ОЦЕНКА РЕАКТОГЕННОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ, ИММУНОГЕННОСТИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАСЩЕПЛЕННОЙ ГРИППОЗНОЙ ВАКЦИНЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ГРИФОР тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат медицинских наук Купина, Наталья Викторовна

• Купина, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Купина, Наталья Викторовна

Содержание.

Введение.

Глава 1. Специфическая профилактика гриппа: проблемы и перспективы.

1.1 Эпидемиологическая и социальная значимость грипп.

1.2 Общая характеристика мер борьбы с гриппом.

1.3. Современное состояние вакцинопрофилактики.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Материалы

2.2 Метод

2.2.1 Доклинические исследования

2.2.2 Контролируемые эпидемиологические наблюдения

Глава 3. Доклинические исследования вакцины Грифор на лабораторных животных

3.1 Острая и хроническая токсичность.

3.2 Местное действие.

3.3 Местно-раздражающее действие.

3.4 Гиперчувствительность замедленного и немедленного типов

3.5 Влияние вакцины на иммунную систему

Глава 4. Оценка реактогенности, безопасности и вакцины Грифор в условиях строго контролируемых эпидемиологических наблюдений.

4.1 Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины на ограниченном контингенте добровольцев

4.2 Сравнительная оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор на расширенном контингенте добровольцев

Глава 5 Оценка профилактической эффективности вакцины Грифор.ЛОЗ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОЦЕНКА РЕАКТОГЕННОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ, ИММУНОГЕННОСТИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАСЩЕПЛЕННОЙ ГРИППОЗНОЙ ВАКЦИНЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ГРИФОР»

Актуальность исследования

Грипп остается серьезной проблемой здравоохранения, вызывая ежегодные эпидемии, во время которых заболевает до 10 % всего населения планеты, а во время возникающих время от времени гриппозных пандемий это число может возрастать в 4-6 раз [8, 10].

Ведущими учеными отечественного и зарубежного здравоохранения признается, что наиболее оптимальным методом борьбы с этой инфекцией, сочетающим высокую специфичность, профилактическую эффективность и экономичность является вакцинация [14, 16, 24].

Препараты, приготовленные из актуальных вакцинных штаммов вируса гриппа, и примененные своевременно, способны защитить от заболевания до 80 % здоровых детей и взрослых [20, 21, 22].

В настоящее время для профилактики гриппа существует ряд зарубежных и отечественных вакцинных препаратов.

Перечень используемых вакцин отечественного производства включает живые и инактивированные цельновирионные вакцины, которые характеризуются высокой иммуногенностью за счет стимуляции гуморального иммунного ответа, однако имеют большое количество побочных эффектов и противопоказаний (хронические заболевания и инфекции, иммунодефицитные состояния, злокачественные новообразования и т.д.) [1, 2, 4] .

Поскольку состояние здоровья населения Российской Федерации характеризуется большим количеством хронических заболеваний, существует необходимость в разработке безопасных и ареактогенных вакцин с высокой иммуногенной и протективной активностью.

В 90-х годах впервые в РФ была разработана новая отечественная полимерсубъединичная вакцина - Гриппол, технология приготовления которой заключалась в резком снижении содержания вирусных белков в прививочной дозе за счет введения в состав иммуностимулятора полиоксидония. Данная вакцина характеризуется достаточно низкой реактогенностью и сравнительно не высокой иммуногенностью. Профилактическая эффективность вакцины Гриппол, как и большинства других вакцинных препаратов, зависит от совпадения штаммового состава вакцины с циркулирующими на момент применения препарата [18, 21, 29]. Данное утверждение обусловлено технологическими особенностями производства и наличия в составе только поверхностных белков при полном отсутствии внутренних, которые отвечают за типоспецифичность вируса гриппа (А, В или С). [22] Наличие в препарате внутренних белков вируса гриппа дает возможность защитить от инфекции даже в том случае, если циркулирующие штаммы не полностью совпадают с вакцинными, и, кроме того, наличие внутренних белков в составе вакцины является очень важным обстоятельством для профилактики ассоциированных с гриппом заболеваний [32, 43, 44].

Наиболее перспективным направлением вакцинологии является создание расщепленных вакцин, которые содержат как поверхностные, так и внутренние антигены [52, 95]. До настоящего времени на фармацевтическом рынке отечественные сплит-вакцины отсутствовали и ежегодные прививочные кампании в Российской Федерации проводились либо субъединичной вакциной Гриппол, либо расщепленными препаратами зарубежного производства.

В 2005 г. ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ разработана отечественная расщепленная вакцина Грифор, приготовленная по новаторской технологии. В отличие от применяемых зарубежных вакцин, технология производства вакцины Грифор основана на новом подходе разрушения вирионов вируса гриппа детергентом р-октилгликозидом и последующей самосборке поверхностных и внутренних антигенов в виде виросом.

Определенная структура расположения и конфигурация антигенов, близкая к естественной форме вируса, обеспечивают оптимальные условия для распознавания'и внедрения антигена в иммунокомпетентные клетки [131, 136, 138].

Введение виросомальной частицы способствует стимуляции В-клеток, тем самым вызывая выработку антител. Кроме того, разрушенные частицы виросомы способны стимулировать Т-хелперное звено иммунитета и выработку цитотоксических Т-лимфоцитов. Данный механизм очень важен для профилактики ассоциированных с гриппом инфекций. А за счет быстрого распознавания и уничтожения инфицированных клеток, происходит быстрое восстановление здоровья после перенесенной вирусной инфекции [102, 103, 107].

Разработка вакцины нового поколения позволяет с оптимизмом смотреть на появление в Российской Федерации безопасного и эффективного препарата против вируса гриппа. Доказательство аректогенности, высокой иммуногенности и профилактической эффективности в рамках доклинических' и строго' контролируемых эпидемиологических опытов позволило зарегистрировать вакцину Грифор. в РФ и в дальнейшем применять в рамках ежегодной массовой вакцинации.

Цель исследования

Оценка реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности отечественной расщепленной гриппозной вакцины нового поколения Грифор.

Задачи

1. Изучение безопасности вакцины и влияния ее на иммунную систему в эксперименте на лабораторных животных.

2. Изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор на ограниченном контингенте добровольцев.

3. Изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности расщепленной вакцины Грифор на расширенном контингенте добровольцев.

4. Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности вакцины Грифор с различным содержание антигенов.

5. Оценка профилактической эффективности вакцины Грифор в условиях строго контролируемых эпидемиологических (полевых) наблюдений.

Научная новизна:

Впервые, в условиях доклинических исследований на лабораторных животных (белые мыши, морские свинки, кролики), проведена оценка безопасности и иммуногенности вакцины Грифор. Показано, что вакцина Грифор безопасна при использовании различных дозировок препарата как при однократном, так и при многократном введении. Вакцина Грифор по показателям иммуногенности не уступает зарубежной вакцине Ваксигрип.

Впервые, в условиях строго контролируемых эпидемиологических наблюдений на добровольцах в возрасте от 18 до 60 лет проведена оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор. Показано, что расщепленная вакцина Грифор, произведенная по новой технологии, обладает низкой реактогенностью, хорошей переносимостью и высокой иммуногенностью и не уступает по данным показателям зарубежной вакцине Ваксигрип, которая широко применяется в практике здравоохранения.

Впервые, в условиях многоцентровых контролируемых эпидемиологических наблюдений проведена оценка профилактической эффективности вакцины Грифор. Показано, что новая расщепленная вакцина Грифор обладает высокой профилактической эффективностью.

Практическая значимость:

1. На основании результатов исследований разработана нормативно-техническая документация на Вакцину гриппозную инактивированную расщепленную «Грифор», раствор для внутримышечного введения: фармакопейная статья предприятия (ФСП) инструкция по применению, утвержденная Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

2. Результаты исследований явились основанием для регистрации вакцины Грифор в Российской Федерации - для специфической профилактики гриппа в рамках системы эпидемиологического контроля за гриппом (регистрационное удостоверение № ЛСР-001419/08 от 11.03.2008).

3. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и слушателями ФПК и ППС на кафедре эпидемиологии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. Вакцина Грифор при введении лабораторным животным (белым мышам, морским свинкам и кроликам) характеризуется безопасностью и высокой иммуногенностью. Она позволяет индуцировать выработку СГТ антител до 63,5 к вирусу гриппа типа А (НШ1), 75,5 — к А (Н31ЧГ2) и 100,1 — к вирусу В.

2. Вакцина Грифор при иммунизации взрослых в возрасте от 18 до 60 лет обладает низкой реактогенностью и по' уровню сероконверсии, серопротекции и фактору сероконверсии соответствует требованиям, предъявляемым к инактивированным гриппозным вакцинам Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

3. Иммунизация лиц в возрасте от 18 до 60 лет вакциной Грифор продемонстрировала высокую профилактическую эффективность и способность обеспечить снижение заболеваемости гриппом.

Внедрение результатов работы

По результатам работы разработаны НТД (ФСП, инструкция по применению, регламент производства) на Вакцину гриппозную инактивированную расщепленную Грифор, раствор для внутримышечного введения. Технологические решения, оформленные в регламентах производства внедрены на филиале ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Иркутске» Иркутское предприятие по производству бактерийных препаратов.

В марте 2008 г. в РФ вакцина Грифор зарегистрирована и разрешена к применению (регистрационное удостоверение № ЛСР-001419/08 от 11.03.2008).

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний (г. Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2008 г.), Международной научно-практической конференции «проблемы совершенствования межгосударственного взаимодействия в подготовке к пандемии гриппа (Новосибирская обл., Кольцово, 9-10 октября 2008 г.), на' 5, 6, 7—й Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций (г. Петрозаводск, 29-31 мая

2008 г., г. Гатчина, 27-28 октября 2008 г., г. Великий Новгород, 14-16 мая

2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское научно-производственное объединение «Биомед» (г. Пермь, 18-19 июня 2008 г.), VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ. II Всемирный форум по астме и респираторной аллергии (Санкт-Петербург, 26-28 апреля 2009 г.), X международной конгрессе, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН А.Д. Адо «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», г. Казань, 20-23 мая 2009 г.), Областной научно-практической конференции для педиатров, терапевтов, пульмонологов, инфекционистов, иммунологов-аллергологов, представителей страховых компаний «Возможности специфической иммунопрофилактики воздушно-капельных инфекций (г. Новокузнецк, 16 октября 2008 г., г. Кемерово, 17 октября 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах текста, включая 43 таблицы и 31 рисунок; состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 194 источников, из них 93 отечественных и 101 — иностранных.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Купина, Наталья Викторовна

выводы

1. В эксперименте на лабораторных животных установлено, что новая расщепленная гриппозная вакцина Грифор нетоксична, хорошо переносится, не обладает выраженными местным и местно-раздражающим действиями, не оказывает аллергизирующего и иммунотоксичного действия, не вызывает негативного влияния на патоморфологические, гистологические и гематологические показатели, что доказывает ее безопасность.

2. Однократная вакцинация белых мышей вакциной Грифор позволяет индуцировать выработку антител к вирусам гриппа. СГТ антител к вирусу гриппа типа А (HIN 1) составил 1:63,5, к вирусу гриппа типа. А (H3N2) -1:75,5, к вирусу гриппа типа В' - 1:100,8, что свидетельствует о ее высоких иммуногенных свойствах.

3. При введении; вакцины Грифор лицам в возрасте от 18 до 60 лет местные реакции развивались у 5 % привитых, системные - у 9 %. Все реакции были слабой степени выраженности^ имели транзиторный характер и исчезали без приема каких-либо лекарственных препаратов. Средних и сильных реакций отмечено не было. Клинико-лабораторное исследование привитых не выявило каких-либо патологических отклонений в показателях общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи и содержания Ig Е в динамике иммунизации, что свидетельствует о высоком профиле ее безопасности.

4. Однократное введение вакцины Грифор лицам от 18 до^ 60 лет обусловило; четырехкратный прирост титров антител к серотипам вируса гриппа у 74 - 94 % привитых, защитный уровень титра антител после вакцинации сформировался у 72 - 92 % привитых, фактор ссроконверсии колебался ; от 6,8 до 17,4, что соответствует требованиям, предъявляемым к инактивированным гриппозным вакцинам Комитета патентованных медицинских продуктов и Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

5. Показатели реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор были сопоставимы с таковыми у вакцины Ваксигрип и не имели достоверных различий.

6. Показатели иммуногенности и реактогенности Вакцины Грифор с содержанием НА в одной дозе 35 мкг достоверно не отличались от таковых при использовании вакцины Грифор, содержащей в одной прививочной дозе 45 мкг НА и вакцины Ваксигрип.

7. Вакцина Грифор характеризуется высокой профилактической эффективностью в отношении гриппа и ОРВИ. Она позволяет защитить от гриппа до 86,5 % привитых с индексом эффективности 7,4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вирусные заболевания респираторного тракта относятся к наиболее частым заболеваниям инфекционной этиологии и являются самой распространенной патологией среди детей и взрослых, достигая 80 - 90 % в структуре инфекционных заболеваний [11, 15, 23]. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно ОРВИ болеет каждый третий житель планеты. В России регистрируется от 30 до 40 млн. случаев заболеваний гриппом и другими ОРВИ, из них 18 млн. приходится на заболевания у детей [26, 51]. Ранее считалось, что эпидемии наблюдаются раз в 3-5 лет, пандемии -раз в 15-20 лет. В последние годы анализ заболеваемости гриппом и другими ОРВИ в нашей стране выявил ряд существенных изменений в этиологической структуре всего комплекса ОРВИ и в проявлениях эпидемического процесса при гриппе. На протяжении уже 30 лет отмечается одновременная циркуляция двух подтипов вируса гриппа А, их несменяемость, связанное с этим снижение частоты и интенсивности эпидемий, смещение заболеваемости и смертности в сторону детских контингентов населения. Кроме того, на этом фоне наблюдается тенденция роста заболеваемости другими ОРВИ [16, 21, 22, 32, 33, 40].

На сегодняшний день наиболее эффективным методом борьбы с гриппом, сочетающим высокую специфичность, профилактическую эффективность и экономичность является вакцинопрофилактика.

В Российской Федерации зарегистрировано и применяется большое количество противогриппозных вакцинных препаратов.

Из общего количества применяемых вакцин в настоящее время используются лишь 3 вида препаратов отечественного производства:

• живые: вакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная;

• инактивированные цельновирионные: вакцина гриппозная инактивированная элюатно центрифужная жидкая, вакцина гриппозная инактивированная центрифужная жидкая, вакцина гриппозная хроматографическая инактивированная жидкая;

• инактивированная субъединичная: Гриппол.

Остальные используемые в практике вакцины - это препараты зарубежных производителей:

• инактивированные расщепленные: Бегривак (Германия), Ваксигрип (Франция), Флюарикс (Бельгия);

• инактивированные субъединичные: Агриппал (Германия), Инфлювак (Нидерланды).

До 90-х годов в Российской Федерации использовались живая и цельновирионные вакцины, технология приготовления которых практически не менялась с момента их разработки [2, 29, 42].

Эти вакцины имеют широкий перечень противопоказаний, которые резко ограничивают их применение у лиц с высоким риском развития осложнений. Среди противопоказаний значатся: острое заболевание; аллергия к куриному белку; бронхиальная астма; диффузные заболевания соединительной ткани; заболевания надпочечников; заболевания нервной системы; хронические заболевания легких и верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистая недостаточность; гипертоническая болезнь; болезни почек; болезни эндокринной системы; болезни крови [58, 70, 78].

Большое количество противопоказаний к иммунизации данными вакцинами не позволяет с одной стороны обеспечить высокий охват профилактическими прививками, препятствующий развитию эпидемического процесса, с другой — лишает возможности привить тех, у кого гриппозная инфекция протекает тяжело, приводит к развитию осложнений и нередко летальным исходам.

В силу выше изложенного, в Российской Федерации были зарегистрированы и длительное время широко использовались новое поколение зарубежных вакцин — расщепленные или сплит-вакцины, такие как Ваксигрип,

Флюарикс и Бегривак. Расщепленные вакцины зарекомендовали себя как препараты, которые хорошо переносятся привитыми за счет дополнительной очистки от неиммунных липидов вириона, а также обеспечивают высокий профилактический эффект за счет содержания в них поверхностных и внутренних антигенов. Кроме того, данные препараты выпускаются без ртутного консерванта - мертиолята.

В 1996 году Российскими учеными был разработан новый класс вакцин - инактивированная субъединичная (Гриппол), технология приготовления которой отличалась дополнительной очисткой от примесей вириона, в состав вакцины входят только поверхностные (гемагглютинин и нейраминидаза) белки в резко сниженном количестве и собранные в виде «розеток». В препарат в качестве иммуностимулятора добавлен полиоксидоний [7, 27, 79].

Гриппол обладает низкой реактогенностью за счет уменьшенного содержания белков и достаточно не высокой иммуногенностью. Следует заметить, что иммуногенность вакцины Гриппол во многом определяется совпадением штаммового состава вакцины с циркулирующими в период эпидемического подъема вирусами [18, 21, 29]. Появление отечественного препарата нового поколения обусловило его дальнейшее широкое применение, в том числе и в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье».

Поскольку расщепленные вакцины, как указывалось выше, содержат помимо поверхностных антигенов, внутренние, ответственные за типоспецифичность вируса гриппа и тем самым способствующие защите от других циркулирующих штаммов, а также стимулирующие различные звенья иммунитета, российскими учеными была предпринята попытка разработки отечественной расщепленной вакцины с использованием инновационных технологий, а именно, обеспечения самосборки поверхностных и внутренних антигенов в виде виросом [102, 103].

По литературным данным, виросомальные вакцины в мировой практике здравоохранения считаются наиболее современными и перспективными для иммунопрофилактики гриппозной инфекции [122, 134].

Иммунный ответ на введение виросомальной частицы заключается в способности стимулировать В-клетки, тем самым, вызывая выработку антител. После эндоцитозиса, разрушенные частицы виросомы, через главный комплекс гистосовместимости (МНС) второго типа стимулирует Т-хелперное звено иммунитета, а через МНС-1 типа стимулируют выработку цитотоксических Т-лимфоцитов. Данный механизм очень важен для профилактики ассоциированных с гриппом инфекций; А за счет быстрого распознавания и уничтожения инфицированных клеток,, происходит быстрое восстановление здоровья после перенесенной вирусной инфекции [14, 128, 152]1

Специалистами ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ была разработана новая расщепленная вакцина Грифор, технология приготовления которой' заключалась в презентации поверхностных антигенов в виде виросом, а внутренних антигенов, в виде мицелл с максимальным; сохранением их антигенной активности. Это обеспечивалось благодаря использованию детергента бета-октигликозида [101, 110].

Разработка вакцины Грифор явилась основанием для появления на. фармацевтическом рынке высокоэффективного и безопасного российского препарата для массовой профилактики гриппозной инфекции среди населения.

Для изучения, безопасности, реактогенности, иммуногенности и профилактической эффективности вакцины Грифор были проведены доклинические, рандомизированные клинические и контролируемые эпидемиологические (полевые) мультицентровые наблюдения.

В рамках доклинических исследований было показано, что вакцина безопасна, не вызывает гибели лабораторных животных, не оказывает влияния на поведение, внешний вид, массу тела животных, не обладает местным и местно-раздражающим действием, не оказывает аллергизирующего и иммунотоксического действия. При введении вакцины в различных дозировках не происходило изменений со стороны показателей крови, как клинических, так и биохимических. При определении антигенной активности вакцины Грифор было показано, что иммунизация животных вызывала прирост гомологиченых антител к вирусу гриппа, что свидетельствовало о её стимулирующем влиянии на иммунный'ответ.

Результаты изучения реактогенности и безопасности в рамках проведения-рандомизированных строго контролируемых клинических наблюдений свидетельствовали об отсутствии отклонений в самочувствии и результатах лабораторных исследований' после иммунизации добровольцев в сравнении' с фоновыми значениями.

Развитие местных реакций после введения вакцины Грифор отмечалось у 4-5 % привитых, системных у 8-9 % привитых. Все реакции были слабой' степени выраженности. Средних и тяжелых реакций отмечено не было.

Таким образом, рандомизированные клинические наблюдения по оценке реактогенности вакцины Грифор- показали, что вакцина^ характеризуется-значительно меньшей- реактогенностью по сравнению1 с используемым отечественными: живой и инактивированной цельновирионной вакцинами. При сравнительной оценки реактогенности вакцины. Грифор и вакцины Ваксигрип было показано, что достоверных отличий в числе поствакцинальных реакций между вакцинами выявлено.не было (р>0,05).

Изучение иммуногенности вакцины Грифор показало, что уровень сероконверсии к-серотипу А (НШ1) отмечался у 93- % привитых, к серотипу А (НЗЫ2) - у 82 %, к серотипу В - 73,5 %. Защитный уровень титров антител к трем серотипам-составил 91 %, 86 % и 71 %, соответственно. При этом фактор сероконверсии достигал значений 16,7; 8,5 и 8.

При1 оценке иммуногенности вакцины у лиц с исходным титром антител <1:20, было показано, что-четырехкратный прирост титров отмечался у 100 % к серотипу A (H1N1), у 70 % к серотипу A (H3N2) и 100 % к серотипу В. Показатели, полученные при оценке иммуногенности показали соответствие вакцины Грифор Европейским требованиям Комитета Патентованных Медицинских Продуктов (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) и требованиям Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Сравнительная оценка вакцины Грифор с вакциной того же класса Ваксигрип, проведенная нами, показала, что уровень сероконверсии к серотипам вируса гриппа после введения вакцины Ваксигрип находился в диапазоне 78 - 84 %, что было сопоставимо с показателями, полученными после введения вакцины Грифор.

Таким образом, клинические наблюдения по оценке иммуногенности вакцины Грифор показали, что вакцина соответствует Европейским и Российским требованиям, предъявляемым к инактивированным сезонным вакцинам, характеризуется большей иммуногенностью по сравнению с используемыми отечественными вакцинами.

Поскольку технология приготовления вакцины Грифор обеспечивает сохранение в ней как поверхностных, так и внутренних антигенов, и их самосборку в виде виросом, которые являются адъювантом, была предпринята попытка изучить возможность использования вакцины Грифор со сниженной дозировкой антигенов — 35 мкг НА.

В группе, привитых вакциной Грифор с содержанием 45 мкг НА местные реакции наблюдались у 5 % привитых, в группе Грифор (35 мкг НА) -у 4 % (р>0,05). Системные реакции регистрировались у 9 % и 5 %, соответственно (Р>0,05). При отсутствии достоверных отличий между группами по количеству добровольцев, у которых регистрировались реакции, были выявлено статистически значимые отличия по спектру и частоте случаев возникновения системных реакций в группе привитых Грифор (35 мкг НА) и Ваксигрип. В группе привитых вакциной Грифор (35 мкг НА) данный показатель составил 16 % , в группе привитых вакциной Ваксигрип - 42 % (р<0,05).

Оценка иммуногенности вакцины Грифор в различных дозировках показала, что после введения вакцины Грифор с содержание 35 мкг НА уровень сероконверсии к трем серотипам составил 75 — 94 %, уровень серопротекции-70 — 91 %, что достоверно не отличалось от вакцины Грифор с содержанием в препарате 45 мкг НА, так и от вакцины Ваксигрип (р>0,05). Уровень сероконверсии при иммунизации препаратом Ваксигрип составил 82 - 95 %, уровень серопротекции 84-96.

Таким образом, применение вакцины Грифор с уменьшенным содержанием антигенов до 35 мкг НА формирует напряженный иммунитет такого же уровня, как и с содержанием в вакцине 45 мкг, что позволяет в перспективе использование её в практике здравоохранения, обеспечивая безопасность, эффективность, а также экономичность.

При оценке продолжительности сохранения напряженности поствакцинального иммунитета в течении 6 месяцев установлено, что вакцина Грифор с содержанием в одной дозе 35 мкг НА сохраняет уровень антител на высоких показателях, так же, как и вакцина с содержанием в одной дозе 45 мкг НА. Уровень сероконверсии через 6 мес после вакцинации составлял 75 -94 %, уровень серопротекции 75 - 97 %. Показатели иммуногенности у лиц после введения вакцины Ваксигрип через 6 месяцев достоверно не отличались от таковых при введении вакцины Грифор.

Таким образом, полученные данные при исследовании иммуногенности вакцины Грифор, содержащей различное количество антигена, показали, что вакцина Грифор (35 мкг НА) по показателям иммуногенности не отличается от вакцины Грифор (45 мкг НА) и Ваксигрип, что характеризует её как высокоэффективный препарат, который может быть рекомендован к массовому применению для иммунизации лиц от 18 до 60 лет.

Не следует забывать, что основополагающей характеристикой вакцин против гриппа является их профилактическая эффективность, а также влияние на тяжесть, длительность заболевания, развитие осложнений и возможность защиты от ассоциированных с гриппом заболеваний.

При проведении многоцентрового эпидемиологического контролируемого проспективного наблюдения по оценке профилактической эффективности вакцины Грифор на территориях было показано, что вакцина способна защитить до 87 % привитых, при индексе эффективности 7,4. Кроме того, было показано, что среди привитых вакциной Грифор достоверно, по сравнению с не привитыми, уменьшилась заболеваемость ОРВИ: в группе привитых она составила 49,9 на 1000 населения, в группе сравнения - 71 на 1000 населения (р < 0,05 ).

Показатели профилактической эффективности живых и цельновирионных вакцин, согласно данным литературы, были значительно ниже: индекс эффективности варьировал от 1,4 до 3,7. Коэффициент эффективности в разных исследованиях колебался от 52 до 80 % [1, 2, 29, 31, 33].

Вакцина Ваксигрип, согласно данным литературы, также характеризовалась менее высокой профилактической эффективностью. Коэффициент эффективности составил 67 - 74 %, что на 10-20 % ниже, чем при введении вакцины Грифор. При этом индекс эффективности также был меньше и составил значение 2,7 [3, 12, 17, 22, 28].

По результатам многочисленных исследований по оценке эпидемиологической эффективности субъединичных вакцин с использованием лабораторного подтверждения диагноза грипп индекс эффективности составлял в среднем 3,4, коэффициент эффективности - 71 %, что также на 10 -15 % ниже, чем при вакцинации препаратом Грифор [4, 25, 28, 29]

Таким образом, вакцина Грифор при низкой реактогенности и хорошей переносимости обладает высокими иммуногенными свойствами. В условиях строго контролируемых эпидемиологических наблюдений доказана высокая профилактическая эффективность вакцины не только в отношении гриппа, но и ассоциированных с гриппом заболеваний, что позволило зарегистрировать препарат в Российской Федерации и рекомендовать его использование в практике здравоохранения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Купина, Наталья Викторовна, 2010 год

1. Александрова Г.И. Живая вакцина для профилактики гриппа. -СПб.: Ин-т экспериментальной медицины, 1996. 26 с.

2. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. — СПб.: Наука, 1994.- 152 с.

3. Алексина С.Г., Дорохова Н.Ф., Извольская З.А. и др. Опытsприменения вакцины Ваксигрип у детского и взрослого населения // Вакцинация . 1999. - № 5. - С. 10-11.

4. Байер В.Е.П., Палаш A.M., Остерхаус А.Д.М.Е. Сравнение серологии и реактогенности субъединичных, вакцин, цельно-вирионных вакцин и вакцин из разрушенных вирусов // Clinical Drug Investigation. — 1998. № 1. -. C.l-12.

5. Барханов С.А., Мажуль Л.А., Торчилин В.П. и др. Протективное действие включенных в липосомы поверхностных антигенов вируса гриппа при различных способах иммунизации // Вопр. вирусол. 1998. - С. 151-153.

6. Бекзентеев P.P. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики гриппа в России // Вакцинация. — 1998. — С. 10-11.

7. Бектемиров Т.А., Елыпина Г.А., Горбунов М.А. и др. Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субъединичной вакцины Инфлювак // Международный журнал медицинской практики. 2000. - № 9. - С. 45-51.

8. Беляев A.JL, Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Феодоритова Е.Я. Необходимость расширения масштабов вакцинопрофилактики гриппа в России // Здравоохранение. 2007. - № 2. - С. 24-26.

9. Бичурина М.А. Новые вариант инактивированной гриппозной хроматографической вакцины для массовой иммунизации взрослых и детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. JL, 1987. - 41 с.

10. Богомолов Б.П. Диагностика, особенности течения, лечения и профилактика гриппа и других острых респираторных заболеваний // Клин, мед. 1990. - № 8. - С. 115-121.

11. Бурцева Е.И., Заплатников А.Л., Власова Л.Н. и др. Оценка эффективности вакцины Ваксигрип у школьников в период одного прививочного сезона // Вакцинация. 2001. - №5. - С. 2-3.

12. Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Беляев А.Л. и др. Выбор оптимальных схем в тактике вакцинации против гриппа пожилых людей // Журн. микробиол. 1998. - № 4. - С. 40-45.

13. Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Власова Л.Н. и др. Сравнительное изучение реактогенности и иммуногенности инактивированных гриппозных вакцин у лиц пожилого возраста // Журн. микробиол. 2000. - №5. - С. 40-45.

14. Вирусы гриппа и грипп / Под ред. Э.Д. Кильбурна. М.: Медицина, 1978.-с. 585.

15. Гендон Ю.З. Стратегия борьбы с гриппом с помощью вакцин // Вакцинация. 1999. - № 5. - С. 3.

16. Гендон Ю.З. Пандемия гриппа: можно ли с ней бороться? // Вопр. вирусологии.- 1998. № 1. - С. 43-46.

17. Гендон Ю. 3. Инактивированная расщепленная вакцина «Ваксигрипп» // Вакцинация. 2000. - № 11(5). - Приложение.

18. Гендон Ю.З. Успехи в разработке культуральных гриппозных вакцин // Эпидемиология и вакцинопрофилаткика. 2002. — С. 5.19; Гендон Ю.З. Проблемы профилактики гриппа у беременных женщин и новорожденных детей // Вопросы вирусологии. 2009. - № 4. С. 4-10.

19. Головлева И.В. Гуморальный иммунный ответ на вирус гриппа: характеристика обогащенной вируснейтрализующей фракции гипериммунной сыворотки мышей // Вопр. вирусол. 1989: - № 2. - С. 150-155.

20. Гринбаум Е.Б., Литвинова О.М., Банников А.И. и др. Полиморфизм популяции современных вирусов гриппа А и В человека // Вестн. РАМН. -1994.-С. 36-40.

21. Грипп: рук. для врачей / Под ред. акад. РАЕН проф. Г.И. Карпухина. С-Пб.: Гиппократ, 2001. - 358 с.

22. Грипп: стратегия и профилактика // Чаша здоровья. 2006. - № 2 (12).-С. 32

23. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: Эпидемиология; профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева и др. — С-Пб.: НИИ гриппа РАМН, 2003.- 244 с.

24. Древаль Д.Т. Иммунотерапия и иммунопрофилактика ОРЗ у детей раннего возраста// Клиническая иммунология в педиатрии. Харьков, 1982.- С. 12-15.

25. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Бектимиров Т.А. и др. Перспективы использования гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины Гриппол // Вирусная инфекция на пороге XXI века: эпидемиология и профилатика: материалы конф. СПб., 1999. - С. 203-204.

26. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Шеварли В.И. и др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины Гриппол // Журн. микробиол. 1998. - С. 40-43.

27. Ерофеева М.К., Кузнецов O.K., Мигунов А.И. Сравнительная зарактеристика гриппозных вакцин, разрешенных к применению в России // Terra medica. 2000. - С. 12-14.

28. Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Оберландер JI.H. и др. Изучение прививочных свойств нового препарата — очищенной живой гриппозной вакцины // Журн. микробиол. 1997. - № 3. - С. 201-202.

29. Ерофеева М.К., Шадрин A.C., Турьева A.B. и др. Оценка эффективности средств экстренной профилактики гриппа // Неспецифические средства и методы профилаткики гриппа и других ОРЗ. Л., 1986. — С. 89-93.

30. Жилова Г.П. Корреляция между иммуногенной активностью эпидемических и вакцинных штаммов вируса гриппа // Гриппозные вакцины. -М., 1979.-С. 91-99.

31. Жуков А.О. Динамика смертности и летальности населения от гриппа и ОРЗ в Ленинграде // Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий. Л., 1987.

32. Иванников Ю.Г. Жуков А.И. Парсагашвили Е.З. Смертность от гриппа, ОРЗ и острой пневмонии как один из факторов, определяющих здоровье населения // Вестник РАМН. 1994. - № 9. - С. 44-48.

33. Иммунология: В 3 т. / Под ред. У. Пола. М.: Мир, 1987-1988. - Т. 3.-476 с.

34. Исаков В.А. Современные средства симптоматической терапии гриппа и ОРЗ // Terra Medica 1999. - № 1. - С 3-5.

35. Исаков В.А., Чепик Е.Б., Шаманова М.Г., Насорина Р.Н. Современные подходы к лечению тяжелых форм гриппа // Вестн. РАМН. -1993.-№-9.-С. 10-13.

36. Исаков В.А., Туркин В.В. Киселев О.И. и др. Использование антиоксидантов в терапии гриппа и ОРЗ. СПб.: б.и., 1996. 52 с.

37. Каверин Н.В., Львов Д.К. Ортомиксовирусы // Медицинская вирусология / Под ред. академика РАМН Д.К. Львова. — Медицинское информационное агентство, 2008. С. 176 - 182.

38. Каверин Н.В, Смирнов Ю.А. Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа А и проблема пандемий // Вопросы вирусологии. — 2003. №3. С. 4-10.

39. Карпухин Г.И. Грипп . Л. : Медицина, 1996. - 345 с.

40. Карпухин Г.И. Профилактика и лечение гриппа. Л. : Медицина, 1991.-192 с.

41. Киселев О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / под ред. О.И.Киселёва, И.Г. Маринича, A.A. Сомининой. СПб.: б.и., 2003. - 245 с.

42. Киселев О.И., Исаков В.А., Шаронов Б.П., Сухинин В.П. Патогенез тяжелых форм гриппа // Вестн. РАМН. 1995. - № 9. - С. 32-36.

43. Кильбурн Э.Д. Вирусы гриппа и грипп: пер с англ. М., 1978. —580с.

44. Ковалев Е.П. Птичий грипп. Эпидемиология и принципы профилаткики. Эпидемиология. Вакцинопрофилаткика. 2006. - Т. 5. — С. 2856.

45. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // Рус. мед. журн. 2000. - № 8. - 23 с.

46. Колобухина Л.В., Львов Д.К., Бурцева Е.И. Грипп // Медицинская вирусология / Под ред. академика РАМН Д.К. Львова. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - С. 176-182.ч

47. Коровина H.A., Чебуркин A.B., Заплатников A.JI., Захарова И.Н. Иммунокорригируюшая терапия часто и длительно болеющих детей. М.: Медицина; 1998. - 44 с.

48. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилаткике инфекционных заболеваний. — М. : Медицина для всех, 2002. -152с.

49. Крук H.H. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРЗ в детских дошкольных учреждениях: автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб., 1998 — 15 с.

50. Крюи П. де. Охотники за микробами: Борьба за жизнь. М.: Наука, 1987.-331 с.

51. Кубарь О.И., Ефимова Г.П., Швецова Е.Г. и др. особенности клинического течения гриппа в зависимости от динамики эпидемического процесса//Клинические аспекты инфекционной патологии. Л., 1985. С. 28-30.

52. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г. и др. Этиология современного гриппа // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2001. - № 1. - С. 5-9.

53. Литвинова О.М., Юхнова Л.Г., Родионова В.Б. и др. Характеристика вирусов гриппа А (H1N1) 1997-1998 гг. выделения // Тезисы 2-й Междунар. конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». — СПб., 1998. С. 5.

54. Лыткина И.Н., Волкова H.A. Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач. 2006. - № 9. - С.83-85.

55. Львов Н.И., Войцеховская ЕМ, Голованова AJC и др. Этиология острых респираторных заболеваний в организованном коллективе в 2005-2006 гг. // Вестник Российской В.-мед. акад. -2006/ № 1.-С. 121-124.

56. Маринич И.Г. О мировом распространении эпидемий гриппа А // Проблемы гриппа и ОРЗ. 1976. - Т. 18. - С. 5-10.

57. Маринич И.Г., Болдасов В.К., Игнатьев Г.С. и др. Характеристика эпидемии гриппа в мире, России и странах СНГ в сезон 1987-1998 гг. // Журн. микробиологии. 1999. - № 5. - С. 89 - 94.

58. Маринич И.Г., Парамонова М.С., Ерофеева М.К. и др. иммунопрофилактика гриппа среди людей пожилого возраста // Журн. микробиологии. 1997. - С. 60-64.

59. Маринич И.Г., Тимошенко О.Ф., Игнатьева Г.С., Морозов И.В. Летальность от гриппа, других острых респираторных заболеваний и острой пневмонии // Вакцинация. 1999. -№ 5. - С. 4-5.

60. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. (В 2 ч.(.— 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993.

61. Медицинская микробиология / под ред. В.И. Покровского и O.K. Поздеева. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 1200 с.

62. Мигунов А.И., Кузнецов А.К., Киселев О.И. Использование липосом для конструирования вакцин // Вопр. вирусол. 2001. - № 2. - С. 9.

63. Некрасов A.B. и др. Перспективы использования вакцины Гриппол для профилактики гриппа // Terra medica. 2003. - С. 31

64. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Петров Р.В. и др. Перспективы использования вакцины Гриппол для профилактики гриппа // Журн. инфекционные болезни. 2001. - С. 24-25.

65. Палах A.M., де Бруйн И.А., Найта Дж. Иммунизация против гриппа // Журнал клинических исследований. 1999. - № 2. - С. 111 - 139.

66. Петров Р.В., Хаитов P.M. Новая отечественная тривалентная коньюгированная полимер-субъединичная вакцина Гриппол // Вакцинация. -1999. № 5. — С. 6 - 7.

67. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Тактика терапии и подходы к экстренной профилактике при гриппе и ОРВИ // Лечащий врач. 2007. - № 8. -С. 55 -58.

68. Селькова Е.П. Циркуляция респираторных вирусов в г. Москве и их роль в формировании ОРЗ // ЖМЭИ. 2001. - С. 55 - 57.

69. Семенов Б.Ф. Аргументы в пользу ежегодной вакцинации групп риска против гриппа // Вакцинация (информационный бюллетень), № 5. С. 2.

70. Семенов Б.Ф., Гервазиева В.Б., Сверновская В.В. Распространенность и структура острых респираторных вирусных инфекций// Журн. микробиол., эпид. и иммунобиол. 2002. - С. 79 - 86.

71. Слепушкин А.Н. Вакцинопрофилактика гриппа и её перспективы // Мед. газета. 1996. - № 80. - С. 11.

72. Слепушкин А.Н. Грипп и другие ОРВИ / под. ред. В.И. Покровского, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасского. Эволюция инфекионных болезней в России в 20 веке. М.: Медицина, 2003. - С. 184-214.о

73. Слепушкин А.Н., Руденко Л.Г., Кендал А.П. и др. Сравнительное изучение живой и инактивированной гриппозных вакцин: организация наблюдения и результаты изучения реактогенности и иммуногенности // Вопр. вирусол. 19941 - № 3. - С. 128-131.

74. Смирнов B.C. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. СПб.: ФАРМиндекс, 2003. - 48 с.

75. Смородинцев A.A. Грипп и его профилаткика. Л. : Медицина, 1984.-384 с.

76. Смородинцев A.A. Проблемы иммунитета и гриппа // Труды пятой сессии АМН СССР. 1950.

77. Смородинцев A.A., Голубев Д.Б., Лузянина Т.Я. Классификация и номенклатура вирусов гриппа // Вопр. Вирусологии. 1981. № 4. — С. 499-504.

78. Степанова Л.А., Мигунов А.И., Коротков A.B. и др. Научные основы и песпективы создания мукозальных инактивированных гриппозных вакцин // Медицинский академический журнал. 2006. - № 4. - С. 15-23.

79. Сумароков A.A., Саямин Л.В. // Прививочное дело. М., 1983. - С.196.

80. Тарос Л.Ю., Смородинцев A.A. Влияние эпидемий гриппа на заболеваемость ОРЗ негриппозной этиологии // Журн. микробиол. 1983. - С. 64-67.

81. Уотсон Дж., Туз Дж., Курц Д. Рекомбинантные ДНК: крат. курс. -М.: Мир, 1986. 288 с.

82. Учайкин ВФ. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М.: Гэотар Медицина, 1998. - 700 с

83. Хаитов P.M., Некрасов A.B. О влиянии вакцинопрофилаткики на уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ // Вакцинация (информационный бюллетень). 2001 - №5. - С. 7.

84. Шадрин A.C., Голубев Д.Б. Новые концепции и проблемы эпидемического процесса при гриппе // Эпидемиология и профилактика гриппа: сб. тр / Под ред. Г.И.Карпухина. Л.: б.и., 1980.

85. Шадрин A.C., Карпухин Г.И. Эпидемиология гриппа. Грипп / под ред. Г.И. Карпухина. Л. : Медицина, 1986. - С. 30-70.

86. Шаханина И.Л., Игонина Е.П., Брико Н.И. Смертность от инфекционных болезней в различных регионах мира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 59-61.

87. Шаханина И.Л. Грипп и острые респираторные заболевания — приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения // Вакцинопрофилактика гриппа (инф. сб.). 1998. - 169 с.

88. Щелкунов С.Н. Генетическая инженерия: учеб. пособие /2 ч.Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1994-1997.

89. Ansart S., Pelat С., Boelle P.Y. et al. Mortality burden of the 19181919 influenza pandemic in Europe // Influenza Other Respi Viruses. 2009. -V.3(3).-P. 99-106.

90. Barry J. M. Pandemics: avoiding the mistakes of 1918 // Nature. 2009. - V. 459(7245). - P. 324-325.

91. Bavinck V., Bouma A., van Boven M. et al. The role of backyard poultry flocks- in the epidemic of highly pathogenic avian influenza virus (H7N7) in the Netherlands in 2003 // Prev. Vet. Med. 2009. - V. 88(4). - P. 247-254.

92. Beisel W.R. Experimental infections in primates and human volunteers // Exper. Bactter. and parasitic infections. 1983. - New York, Elsevier Biomedical. -P. 241-245.

93. Belshe R.B. The origins of pandemic influenza — 1 essons from the 1918 virus // N. Engl. J. Med. 2005. - V. 353(21). - P. 2209-2211.

94. Bonneux L. The threatening influenza pandemic: a national store ofoseltamivir is a waste of money // Ned Tijdschr Geneeskd: 2005. — V. 149(29). -P. 1619.

95. Bowes V. A., Ritchie S. J'., Byrne S. et al. Virus characterization,clinical presentation, and pathology associated with H7N3 avian influenza in British Columbia broiler breeder chickens in 2004 // Avian Dis. 2004. - V. 48(4). - P. 92834.

96. Bright R.A, Ross T.M, Subbarao K. et al. Impact of glycosylation on the immunogenicity of a DNA-based influenza H5 HA vaccine // Virology. 2003. - V. 308(2). P. 270-278.

97. Bruijn J.A., Nauta J., Gerez L., Palache A.M. Virosomal influenza vaccine: a safe and efficacy in elderly and subjects with low prevaccination antibody tiers // Virus research. 2004. - V. 103. - P. 139-145.i134

98. Bruijn I.A., Nauta J., Cramer W.C.M. et al. Clinical experience with inactivated, virosomal influenza vaccine // Vaccine. 2005. - V. 23, SI - P. 39-49.

99. Capua I., Alexander D. J. Avian influenza infections in birds—a moving target // Influenza Other Respi Viruses. 2007. - V. 1(1). - P. 11-8.

100. Chen H. H5N1 avian influenza in China // Sci. China C. Life Sci. -2009. V. 52(5). - P. 419-427.

101. Chowell1 G., Ammon C.E., Hengartner N.W. et al. Estimation of the reproductive number of the Spanish flu epidemic in Geneva, Switzerland // Vaccine. 2006. - V. 24(44-46). - P. 6747-6750.

102. Couch R.B. Editorial response: influenza, influenza virus vaccine, and human immunodeficiency virus infection // Clin. Infect. Dis. 1999. - V. 28. -P. 548-551.

103. De Andrade C.R, Ibiapina C.C., Champs N.S. et al. Avian influenza: the threat of the 21st century // J. Bras. Pneumol. 2009. - V. 35(5) . P. 470-479.

104. De Jong J.C., Osterhaus A.D. The threatening influenza pandemic: a national store of oseltamivir. is necessary // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2005. -V. 149(29).-P. 1618-1619.

105. De Jong M.C., Stegeman A., van der Goot J. et al. Intra- and interspecies transmission of H7N7 highly pathogenic avian influenza virus, during the avian influenza epidemic in The Netherlands in 2003 // Rev. Sci. Tech. 2009. - V. 28(1). -P. 333-340.

106. Dybing J. K., Schultz-Cherry S., Swayne D.E. et al. Distinct pathogenesis of hong kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza viruses // J. Virol. 2000. - V. 74(3). — P. 1443-1450.

107. Elbers A.R, Fabri T.H, De Vries T.S. et al. The highly pathogenic avian influenza A (H7N7) virus epidemic in The Netherlands in 2003 lessons learned from the first five outbreaks // Avian Dis. - 2004. - V. 48(3). - P. 691-705.

108. Englund L., Klingeborn B., Mejerland T. Avian influenza A virus causing an outbreak of contagious interstitial pneumonia in mink // Act. Vet. Scand. — 1986. -V. 27(4). P. 497-504.

109. Epstein S.L. Prior H1N1 influenza infection and susceptibility of Cleveland' Family Study participants during the H2N2 pandemic of 1957: an experiment of nature // J. Infect. Dis. 2006. - V. 193(1). - P. 49-53.

110. Fanning T.G., Slemons R.D., Reid A.H. et al. 1917 avian influenza virus sequences suggest that the 1918 pandemic virus did not acquire its hemagglutinin directly from birds // J. Virol. 2002. - V. 76(15). - P. 7860-7862.

111. Fedson D.S., Wajda A., Nicol J.P. et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba // JAMA. 1993. - V. 270. - P. 1956-1961.

112. Foster D.A., Talsma A., Furumoto-Dawson A. et al. Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly // Am. J. Epidemiol. 1992. - V. 136: - P. 296-307.

113. Fouchier R.A, Schneeberger P.M, RozendaalF.W. et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - V. 101(5). - P. 1356-1361.

114. Gao P., Watanabe S., Ito T. et al. Biological heterogeneity, including systemic replication in mice, of H5N1 influenza A virus isolates from humans in Hong Kong//J. Virol. 1999.-V. 73(4).-P. 3184-3189.

115. Gendon I.Z. Influenza pandemic: hypotheses and. facts // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. -2008. V. 5.-P. 109-118.

116. Geraci J.R, St. Aubin D.J, Barker I. K. et al. Mass mortality of harbor seals: pneumonia associated with influenza A virus // Science. 1982. - V. 215. - P. 1129-1131.

117. Glezen W.P., Taber L.H., Frank A.L. et al. Adjuvant activity of immunopotentiating reconstituted influenza virosomes (IRIVs) // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. — V. 16.-P. 1065-1068.

118. Govaert Th.M.E, Thijs C.T.M.C.N., Masurel N. et al. The efficacy' ofinfluenzavaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial // JAMA. 1994. - V. 272. - P. 1661-1665.

119. Guo Y., Wang T., Kawaoka Y. et al. Characterization of a new avianlike influenza A virus from horses in China // Virology. 1992. — V. 188(1). -P. 245-255.

120. Hart J.C. The 1957 Asian influenza epidemic 1958 // Conn. Med. -2008. V. 72(2). - P. 107-113.

121. Hatta M., Gao P., Halfmann P. et al. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses // Science. 2001. - V. 293(5536). -P. 1840-1842.

122. Heikkeinen T., Ruwskanen O., Wans M. et al. Influenza vaccination in the prevention of acute otitis media in children // AJDC. 1991. - V. 45. - P. 56.

123. Hinshaw V.S., Bean W.J., Geraci J.R. et al. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale // J. Virol. 1986. - V. 58. - P. 655-656.

124. Hoffmann E., Stech J., Leneva I. et al. Characterization of the influenza A virus gene pool in avian species in southern China: was H6N1 a derivative or a precursor of H5N1? // J. Virol. 2000. - V. 74(14). - P. 6309-6315.

125. Horimoto T., Rivera E., Pearson J. et al. Origin and molecular changes associated with emergence of a highly pathogenic H5N2 influenza virus in Mexico // Virology. 1995.-V. 213.-P. 223-230.

126. Huckriede A., Bungener L., Stegmann T. et al. The virosome concept for influenza vaccines // Vaccine. 2005. - V.23. - P 26-38.

127. Ibricevic A., Pekosz A., Walter M.J. et al. Influenza virus receptor specificity and cell tropism in mouse and human airway epithelial cells // J. Virol. -2006. V. 80(15). - P. 7469-7480.

128. J. Ohmit S.E, Monto A.S. Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization among the elderly during influenza type A and type B seasons // Int. J. Epidemiol. 1995. - V. 24. - P. 1240-1248.

129. Kanra G., Marchisio P., Feiterna-Sperling C. et al. Comparison of immunogenicity and tolerability of a virosome-adjuvanted and a split influenza vaccine in children // Pediatric Infectious Disease Journal. — 2004. V. 23(4). — P. 300-306.

130. Kim K., Ragupathi G., Musselli C. et al. Comparison of the effect of different immunological adjuvants on the antibody and T-cell response to immunization with MUC1-KLH and GD3-KLH cjnjugate cancer vaccines // Vaccine.-P. 597-603.

131. Kristin L.N. {Поем. ориг. название} The efficiency, activity and profitability of inactivated vaccine // Vaccine. 2003. - V. 21(16). - P. 46-56.

132. Langstaff I.G, McKenzie J. S, Stanislawek W. L. et al. Surveillance for highly pathogenic avian influenza in migratory shorebirds at the terminus of the East Asian Australasian flyway // N. Z. Vet. J. - 2009. - V. 57(3). - P. 160-165.

133. Luke C.J., Subburao K. Vaccines- for pandemic influenza // Emerg. Infect. Dis. 2006. - P. 66-72/

134. L'vov D.K., Shchelkanov M.I., Prilipov A.G. et al. Interpretation of the epizootic outbreak among, wild and domestic birds in the south of the European part of Russia in December 2007 // Vopr. Virusol. 2008. - V. 53(4). - P. 18-23.

135. Malik Peiris J.S. Avian influenza viruses in humans // Rev. Sci. Tech. -2009.-V. 28(1).-P. 161-173.

136. Matrosovich M.N., Matrosovich T.Y., Gray T. et al. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - V. 101(13). - P. 4620-4624.

137. Matrosovich M., Zhou N., Kawaoka Y. et al. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chickens, and wild aquatic birds have distinguishable properties // J. Virol. 1999. - V. 73(2). - P. 1146-1155.

138. Mettenleiter T. Avian influenza // Scientific and Technical Review. — 2009.-Y. 28(1).-P. 76-83. .

139. Morens D.M, Fauci A.S. The 1918 influenza pandemic: insights for the 21st century //J. Infect. Dis. 2007. -V. 195(7).-P. 1018-1028.

140. Moste-Deshairs C., Meignier B. Vaccine composition against influenza, with synergic effects, containing influenza virus core as an additive, 1998, US Patent № 5741493. He 3Haio

141. Morse S.S. Pandemic influenza: studying the lessons of history // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007. V. 104(18).-P. 7313-7314.

142. Mullooly J.P., Bennett M.D., Hornbrook M.C. et al. Influenza vaccination programs for elderly persons: cost-effectiveness in a health maintenance organization // Ann. Intern. Med. 1994. - V. 121. - P. 947-952.

143. Nerom M., Yoshioka Y., Ishida M. et al. Development of a new type of influenza subunit vaccine made by muramildipeptide-liposome enhancement of humorol and cellular immune responses // Vaccine. 1990. - V. 8. - P. 503 -509.

144. Nguyen-Van-Tam J.S. Epidemiology of influenza / Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd, 1998. - P. 181-206.

145. Onishchenko G.G. Incidence of avian* flu worldwide and in the Russian Federation. Improvement of surveillance and control of influenza, during preparation for potential pandemic // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2006. - V. 5. - P. 4-17.

146. Palache A.M. Influenza vaccination: The effect of dose and age on the antibody-response. A methodological1 evaluation of serological vaccination studies. PhD Thesis. Erasmus University. Rotterdam. The Netherlands. 1991-, ISBN 9073876-02-8.

147. Palache A.M. Influenza vaccine: a reappraisal of their use // Drugs. -1997.-V. 54. -P! 841-856.

148. Rimmelzwaan G.F., Osterhaus A.D.M.E. Influenza vaccines: new developmets // Curr. Opin. Pharmacol. 2001. - P. 491-496.

149. Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices // MMWR CDC (http://www.cdc.gov) — V. 46, № RR-9. не уверена

150. Scholtissek С., Burger H., Bachmann P.A. et al. Genetic relatedness of hemagglutinins of the HI subtype of influenza A viruses isolated from swine and birds // Virology. 1983. - V. 129. - P. 521-523.

151. Seo S.H., Webster R.G. Cross-reactive, cell-mediated immunity and protection of chickens from lethal H5N1 influenza virus infection in Hong Kong poultry markets //J. Virol. -2001. -V. 75(6). P. 2516-2525.

152. Shimizu K. Mechanisms of antigenic variation in influenza virus // Nippon. Rinsho. 2000. - V. 58(11). - P. 2199-2205.

153. Smirnov Y.A., Gitelman A.K., Govorkova E.A. et al. Influenza H5 virus escape mutants: immune protection and antibody production in mice // Virus Res. -2004. V. 99(2). - P. 205-208.

154. Stallknecht E.D. Ecology and epidemiology of avian influenza viruses in wild bird populations: waterfowl, shorebirds, pelicans, cormorants, etc. Proc. 4-th International Symp. on Avian Influenza. May 29-31,1997, Athens, USA. - P. 6167.

155. Suarez D.L. Evolution of avian influenza viruses // Veterinary Microbiology. 2000. - V. 74. - P. 15-27.i

156. Swayne D.E, Beck J.R, Mickle T.R. Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protecting chickens against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus // Avian Dis. 1997. - V. 41(4). - P. 910-922.

157. Swayne D.E., Perdue M.L., Beck J.R. et al. Vaccines protect chickens against H5 highly pathogenic avian influenza in the face of genetic changes in field viruses over multiple years // Vet. Microbiol. 2000. - V. 74(1-2). - P. 165-172.

158. Swayne D.E, Perdue M.L., Garcia M. et al. Pathogenicity and diagnosis of H5N2 Mexican avian influenza viruses in chickens // Avian Dis. 1997. -V. 41(2).-P. 335-346.

159. Szucs T.D., Wahle K., Muller D. Influenza vaccination in Germany. A population-based cross-sectional analysis of three seasons between 2002 and 2005 // Med Klin (Munich). 2006. - V. 101(7). P. 537-545.

160. Taubenberger J.K., Hultin J.V., Morens D.M. Discovery and characterization of the 1918 pandemic influenza virus in historical context // Antivir Ther. -2007. V. 12(4).-P. 581-591.

161. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 Influenza: the mother of all pandemics // Emerg. Infect .Dis. 2006. - V. 12(1). - P. 15-22.

162. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States // JAMA. — 2003. — V. 289(2).-P. 179-186.

163. Tiensin T, Ahmed S.S, Rojanasthien S. Ecologic risk factor investigation of clusters of avian influenza A (H5N1) virus infection, in Thailand // J. Infect. Dis. — 2009.-V. 199(12).-P. 1735-1743.

164. Toshihiro I., Hideo G., Eiji Y. et al. Generation of a Highly Pathogenic Avian Influenza A Virus from an Avirulent Field Isolate by Passaging in Chickens // Journal of Virology. 2001. - V. 75. - № 9. - P. 4439-4443.

165. Tumpey T. M., Lu X., Morken T. et al. Depletion of lymphocytes and diminished cytokine production in mice infected with a highly virulent influenza A (H5N1) virus isolated from humans // J. Virol. 2000. - V. 74(13). - P. 6105-6116.

166. Van Essen G.A., Palache A.M., Forleo E. et al. Influenza vaccinations in 2000: recommendations and vaccine use in 50 developed and rapidly developing countries//Vaccine.-2003. V. 21.-P. 1780-1785.

167. Walsh D.A. Veterinary education for global animal and public health //Scientific and Technical Review. 2009. - V. 28(2). - P. 66-83.

168. Wang G., Zhan D., Li L. et al. H5N1 avian influenza re-emergence of Lake Qinghai: phylogenetic and antigenic analyses of the newly isolated viruses and roles of migratory birds in virus circulation // J. Gen. Virol. 2008. - V. 89(3). - P. 697-702.

169. Ward P., Small I., Smith J. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - V. 55(Suppl. 1).-P. 115-121.

170. Webster R.G, Yakhno M.A, Hinshaw V.S. et al. Intestinal influenza: replication and characterization of influenza viruses in ducks // Virology. 1978. -V. 84.-P. 268-278.

171. Webster R.G. Influenza: An Emerging Disease // Emerging Infectious Diseases. 1998. -V. 4(3). - P. 436-441.

172. World Health Organisation. Prevention and Control of Influenza Pandemics and Annual Epidemics. Resolution WHA 56.19. WHO, 2003: 1.

173. World Health Organization. Influenza vaccines // Wkly Epidemiol. Rec. 2000. - V. 75. - P. 281-288.

174. World Health Organization. Influenza vaccines // Wkly Epidemiol. Rec. -2002. -V. 77.-P. 229.

175. Zitzow L.A., Rowe T., Morlcen T. et al. Pathogenesis of avian influenza A (H5N1) viruses in ferrets // J. Virol. 2002. - V. 76(9). - P. 4420-4429.

176. Zucs P, Buchholz U, Haas W. et al. Uphoff H. Influenza associated excess mortality in Germany, 1985-2001 // Emerg Themes Epidemiol. 2005. — P. 26-34.1