.S., Wood M.J. Influenza vaccine: license requirements and laboratory control.// Bull. Wed. Hlth. Org.- 1986 v.53 -p.78-80.

208. Start-Harris Ch. The present status of live influenza virus vaccine.// S. Infect. Pis.- 1989 -V.142-N5 -p.784-793.

209. Subbotina T.I., Tenkova T.V., Sydorova L.V. et all. Clinic-immunologic and allergologic studies with inactivated influenza virus vaccine and concentrated influenza virus vaccine in gradient centrifugation. Acta Virol. - 1988 - Vol.32. - p. 494-501.

210. Synthetic peptide immunogens as vaccines./ Shinnick T.M., Sutcliffe G.V., Green N., Lerner R.A.// Ann.Rev.Microbiol.- 1983 v.57 - p.425-446.

211. Studies on the helical nucleocapsid of influenza virus./Reggeness M.H., Smith R.R., Ulmanen J., Krug R.M. et all.// Virol- 1992 v.l 18 -p.466-470.

212. Tannock G.A. Prospects of a living attenuated vaccine against influenza.// Austral. J. Exp. Biol. Med. Sci 1989 - v.58-115 -p.429-439.

213. Thomas G.I I Pharma Res. 1987 - Vol. 4 - p. 92-97.

214. Townsend A.R., Rothbard I., Cotch R. et all./ The epitopes of influenza nucleoprotein recognized by cytotoxic T lymphocytes can be defined with sport synthetic peptides. // Cell. -1996 Vol. 44 - p. 959-968.

215. The Efficacy of Influenza Vaccine in Elderlly Persons. A Meta-analysis and Review of the Literature.- 1995 -p.1788-1797.

216. The importance of antineuraminidase antibodies in resistance to influenza and immunologic memory for the synthesis./ Найхин A.H., Царицина H.M.,Олейникова B.B. и др.// J.Hys.-1983 v.91 -р.131-138.

217. Update: Influenza activity worldwide 1996// Morbid. Mortal. Wkly Rep. - 1996 - Vol. 45 -N38-p. 816-819.

218. Update: Influenza Activity United States and Worldwide - 1996-1997 season // Ibid. N 15. -p. 325-330.

219. Use of recombination in the production of influenza vaccine strains./ Mecahon P., Schild G.C. et all. //Postgrad. Med. J.- 1983 v.49 - N 569 -p. 195-198.

220. World Health Organization Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 1995 1996 season.// Weekly Epidem. Rec.- 1995 - v.70 -p.53-60.

221. Winter G., Fields S. Nucleotide sequence of human influenza A/PR/8/34 segment 2. //Nucl. Acids Res 1989 - v.10 -p.2135-2143.

222. Wright P.F., Okabe N. Karzon D.T. et all.//In: Curr. Chemother, and Infect. Dis. Proc. 11th Int. Cong. Chemmother. 1979 - Vol. 2 - p. 1346-1348.

223. WHO Expert Committee on Biological standardization. Thirtieth Report, Technical Report Series, 638.// Wld. Helth. Org, Geneva.- 1989 p.148-170.

224. WHO. Progress in the development of influenza vaccines : memorandum from a WHO meeting.// Bull. WHO 1987- v.65 - p. 289-293.

225. Zhdanov V.M., Lvov D.K., Zakstelskaja L. Ya. et all. Return of Epidemic A(H1N1) influenza virus // Lancet. 1978 - Vol. 1 - p. 294-295.