Доклиническая и клиническая безопасность и иммунологическая эффективность инактивированной вакцины для специфической профилактики пандемического гриппа типа А/Н1N1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат медицинских наук Романова, Анна Александровна

• Романова, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Романова, Анна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Клшшко-эпидемиологическая характеристика вируса гриппа

ГЛАВА 2. Современное состояние разработки инактивированных пандемических

гриппозных вакцин в мире

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. Материалы и методы

Материалы

Методы

ГЛАВА 2. Доклинические исследование вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на лабораторных

животных

2.1 Изучение безопасности

2.2. Изучение иммуногенных и протективных свойств вакцины «ПАНДЕФЛЮ»

ГЛАВА 3. Клинические исследования вакцины «ПАНДЕФЛЮ»

3.1. Клинические исследования на добровольцах в возрасте 18-60 лет

3.1.1. Изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «ПАНДЕФЛЮ»

3.1.2. Изучение иммуногенности

3.2. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на детях

3.2.1. Изучение реактогенности и безопасности

3.2.2. Изучение иммуногенности

3.3. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на добровольцах в возрасте от 60 лет и старше

3.3.1. Изучение реактогенности и безопасности

3.3.2. Изучение иммуногенности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД Артериальное давление

АОК Антителобразующие клетки

ACT Аланинаминотрансфераза

ACT Аспартатаминотрансфераза

Б/х крови Биохимический анализ крови

ВГИПС Вакцина инактивированная противогриппозная с

полиоксидонием

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ВИЧ Вирус иммунодефицита человека

ГИСК им. JI.A. Тарасевича Государственный институт стандартизации

и контроля им. JI.A. Тарасевича

ГОСТ Государственный стандарт

ДН Дыхательная недостаточность

ЕС Европейский союз

Ig - англ. immunoglobulin Иммуноглобулин

ИР Индекс реакции

ИРК Индивидуальная регистрационная карта КЭ Куриный эмбрион ЛОР Оториноларинголог

ЛД50 Доза вируса, вызывающая 50 % гибель животных

МИБП Медицинский иммунобиологический препарат

МУ Методические указания

НД Нормативная документация

НИИ Научно-исследовательский институт

OAK Общий анализ крови

ОАМ Общий анализ мочи

ОРВИ Острая респираторная инфекция

ОРДС Острый респираторный дистресс-синдром

РКЭ Развивающийся куриный эмбрион

РМН Реакция микронейтрализации РТТА Реакция торможения гемагглютинации РНК Рибонуклеиновая кислота СГТ Средняя геометрическая титра СДА Спонтанная двигательная активность СП Санитарные правила

ФГУП «НПО» Микроген» МЗ РФ Федеральное государственное

унитарное предприятие «Научно-производственное объединение

«Микроген» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ФСП Фармакопейная статья предприятия

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЦТД Цитотоксическое действие

ЦЭЭГ Центр экологии и эпидемиологии гриппа

ЭБ Эритроциты барана

СНМР Committee for Medicinal Products for Human Use, Комитет no лекарственным средствам для использования у человека СРМР Committee for Proprietary Medicinal Products, Комитет по патентованным лекарственным препаратам GlaxoSmithKline

Good Laboratory Practice, Надлежащая лабораторная практика Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика European Medicines Agency, Европейское медицинское агентство Гемагглютинин Нейраминидаза MDCK Перевиваемая культура клеток почек собаки Vero В Перевиваемая культура клеток почек зеленых мартышек М Самцы F Самки

CSK

GLP

GCP

ЕМА

НА

NA

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклиническая и клиническая безопасность и иммунологическая эффективность инактивированной вакцины для специфической профилактики пандемического гриппа типа А/Н1N1»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В течение весьма длительного времени грипп является серьёзной проблемой для здоровья людей, вызывая ежегодные эпидемии, во время которых заболевает от 5 до 15 % всего населения планеты. Развитие современных средств скоростного транспорта, тесные международные контакты, массовые миграции, паломничество и туризм способствовали быстрому распространению гриппа по всему миру. Время от времени возникают пандемии гриппа, во время которых заболеваемость может возрастать в 4-6 раз [Simonsen L. и др., 1999]. В июне 2009 г., после 40 лет относительного эпидемического благополучия по гриппу, ВОЗ объявила о начале пандемии, вызванной вирусом гриппа A/H1N1 [WHO, 2009; Seth J. Sullivan, 2010]. Возникновение пандемии гриппа связано с появлением генетически нового штамма вируса гриппа А, который представляет собой реассортант и имеет в своей структуре гены возбудителей североамериканского гриппа свиней (НА, NP, NS), грипп свиней евроазиатской линии (NA, М), гриппа птиц (РВ2, РА) и человека (РВ1), и его активному распространению среди людей в странах разных континентов. На территории РФ вирус был выделен в мае 2009 г. от больного, вернувшегося из США. Уже летом 2009 года пандемический вирус гриппа почти полностью доминировал над сезонными, вызывая тяжелые осложнения в виде пневмоний в возрастной группе от 30 до 50 лет. Всего по официальной информации, представленной ВОЗ на 30 мая 2010 года, количество летальных случаев от пандемического гриппа (лабораторно подтвержденных) в мире (более чем в 214 странах) составляет более 18 499. Наиболее пострадавшими регионами являются: Американский (более 8,4 тыс. случаев смерти) и Европейский (более 4,8 тыс. случаев смерти)

Для снижения заболеваемости тяжелыми формами гриппа и создания иммунной прослойки населения необходима вакцинация. На протяжении 60-ти с лишним лет разрабатываются и успешно применяются различные типы противогриппозных вакцин [A.JI. Беляев, А.Н. Слепушкин, 2004]. В связи с

возникшей угрозой были предприняты необходимые международные меры, включая производство новых пандемических вакцин, наряду с обычными «сезонными», и уже к октябрю 2009 года были апробированы несколько пандемических вакцин («Рапёетпх», «Се1уарап», «Бос^па», «Нитепга» и др.). По данным ЕМА во время пандемии, в период с 2009 по 2010 г. было привито примерно 46,2 миллиона населения европейского континента (около 9 % населения).

На филиале предприятия ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ г. Уфа «Иммунопрепарат» была разработана вакцина «ПАНДЕФЛЮ» на основе технологии приготовления, отработанной на препандемической вакцине «ОрниФлю», зарегистрированной в РФ (ЛСР-001481/09 от 03.03.2009) и используемой для профилактики вируса гриппа птиц (ВГП) типа А/Н5№ [А.Н. Миронов, 2010].

Цель настоящей работы - доклиническая и клиническая оценка безопасности и иммунологической эффективности инактивированной вакцины «ПАНДЕФЛЮ» для специфической профилактики пандемического гриппа типа А/НШ1.

Исходя из этого, были поставлены следующие задачи:

1. Изучить безопасность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на лабораторных животных;

2. Провести сравнительное изучение иммуногенных и протективных свойств вакцин «ПАНДЕФЛЮ» и «ВГИПС»;

3. Оценить переносимость, реактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» при иммунизации добровольцев 1860 лет;

4. Исследовать переносимость, реактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» при иммунизации добровольцев в возрасте от 60 лет и старше;

5. Изучить переносимость, реактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» при иммунизации детей;

6. Обеспечить внедрение вакцины «ПАНДЕФЛЮ» в практику здравоохранения Российской Федерации.

Научная новизна. Впервые экспериментально изучены свойства пандемической вакцины «ПАНДЕФЛЮ» - вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм А/СаИй>пиа/7/2009(Н 1N1 )у.

В ходе проведенных исследований:

Экспериментально доказана безопасность, иммуногенность и протективность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на лабораторных животных.

- По результатам клинических исследований показана ареактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на здоровых добровольцах.

- Отработана схема и тактика применения вакцины «ПАНДЕФЛЮ» при массовой вакцинации населения РФ.

Практическая значимость. Результаты экспериментально-клинических исследований отражены в следующих документах:

- фармакопейная статья предприятия (ФСП);

- инструкция по применению, утвержденная Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Результаты работы обеспечили внедрение и применение инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной вакцины «ПАНДЕФЛЮ» (регистрационное удостоверение ЛСР-007988/09 от 13.10.2009) в практическом здравоохранении с целью специфической профилактики гриппа типа А/НШ1 в условиях пандемии в период с 2009 по 2010 г.

Положения, выносимые на защиту.

1. В рамках доклинических исследований на лабораторных животных показано, что двукратное внутримышечное с интервалом в 28 сут введение вакцины «ПАНДЕФЛЮ» не влияет на внешний вид, общее состояние и

поведение животных, не оказывает негативного влияния на морфологические и биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма, не вызывает патоморфологических изменений, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата, вызывает формирование стойкого иммунного ответа (величина титра антител в РТГА/РМН -1:160/1:160) и защищает от заражения диким штаммом вируса гриппа А/СаНГогша/7/2009(НШ1) 100 % иммунизированных животных.

2. Проведенные клинические исследования показали, что вакцина «ПАНДЕФЛЮ» ареактогенна, хорошо переносится привитыми, при двукратной с интервалом 28 сут иммунизации индуцирует развитие выраженного гуморального иммунитета: у добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет уровень сероконверсии составил 87 % и уровень серопротекции - 68 %, фактор сероконверсии - 7,3; у детского контингента уровень сероконверсии составил 77 % и уровень серопротекции - 100 %, фактор сероконверсии - 5,7, и у добровольцев в возрасте от 60 лет и старше уровень сероконверсии составил 80 % и уровень серопротекции - 67 %, фактор сероконверсии - 6,8.

3. Вакцина «ПАНДЕФЛЮ» - вакцина гриппозная инактивированная субъединичная адсорбированная моновалентная, полученная методом классической реассортации на основе донора аттенуации РК/8 (НШ1), ареактогенна, безопасна и обладает высокими иммуногенными свойствами, что позволяет проводить массовую вакцинацию против гриппа А/НШ1 в условиях пандемии.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на 8-й Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Санкт-Петербург, 17-18 декабря 2009 г.), первой встрече ведущих экспертов по гриппу «Эпидемиология и иммунопрофилактика гриппа: предварительные уроки сезона 2009/2010 в условиях пандемии» (г. Москва, 26 февраля 2010 г.), научной конференции с международным участием «Этиологические, эпидемиологические и

клинические аспекты инфекционных болезней» (г. Иркутск, 15-17 сентября 2010г.), 9-ой Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Вологда, 30 сентября-2 октября 2010 г.), Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (г. Санкт-Петербург, 5-6 октября 2010 г.), первом конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (г. Санкт-Петербург, 1-3 декабря 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах текста, включая 51 таблицу и 7 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 194 источник, из них 72 отечественных и 122 - иностранных.

Личный вклад автора. Автор, в составе рабочей группы, принимал участие в планировании, организации, проведении и мониторировании доклинических и клинических исследований вакцины «ПАНДЕФЛЮ», подготовке и разработке дизайна и материалов исследований (протокол доклинических/клинических исследований, брошюра для исследователя, индивидуальная регистрационная карта, информация для добровольца, информированное согласие добровольца), согласовании с регуляторными органами, сбором первичных данных. Результаты исследований проанализированы и обобщены лично автором, проведена статистическая обработка полученных данных, по результатам исследований подготовлена нормативная документация для регистрации препарата.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. Клинико-эпидемиологическая характеристика вируса гриппа.

Грипп (от французского grippe) — острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Грипп и ОРВИ занимают первое место по частоте и количеству случаев в мире, и составляет 95 % всех инфекционных заболеваний. Практически каждый человек хотя бы раз в жизни болел гриппом. Ежегодно в мире заболевает до 500 млн. человек, 2 миллиона из которых умирают [12, 14, 42, 115, 161, 177, 194]. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ (Заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей в январе-декабре 2009 г. увеличилась на 21,6 % и составила 23430,6 на 100 тысяч населения против 19269,3 за аналогичный период 2008 года).

Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae [13, 32, 193]. Они патогенны для человека, некоторых млекопитающих и многих птиц. У человека и млекопитающих вирус поражает верхние дыхательные пути, а у птиц -кишечник. Поскольку эпителий носоглотки, трахеи и крупных бронхов человека обогащен сиалогликопротеидами типа 2'-6', а легкие и бронхиолы -гликопротеидами типа 2'-3', сезонные вирусы гриппа человека инфицируют преимущественно верхние отделы и легко передаются от человека к человеку. Вирусы гриппа А, выделенные от птиц, имеют сродство к нижнему отделу респираторного тракта, вызывая, как правило, бронхопневмонию и затрудняя при этом аэрозольный тип передачи от человека к человеку. В организме свиньи содержатся клетки с альфа-2,3- и альфа-2,6-связанными рецепторами, поэтому они подвержены заболеваниям гриппа всех трех видов (свиной, птичий, грипп человека) [74, 120, 123, 137, 163, 167]. Два (или более) вируса гриппа, одновременно инфицирующих клетку одного организма свиньи, во время репликации могут обмениваться сегментами РНК, в результате

реассортации получаются новые виды вируса гриппа с отличными от родительских комбинациями генов.

Частицы вируса гриппа плеоморфны, однако наиболее распространены частицы сферической формы. Их размеры варьируют в пределах от 80 до 120 нм [110]. Снаружи частицы покрыты липидной мембраной, сформированной из мембраны зараженной клетки. В нее включены белки — гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (NA), ответственные за узнавание клетки-мишени, проникновение внутрь и распространение вновь образованных частиц. Также мембрана вирусной частицы гриппа содержит белковые каналы (М2), необходимые для распаковки вируса внутри клетки. Под оболочкой вирусной частицы находятся белковые структуры, окружающие генетический материал вируса. Внутренние компоненты вирусной частицы (нуклеокапсид) с мембранной оболочкой и поверхностными белками связывает белок М1 (Рис. 1). Белок NP связан непосредственно с 8 молекулами РНК генома. Белки РВ1, РВ2 и РА необходимы для копирования генетического материала вируса. Помимо этого, вирус гриппа синтезирует два белка, отвечающие за противодействие интерфероновой системе противовирусной защиты (белок NS1) и за транспорт генетического материала вируса из ядра в* цитоплазму (белок NS2). [33, 39, 98, 106, 114, 144]. Вирус гриппа связывается с мембраной клетки-мишени и проникает в цитоплазму. За связывание с мембранными рецепторами и проникновение внутрь клетки отвечает белок гемагглютинин [121, 171]. Генетический материал вируса попадает в ядро клетки, после чего запускается синтез вирусных белков и новых копий вирусного генома. На матрице геномных РНК вируса, оказавшихся в ядре, синтезируются копии, которые выходят в цитоплазму, где для синтеза вирусных белков используются рибосомы зараженной клетки. Геномные РНК гриппа синтезируются в ядре зараженной клетки [145]. Образовавшиеся вирусные частицы покидают клетку, которая впоследствии разрушается. Для того, чтобы вирусная частица могла покинуть пределы клетки, в которой она сформировалась, необходим вирусный

белок нейраминидаза. Нейраминидаза также нужна для того, чтобы образованная вирусная частица не заразила вновь инфицированную клетку, в которой она сформировалась [162]. После формирования большей части вирусных частиц в клетке активируется процесс программируемой клеточной гибели — апоптоза. Не так давно был открыт белок РВ1-Р2 (виропорин), который образуется в результате альтернативного сплайсинга мРНК и вызывает апоптоз через нарушение структуры митохондрий. Выход вирусов гриппа в периферическую кровь при нарушении барьерной функции эпителия верхних дыхательных путей (в связи с выявлением нового белка РВ1-Р2) может иметь очень серьезные последствия, проявляющиеся в индукции массовой гибели моноцитов и макрофагов, которые выполняют ключевые функции в запуске реакций неспецифического иммунитета (интерферона) и являются основным источником провоспалительных цитокинов периферической крови в очагах воспаления.

РВ1, РВ2, РА

^ НА I МР

Т ЫА

0 М1

I М2

1 N82 Ф N81

Рисунок 1 - Схематичное строение вируса гриппа А

Геном вируса гриппа типа А, как и других вирусов этого типа, состоит из восьми фрагментов РНК, кодирующий одиннадцать белков.

Таблица 1 -Происхождение генома «пандемического» вируса гриппа

A/H1N1/2009

Фрагменты генома Происхождение (тройной реассортант)

HI Свиной классический

N1 Свиной, сходный с птичьим

NP Свиной классический

М Свиной, сходный с птичьим

РВ1 Человеческий (из НЗШ)

РВ2 Птичий

РА Птичий

NS Свиной классический

Установлено, что новый вирус A/H1N1 является тройным реассортантом [146], имеющим пять генных фрагментов (HI, N1, NP, М и NS) вируса гриппа свиней, один фрагмент (РВ1) вируса гриппа человека и два фрагмента (РВ2 и РА) вируса гриппа птиц (Рис. 2) [75, 92, 108, 147, 148]. Главная роль в формировании иммунной защиты от гриппа играют белки наружной оболочки вириона гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (NA), а второстепенную, хотя и важную, - внутренние белки вириона - нуклеопротеид (NP) и матриксный белок (Ml). Вместе поверхностные белки НА и NA составляют около 20 % массы вириона, а внутренние NP и Ml- около 20 и 40 % соответственно [25]. Именно благодаря этим четырем антигенам человек приобретает активный, полноценный иммунитет к гриппу в результате естественного инфицирования или иммунизации вакцинами (живыми или инактивированными).

Gene Segments, Hosts, and Years of Introduction

Рисунок 2. Реассортация пандемического вируса гриппа A/H1N1

Человечество имеет печальный опыт пандемий гриппа [109]. В современной истории самая крупная из известных пандемий гриппа была зарегистрована в начале XX века. По своим последствиям это была тяжелейшая из всех эпидемий гриппа. Началась она в 1918 году в Соединенных Штатах, а затем перекинулась на портовые города Франции, Испании и Италии. Болезнь получила название "испанской лихорадки". В течение 10 месяцев от "испанки" пострадало практически население всего мира. Повторные всплески заболевания произошли в 1918-1919 и 1919-1920 годах и поразили тех, кто не заболел во время первого пика пандемии. Всего гриппом тогда переболело более 1 миллиарда человек. Потери были ужасающие: от "испанки" умерло 20 млн. человек [77, 82, 93, 141, 143, 165, 180]. Смерть наступала крайне быстро: человек, здоровый утром, к полудню заболевал и уже ночью умирал. Те же, кто не умер в первые дни, часто умирали от осложнений, вызванных гриппом, например, пневмонии. Особенностью "испанки" было то, что она часто поражала молодых людей [140,187].

С тех пор пандемии гриппа возникали регулярно и всегда поражали миллионы людей. Из Азии происходят эпидемии 1957 г. азиатский грипп, который унес жизни более 1 млн. жителей [111, 124, 133, 149, 164], и 1968 г. гонконгский грипп, в результате которого погибли 33800 человек [40,46,47, 68, 83, 125]. С недавнего времени внимание привлек вирус гриппа птиц A/H5N1, демонстрирующий патогенность для человека. Впервые вирус гриппа птиц A/H5N1 (штамм A/Hong Kong/156/97) был изолирован в Гонконге (КНР) в мае 1997 г. от трехлетнего мальчика, погибшего от вирусной пневмонии [17, 95, 112,173].

За последние годы вирус гриппа A/H5N1 преодолел видовой барьер и инфицировал людей, по меньшей мере, три раза [38]:

- в 1997 г. - в Гонконге, вирус птичьего гриппа A/H5N1 инфицировал как кур, так и людей. В ходе этой вспышки 18 человек (9 детей и 9 взрослых) были госпитализированы и 6 из них (1 ребенок и 5 взрослых) погибли. Для

ликвидации вспышки было уничтожено 1,5 миллиона кур с целью элиминации источника вируса.

- в 2003 г. - два случая инфекции птичьего гриппа A/H5N1 произошли в гонконгской семье, приехавшей из Китая. Один человек погиб, другой выздоровел. Где и как произошло заражение этой семьи, не установлено. Другой член этой семьи погиб от респираторного заболевания в Китае, но тестирование этого случая проведено не было. О других случаях заболевания не сообщалось [76,91,113,126,168,169,170,190].

- во время текущих вспышек, начавшихся в декабре 2003 г. и впервые признанных в январе 2004 г. [183].

В настоящее время птичий грипп A/H5N1 остается, в значительной степени, болезнью птиц. Видовой барьер достаточно высок: вирус не передается свободно от птиц человеку. Несмотря на инфицирование с середины 2003 г. десятков миллионов домашних птиц на огромных географических пространствах, по состоянию на 08.06.2010 г. насчитывается 499 лабораторно подтвержденных случаев заболевания людей, из них смертью закончились 295 (смертность составляет 59 %) [188]. Наибольшее количество заболевших и умерших наблюдалось в Индонезии и Вьетнаме. На территории Российской Федерации случаев лабораторно подтвержденного гриппа птиц зарегистрировано не было [79,81, 86].

Всего случаи заболевания людей были зарегистрированы в семи странах, большинство из которых расположены в Азии: Вьетнаме, Индонезии, Ираке, Камбодже, Китае, Таиланде и Турции. По неизвестным причинам, большинство случаев произошло в домашних хозяйствах, где содержатся небольшие стаи домашних птиц, в сельских и примыкающих к городам районах. Опять же по неизвестным причинам, очень незначительное количество случаев было выявлено в предполагаемых группах повышенного риска, таких как работники коммерческих птицеферм, работники рынков живой птицы, забойщики птицы, ветеринары и медицинские работники, оказывающие помощь пациентам без

надлежащих защитных средств. Опасность заключается в том, что вирус при наличии достаточных возможностей может трансформироваться в высококонтагиозную форму для людей и начнет легко передаваться от человека человеку [189]. На данный момент человек является, скорее всего, конечным звеном в передаче вируса гриппа (заболеть можно при контакте с живой зараженной птицей или при употреблении в пищу сырого зараженного мяса), т.к. до сих пор не зафиксировано случаев достоверной передачи этого вируса от человека человеку [85,87,90,100,101,102,103,104,105,172].

Пока мировая фармацевтическая общественность была обеспокоена возможностью развития пандемии гриппа A/H5N1, 12 апреля 2009 года в Мексике заболел гриппом пятилетний мальчик («Пациент №0»). Эдгар Эрнандес (Edgar Hernandez), житель городка Ла Глориа в мексиканском штате Веракрус заразился вирусом гриппа A/H1N1. Это был первый пациент с диагнозом "свиной грипп". После проведения лабораторной диагностики носоглоточных смывов был выделен вирус гриппа A/California/07/2009 [84, 99, 122, 132, 152, 157, 174, 175]. Мгновенно вирус выявляется в других странах североамериканского континента, и на 26 апреля 2009 года Правительство Соединенных Штатов Америки сообщает о 20 лабораторно подтвержденных случаях заболевания людей свиным гриппом A/H1N1 (8 в Нью-Йорке, 7 в Калифорнии, 2 в Техасе, 2 в Канзасе и 1 в Огайо). Во всех 20 случаях у людей наблюдалось легкое заболевание, подобное гриппу, и только одному пациенту потребовалась краткосрочная госпитализация. Сообщений о случаях смерти не было. По данным предварительного тестирования, выделенные вирусы имели одинаковую генетическую структуру. Вирус описывается как новый подтип A/H1N1, не выявляемый ранее у свиней и людей. Практически одновременно вирус гриппа A/H1N1 регистрируется на европейском континенте, по данным на 6 мая 2009 года в эпидемиологический процесс вовлекаются 23 страны, из которых поступили официальные сообщения о 1893 случая инфицирования гриппом A/H1N1 (Рис. 3). Сообщения о лабораторно подтвержденных случаях

поступили из следующих стран: Мексики (942 случая - 29 смертельных исходов), США (642 - 2), Австрии (1), Гватемалы (1), Германии (9), Дании (1), Израиля (4), Ирландии (1), Испании (73), Италии (5), Канады (165), Китая, Специального административного района Гонконг (1), Колумбии (1), Коста-Рики (1), Нидерландов (1), Новой Зеландии (5), Португалии (1), Республики Корея (2), Сальвадора (2), Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии (28), Франции (5), Швеции (1) и Швейцарии (1).

Denmark 1 case

■

Germany 9 cases

Austria 1 case

France .

5 cases

=цт

Portugal _,

t case

US

64; cases 2 deaths

Repubtc of Korea 2 cases

China. Hong Kong SAR 1 case

Israel

4 cases \Ж

Mexico 942 cases 29 deaths

Guatemala 1 case

Colomba 1 case

Total: 1893 cases 31 deaths

New Zealand 5 cases

Рисунок 3 - Распространение вируса гриппа A/H1N1 на 6 мая 2009 г. [WHO, Influenza A(H1N1) -update 18]

В связи с дальнейшим молниеносным распространением инфекции, И июня 2009 года, когда было зарегистрировано более 28 тысяч лабораторно подтвержденных случаев в 74 странах, включая 144 случая со смертельным исходом, ВОЗ объявила о наступлении пандемии гриппа. Уровень угрозы пандемии гриппа был поднят до фазы 6. Для Фазы 6 — пандемической фазы — характерны многочисленные вспышки болезни, по меньшей мере, в одной стране другого региона ВОЗ в дополнение к критериям Фазы 5: распространение вируса от человека человеку, по меньшей мере, в двух странах одного региона ВОЗ. Объявление этой фазы указывало на то, что началась глобальная пандемия [178,179,181].

Отличительными признаками пандемии гриппа A/H1N1 являются:

■Глобальное распространение в течение 1-2 лет.

Всего по официальной информации, представленной ВОЗ, на 30 мая 2010 года, количество летальных случаев от пандемического гриппа (лабораторно подтвержденных) в мире (более чем в 214 странах) составляет более 18138.

Таблица 2. Данные региональных бюро ВОЗ по летальности от гриппа A/H1N1.

Регионы Летальные случаи

Региональное бюро ВОЗ для стран Африки (AFRO) 168

Региональное бюро ВОЗ для стран Америки (AMRO) не менее 8410

Региональное бюро ВОЗ для стран Восточного 1019 Средиземноморья (EMRO)

Европейское региональное бюро ВОЗ (EURO) не менее 4878

%

Региональное бюро ВОЗ для стран Юго-Восточной Азии 1825 (SEARO)

Региональное бюро ВОЗ для стран западной части 1837

Тихого океана (\УР1Ю)

Всего: не менее 18138

Наиболее пострадавшими регионами являются: Американский - более 8,4 тыс. случаев смерти и Европейский - более 4,8 тыс. случаев смерти. Наибольшее количество смертей от пандемического гриппа отмечается в США, Бразилии, Аргентине, Индии, Мексике, Австралии, Тайланде, Перу. Среди стран европейского региона - в Великобритании, Испании, Франции [116]. В течение 1 года вирус гриппа А/НШ1 распространился по всему миру.

■ Весенне-летняя первичная волна.

Анализ эпидситуации по пандемическому гриппу в мире показал, что в 2009 году зарегистрированы две волны заболеваемости: в период пика первой волны (вторая половина июля — первая половина августа 2009 года) еженедельно регистрировалось от 25 до 30 тыс. лабораторно подтвержденных случаев заболевания, далее отмечалось снижение заболеваемости с еженедельной регистрацией до 2,5 тысяч случаев. Начиная с октября 2009 года, вновь отмечался рост заболеваемости - до 29 тыс. лабораторно подтвержденных случаев еженедельно (Рис. 4)

Рисунок 4 - Динамика (суммированные данные прироста по неделям) связанных с пандемическим гриппом А/НШ1/2009 летальных случаев в мире по данным штаб квартиры ВОЗ [Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа НШ1 и других генотипов вируса с пандемическим потенциалом. Выпуск 4]

■ Поражение всех возрастных групп населения.

Таблица 3. Процент переболевших в разных возрастных группах в пандемический период

Возраст, лет Процент %

0-4 2,7

5-14 24,4

15-29 58,7

30-64 14,2

65 и старше 0

Наибольшее число заболевших, в том числе с осложнениями, и умерших составили дети и взрослые в возрасте до 65 лет, что совершенно не характерно для гриппа, вызываемого «сезонными» штаммами. Поэтому, хотя реальное общее число смертей оказалось значительно ниже расчетных 35 тысяч, в возрастной категории до 65 лет оно превысило оценочные показатели. Существенной эпидемиологической особенностью пандемического гриппа

2009 г. явилось то, что в возрастной структуре заболевших преобладали лица молодого возраста [22, 139];

• Низкий уровень, а чаще — отсутствие популяционного иммунитета.

Причина столь быстрого распространения вируса А/НШ1 в человеческой популяции является отсутствие иммунитета у людей и наличие в геноме данного вируса генов от вируса гриппа птиц, вируса гриппа свиньи и вируса гриппа человека [72, 119, 153, 176];

• Постепенное вытеснение вируса-предшественника (Рис. 5, Табл.

4).

Рисунок 5. Структура популяции вирусов гриппа в России в период 1999-2009 гг. Таблица 4. Изоляты вирусов гриппа, выявляемые на территории РФ с

июня по декабрь 2009 года.

А(НШ1) А (№N2) В А(НШ1)в\У Всего

СПб 0 0 0 225 225

Астана 0 0 0 2 2

Астрахань 0 0 0 15 15

Белгород 0 0 0 12 12

Воронеж 0 0 0 10 10

Калининград 0 0 0 7 7

Н.Новгород 0 0 0 4 4

Нарьян-Мар 0 0 0 8 8

Петрозаводск 0 0 0 3 3

Саратов 0 0 0 11 11

Смоленск 0 0 0 5 5

Хабаровск 0 0 0 15 15

Якутск 0 0 0 2 2

ВСЕГО 0 0 0 319 319

• Повышение заболеваемости в 3-4 раза в сравнении с текущими эпидемиями.

По данным официальной статистики (форма государственного статистического наблюдения № 1), за период эпидемии (октябрь-декабрь 2009 года), в России переболело гриппом и ОРВИ (суммарно) 13,26 млн. человек, что на 5,82 млн. больше, чем за аналогичный период прошлого года, когда эпидемия гриппа не была зарегистрирована. Практически во всех странах, за исключением Китая, заболеваемость гриппом имела моноэтиологичный характер, участие других вирусов гриппа было низким. Таким образом, за время эпидемии (октябрь-декабрь 2009 года) по стране только гриппом А/НШ1 переболело 4,09 % от общей численности населения. В общей структуре лабораторно подтвержденных случаев гриппа А/НШ1 в Российской Федерации на долю взрослого населения приходилось 60,5 % случаев, при этом наибольшее количество заболевших взрослых зарегистрировано в возрасте 1839 лет (44,2 % от всех лабораторно подтвержденных случаев) [58].

• Повышенная частота тяжелых и осложненных форм инфекции

Основными причинами тяжелого и осложненного течения гриппа

являются:

Объективные

1. Высокая пролиферативная активность и ЦТД вируса гриппа А/Са№гша/07/2009;

2. Высокая патогенность мутировавших вирусов;

3. Недостаточность (отсутствие) специфического иммунитета, преобладание неспецифического;

Субъективные

1. Поздние обращаемость и госпитализация;

2. Отсутствие эффективной противовирусной терапии, особенно в начале заболевания;

3. Сложность ранней клинической диагностики гриппозного поражения легких.

Характерная особенность гриппа A/H1N1 — раннее появление осложнений. Если при сезонном гриппе осложнения возникают, как правило, на 5-7 день и позже, то при гриппе A/H1N1 осложнения могут развиваться уже на 2-3-й день болезни.

Основным отличием пандемического гриппа A/H1N1 от сезонного гриппа является то, что он, поражает не только трахею и бронхи, но и ткани глубоко в легких, - исследователь Таубенбергер журнал Archives of Pathology and Laboratory Medicine. Среди осложнений лидирует первичная вирусная пневмония (специфическое гриппозное геморрагическое поражение легких с интерстициальным отеком), которая часто заканчивается смертью [94, 191]. Первичная вирусная пневмония разрушает легочную ткань, не чувствительна к антибиотикам, и ведёт к функциональной полиорганной недостаточности (лёгкие, сердце, почки и печень).

Ухудшение состояния при вирусной пневмонии идёт быстрыми темпами, и у многих пациентов уже в течение 24 часов развивается дыхательная недостаточность, требующая немедленной респираторной поддержки с механической вентиляцией лёгких [23,24,52].

• Повышение смертности в 5-10 раз.

- Смертность при сезонном гриппе составляет 0,01-0,2%, S среди лиц 5-19 лет- 0,9 на 100.000 человек, •S среди лиц > 65 лет -103,5 на 100.000 человек

Летальность при пандемическом гриппе A/H1N1 -0,9-1,2%.

• Колоссальные экономические потери. Экономические последствия гриппа также являются очень значимыми. Экономический ущерб в мире от ежегодных эпидемий гриппа составляет от 1 до 6 млн. долларов на 100 тыс. населения. Для нашей страны, даже если оценивать ущерб в 1 млн. долларов на 100 тыс. населения, он составит примерно 30 млрд. рублей. Данные литературы по изучению экономической эффективности вакцинации против гриппа взрослого работоспособного населения показали, что экономические затраты в связи с заболеванием гриппом намного выше по сравнению с другими инфекциями. Обращает на себя внимание, что в группе непривитых по сравнению с привитыми в 3 раза выше частота осложнений после заболевания гриппом, что значительно увеличивает сумму экономических затрат в группе непривитых, независимо от должностных обязанностей заболевших работников [31,66, 73],

На территории Российской Федерации летом 2009 года регистрировались единичные завозные случаи гриппа А/НШ1. Период предпандемии в ряде регионов России еще сопровождался высокой заболеваемостью детей (г. Владимир, Ярославль), обусловленной затянувшейся циркуляцией сезонных штаммов вирусов гриппа [43]. В этот период эпидемиологический надзор был усилен за состоянием здоровья лиц, прибывающих в Россию из стран, где регистрировали случаи инфицирования новым пандемическим штаммом. Отмечены групповые случаи завоза пандемического гриппа при возвращении в Россию детей в составе организованных групп (в целях обучения иностранному языку или на отдыхе), находившихся в странах, где регистрировались массовые заболевания. По данным ЦЭЭГ, выявлено 73 больных, в основном молодых взрослых, прибывших из 14 стран Европы, Америки и Азии [18]. Конечно, число неучтенных больных было больше. Все заболевшие, прибывшие из-за рубежа госпитализировались в инфекционные стационары, проводилось их лабораторное обследование, в очагах за контактными проводилось медицинское наблюдение. С 15 августа 2009 г. начался период развития

пандемии, в течение которого был отмечен рост числа регистрируемых случаев инфицирования гриппом А/НШ1, как среди лиц, возвращающихся в Россию из-за рубежа,,так и контактных с ними. В конце августа 2009 г. был установлен первый лабораторный диагноз пандемического гриппа у больной, скончавшейся при явлениях двусторонней пневмонии с острой дыхательной недостаточностью, что, по мировым данным, и является абсолютно доминирующей причиной гибели в период пандемии [41].

За детьми, прибывшими из-за рубежа перед началом учебного года, было установлено медицинское наблюдение, в течение семи дней со дня приезда они не допускались до занятий в школе. Таким образом, первая (летняя) волна пандемического гриппа, имевшая место во многих Европейский странах, в Российской Федерации не была зарегистрирована.

С 1 сентября 2009 года был введен еженедельный мониторинг за циркуляцией вирусов, а также еженедельная регистрация гриппа и острых респираторных вирусных инфекций во всех субъектах Российской Федерации. С началом нового учебного года, в сентябре-октябре, были выявлены очаги и вспышки заболеваний в детских и студенческих коллективах.

С сентября 2009 года начал регистрироваться сезонный подъем заболеваемости ОРВИ, характерный для начала учебного года и окончания летних отпусков. В этиологической структуре заболеваний преобладали вирусы негриппозной этиологии. При этом отмечалось постепенное увеличение удельного веса пандемического гриппа А/НШ1. Расширение объемов диагностики позволило установить высокую частоту инфицирования и развития заболевания.

Также с начала учебного года в 11-ти субъектах Российской Федерации в детских образовательных учреждениях начали регистрироваться очаги с групповой заболеваемостью (от 5-ти до 64-х случаев). Кроме этого, отмечались случаи заболевания пандемических гриппом, не связанные с поездками за рубеж.

Вспышки в детских образовательных учреждениях, увеличение доли пандемического гриппа A/H1N1 в структуре больных, а также факты передачи вируса внутри страны, непосредственно не связанные с завозом из-за рубежа, свидетельствовали о начале пандемии в Российской Федерации [28].

На территории РФ начало эпидемического подъема гриппа зарегистрировано в октябре 2009 года в Дальневосточном (Хабаровске, Благовещенске, Сахалинской области) и Сибирском (Чите, Республике Хакасии) федеральных округах. Затем в эпидпроцесс включились города и субъекты Северо-Западного (Калининград, Мурманск, Санкт-Петербург, Республика Коми), Сибирского (Красноярск, Забайкальский край), Дальневосточного (Магадан, Амурская область, Хабаровский край) и Уральского (Челябинская область) регионов, а также г. Москва.

По данным лабораторного мониторинга с 3-й декады октября пандемический грипп занял лидирующие позиции, составив к концу месяца в этиологической структуре обследованных больных 22,3 %.

В ноябре эпидемия гриппа продолжала развиваться и регистрировалась на всей территории России. Пик заболеваемости пришелся на 47-49 недели 2009 года (вторая и третья декады ноября), когда превышение пороговых уровней заболеваемости было зарегистрировано практически во всех субъектах Российской Федерации.

В ноябре удельный вес вируса A/H1N1 в этиологической структуре обследованных больных гриппом и ОРВИ достиг 30,4 % и его циркуляция отмечалась во всех регионах страны [28].

Существенное снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в целом на территории страны отмечено со второй половины декабря 2009 года.

На фоне снижения заболеваемости в декабре, отмечено и снижение удельного веса пандемического гриппа в структуре лабораторно обследованных больных гриппом и ОРВИ (19,2 %). По данным ЦЭЭГ и сотрудничающих с ним территорий, число установленных случаев

инфицирования новым пандемическим штаммом вируса гриппа А/НШ1 к началу декабря 2009 г. составило 3053, выделено 202 штамма, в том числе из секционного материала от умерших с диагнозом «пневмония» и таким отягощенным фактором, как беременность [44]. Еще одной особенностью этого периода является рост показателя смертности по сравнению с апрелем-маем 2009 г.: возросла в 3 раза, достигнув в октябре более 1 %, что на порядок выше по сравнению с сезонным гриппом [10].

Резервуар и источник инфекции вируса гриппа А/НШ1 - человек с явными и стёртыми формами болезни. Эпидемиологическую опасность больного человека определяет концентрация вирусов в отделяемом верхних дыхательных путей и выраженность катарального синдрома. Контагиозность максимальна в первые 5-6 дней болезни. Механизм передачи - аэрозольный, путь передачи -воздушно-капельный. Вирус выделяется с каплями слюны, слизи и мокроты при дыхании, разговоре, плаче, кашле и чихании. Сохранение вируса гриппа в воздушной среде зависит от степени дисперсности аэрозоля, содержащего вирусные частицы, а также от воздействия на него света, влаги и нагревания. Контактно-бытовой путь — второй основной путь передачи инфекции А/НШ1. Во внешней среде вирус сохраняется жизнеспособным в течение 2-8 ч. - 72 ч. Данные о передаче этой болезни людям в результате употребления в пищу тщательно обработанного и приготовленного мяса или других продуктов свинины отсутствуют, хотя вспышки болезни среди свиней имели место в самых различных регионах [29].

Больной представляет опасность для окружающих лиц в последний день инкубационного периода и в течение 7 дней с момента появления первых клинических симптомов. Пациенты, у которых заболевание продолжается более 7 дней с момента появления первых симптомов, должны расцениваться как потенциально контагиозные до момента исчезновения признаков заболевания.

Основные клинические симптомы:

-интоксикация (адинамия - 60,0%, недомогание - 100,0%, головная боль -53,8%, боль в мышцах, суставах 15,4%, снижение аппетита - 53,8%, потеря сознания - 7,7%);

-скудные катаральные явления: сухой кашель, возможны насморк, боль в горле;

- у 1/3 пациентов ЖК дисфункция: тошнота, рвота, жидкий стул [119].

Тяжесть гриппа: от легкой до тяжелой, чаще средней тяжести (Рис. 6).

Подавляющее большинство пациентов с гриппом А/НШ1 испытывают лёгкие симптомы и быстро (в течение недели) без осложнений полностью выздоравливают, зачастую без какого-либо медикаментозного лечения [117].

Рисунок 6. Распределение по степени тяжести течение гриппа

В среднем в 5 % случаев заболевания развивается тяжёлая форма гриппа A/H1N1, которая часто очень быстро (в течение 2-3 дней) прогрессирует в первичную вирусную пневмонию, представляющую угрозу для жизни. Большинство случаев тяжёлой формы гриппа A/H1N1 возникает в возрастной группе от 30 до 50 лет.

Важно отметить, что примерно от одной трети до половины всех случаев тяжёлой и смертельной инфекции возникает среди ранее здоровых молодых

людей и людей среднего возраста. Это факт разительно отличает вирус гриппа А/НШ1 от обычных сезонных эпидемий гриппа [130,135,136].

От 2 % до 10 % пациентов с клиническими признаками гриппа А/НШ1 требуется госпитализировать. Самые высокие показатели госпитализации наблюдаются среди детей раннего возраста. От 7 % до 10 % всех госпитализированных пациентов составляют беременные женщины на втором или третьем триместре беременности.

Из числа госпитализированных пациентов от 10 % до 25 % (по разным данным) нуждаются в помещении в палату интенсивной терапии и от 2 % до 9 % умирают.

Тяжелые формы инфекции ~ 2 %, чаще у лиц группы риска:

♦> беременных женщин (третий триместр) [69, 96,142, 160];

Тяжелые формы характеризовались развитием синдрома интоксикации, поражением нижних дыхательных путей в виде бронхита и пневмонии. У беременных с развившейся пневмонией, отмечались явления дыхательной недостаточности 1-П степени [57]. При летальных исходах у беременных отмечались выраженные симптомы токсикоза, признаки нарастающей дыхательной недостаточности с развитием отека легких [56].

❖ с хроническими заболеваниями: легких (включая бронхиальную астму), сердца и сосудов, почек, печени, крови;

❖ сахарным диабетом, новообразованиями, ожирением (повышение риска тяжёлого течения гриппа в 6 раз);

❖ иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией;

❖ из социально-неблагоприятных условий;

♦> Новорожденных, раннего (<2 лет) и пожилого (>65 лет) возраста.

Симптомами тяжелого течения гриппа А/НШ1 являлись:

- одышка,

- цианоз,

- мокрота с примесью крови,

- боль в груди,

- высокая температура более 3 дней,

- низкое АД,

- выраженная интоксикация (спутанность сознания и др.).

Возможными осложнениями были:

- прогрессирующие тотальная пневмония и ОРДС с ДН;

- геморрагический синдром;

- миокардит;

- почечная недостаточность;

- вторичные бактериальные инфекции;

- возможно обострение хронических заболеваний (астма, сердечнососудистые заболевания и др.) [30, 61].

ВОЗ определила основной приоритет в очередности вакцинации против пандемического гриппа - иммунизация медицинских работников, а затем -поэтапный подход к остальным группам риска: беременным женщинам, лицам с хроническими заболеваниями, здоровым взрослым 19-49 лет, здоровым детям, взрослым 49-65 лет и старше 65 лет [59].

Пандемия гриппа A/H1N1 характеризовалась появлением нового штамма вируса гриппа, к которому у многих людей отсутствовал иммунитет. В результате того, что большинство населения планеты не были праймированы к данному вирусу, к тому же грипп является высококонтагиозным заболеванием, передающимся воздушно-капельным путем при разговоре, кашле, чихании, при этом вирус выделяется в огромной концентрации и может находиться во взвешенном состоянии несколько минут, вызвало молниеносное и обширное распространение пандемичного вируса гриппа. В тоже время развитие современных средств скоростного транспорта, тесные международные контакты, массовые миграции, паломничество и туризм способствовали быстрому распространению вируса гриппа по всему миру. Таким образом,

новая пандемия гриппа А/НШ1 поразила за короткий период времени (с мая 2009 г. по август 2010 г.) все страны и континенты с высоким уровнем летальности. Уже летом 2009 года пандемический вирус гриппа почти полностью доминировал над сезонными, вызывая тяжелые осложнения виде пневмоний в возрастной группе от 30 до 50 лет. Необходимым условием эффективных мероприятий по предупреждению распространения вируса гриппа А/НШ1 и гибели людей является разработка эффективных и безопасных биологических препаратов - вакцин. Эффективные и безопасные инактивированные вакцины во многих странах являются краеугольным камнем программы профилактики гриппа, и большинство мировых производителей делают ставку на инактивированные моновакцины для гриппа А/НШ1. После объявления ВОЗ о начале пандемии ведущие фармпроизводители приступили к наработке, производству вакцин и уже к октябрю 2009 года были апробированы несколько пандемических вакцин.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Романова, Анна Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Вакцина «ПАНДЕФЛЮ» для специфической профилактики гриппа А/НШ1 в доклинических исследованиях на лабораторных животных нетоксична, хорошо переносится, не обладает местно-раздражающим действием, не оказывает аллергизирующего и иммунотоксичного действия, не влияет на патоморфологические, гистологические и гематологические показатели.

2. Экспериментально обоснована необходимость проведения двукратной иммунизации с интервалом 28 сут с антигенной нагрузкой 15 мкг НА для формирования эффективной 100 % защиты хорьков после интраназального заражения вирулентным штаммом А/СаН£огша/7/2009(НШ1) с активностью не менее 7,0 ^ ЭИД50.

3. Внутримышечная двукратная иммунизация с интервалом 28 сут вакциной «ПАНДЕФЛЮ» в дозе 15 мкг НА на добровольцах в возрасте 18-60 лет хорошо переносится, низкореактогенна (местные реакции развивались у 21 % привитых, системные - у 13 %), безопасна и индуцирует образование гуморального иммунного ответа (уровень сероконверсии - 87,0 %, уровень серопротекции - 68,0 %, при этом фактор сероконверсии - 7,3).

4. При иммунизации вакциной «ПАНДЕФЛЮ» у детей были зарегистрированы реакции (местные реакции у 4 % и системные реакции у 4 % добровольцев), при этом уровень серопротекции составил 100,0 %, уровень сероконверсии - 77,0 %, фактор сероконверсии - 5,7, что свидетельствует о безопасности и высокой иммуногенности препарата.

5. Вакцинация добровольцев в возрасте от 60 лет и старше привела к развитию местных реакций у 6,7 % и системных реакций у 3,3 % добровольцев, при этом уровень серопротекции составил 66,7 %, уровень сероконверсии -80,0 %, фактор сероконверсии - 6,8.

6. Проведенные клинические исследования подтвердили целесообразность применения схемы вакцинации (двукратная с интервалом 28 сут в дозе 15 мкг НА), доказав хорошую переносимость, безопасность и высокую эффективность препарата, разработанного с целью специфической профилактики гриппа A/H1N1 и массового применения в пандемический период для защиты населения РФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пандемии гриппа характеризуются высокой заболеваемостью, смертностью и тяжелыми социально-экономическими последствиями. Спустя длительное время в 2004 г. возникла реальная угроза новой пандемии. На территории Юго-Восточной Азии были отмечены беспрецедентные вспышки высокопатогенного птичьего гриппа, возбудителем которого являлся вирус A/H5N1 [65]. Благодаря постоянному мониторингу, который координирует ВОЗ, удалось зарегистрировать многочисленные признаки приближения пандемии. Многолетний «период угрозы пандемии» по своей сути является межпандемическим периодом [36]. В это время, сознавая серьезность нависшей угрозы, ВОЗ активизировала усилия по разработке планов подготовки к пандемии, разослала предупреждения по всем лабораториям и установила для групп быстрого реагирования режим готовности. За время, прошедшее после тревожных событий января 2004 г., отрасль сделала ряд шагов вперед. Многие компании начали разработку пандемических вакцин и моделирование различных стратегий, так как известно, что вакцины считаются наиболее эффективным медицинским средством профилактики гриппа и снижения последствий и осложнений гриппа. Поскольку гриппозные вакцины для сезонных эпидемий гриппа выпускаются ежегодно, практика разработки, лицензирования и производства хорошо отработана как производителями, так и регулирующими органами. В межпандемический период и по настоящее время были разработаны экспериментальные серии и проводились клинические исследования макетных препандемических вакцин крупных мировых фирм производителей гриппозных вакцин (компании Baxter, Solvay, GSK, Sanofi Pasteur, Novartis, Sinovac Biotech, Kitasato Institute и т.д.). В результате проведенных исследований было показано, что для успешной вакцинопрофилактики пандемического гриппа необходимо использовать двукратную иммунизацию с интервалом введения от трех до четырех недель, также необходимо использовать адъювант в составе инактивированных вакцин, либо солей алюминия, либо водно-маслянных эмульсий, что позволит снизить антигенную нагрузку в дозе препарата.

10 августа 2010 года ВОЗ официально объявила об окончании пандемии гриппа A/H1N1, мир вступил в послепандемический период. Новый вирус A/H1N1 в значительной мере завершил цикл своего развития. В послепандемический период во время локализованных вспышек различного масштаба могут наблюдаться значительные уровни передачи A/H1N1, что сейчас наблюдается в Новой Зеландии и в других местах. Более года продолжалась 1 пандемия в XXI веке, в результате которой вирус гриппа A/H1N1 за короткий срок мгновенно распространился по территории всего Земного шара. Первые случаи инфицирования людей новым вирусом A/H1N1 были подтверждены в апреле 2009 года [151, 155]. Анализ лабораторных образцов показал, что новый вирус ранее никогда не циркулировал среди людей. Это вирус животного происхождения с уникальным смешением генов вирусов гриппа свиней, птиц и человека. Генетический состав этого вируса отличается от генетического состава более старого вируса A/H1N1, вызывающего эпидемии сезонного гриппа с 1977 года. Всего по официальной информации, представленной ВОЗ, количество летальных случаев от пандемического гриппа в мире составляет более 18 тысяч. Но это только официальная информация, как сообщают многие источники данную цифру можно смело увеличить в 10 раз, так как отсутствовала адекватная диагностика данной инфекции, нехватка систем для диагностики гриппа A/H1N1. По мере распространения вирус демонстрировал эпидемиологические модели, не наблюдаемые во время сезонных эпидемий гриппа. Летом в многочисленных странах северного полушария инфицирование новым вирусом достигло высоких уровней, а в осенние и зимние месяцы уровни инфицирования еще более возросли. В странах с умеренным климатом весной сезонные эпидемии обычно идут на спад и перед наступлением лета заканчиваются. Модели заболеваемости и смертности, вызываемых вирусом A/H1N1, разительно отличались от соответствующих моделей, наблюдаемых во время сезонного гриппа. Во время сезонных эпидемий более 90 % случаев смерти происходит среди ослабленных пожилых людей [67, 71, 78, 107, 166]. Вирус A/H1N1 поражал более молодые возрастные группы во всех категориях: максимальная заболеваемость регистрировалась у школьников 7-14 лет и составила 28,8 %, на возраст 18-53 лет приходилось 79,4 % случаев смерти от гриппа [16]. Часто причиной смерти была вирусная пневмония, вызываемая непосредственно вирусом, лечить которую было трудно. Во время сезонных эпидемий причиной пневмонии в большинстве случаев являются вторичные бактериальные инфекции, которые обычно хорошо лечатся антибиотиками. Несмотря на то, что у многих из умерших людей были сопутствующие нарушения здоровья, связанные с повышенным риском, многие другие умершие люди ранее имели хорошее здоровье. Во время пандемии вирус A/H1N1 вытеснил другие вирусы гриппа и стал доминирующим вирусом. Этот феномен четко наблюдается во время пандемий. Сейчас многие страны сообщают о смешанном составе вирусов гриппа, что также типично для сезонных эпидемий. Недавно опубликованные результаты исследований свидетельствуют о том, что в некоторых районах 20-40 % населения было инфицировано вирусом A/H1N1 и, поэтому, имеет некоторый уровень защитного иммунитета. Многие страны заявляют о надлежащем охвате вакцинацией, особенно в группах высокого риска, а такой охват еще больше способствует повышению популяционного иммунитета. Благодаря оперативной и качественной работе медицинской мировой общественности, принятию широких мер по обеспечению населения вакцинами, для специфической профилактики гриппа A/H1N1, удалось избежать серьезных последствий распространения данного вируса.

После регистрации первых случаев инфицирования вирусом гриппа A/H1N1 и объявления пандемии, мировое медицинское сообщество приступило к изучению данного вируса, разработке и созданию пандемических моновакцин на основе препандемических вакцин и уже к октябрю 2009 года были апробированы несколько пандемических вакцин («Pandemrix», «Celvapan», «Focetria», «Humenza» и др.). На филиале ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ

Иммунопрепарат» г. Уфа был разработан и приготовлен новый препарат «ПАНДЕФЛЮ» - вакцина гриппозная инактивированная субъединичная адсорбированная моновалентная, штамм А/СаНГоппа/7/2009(НШ1)у, по технологии отработанной на препандемической вакцине «ОрниФлю», доказавшей в условиях доклинических и клинических исследований безопасность и иммунологическую эффективность.

По официальной информации ЕМА к моменту завершения пандемического периода, было привито вакцинами Се1уарап, РосеЦта и Рапёетпх 38,6 миллионов европейского населения, некоторые из вакцинируемых получили по две прививки. Считается, что, по крайней мере, Се1уарап было привито 566 ООО (1,5 %), Босе^а - 6 500 000 (17,2 %) и Рапёетпх - 30 800 000 (81,3 %) европейского населения [184]. На территории РФ, в основном, использовали вакцины «ПАНДЕФЛЮ» и МоноГриппол для специфической профилактики пандемического гриппа А/НШ1.

Предварительно, перед применением в практическом здравоохранении, изучались реактогенность, безопасность и иммуногенность пандемических вакцин в рамках клинических исследований.

Проведенные клинические исследования вакцины Рапёетпх на добровольцах в возрасте от 18 до 60 лет выявили следующую особенность - в основном системные (такие как усталость, головная боль, артралгия, озноб, потоотделение и лихорадка) и местные (болезненность в месте введения, припухлость, гиперемия) реакции отмечались после 2 прививки.

При оценке безопасности и реактогенности вакцины «ПАНДЕФЛЮ» на добровольцах той же возрастной группы реакции регистрировались, главным образом, после 1 иммунизации. Двукратная вакцинация исследуемых серий вакцины «ПАНДЕФЛЮ» не вызвала поствакцинальных осложнений и непредвиденных реакций. У 5 % добровольцев отмечали повышение температуры до 37,5 °С, среди других системных реакций отмечали симптомы катаральных явлений, а также головную боль. Все отмеченные реакции продолжались не более 3 суток. Местные реакции субъективно выражались в болезненности в месте введения вакцины у 21 % добровольцев, объективно отмечали гиперемию и припухлость.

У взрослых привитых вакциной МоноГриппол в большинстве случаев отмечалось бессимптомное течение поствакцинального периода: 65-70 % и 95 % после 1 и 2 вакцинацией. В 35-30 % и 5 % после 1 и 2 введений соответственно отмечались системные реакции слабой степени выраженности (повышение температуры тела, головная боль, слабость, ринит). Местные реакции зафиксированы у 15 % в виде болезненности в месте инъекции. Реакции регистрировались в подавляющем большинстве случаев после 1 вакцинации.

При изучении безопасности и реактогенности вакцины Рапёетпх на детском контингенте в дозировке 0,25 мл была зарегистрирована повышенная реактогенность после применения 2 дозы в виде подъема температуры тела >38 °С (может приводить к развитию фебрильных судорог), болезненности в месте введения, гиперемии и сонливости, раздражительности или потери аппетита.

Введение вакцины «ПАНДЕФЛЮ» детям в дозировке 0,5 мл не сопровождалось развитием негативных явлений в поствакцинальном периоде. Дети отлично переносили прививку, жалоб на ухудшение в общем состоянии не предъявляли. Были зарегистрированы лишь единичные местные и системные реакции после 1 вакцинации, у 4% добровольцев наблюдали головную боль и у 4 % - болезненность в месте введения. Отмеченные реакции носили доброкачественный характер - исчезали без применения лекарственных средств, в течение 3 суток.

Оценка течения поствакцинального периода у детей после применения вакцины МоноГриппол выявила хорошую переносимость препарата. Системные реакции слабой степени выраженности (повышение температуры тела до 37,6 °С, головная боль, дискомфорт в области живота и нарушение аппетита) на МоноГриппол отмечались в 4,5 % случаев. Местные реакции были зарегистрированы у 5,5 % привитых, выражались в болезненности, покраснении в месте инъекции. Симптомы сохранялись не более 1-3 суток и купировались самостоятельно. После второго введения вакцины все добровольцы перенесли вакцинацию бессимптомно [21].

Таким образом, полученные данные в клинических исследованиях по частоте выявления местных и системных реакций показали, что разработанные моновакцины имеют низкую частоту поствакцинальных реакций, что указывает на высокий профиль безопасности.

Одной из главных характеристик эффективности вакцин является оценка иммуногенных свойств, т.е. определение защитной способности препарата непосредственно для человека. Изучение иммунологической эффективности вакцин осуществляется определением динамики иммунологических сдвигов в сыворотках крови привитых. В многоцентровом клиническом исследовании А803-адъювантной вакцины Рапёешпх, после вакцинации серонегативных добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет, процент лиц с защитным тиром антител 1:40 составил 96,1 %, процент привитых, у которых наблюдался четырехкратный прирост гомологичных антител в сыворотке крови, составил 96,1 % [73]. Анализ результатов исследования противогриппозного иммунитета у добровольцев, привитых вакциной «ПАНДЕФЛЮ» с помощью РТГА показал, что после двукратной вакцинации специфические антитела определялись в сыворотке крови у всех обследованных, при этом уровень сероконверсии составил 87,0 %, уровень серопротекции - 67,0 %. Доля лиц, получавших вакцину МоноГриппол, с защитным уровнем титров антител после вакцинации составила 65,0 %, увеличение титра антител в 4 и более раз было зарегистрировано у 60,0 % привитых. Изучение иммунологической эффективности в независимых параллельных исследованиях вакцин Рапс1етпх и «ПАНДЕФЛЮ» выявило практически сопоставимые результаты: после двукратной вакцинации детей сероконверсия наблюдалось у всех привитых вакциной Рапёетпх и у 77,0 % добровольцев, привитых вакциной «ПАНДЕФЛЮ», у 100,0 % вакцинированных подростков противогриппозные антитела определялись в защитных титрах как при иммунизации Рапёетпх так и при введении вакцины «ПАНДЕФЛЮ»; подавляющее большинство серонегативных наблюдаемых ответили на введение вакцины МоноГриппол антителообразованием - имела место 71 % сероконверсия, при этом серопротекция составила 64,3 % [19]. Как известно, одним из основных показателей иммуногенности препарата является процент серопротекций -число лиц с защитным (>1:40) титром антител. Исходя из выше изложенного, следует, что введение отечественной вакцины «ПАНДЕФЛЮ» и зарубежной вакцины Pandemrix защищает от инфицирования вирусом гриппа A/California/7/2009 (H1N1) 100,0 % детей. Следует отметить, что в рамках клинических исследований зафиксирована повышенная реактогенность вакцины Pandemrix, в виде регистрации высокой температуры тела у детей после проведения 2 вакцинации. Также в августе 2010 г. Французское Агентство по санитарному контролю за лекарственными препаратами (AFSSAPS) сообщило о 22 зарегистрированных в Европе (главным образом в Швеции, Финляндии и Франции) случаях заболевания синдромом нарколепсии-катаплексии людей, подвергшихся вакцинации от гриппа A/H1N1 [19]. На 17 сентября 2010 г. было зафиксировано 81 сообщение от медицинских работников о наступление нарколепсии. Из них 34 сообщения пришло 4из Швеции, 30 из Финляндии, 10 из Франции, 6 из Норвегии и 1 из Португалии. Возраст пациентов составило от 4 до 52 лет. Комитет по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) EMA проанализировал все имеющиеся данные о предполагаемой связи между нарколепсией и Pandemrix и пришел к выводу, что имеющихся доказательств недостаточно, чтобы определить, есть ли связь между Pandemrix и сообщениями о нарколепсии. Комитет согласился с тем, что в настоящее время баланс пользы и риска Pandemrix остается положительным, и что до сих пор нет необходимости общеевропейского ограничения на использование этой вакцины. Тем не менее, в ряде стран Европейского континента Pandemrix была отозвана, в связи с повышенной реактогенностью у привитых, несмотря на то, что вакцина стимулирует выраженный иммунный ответ.

Во время пандемического периода 2009-2010 г. на территории РФ население прививали вакцинами Моногриппол и Моногриппол Нео, производства ООО «Фармацевтическая компания «ПЕТРОВАКС» и «ПАНДЕФЛЮ», «ИНФЛЮВИР», производства ФГУП «НПО «Микроген». По информации управлений Роспотребнадзора по субъектам Российской Федерации по состоянию на 10.03.2010 всего было привито - 13 796 597 чел. (47,7 % от плана прививок) из групп высокого риска заражения, в соответствии с планами профилактических прививок планировалось привить против пандемического гриппа - 28,9 млн. человек. Работников обеспечения жизнедеятельности, медицинских и социальных работников, работников образования, лиц с хроническими заболеваниями прививали в основном вакцинами «ПАНДЕФЛЮ» и «ИНФЛЮВИР», а беременных женщин, студентов средних учебных заведений и ВУЗов, учащихся школ, детей, посещающие ДДУ и неорганизованных детей от 6 мес. до 3 лет - Моногриппол и Моногриппо Нео. В эпидсезон 2010 -2011 г. циркулировали вирусы гриппа А (H3N2 и пандемического H1N1), а также В, преимущественно Викторианской разновидности. На территории РФ, по данным НИИ гриппа СЗО РАМН и НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, отмечался характерный сезонный рост заболеваемости ОРВИ, в субъектах Дальневосточного (на 25,5 %), Южного (на 22,9 %), Приволжского (на 14,9 %) и Сибирского (на 12,7 %) федеральных округов. Превышение эпидемических порогов заболеваемости гриппом было отмечено среди дошкольников и школьников. Показатель заболеваемости среди детского населения на январь 2011 г. составил 62,2 на 10 тысяч детского населения. На момент окончания эпидсезона было зарегистрирован 101 случай смерти от гриппа, при проведении вирусологических исследований были выделены вирусы гриппа A/H1N1 у 97 человек, и у 4 человек вирус гриппа В. Всего за сезон 03.09.10-02.04.11 на европейском континенте поступили сообщения в общей сложности о 82 150 случаях выявления вируса гриппа: 58

399 (71 %) - вирус гриппа А; 23 751 (29 %) - вирус гриппа В. Из выявленных вирусов гриппа типа А было субтипировано 46 551: среди этого числа 44 879 (96 %) - как вирус пандемического гриппа A/H1N1, 1671 (4 %) - вирус гриппа A/H3N2,1 - вирус гриппа A/H1N1.

Следовательно, вирус гриппа A/Califomia/7/2009(HlNl) продолжал активно циркулировать по всему миру и в частности на территории РФ и во время эпидсезона 2010-2011 г. совместно с вирусами гриппа A/Perth/16/2009 и B/Brisbane/60/2008, вызывая заболеваемость преимущественно у детей и смертность в 96 % случаях.

Проведенные рандомизированные клинические исследования вакцины «ПАНДЕФЛЮ» по оценке реактогенности и безопасности показали, что вакцина характеризуется низкой реактогенностью, хорошей переносимостью и безопасностью. Зарегистрированные поствакцинальные реакции были представлены, в основном, в виде болезненности при пальпации - местные реакции, и повышением температуры, головной болью, кашлем - системные реакции. Все реакции развивались преимущественно на следующий день после вакцинации и продолжались в течение 3 сут, исчезали без применения медицинской терапии. Все поствакцинальные реакции были слабой степени выраженности. Вакцины «ПАНДЕФЛЮ» обладает выраженными иммуногенными свойствами по всем изучаемым критериям (уровень сероконверсии, уровень серопротекции, фактор сероконверсии) во всех возрастных группах как после однократного, так и после двукратного введения с интервалом 28 суток.

Таким образом, в РФ создана низкореактогенная, безопасная, высокоэффективная вакцина для профилактики пандемического гриппа A/H1N1, позволяющая защитить население от заболевания и с оптимизмом рассматривать перспективы предотвращения инфекционных заболеваний с пандемическим потенциалом. Отработаны схема и тактика применения вакцины «ПАНДЕФЛЮ» при массовой вакцинации населения РФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Романова, Анна Александровна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ado А.Д. Общая аллергология. - М.: Медицина, 1978. - 462 с.

2. Александрова Г.И. Живая вакцина для профилактики гриппа. - СПб.: Ин-т экспериментальной медицины, 1996. - 26 с.

3. Байер В.Е.П., Палаш A.M., Остерхаус А.Д.М.Е. Сравнение серологии и реактогенности субъединичных, вакцин, цельно-вирионных вакцин и вакцин из разрушенных вирусов // Clinical Drug Investigation. - 1998. - № 1. - С. 1-12.

4. Балынина Е.С., Березовская И.В. Сравнительная оценка методов определения ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте// Фарм.и токсикол,-1976.-№5 - С. 635-638.

5. Бектемиров ТА., Ельшина Г.А., Горбунов М.А. Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субъединичной вакцины Инфлювак // Международный журнал медицинской практики. - 2000. - № 9. - С, 45-51.

6. Беленький М.Б. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Рига: Изд-во АН Латв. ССР, 1963. - С. 67-80.

7. Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Власова JI.H. Сравнительное изучение реактогенности и иммуногенности инактивированных гриппозных вакцин у лиц пожилого возраста // Журн. микробиол. - 2000. - № 5. - С. 40-45.

8. Гендон Ю.З. Стратегия борьбы с гриппом с помощью вакцин // Вакцинация. - 1999. -№ 5. - С. 3.

9. Гендон Ю. Преимущества и недостатки инактивированной и живой вакцин против гриппа // Вопр. вирусол. — 2004. -№ 4. - С. 4-12.

10. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году» - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 300-302 с.

11. Голиков С.Н., Саноцкий КВ., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсикологического действия//Л.Медицина- 1986.-С. 279.

12. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: Эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева [и др.]. - С-Пб.: НИИ гриппа РАМН, 2003. - 244 с.

13. Грипп: рук. для врачей / Под ред. акад. РАЕН проф. Г.И. Карпухина. - С-Пб.: Гиппократ, 2001.- 192 с.

14. Грипп: стратегия и профилактика // Чаша здоровья. - 2006. - № 2 (12). - 32 с.

15. Гуськова Т. А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - №7. - С. 1015.

16. Даниленко Д.М., Коновалова Н.К, Еропкин М.Ю. Пандемический грипп 2009 г. в России. Особенности выделения и биологические свойства вирусов// Вопросы вирусологии. - 2011. - №2 - С. 4-8.

17. Дрынов ИД., Смирнов Ю.А., Франк К.Д., Филатов H.H. Проблема гриппа и система профилактики массового распространения единого комплекса ОРВИ// ЖМЭИ -2007.- №1.- С. 17-23.

18. Ежемесячный дайджест материалов из периодических изданий. Медицина и здравоохранение: проблемы, перспективы, развитие.

19. Еженедельный бюллетень информационного мониторинга ситуации по гриппу за период 10.07.2011-16.07.2011// Федеральное бюджетное учреждение науки государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» -2011. -Выпуск № 68.

20. Елъшина Г.А., Горбунов М.А., Бектимиров Т.А. Перспективы использования гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины Гриппол // Вирусная инфекция на пороге XXI века: эпидемиология и профилатика: материалы конф. -СПб., 1999. -203-204 с.

21. Елъшина Г.А., Харит СМ. Результаты изучения безопасности и иммуногенности отечественных субъединичных адъювантных пандемических моновакцин группы Гриппол у детей от 6 месяцев до 17 лет // Научно-практический журнал Эпидемиология и Вакцинопрофилактика.-2011.- № 2- С. 41-47.

22. Жданов КВ., Войцеховская Е.М., Львов Н.И., Гудкова Т.М., Мальцев О.В., Брянцева Е.А., Жабров С. С. Грипп A(H1N1)/California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и этиотропная терапия // Инфекционные заболевания TERRA MEDICA. - 2001. - № 4- С. 3-7.

23. Жданов К В., Карпов А. В., Львов Н. И. Клинический случай тяжелой формы гриппа A(H1N1) // Журн. инфекцион. патологии. - 2010. - Т. 2(3). - С. 28-31.

24. Жданов К. В., Львов Н. И., Жабров С. С. Клиническая характеристика гриппа A/California/07/2009(H1N1) у лиц молодого возраста // В сб.: Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями: Матер, междунар. конф. СПб.: НИИЭМ им. Пастера. - 2010. - С. 59.

25. Каверин Н.В., Львов Д.К Ортомиксовирусы // Медицинская вирусология / Под ред. академика РАМН Д.К. Львова. - Медицинское информационное агентство, 2008. -С. 176-182.

26. Карпухин Г.И. Порфилактика и лечение гриппа// М. Медицина.- 1991. - С. 192.

27. Кирющенков А.П., Тараховский МЛ. Влияние лекарственных средств на плод. -М., 1990.-с. 286

28. Киселев О.И. Бюллетень пленарного заседания Проблемной комиссии РАМН «Грипп и гриппоподобные инфекции». СПб, 2010.

29. Киселев О. И, Ершов Ф. И., Сологуб Т. В., Романцов М. Г. Грипп A/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические клинико-эпидемиологические особенности, вопросы терапии и профилактики): Пособие для врачей. — СПб; Харьков; Ужгород, 2009.

30. Климова Е.А., Ющук Н.Д., Кареткина Г. Н. Исходы тяжелого течения пандемического гриппа A/H1N1/2009// Терапевтический архив. Издательство "Медицина". -2010. -№ 11-С. 15-18.

31. Ковалев Е.П. Птичий грипп. Эпидемиология и принципы профилактики. Эпидемиология. Вакцинопрофилактика. - 2006. - Т. 5. - С. 28-56.

32. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // Рус. мед. журн. -2000.-№8.-23 с.

33. Крлобухина Л.В., Львов Д.К, Бурцева Е.И. Грипп // Медицинская вирусология / Под ред. академика РАМН Д.К. Львова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - С. 176-182.

34. Кудрина Г.И, Буров Ю.В., Алтьгнбаева Р.Д. Методические рекомендации по оценке иммунотоксических свойств фармакологических средств. - М., 1988.

35. Кудрина Г.П., Шашкина Л.Ф., Иванова В.М. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств. - М., 1988.

36. Кузнецов O.K., Степанова JI.A. Механизмы возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Биомедицинский журнал- 2006 г. -№ 7-С. 337-348.

37. Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология - М.Медицина, 2002. - 606 с.

38. Липатов A.C., Смирнов Ю.А., Каверин Н.В. с соавт. Эволюция гриппа птиц H5N1 с 1997 по 2004 г. в Южной и Юго-Восточной Азии // Вопросы вирусологии. —

2005. —№4. —С. 11-17.

39. Литвинова О.М., Юхнова Л.Г., Родионова В.Б. и др. Характеристика вирусов гриппа A (H1N1) 1997-1998 гг. выделения // Тезисы 2-й Междунар. конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». - СПб., 1998. - С. 5.

40. Лыткина И.Н., Волкова H.A. Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач. -

2006. - № 9. - С.83-85.

41. Львов Д. К. Новые и возвращающиеся вирусные инфекции — дремлющий вулкан// Жизнь без опасностей.- 2009.-№ 1.-С. 52— 61.

42. Львов Д.К., Бурцева Е.И. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов первого штамма A/IIV-Moscow/01/09 (H1N1), подобного свиному вирусу A(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве//Вопросы вирусологии - 2009-№5 - С. 10-14.

43. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. Распространение нового пандемического вируса гриппа A/H1N1 в России// Вопросы вирусологию. - 2010. -№3.-С. 4-9.

44. Львов Д.К., Прилипов А.Г., Щелканов М.Ю. с соавт. Молекулярно-генетический анализ биологических свойств высокопатогенных штаммов вируса гриппа A(H5N1), изолированных от диких и домашних птиц в период эпизоотии в Западной Сибири (июль 2005 г.) // Вопросы вирусологии. — 2006. — № 2. — С. 15-19.

45. Любимов Б.И., Коваленко Л.П., Федосеева В.Н. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ. - М., 2000.

46. Маринич И.Г., Болдасов В.К., Игнатьев Г.С. и др. Характеристика эпидемии гриппа в мире, России и странах СНГ в сезон 1987-1998 гг. // Журн. микробиологии. -1999.-№5.-С. 89-94.

47. Маринич ИГ. О мировом распространении эпидемий гриппа А // Проблемы гриппа и ОРЗ.- 1976. -Т. 18.-С. 5-10.

48. Марченко E.H., Егоров Ю.Л., Шашкина Л.Ф. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно-допустимых уровней загрязнения кожи: Методические указания / М., 1955.

49. Мастернак Т.Б., Чижевская М.А., Иванова A.C., Манъко В.М. Влияние иммуномодулирующих препаратов на индуцированную ФГА пролиферацию спленоцитов мышей // Иммунология. - 1997. - №4. - С. 27-31.

50. Медуницын Н.В., Буковская С.Н., Григорьева Л.В. и др. Порядок и методы контроля иммунологической безопасности вакцин. Общие методические принципы. -М, 1989.

51. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / Под ред. проф. ИВ. Саноцкого. - М.: Медицина, 1970. - 343 с.

52. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы СПб ГУЗ Клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина) / Под ред. А.Г. Рахмановой. - СПб., 2009.

53. Методические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике гриппа, вызываемого пандемическим вирусом A/H1N1/09/ Под ред. А.И. Синопалъникова-Москва,2009. - 2-3 с.

54. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию. - Москва, Фармакологический комитет, 1986. -25 с.

55. Миронов А.Н. Экспериментально-клиническое обоснование выбора стратегии профилактики гриппозной инфекции в период подготовки к пандемии: дис. Миронова А.Н. д-ра мед. наук. - Москва, 2009 - 335-373 с.

56. Михайлова Е.В., Левин Д.Ю., Дубовицкая H.A., Рыбина C.B. Исходы тяжелых форм гриппа A(H1N1) у беременных// Журнал инфектологии.- 2010. - №3- С. 130.

137 ^

57. Михайлова Е.В., Левин Д.Ю., Дубовицкая H.A. Особенности течения гриппа A(H1N1) у беременных// Журнал инфектологии. -2010.- №3.- С. 129-130.

58. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая ситуация по гриппу, вызванному высокопатогенным вирусом A/H1N1, в Российской Федерации и в мире // Журнал микробиологии. - 2010. -№1. - С. 3-9.

59. Онищенко Г.Г. Вирус гриппа A/H1N1 (2009) в России и мире// Бюллетень Вакцинация-2009. -№4.-С. 3-9.

60. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манъко В.М. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств. - М., 1984.

61. Полушин Ю.С., Храпов К.Н., Майская М.Ю., Дикарев К.В. Вирусная пневмония гриппа A/H1N1, осложненная ОРДС// Общая реаниматология. -2010. - № 3. -С. 15-22.

62. Принципы оценки риска для потомства в связи с воздействием химических веществ в период беременности. - Женева: ВОЗ, 1986. -156 с.

63. Радунская С.Ф. Тест непрямой дегрануляции ТК крыс, как метод оценки специфической активности инфекционных аллергенов: Автореф. дис. канд. биол. наук. - М., 1982.- с. 16.

64. Рулева A.A., Харит С.М., Чирун Н.В. Результаты клинических испытаний вакцин против пандемического штамма вируса гриппа A/H1N1 на базе ФГУ «НИИДИ ФМБА России» г. Санкт-Петербург// Научно-практический журнал «Журнал инфектологии». - 2010. - №3.

65. Селъкова E.H., Шугурова И.М. Грипп: угроза пандемии. Этиотропные препараты. // Журнал «Трудный пациент»- 2005. - С. 29.

66. Семенов Б.Ф. Аргументы в пользу ежегодной вакцинации групп риска против гриппа // Вакцинация (информационный бюллетень). - 2001. - № 5 (17). - С. 2.

67. Слепушкин А.Н. Грипп и другие ОРВИ / под. ред. В.И. Покровского.- М.: Медицина, 2003. - С. 184 - 214.

68. Слепушкин А.Н. Вакцинопрофилактика гриппа и её перспективы // Мед. газета. -1996.-№80.-С. 11.

69. Тарбаева Д.А., Иозефсон С. А., Загородняя Э.Д. Анализ течения беременности и ее исходов на фоне гриппа A (H1N1) 2009//Дальневосточный медицинский журнал. -2010.-№ 2.-С. 43-45.

70. Хаитов P.M., Атауллаханов Р.К, Иванова А.С. Методические указания по оценке иммунотоксического действия фармакологических веществ. - М., 2000.

71. Хаитов P.M., Некрасов А.В. О влиянии вакцинопрофилактики на уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ // Вакцинация (информационный бюллетень). -2001 -№5.-С. 7.

72. Цыбалова Я.М., КарповаЛ.С., Комиссаров А.Б. Эпидемия гриппа A(H1N1) 2009 г. в России// Вестник Российской АМН. - 2011.-№7. -С.30-36.

73. Аттоп A., Nicoll A., Amato A. Experience and lessons from surveillance and studies of the 2009 pandemic in Europe//Publ. Hlth.-2010.-Vol. 124C,№ l.-P. 14-23.

74. Aguilar P. V., Pappas C., Basler C.F. Single gene reassortants identifity a critical role for PB1, РФ and NA in the high virulence virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 105.-P. 3064-3069.

75. Alvares-Lobos M., Riquelme A. Gastrointestinal manifestations among Chilean patients infected with novel influenza A(H1N1)2009 virus // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 15671568.

76. Alexander D.J. Avian influenza viruses and human health // Dev Biol (Basel). - 2006. -Vol. 124.-P. 77-84

77. Ansart S, Pelat C, Boelle P.Y. Mortality burden of the 1918-1919 influenza pandemic in Europe // Influenza Other Respi Viruses. - 2009.- Vol. 3.-№3. P. 99-106

78. Barry J. M. Pandemics: avoiding the mistakes of 1918 // Nature. - 2009. - Vol. 459. - P. 324-325.

79. Bavinck V., Bouma A., van Boven M. The role of backyard poultry flocks in the epidemic of highly pathogenic avian influenza virus (H7N7) in the Netherlands in 2003 // Prev. Vet. Med. - 2009. - Vol. 88. - P. 247-254.

80. Beigi R.H., ¡Viringa A.E., Bailey R.R., Assi T.M., Lee B.Y. Economic value of seasonal and pandemic influenza vaccination during pregnancy// Clin Infect Dis. -2009. - Vol. 49 -№12-P. 1784-92.

81. Beisel W.R. Experimental infections in primates and human volunteers // Exper. Bactter. and parasitic infections. - 1983. - P. 241-245.

82. Belshe R.B. The origins of pandemic influenza -lessons from the 1918 virus // N Engl J Med.-2005.-Vol. 353.-P. 209-11.

83. Belshe R., Edwards K, Vesikari T. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 356. - № 7. - P. 685-696.

84. Bolotin S, Robertson A.V, Eshaghi. Development of a novel real-time reverse-transcriptase PCR method for the detection of H275Y positive influenza A H1N1 isolates// Journal of Virological Methods.- 2009. - Vol. 158. - P. 190-194.

85. Bonneux L. The threatening influenza pandemic: a national store ofoseltamivir is a waste of money // Ned Tijdschr Geneeskd. - 2005. - Vol. 149. - P. 16-19.

86. Bowes V. A., Ritchie S. J., Byrne S. Virus characterization, clinical presentation, and pathology associated with H7N3 avian influenza in British Columbia broiler breeder chickens in 2004 // Avian Dis. - 2004. - Vol. 48. - P. 928-934.

87. Bright R.A, Ross T.M, Subbarao K. Impact of glycosylation on the immunogenicity of a DNA-based influenza H5 HA vaccine // Virology. - 2003. - Vol. 308.- P. 270-278.

88. Broos N, van Puijenbroek EP, van Grootheest K. Fever following immunization with influenza A (H1N1) vaccine in children: a survey-based study in the Netherlands// Drug Saf.- 2010. Vol. 33- P. 1109-1115.

89. Bulifon S., Tsatsaris K, Goffinet F., Mignon A. Pandemic influenza A/HlNlv, pregnancy and vaccination// Med Mai Infect. - 2010. - Vol. 40- № 12. - P. 696-702.

90. Capua /., Alexander D. J. Avian influenza infections in birds—a moving target // Influenza Other Respi Viruses. - 2007. - Vol. 1. - P. 11-18.

91. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Outbreaks of avian influenza A (H5N1) in Asia and interim recommendations for evaluation and reporting of suspected cases-United States, 2004. // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2004. - Vol. 53. - № 5. -P. 97-100.

92. Chang L.-Y., Shih S.-R., Shao P.-L. Novel swine-origin influenza virus A(H1N1): the first pandemic of the 21 century// J. Formos Med. Assoc. - 2009. - Vol. 108.- P. 526-532.

93. Chowell G, Ammon C.E, Hengartner N. W. Estimation of the reproductive number of the Spanish flu epidemic in Geneva, Switzerland// Vaccine. - 2006. - Vol. 24.-P 747-50.

94. Ciancio B, Nicholl A. Estimating influenza-related mortality - Methodology and interpreting initial findings for the 2009 pandemic in Europe. - 2010.

95. Class E.C., Osterhaus A.D., van Beek R. Human influenza A/H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus// Lancet. - 1998.- Vol. 351. P. 472-477.

96. Creanga A.A., Johnson T.F., Graitcer S.B., Hartman L.K. Severity of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in pregnant women// Obstet Gynecol. -2010. -Vol. 115-P. 717-726.

97. Crum-Cianflone N.F., Eberly L.E. Immunogenicity of a monovalent 2009 influenza A (H1N1) vaccine in an immunocompromised population: a prospective study comparing HIV-infected adults with HIV-uninfected adults// Clin Infect Dis. -2011. - Vol. 52- P.138-146.

98. De Jong M.C., Stegeman A., van der Goot J. Intra- and interspecies transmission of H7N7 highly pathogenic avian influenza virus during the avian influenza epidemic in The Netherlands in 2003 // Rev. Sci. Tech. - 2009. - Vol. 28 -№1. - P. 333-340.

99. Drug susceptibility of swine-origin influenza A (H1N1) viruses, April 2009// MMWR. Morbidity and mortality weekly report.- 2009. - Vol. 58. -№ 16-P. 433-435.

100. Dybing J. K., Schultz-Cherry S., Swayne D.E. Distinct pathogenesis of hong kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza viruses // J. Virol. - 2000. - Vol. 74- P. 1443-1450.

101. Elbers A.R, Fabri T.H, De Vries T.S. The highly pathogenic avian influenza A (H7N7) virus epidemic in The Netherlands in 2003 - lessons learned from the first five outbreaks // Avian Dis. -2004. - Vol. 48. - P. 691-705.

102. Englund L., Klingeborn B., Mejerland T. Avian influenza A virus causing an outbreak of contagious interstitial pneumonia in mink // Act. Vet. Scand. - 1986. - Vol. 27. - P. 497504.

103. Epstein S.L. Prior H1N1 influenza infection and susceptibility of Cleveland Family Study participants during the H2N2 pandemic of 1957: an experiment of nature // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 193.- c. 49-53.

104. Fanning T.G., Slemons R.D., Reid A.H. 1917 avian influenza virus sequences suggest that the 1918 pandemic virus did not acquire its hemagglutinin directly from birds // J. Virol. - 2002. - V. 76(15). - c. 7860-7862.

105. Fedson D.S., Wajda A., Nicol J.P. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba//JAMA. - 1993.-Vol. 270.-P. 1956-1961.

106. Fedson D.S., Wajda A., Nicol J.P. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - P. 1956-1961.

107. Fouchier R.A, Schneeberger P.M, Rozendaal F. W. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101-№5.-P. 1356-1361.

108. Garten R.J., Davis C.T., Russel C.A. Antigenicand genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans// Science - 2009. - Vol. 325. -P. 197-201

109. Gendon I.Z. Influenza pandemic: hypotheses and facts// Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. -2008. - Vol. 5.- P. 109-18.

110. Harris A., Cardone G., Winkler D. C., Heymann J. B. Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography// Proc Natl Acad Sci U S A.- 2006.- Vol. 103-№50-P. 123-7.

111. HartJ.C. The 1957 Asian influenza epidemic. 1958// Conn Med. - 2008. - Vol. 72-P. 107-113.

112. Hatta M., Gao P., Halfmann P. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses // Science. - 2001. - Vol. 293. - № 5536. - P. 1840-1842.

113. Hatta M, Kawaoka Y. The continued pandemic threat posed by avian influenza viruses in Hong Kong. // Trends Microbiol. - 2002. - Vol. 10. - № 7. - P. 340-344.

114. Hinshaw V.S., Bean W.J., Geraci J.R. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale // J. Virol. - 1986. - Vol. 58. -P. 655-656.

115. http://www.who.int/csr/disease/influenza/update/en/

116. http://www.who.int/csr/disease/influenza/, http:// www.euroflu.org / index.php.

117. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/hlnl

118. http://www.who.int/vaccine_safety/topics/thiomersal/references/ru/index.html

119. Hurt A.C, Ernest J, Deng Y.M. Emergence and spread of oseltamivir-resistant A(H1N1) influenza viruses in Oceania, South East Asia and South Africa. Antiviral Research, Article in Press. - 2009.

120. Ibricevic A, Pekosz A, Walter M. J. Influenza virus receptor specificity and cell tropism in mouse and human airway epithelial cells//J Virol. - 2006.- Vol. 80- №15.-P. 7469- 80.

121. Igarashi M., Ito K., Yoshida R. Predicting the antigenic structure of the pandemic (H1N1) 2009 influenza virus hemagglutinin // PLoS One. - 2010- Vol. 5-№l-P. 8553.

122. Infections with a swine-origin influenza A (H1N1) virus - United States and other countries, April 28, 2009// MMWR. Morbidity and mortality weekly report.- 2009.- Vol. 58. -№ 16-P. 431-433.

123. Ito T, Couceiro JN, Kelm S. Molecular basis for the generation in pigs of influenza Aviruses with pandemic potential// J Virol.- 1998- Vol. 72-P. 7367-73.

124. Izumoto Y, Inoue S, Yasuda N. Schizophrenia and the influenza epidemics of 1957 in Japan// Biol Psychiatry. - 1999. - Vol. 46.-P. 119-24.

125. Kawaoka Y, Krauss S, Webster RG Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza A viruses in the 1957 and 1968 pandemics// J Virol. -1989.-Vol. 63-P. 46034608.

126. Jadhao S. J, Nguyen D. C, JJyeki T. M. Genetic analysis of avian influenza A viruses isolated from domestic waterfowl in live-bird markets of Hanoi, Vietnam, preceding fatal H5N1 human infections in 2004.//Arch Virol - 2009. - Vol. 154.-№8.-P. 1249-1261.

127. Joe Payne Bobby Labjratory Animal.-1982 -Vol. 11- № 6.-P. 31-35.

128. Johansen K, Nicoll A, Ciancio BC, Kramarz P. Pandemic influenza A(H1N1) 2009 vaccines in the European Union// Euro Surveill. - 2009.

129. Jones T. GSK's novel split-virus adjuvanted vaccines for the prevention of the H5N1 strain of avian influenza infection// Curr Opin Mol Ther. - 2009 - Vol. 11-P. 337-345.

130. Langstaff I.G, McKenzie J. S, Stanislawek W. L. Surveillance for highly pathogenic avian influenza in migratory shorebirds at the terminus of the East Asian - Australasian flyway // N. Z. Vet. J. - 2009. - Vol. 57- P. 160-165.

131. Lee B.Y., Bailey R.R., Wiringa A.E., Afriyie A., Wateska A.R., Smith K.J., Zimmerman R.K. Economics of employer-sponsored workplace vaccination to prevent pandemic and seasonal influenza// Vaccine. - 2010. - P. 28-37.

132. Li G.-X, Tian Z.-J, Yu H. Fusion of C3d with hemagglutinin enhances protective immunity against swine influenza virus// Research in Veterinary Science. - 2009. - Vol. 86,-P. 406-413.

133. Lindstrom S.E., Cox N.J., Klimov A. Genetic analysis of human H2N2 and early H3N2 influenza viruses, 1957-1972: evidence for genetic divergence and multiple reassortment events// Virology - 2004. Vol. 328-P. 101-119.

134. Lu W., Tambyah P.A. Safety and immunogenisity of influenza A/H1N1 vaccines// Expert Rev Vaccines. -2010. - P. 4-9.

135. Luke C.J., Subburao K. Vaccines for pandemic influenza // Emerg. Infect. Dis. - 2006. -P. 66-72.

136. Malik Peiris J.S. Avian influenza viruses in humans // Rev. Sci. Tech. -2009. - Vol. 28. - P. 161-173.

137. Matrosovich M.N., Matrosovich T.Y., Gray T. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium// Proc Natl Acad Sci U S A. -2004- Vol.lOl-P. 4620-4624.

138. Medlock J., Meyers L.A. Optimizing allocation for a delayed influenza vaccination campaignII PLoS Curr Influenza. - 2009.-P. 1134.

139. Miller E., Hoschler K., Hardelid P. Incidence of 2009 pandemic influenza A/ H1N1 infection in England: a cross-sectional serological study// Lancet.- 2010.- Vol. 375.-P. 100-108.

140. Mills C.E, Robins J.M, Lipsitch M. Transmissibility of 1918 pandemic influenza// Nature. - 2004. -P. 904-906.

141. Morens D.M, Fauci A.S. The 1918 influenza pandemic: insights for the 21st century// J Infect Dis.-2007.-Vol. 195.-P. 1018-28.

142. Morgan O. W., Bramley A., Fowlkes A., Freedman D.S. Morbid obesity as a risk factor for hospitalization and death due to 2009 pandemic influenza A(H1N1) disease// PLoS One. - 2010. Vol. 5-№3-P. 94-96.

143. Morse S. S. Pandemic influenza: studying the lessons of history// Proc Natl Acad Sci U S A.-2007.-Vol. 104-P. 313-314.

144. Nayak D. P., Balogun R. A., Yamada H. Influenza virus morphogenesis and budding// Virus Res.- 2009.- Vol.l43-№2-P. 147-61.

145. Newcomb L. L., Kuo R. L., Ye Q. Interaction of the influenza a virus nucleocapsid protein with the viral RNA polymerase potentiates unprimed viral RNA replication// J Virol.- 2009-Vol. 83-№l-P. 29-36.

146. Newman A.P., Reisdorf E., Beinemann J. Human case of swine influenza A ( H1N1 ) triple reassortant virus infection, Wisconsin// Emerg Infect Dis.-2008. - Vol. 14-№9.-P. 1470-2.

147. Neumann G., Noda T., Kawaoka Y. Emergence and pandemic potential of swine-origin H1N1 influenza virus// Nature. - 2009. - Vol. 459 -№18-P. 931-939.

148. Ng A.K.-L., Wang J.-H., Shaw P.-C. Structure and sequence analysis of influenza A virus nucleoprotein // Science in Chine Series C: Life Sciences. - 2009. - Vol. 52.- P. 439449.

149. Nishiura H., Chowell G. Household and community transmission of the Asian influenza A (H2N2) and influenza B viruses in 1957 and 1961// Southeast Asian J Trop Med Public Health. - 2007- Vol. 38. P. 1075-83.

150. Nolan T., McVernon J., Skeljo M. Immunogenicity of a monovalent 2009 influenza A(H1N1) vaccine in infants and children: a randomized trial//JAMA - 2010.- Vol. 303.-P. 37-46.

151. Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A(H1N1) Virus in Humans// N Engl J Med. -2009 May 7.

152. Palache, B., Krause, R. Progress with human H5N1 vaccines: a perspective from industry// Expert review of vaccines. - 2009. - Vol. 8.- P. 391-400.

153. Pan C., Cheung B. Genomic signature and mutation trend analysis of pandemic (H1N1) 2009 influenza A virus// PLOS One.- 2010.- Vol. 5.-№3.-P. 9549.

154. Panenza and Humenza Influenza A(H1N1) Vaccines Demonstrate Robust Immune Response After One Dose PRESS RELISE.

155. Pebody R., Joseph C., McLean E., Hawkins C., Kafatos G. Эпидемиология нового гриппа A/H1N1 в Соединенном королевстве, апрель-май 2009// Eurosurveillance.- 14 May 2009-Volume 14, Issue 19.

156. Plennevaux E., Sheldon E., Blatter M., Reeves-Hoche M.K. Immune response after a single vaccination against 2009 influenza A H1N1 in USA: a preliminary report of two randomised controlled phase 2 trials// Lancet -2010. - Vol. 375. -P. 41-48.

157. Presanis A.M., Lipsitch M., De Angelis D. The severity of pandemic H1N1 influenza in the United States, April - July 2009// PLoS Currents: Influenza. - 2009.- P. 10-42.

158. Rahier J.F., Papay P., Salleron J. H1N1 vaccines in a large observational cohort of patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators and biological therapy// Gut. - 2011.-P. 370-372.

159. Renfrey S., Watts A. Morphological and biochemical characterization of influenza vaccines available in the United Kingdom// Vaccine.-1994.- Vol. 12.- P. 747-752.

160. Rothberg M.B., Haessler S.D. Complications of seasonal and pandemic influenza// Crit Care Med. - 2010.- Vol. 38.-P.-7.

161. Saltyte Benth J, Hofoss D. Modelling and prediction of weekly incidence of influenza A specimens in England and Wales // Epidemiol Infect. - 2008. -Vol. 136- № 12.-P. 165866.

162. Samji T. Influenza A: understanding the viral life cycle// Yale J Biol Med - 2009- Vol. 82-№4-P. 153-159.

163. Schultz, U., Fitch, W.M., Ludwig, S., Mandler, J., and Scholtissek, C. Evolution of pig influenza viruses// Virology -1991.- Vol. 183-P. 61-73.

164. Selten J. P, Brown A. S. Prenatal exposure to the 1957 influenza pandemic and non-affective psychosis in The Netherlands// Schizophr Res. - 1999. - Vol. 38. -P. 85-91.

165. Shimao T. Spanish flu related data I I Kekkaku. - 2009. - Vol. 84. - № 10. - P. 685689.

166. Shimizu K. Mechanisms of antigenic variation in influenza virus // Nippon. Rinsho. -2000. - Vol. 58-№ll. - P. 2199-2205.

167. Shinya K., Ebina M., Yamada S. Avian flu: influenza virus receptors in the human airway//Nature-2006.-Vol. 440.- P. 435-436.

168. Shortridge K.F, Peiris J.S, Guan Y The next influenza pandemic: lessons from Hong Kong. // J Appl Microbiol. - 2003. - Vol. 94. - P. 70-79.

169. Shortridge K.F., Zhou N.N., Guan Y. Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong// Virology. - 1998. Vol. 252. -P. 331-342.

170. Sims L.D., Domenech J., Benigno C. Origin and evution of highly pathogenic H5N1 avian influenza in Asia. // Vet Rec. - 2005. - Vol. 157. - № 6. - P. 159-164.

171. Skehel J. J., Wiley D. C. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin // Annu Rev Biochem.-2000- Vol. 69-P. 531-69.

172. Suarez, D.L., Perdue M.L., Cox N., Rowe T. Comparison of highly virulent H5N1 influenza A viruses isolated from humans and chickens from Hong Kong.//J. Virol. -1998-Vol. 72- P. 6678-6688.

173. Subbarao K,, KlimovA., KatzJ. Characterization of an avian influenza A(H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness // Science. - 1998. - Vol. 279. - P. 393 -396.

174. Swine Influenza A (H1N1) infection in two children - Southern California, MarchApril 2009. // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. - 2009. - Vol. 58. - № 15. -P. 400-402.

175. Swine influenza A (H1N1) infections - California and Texas, April 2009// MMWR. Morbidity and mortality weekly report.- 2009. - Vol. 58. -№ 16-P. 435-437.

176. Swine influenza: frequently asked questions. Relevé épidémiologique hebdomadaire. Section d'hygiène du Secrétariat de la Société des Nations = Weekly epidemiological record. Health Section of the Secretariat of the League of Nations. - 2009. - Vol. 84. - № 18. -P. 149-151.

177. Szucs T.D., Wahle K., Millier D. Influenza vaccination in Germany. A population-based cross-sectional analysis of three seasons between 2002 and 2005. //Med Klin (Munich). -2006- Vol. 101- №7.-P. 537-45.

178. Taubenberger J.K., Hultin J.V., Morens D.M. Discovery and characterization of the 1918 pandemic influenza virus in historical context // Antivir Ther. - 2007. - Vol. 12. - № 4. - P. 581-591.

179. Taubenberger J.К, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. I I Emerg Infect Dis. - 2006. - Vol. 12. - № 1. - P. 15-22.

180. Taubenberger J.K., Reid A.H., Kraft A.E. Initia lgenetic characterization of the 1918 «Spanish influenza» // Science. - 1997. - Vol. 275.-P. 1793-1796.

181. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 179-186.

182. Tinus Smits Нарушения поведения у детей. Аутизм. Металлотионеин, тяжелые металлы, вакцины. Междисциплинарный подход// Нидерланды, Waalre - декабрь 2005.

183. Tran Т.Н, Nguyen T.L, Nguyen T.D. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - № 12. - P. 1179-1188.

184. Twenty-second pandemic pharmacovigilance update 19 August 2010 EMA/527985/2010 Patient Health Protection.

185. Van der Vliet D., Pepin S., Lambert M., Fauchoux N. Similar immunogenicity and safety of the A/H1N1 2009 pandemic influenza strain when used as a monovalent or a trivalent vaccine// Hum Vaccin. - 2010. -P. 6-10.

186. Walker W.T., Faust S.N. Monovalent inactivated split-virion AS03-adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) vaccine// Expert Rev Vaccines. - 2010 - Vol. 9-P. 385-398.

187. White L.F, Pagano M. Transmissibility of the influenza virus in the 1918 pandemic// PLoS One. -2008. - Vol. 3-№l. P.-1498.

188. WHO Confirmed Human Cases of Avian Influenza A(H5N1).

189. World Health Organization. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol Rec. - 2002. - Vol. 77.-P. 229.

190. Wong S.S., Yuen K.Y. Avian influenza virus infections in humans. // Chest. - 2006. -Vol. 129. -№ l.-P. 156-168.

191. Zhang J, Zhang Z, Fan X, Liu Y, Wang J, Zheng Z, Chen R, Wang P, Song W, Chen H, Guan Y. 2009 Pandemic H1N1 influenza virus replicaties in human lung tissues // J Infect Dis.-2010.-Vol. 6.

192. Zimmerman R.K., Lauderdale D.S., Tan S.M., Wagener D.K. Prevalence of high-risk indications for influenza vaccine varies by age, race, and income// Vaccine. - 2010,- Vol. 28,- P. 6410-6477.

193. Zou S. A practical approach to genetic screening for influenza virus variants //J Clin Microbiol. -1997.- Vol. 35-№10- P. 2623- 2627.

194. Zucs P., Buchholz U., Haas W., Uphoff H. Influenza associated excess mortality in Germany, 1985-2001// Emerg Themes Epidemiol. - 2005 P. 2-6.