Сравнительная характеристика биологической активности комплексных соединений цинка с некоторыми антимикробными средствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Краснов, Андрей Александрович

• Краснов, Андрей Александрович
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Краснов, Андрей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Лекарственные формы, используемые в терапии 12 инфицированных ран

1.2. Повышение эффективности лекарственных средств путём 24 комплексообразования с эссенциальными металлами

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследование антимикробной активности препаратов in vitro

2.2. Исследование антимикробной активности препаратов и in vivo

2.3. Моделирование раневого процесса и исследование антимикробной активности комплексных соединений цинка в эксперименте

2.4. Оценка динамики репаративных процессов в экспериментальной инфицированной ране

2.5. Исследование местноанестизирующей активности

2.6. Оценка факторов антиинфекционной защиты организма животных

2.7. Оценка выраженности иммунного ответа

2.8. Определение токсичности препаратов

2.9. Изучение высвобождения компонентов из гелевых основ 39 методом диализа

2.10. Определение антигрибковой активности препаратов

2.11. Методика получения глицерогелей

2.12. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА С ПРОИЗВОДНЫМИ АДАМАНТАНА, НИТРОИМИДАЗОЛА И НИТРОФУРАНА

3.1. Изучение антимикробной активности новых биокомплексов цинка in vitro и in vivo

3.2. Изучение антигрибковой активности производных адамантана, нитроимидазола и нитрофурана

3.3. Изучение иммуномодулирующей активности и токсичности биокомплексов цинка с производным адамантана, метронидазола, фурацилина и фурадонина

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ГЕЛЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ БИОКОМПЛЕКСЫ ЦИНКА

С ПРОИЗВОДНЫМ АДАМАНТАНА, МЕТРОНИДАЗОЛОМ, ФУРАЦИЛИНОМ И ФУРАДОНИНОМ

4.1. Исследование влияния на антимикробную активность изучаемых биокомплексов, гидрофильных и гидрофобных основ и состава многокомпонентного геля

4.2. Изучение совместимости и биофармацевтической доступности производного адамантана, метронидазола, фурацилина, фурадонина и тримекаина при разработке многокомпонентных гелей

4.3. Изучение влияния аскорбиновой кислоты на биологическую активность лекарственных веществ в разарабатываемых гелях

4.4. Изучение влияния эфирных масел на биологическую активность лекарственных веществ в разрабатываемых гелях

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ СВОЙСТВ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ГЕЛЕЙ 93 ВЫВОДЫ 101 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Сокращения

ЕАС-РОК

Е-РОК лв мпк

НАёгп MN

Ыа-КМЦ ЫБА

- антителообразующие клетки

- биологически активное вещество

- бактерицидная активность сыворотки крови

- гуморальный иммунный ответ

- гиперчувствительность замедленного типа

- государственная фармакопея (XI издание)

- клетки, образующие розетки с эритроцитами барана при обработке антителами и комплементом

- клетки, образующие розетки с эритроцитами барана

- лекарственное вещество

- минимальная подавляющая концентрация

- метилцеллюлоза

- мясопептонный агар

- нитросиний тетразолий

- производное нитрофурана

- производное адамантана (М-(1-Адамантил)-2-гидрокси-4- оксо-4-(п-толил)-кротонамид)

- комплексное соединение цинка с адамантаном

- производное нитроимидазола (1-(р-оксиэтил)-2-метил-5 -нитроими дазо л)

- комплексное соединение цинка сульфата с метронидазолом (комплекс)

- натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

- производное нитрофурана 1Ч-(5-нитро-3-фурфурилиден)-1 -амино-гидантоин), фурадонин

- производное нитрофурана (5-нитрофурфурол семикарбазон), фурацилин

NFAZn - комплексное соединение цинка с фурадонином

NFSZn - комплексное соединение цинка с фурацилином

PASS - компьютерная система (Prediction of Activity Spectra for Substance)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика биологической активности комплексных соединений цинка с некоторыми антимикробными средствами»

Несмотря на широкое применение антибиотиков для лечения раневой инфекции проблема терапии гнойно-воспалительных заболеваний остается нерешенной. Возрастающее количество больных с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями, гнойными послеоперационными осложнениями, рост числа неблагоприятных исходов лечения и преобладание в ране микрофлоры малочувствительной или нечувствительной к антибиотикам приводит к ухудшению результатов лечения, увеличению сроков терапии, снижению уровня трудоспособности и росту затрат на лечение, что дополнительно обусловлено сложностью выбора лечебной тактики, а также отсутствием универсального средства и метода лечения [64, 93,142]. Отмечаемый рост лекарственной устойчивости микроорганизмов, иммуносупрессивное действие антибактериальных препаратов, необходимость разработки средств, воздействующих на различные стороны патогенеза раневого процесса - все это делает актуальными разработки и изучение новых биологически активных препаратов для лечения раневой инфекции и лекарственных форм на их основе в связи с возможным их практическим использованием.

В последние годы повысился интерес к наиболее рациональному использованию уже известных лекарственных средств, а также к возможности их химической модификации, в том числе, к созданию комплексных соединений с биометаллами, так как одним из факторов, осложняющих течение гнойной инфекции, является нарушение баланса микроэлементов. Нередко координационные соединения металлов с лекарственными препаратами обладают не только большей биологической активностью по сравнению с исходными лигандами, но имеют и более широкий спектр действия.

Поэтому изучение биологической активности новых координационных соединений с металлами является актуальной задачей в связи с возможным их практическим использованием и может служить теоретической основой для целенаправленного синтеза соединений с заданными свойствами.

Учитывая осложнения антибиотикотерапии, большой интерес, в качестве антимикробных средств представляют как новые биологически активные вещества, так и широко известные, хорошо зарекомендовавшие себя в практической медицине, доступные и относительно дешевые производные нитроимидазола и нитрофурана.

Местные гнойно-воспалительные процессы занимают одно из первых мест среди различных видов хирургической инфекции по распространенности [34]. Входными воротами, в данном случае, служат повреждения кожи и слизистых оболочек, а также хронические кожные заболевания.

Основными задачами лечения инфицированной раны являются: подавление микрофлоры, устранение избыточной гидратации, купирование болевого синдрома, адсорбция продуктов бактериального и тканевого распада, стимуляция репаративных процессов, защита от внутригоспитальной инфекции и мобилизация защитных сил макроорганизма.

Поэтому необходимы дальнейшие исследования по расширению номенклатуры лекарственных препаратов, которые надежно и быстро могли подавлять рост гноеродной инфекции, купировать болевой синдром, т.е. обладать выраженным многонаправленным действием.

С этой целью наиболее часто применяются лекарственные формы местного воздействия, такие как мази на гидрофильных и гидрофобных основах, раневые покрытия, гели и т.д.

Для купирования болевого синдрома при местном применении высокой эффективностью обладают анестетики лидокаин, тримекаин. Увеличение резорбции лекарственных веществ из мазей, потенцирование их антимикробного и анестезирующего эффекта можно добиться введением вспомогательных веществ в качестве компонентов мази, обеспечивающих пролонгированное действие лекарственных средств, локализацию их на пораженном участке и будет способствовать ускорению процесса заживления в целом.

Научно-обоснованный подбор лекарственных средств и вспомогательных веществ позволит разработать составы и технологию оптимальной лекарственной формы, обладающей выраженным терапевтическим действием для профилактики и лечения инфицированных ран.

Целью работы явилось изучение специфических свойств новых комплексных соединений цинка с производными нитроимидазола, адамантана и нитрофурана in vitro и in vivo, а также оценка возможности их использования в полимерных лекарственных формах для лечения стафилококковых инфицированных ран.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить специфическую активность новых комплексных соединений цинка (антимикробная и антигрибковая активность, влияние на иммунный статус организма) и выявить наиболее эффективные из них для получения лекарственных препаратов на их основе;

- исследовать влияние новых комплексных соединений на течение экспериментальной стафилококковой инфекции;

- обосновать и экспериментально разработать состав лекарственной формы на полимерной основе, содержащей комплексные соединения цинка сульфата, для лечения местных гнойно-воспалительных процессов; изучить на модели инфицированной раны биологическую активность разработанных лекарственных форм антимикробного действия в отношении широко распространенных возбудителей гнойных инфекций.

Научная новизна работы определяется:

- впервые изученной биологической активностью новых комплексных соединений цинка с производными нитроимидазола, адамантана и нитрофурана;

- выявленным антимикробным, фунгицидным и иммуномодулирующим действием новых комплексных соединений, а также установлением возможности их использования в различных лекарственных формах с целью применения в дерматологии;

- установленной высокой антимикробной активностью новых комплексов в отношении стафилококковой инфекции в эксперименте;

- обоснованными и экспериментально разработанными составами и технологией полимерных лекарственных форм, содержащих синтезированные комплексы и обладающих антимикробной активностью в отношении широко распространенных возбудителей гнойных инфекций;

- установленной высокой ранозаживляющей и регенерирующей активностью разработанной лекарственной формы при лечении инфицированной раны в эксперименте на животных.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований позволяют прогнозировать поиск путей модификации известных лекарственных препаратов и биологически активных соединений с целью получения эффективных антимикробных препаратов, не подавляющих естественный иммунитет животных.

Комплексообразование цинка с производными нитроимидазола, адамантана и нитрофурана позволяет повысить антимикробную и противогрибковую активность, а также расширить спектр действия комплексов, и позволяет рекомендовать их для дальнейшего изучения в качестве препаратов при лечении инфекций, вызванных различными видами облигатно и факультативно анаэробных микроорганизмов.

Для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов кожи в первой фазе их протекания предложены лекарственные формы на полимерной основе, обеспечивающие выраженное антимикробное, дегидратирующее, обезболивающее и ранозаживляющее действие и сокращающие сроки лечения.

По материалам диссертации опубликованы «Методические рекомендации по изготовлению, контролю качества и использованию гелей на гидрофильных основах, содержащих производное нитрофурана и биокомплекс цинка (II)».

Получено положительное решение по заявке №2005140128/15(044726) на патент «Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии».

Материалы диссертации используются в учебных курсах и научно-исследовательской работе Курского государственного медицинского университета, Курского государственного технического университета, ООО «Технофарм».

Основные положения, выносимые на защиту.

Новые комплексные соединения цинка (И) проявляют выраженную антимикробную активность и относятся к классу малотоксичных веществ. Комплексообразование лекарственных средств с металлами способствует появлению иммуномодулирующего действия.

Комплексы цинка (II) с производными нитроимидазола, адамантана и нитрофурана характеризуются высокой антимикробной активностью на модели стафилококковой инфекции.

Разработанный состав и технология полимерных лекарственных форм, содержащих комплексные соединения цинка с производными нитроимидазола, адамантана и нитрофурана, обладающих антимикробной активностью в отношении широко распространенных возбудителей гнойных инфекций.

Состав и технология получения трансдермальных терапевтических систем для чрезкожного введения синтезированных биокомплексов.

Апробация результатов работы.

Основные положения работы представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2000 - 2004 г.г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (Курск, 2005 г.), научной конференции Российской академии естествознания «Современные проблемы науки и образования», посвященной 10-летию РАЕ (Москва, 2006 г.), межкафедральной научной конференции Курского государственного медицинского университета (Курск, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, 2 статьи в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов и списка литературы. Содержит 120 страниц машинописного текста, 47 таблиц. Библиографический указатель включает 178 источников литературы.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Краснов, Андрей Александрович

выводы

1. Установлено, что химическая модификация производных адаманта-на, нитроимидазола и нитрофурана путем их комплексообразования с цинком способствует повышению антимикробной и противогрибковой активности, а также расширению спектра действия по сравнению с лигандами.

2. Выявлено, что комплексные соединения цинка обладают высокой антимикробной активностью, низкой токсичностью и отсутствием раздражающего и аллергизирующего эффекта в эксперименте на животных.

3. Обнаружено, что комплексы цинка обладают выраженной антимикробной активностью и проявляют иммуномодулирующие свойства, усиливая действие на факторы неспецифической резистентности и гуморального иммунного ответа.

4. Показано, что рациональной полимерной основой для гелей, содержащих биокомплексы цинка, является натриевая соль карбоксиметилцеллюло-зы, которая наиболее полно высвобождает активные компоненты и способствует проявлению высокой антимикробной активности гелей.

5. Обоснован состав и разработана технология получения глицероге-лей на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, содержащих биокомплексы цинка с производными адамантана (0,5-1,0%), нитроимидазола (0,51,0%) и нитрофурана (0,2-0,5%), анестетик (1,0-3,0%), эфирное масло (0,10,3%), спирулину платенсис (0,5-1,0%), аскорбиновую кислоту (2,0-5,0%), гидрогель метилкремниевой кислоты (2,0-5,0%). Показана in vitro и in vivo их высокая антимикробная, ранозаживляющая и регенерирующая активность глице-рогелей.

6. Разработан состав и технология получения полимерных трансдермаль-ных терапевтических систем и установлена их биологическая переносимость при длительном подкожном введении, а также возможность обеспечения пролонгированного антимикробного действия, противовоспалительного и обезболивающего эффекта в эксперименте на животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Краснов, Андрей Александрович, 2007 год

1. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека / А.П.Авцын, А.А.Жаворонков, М.А.Риши,- М.: Медицина, 1991.-495 с.

2. Авцын, А.П. Патология флюороза / А.П.Авцын, А.А.Жаворонков.-Новосибирск: Наука, 1984.-334 с.

3. Адарченко A.A., Красильников А.П., Собещук О.П. Сравнительное исследование антибиотиков и антисептиков в отношении S. aureus // Антибиотики и химиотерапия. -1991. № 2. - С. 21-24.

4. Азизов, М.А. Изучение реакций комплексообразования первого рода переходных элементов с биологически активными лигандами / М.А.Азизов // Вопр. фармакологии и фармации.- 1980.-Ташкент, С.3-7.

5. Акбаров, А. Б. Бионеорганическая химия металлов, аминокислот и биокомплексов/А. Б.Акбаров, Ю. Я.Харитонов. -Ташкент: Фан, 1994.-324с.

6. Акбаров, А. Б. О координационных соединениях некоторых ЗсЬлементов с метилметионинсульфония хлоридом / А. Б. Акбаров // Узб. хим.журн. -Ташкент, 1983,-Деп.в ВИНИТИ 19.04.83., N2035-83.

7. Акбаров, А. Б. Синтез и исследование координационных соединений галогенидов некоторых Зс1-элементов с метилметионинсульфония хлоридом / А.Б.Акбаров // Узбекский хим. журн.- Ташкент, 1983,- Деп.в ВИНИТИ 19.04.93.-N2034-83.

8. Акбаров, А.Б. К некоторым аспектам направленном синтеза биокомплексов с заданной специфической активностью/ А.Б.Акбаров, Ю.Я.Харитонов // ДАМ СССР.-1990.-Т.310.-Вып. 1 .-С. 103-106.

9. Ю.Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис. . докт. фармац. наук. М., -59с.

10. Аспераза энзиматический препарат для очищения ран / В.Т. Чернобой П.И. Кабачный, В.Ф. Рудюк и др. // Хим.-фарм. журн. - 1991. - т. 25, № 1,-С.86-87.

11. Астожников, Ю. В., Богомолова Н. С., Еремина Г. В. Бактероидная инфекция в хирургии / Ю. В.Астожников, Н. С.Богомолова, Г. В.Еремина //Хирургия.-1983.-Ы12.-С.111-116.

12. Н.Афиногенов Т.Е., Блинов Н.П. Антисептики в хирургии. Л.: Меди-1987.-143 с.

13. Афиногенов Т.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: крат, 1993.-264 с.

14. Ахмед Имад Махмуд. Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. канд. фарм. наук : (15.00.01)/Ахмед Имад Махмуд; КГМУ. Курск, 2003. - 135 с.

15. Баженов, Л. Г. Бактероидные инфекции в хирургии/ Л. Г. Баженов, X. М.Исхакова//- 1983.-N3.-C. 120-122.

16. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/ М. Л.Беленький.- М.: Наука, 1963.-177 с.

17. Биокомплексы микроэлементов как новая генерация лекарственных средств //Н.И. Калетина, В.Ф. Захарова, Н.В. Козлова, О.Ф. Кокорникова // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Всероссийской науч. конф. СПб., 1996. - С. 49.

18. Биологические аспекты координационной химии /Под ред. К. Б. Яцимирского.-Киев: Наукова думка, 1974.- 205 с.

19. Бондаренко, В. М. Микроэлементы и инфекция/ В.М.Бондаренко, В. Ф.Чубуков, В.М.Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемия., иммунобиол. -1987.-N11.-С.118-126.

20. Воронков, М.Г. Антибактериальные и гемостатические свойства серебряных солей полиакриловой кислоты/М.Г.Воронков, JIM. Антоник, A.C. Коган// Хим.-фарм.журнал.-2002.-Т.36.-№2.-С.27-29.

21. Герасименко, М.Ю. Физико-фармакологическое и клиническое обоснование фотофореза геля метрогил дента / М.Ю. Герасименко, В.Ф. Прикулс, С.Н. Сковородько // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). М., 2002. - С.599.

22. Гидроколлоидные покрытия новое поколение средств для лечения ожогов / Г.Я. Кивман, Ю.В. Ляшенко, Э.З. Рабинович, Л.И. Флейдерман //Хим-фарм. журн. - 1994. - т. 28, № 9. - С. 21-27.

23. Гипохлорит натрия в лечении гнойных ран / Петросян Э.А., Сергиенко В.И, Кулаев Г.К. и др. // Вест, хирургии им. Грекова. -1991. № 1. - С. 40-43.

24. Глянцев, С.П. Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов, М., 1995.- С.28-29

25. Говарикер, В.Р. Полимеры / В.Р. Говарикер, Н.В. Висванатхан М.: Наука.- 1990. - 396 с.

26. Грудянов, А.И. Обоснование оптимальной концентрации препарата Метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта / А.И. Грудянов, Н.И. Дмитриева, В.В. Овчинникова // Стоматология. -2002. Т.81, №1. - С. 44-47.

27. Гунько, В.Г. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ /В.Г. Гунько, A.A. Гунько, Н.М. Мусиенко // Хим.-фарм. журн. -1982. -№3-С. 89-91.

28. Даценко Б.М., Белов С.Г., Тамм Т.И. Гнойная рана. Киев, 1985. -136 с.

29. Дашевекая Б.И., Бодня В.М., Глузман М.Х. Использование ПЭО в производстве мазей // Фармация. 1990. - № 6. - С. 31-34.

30. Дашевская, Б.И. Использование ПЭО в производстве мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня, М.Х. Глузман // Фармация. 1990. - №6. - С. 3134.

31. Дмитриевский, Д.Д. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Автореф. дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / Д.Д. Дмитриевский. Харьков, 1985. - 47с.

32. Дорофейчук, В.Г. Определение активности лизоцима нефелометрическим методом / В.Г.Дорофейчук // Лаб.дело. 1968. - №1. - С.28-30.

33. Егорова, С.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственных форм монофосфатов: Автореф. дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / С.Н. Егорова. М., 1998 - 44 с.

34. Ежова, Л. А. Комплексные соединения никеля и меди с биологически активными производными тиосалициловой кислоты/ Л.А.Ежова, В. Н. Михайлова // Проблемы современной бионеорганической химии.-Новосибирск: Наука, 1986.-С.223-228.

35. Земцов Р.Н. Изучение возможности использования продуктов переработки эфирномасличных растений как консервантов лекарственных средств // Тез. докл. 4-го Всесоюз. съезда фармац. Казань, 1986. - С. 254-255.

36. Ивченко, В. М. Применение метронидазола и его аналогов в хирургии/ В. М.Ивченко, В. М.Мельник // Клин.хир.-1983.-Ы1.-С. 45-48.

37. Изучение возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации / М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева, Л.С. Ушакова и др. // Фармация. 1998. - №2. - С. 20-21.

38. Изучение возможности использования гидрофильных основ в некоторых сложных мазях с новокаином / Т.Н. Закржевская, Г.И. Лукьянчикова, С.Г. Тираспольская и др. // Фармация. 1990. - № 6. - С. 31-34.

39. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах / C.B. Чащина, В.Э Колла, H.A. Горнова и др. // Фармация. 1992. - №3. - С. 17-20.

40. Изучение фунгицидной активности некоторых эфирных масел / Н.И. Ткачева, И.А. Муравьев, H.H. Николаевский, H.H. Синченко // Фармация. -1989.-№3.-С. 72-73.

41. Исаев, С. Д. // Физиол. актив.вещества.-1983.-Ы15.-С.З-15.

42. Исмаилова, Г.М. Получение комплексных соединений Mg(II) с никотиновой кислотой и никодином / Г.М. Исмаилова, И.М. Иминова, А.А. Тулаганов// Хим-фарм. журнал.- №36.- №6.- 2002.- С. 42- 43.

43. Исследование методом гамма-резонансной спектроскопии координационных соединений железа с гидразидом изоникотиновой кислоты / Н. И. Шапиро, Р. А. Стукан, А. Г. Нариманидзе, Г. В. Цинцадзе// Коорд. хим.-1979.-т. N10.-C.1499-1509.

44. Казаков, Э. Ю. Влияние комплексных соединений кобальта на некоторые биохимические и иммунологические показатели организма в возрастном аспекте: Автореф. дис. канд/ Э. Ю. Казаков;.-Ташкент, 1975.-19 с.

45. Калетина, Н. И. N- гликозиламины и микроэлементы/ Н.И.Калетина.-Ереван: Изд. АН Арм. ССР,-1988.-145 с.

46. Калетина, Н. И. Влияние комплексообразования с биометаллами на антибактериальную активность лигандов/ Н. И.Калетина, Л.П.Лазурина, Афанасьев Ю. И. // Экология окружающей среды: Тез. докл. науч.-теор. конф.-Ташкент, 1990.-С.82-84.

47. Калетина, Н. И. Новый подход к повышению эффективности лекарственных средств/ Н. И.Калетина, Стажкова Н. Ю. // Фармация.-1989.-N3. С.38-42.

48. Калетина, Н. И. Усиление антибактериальной активности лигандов при комплексообразовании с металлами/ Н. И.Калетина, Л. П.Лазурина, Н.Ю.Якушева // Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций: Тез. докл. Всесоюз. совещ.-М., 1991.

49. Каримова, С. К. К обмену меди в сопоставлении с некоторыми биохимическими показателями у больных затяжной формой инфекционного и хронического гепатитов: Канд. дис.-Ташкент, 1968.

50. Катацел и катацел А новые лекарственные формы антисептиков / Т.М. Таратина, Г.П. Иванова, Б.В. Москвичев и др. // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М: РЦ "Фармединфо", -С. 51.

51. Ковтун, В. Ю. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных соединений/ В. Ю.Ковтун, В. М.Плахотник // Хим.-фармац. журн.-1987.-Т.21.-Ы8.-С.931-940.

52. Коллагеновая губка "Цитотимакол" стимулятор заживления ран / A.B. Малинин, М.А. Буракова, Н.Д. Сидорова и др. // Хим.-фарм. журн. - 1998. №11.-С. 54-56.

53. Константинова Е.А. Химико-токсикологическое исследование триме-Автореф. дис. канд. фармац. наук. -Львов, 1986.

54. Костюченок Б.М. Современные принципы активного хирургического гнойных ран // Актуальные вопросы хирургии. М., 1985. - С. 140-144.

55. Косырева Н.С., Елагина И.А., Львов Н.Д. Исследование влияния мазевых основ на скорость всасывания и специфическую активность мазей с фосфорноуксусной кислотой // МРЖ. раздел 22. - 1991. - № 4-6. - С. 15.

56. Криворучко, В.И. Экология пестицидов и репаративная регенерация тканей / В.И.Криворучко, Р.Ю.Омиров. Ташкент: Изд-во Ибн Сины,1993.- 120 с.

57. Крисс, Е.Е. Координационные соединения металлов в медицине / Е.Е.Крисс, И.И.Волченкова, А.С.Григорьева //.- Киев: Наук.думка, 1986. -216с.

58. Кузин, М. И. Метронидазол в профилактике и лечении хирургических инфекций/ М. И.Кузин, Г. К.Вандяев, Л.А.Блатун //Хирургия.-1983 .-N6. -С.106-110.

59. Кузин, М. И. Профилактическое применение антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии/ М.И.Кузин, Л. А. Блатун, В. С. Полилов // Хирургия.-1983.-N7.- С.131-135.

60. Купчиков, В. В. О закономерностях комплексообразования некоторых белков с лекарственными препаратами и металлами: Автореф. дис. канд/

61. B. В.Купчиков; Саратов, 1972.-14 с.

62. Курбангалеев СМ. Гнойная инфекция в хирургии. М.: Медицина, 1985.272 с.

63. Кэбот, Е. / Е. Кэбот, М.Мейер// Экспериментальная иммунохимия: Пер. с англ. М., 1968. - 684с.

64. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М., 1980. - 293 с.

65. Леглер, Е.В. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с аргинином и глутаминовой кислотой /Е.В.Леглер, А.С.Казаченко, В.И.Казбанов //Хим-фарм.журнал.-2001 Т.35.-№91. C.35-36.

66. Лекарственные формы. Термины и определения // Эконом, вестн. фармации.- 2000. №4. - С. 44-47.

67. Лемешко СИ. Лечение гнойных ран: Дис. . канд. мед. наук. Воронеж,1994.-150 с.

68. Лившиц, B.C. Полимерные покрытия на раны и ожоги / B.C. Лившиц // Хим.-фарм. журн. 1988. - №7. - С. 790-797.

69. Мальберг, К. Метод локального гемолиза / К.Мальберг, Э.Зигль // Иммунологические методы: Пер. с нем. / Под ред. Г.Фримеля. М.: Медицина, 1987. - С.57-72.

70. Мамашвили, Т.Н. Синтез тиосемикарбазона метилглиоксаля и его медного комплекса, обладающих ДНК-ингибирующей и противоопухолевой активностью/ Т.Н.Мамашвили, H.A. Кейко, Н.Н.Чипанина //Хим.-фарм. журнал.-1999.-№11.-С.9-11.

71. Маринина, Т.Ф. Эффективность лечения некоторых заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта мазью полиферант / Т.Ф. Маринина, JI.H. Савченко, Л.И. Иванова // VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2001 г., г. Москва). М., 2001. - С.421.

72. Матусис, З.Е. К методике определения индекса завершенности фагоцитоза / З.Е.Матусис, С.И.Пылаева // Лаб.дело. 1972. - N4. -С.237-240.

73. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, .-т. 1,592 с; т. 2.-560 с.

74. Медведева, O.A. Исследования и разработка многокомпонентных мазей этония для лечения гнойно-воспалительных процессов: Дис. . канд.фарм. наук: (15.00.01)/ O.A. Медведева; КГМУ. Курск, 1995. -128с.

75. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств / Ю.Д. Игнатов, Ю.Н. Васильев, В.Н. Жуков и др.//М., 1990. 49 с.

76. Методические рекомендации по экспертному изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран. МЗ СССР, Фармакологический комитет. М, 1989, с.44

77. Мохнач, И.В. Йодвысокополимеры и биологические возможности организма / И.В.Мохнач. М.: Наука, 1979. - 78 с.

78. Мусин, Р.И. Синтез и биологическая активность кобальтсодержащих комплексов поливинилпирролидона/ Р.И.Мусин, В.А.Ли, Р.Т. Туляганов //Хим.-фарм. журнал.- 1989.-№5.-С.554-557.

79. Набухающие системы с контролируемым высвобождением, современные разработки и области применения // Хим.-фарм. производство за рубежом. Экспресс-информация. 1989. - № 7. - С. 19-23.

80. Назаренко, Г.И. Рана. Повязка. Больной. Руководство для врачей и медсестер // Г.И. Назаренко, И.Ю. Сугурова, С.П. Глянцев. М.: Медицина, 2002. - 472 с.

81. Насолодин, В. В. Взаимосвязь между некоторыми МЭ в процессе обмена их в организме/ В. В.Насолодин, В. Я.Русин // Вопр. питания,-1986.-N6.-С. 9-13.

82. Ноздрюхина, Л. Р. Микроэлементы и атеросклероз/ Л.Р.Ноздрюхина, Е. М.Нейко, И. Н.Ванджура. М.: Наука, 1995.-221 с.

83. Павлов, П. А. Синтез и антимикробная активность некоторых нитрофурансодержащих азометинов / П.А.Павлов, Н.Ю.Басова, П.П.Павлов// Хим. журнал. -2000.-Т34.-№6.-С.24-25.

84. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах производных целлюлозы: Автореф. дис. докт. фармац. наук. -М., 1995. - 32 с.

85. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах -производных целлюлозы: Дис. . д-ра фарм. наук: (15.00.01) / Т.А.Панкрушева. М., 1995. - 311 с.

86. Парпиев, М. А. Координационные соединения металлов с лекарственными препаратами / М.А.Парпиев, А.М.Кушакбаев, М.М.Азизов.- Ташкент: ФАН, 1983, -283 с.

87. Перцев, И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / И.М. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько // Фармация. 1990. - №5. - С. 73-77.

88. Пигаревский, В.Е. Лизосомально-катионный тест. Метод, рек. / В.Е.Пигаревский // НИИЭМ АМН СССР. - М., 1979. - 57 с.

89. Ю2.Платэ, H.A. Полимерные носители прорыв в фармакологии / H.A. Платэ, Л.И. Валуев, И.Л. Валуев // Наука в России. - 1998. - №1. - С. 2125.

90. По дымов, В. К. Молекулярные основы лигандной патологии и хелатной фармакологии/ В. К.Подымов, С. П.Гладких, Л. А. Пирузян // Хим.-фарм. >KypH.-1982.-Nl.-C. 9-14.

91. Применение «Динексана-А» при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта / И.М. Рабинович, Е.И. Беляева, Л.М. Демина и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (10-15 апреля 1995 г., г. Москва).-М., 1995.-С. 191.

92. Проблемы создания осмотически активных лекарственных систем для наружного применения / В.Г. Гунько, Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г. Белов // Фарм. журн. 1991. - №3. - С. 62-67.

93. Протеолитические ферменты в гнойной хирургии / В.И. Стручков, Д.В. Григорян, В.К. Гостищев и др. М.: Медицина, 1970. - 408 с.

94. Пуоджанене, Г.А. Разработка полимерных пленок, содержащих иммобилизованную протеазу и диоксидин/ Г.А. Пуоджанене, В.А. Вайчювенас, В.И. Янулис, Ю.Е. Степонавичюс// Хим.-фарм журнал. -2005.- Т.39.-№1.-С.34-36.

95. Ю8.Пуоджюнене, Г.И. Изучение реологических свойств и процесса высвобождения лекарственных веществ из метилцеллюлозных гелевых основ / Г.И. Пуоджюнене, Н.И. Никулынина, A.C. Пуаджюнас // Хим.-фарм. журн. 1982. - №10. - С. 1256-1258.

96. Разработка технологии и анализа препаратов местных анестетиков / Т.А. Панкрушева, J1.H. Ерофеева, Н.Д. Афонина и др. // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (16-20 апреля 1996 г., г. Москва). М., 1996. -С.279.

97. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей. / Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок: 2 изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990.592 с.

98. Растительные азулены перспективное сырье для мягких лекарственных форм / Ю.Н. Кирюхин, Р.Г. Заславский, Л.И. Драник и др. // Тез. докл. Всесоюз. НТК. - Харьков, 1990. - С. 105-106.

99. Регистр лекарственных средств России. Изд. 6-е, перераб. и дополн. / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. М.: "РЛС-2000", 1998. - 1072 с.

100. Решетов, И.В. Пленочное покрытие, содержащие хлоргекседин и лизоцим, для лечения ран/ И.В. Решетов, Т.Н. Юданова, О.В. Маторин, Д.С. Морозов// Хим.-фарм журнал. -2004,- Т.38.- №7.-С.41-43.

101. Роговая, Е.П. Клинико-микробиологическая эффективность иммобилизованного на силард-геле этония в лечении воспалительных заболеваний пародонта / Е.П. Роговая, H.H. Гаража // Стоматология. -2001.- №6. -С. 18-21.

102. Рудько А.П., Кривошеий Ю.С., Акимов A.B. Мирамистин -высокоэффективный антисептик с иммуноадъювантным действием // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. -М.: РЦ "Фармединфо", 1996.-С. 195.

103. Самусь, Н.М. Синтез и противомикробная активность координационных соединений Зё-элементов с некоторыми гидразонами, полученными на основе 5-нитро-2-фуральдегида /Н.М. Самусь, В.И.Цапков, С.А. Бурачева и др.//Хим.-фарм. журнал.- 1999.-№10.С.41-44.

104. Сафронова, JI.A. Синтез и антибактериальная активность комплексов палладия и кобальта с замещенными фуранами/Л.А.Сафронова, Т.К.Корниенко, Т.М.Шуб, А.Д.Шебалдова// Хим.-фарм журнал. -2000.-Т.34.- №9.-С.22-23.

105. Синтез и исследование координационных соединений некоторых двухвалентных 3<1-элементов с витамином U/ А. Б. Акбаров, X. М. Камилов, Г. М. Миркамилова, Ш. А. Булатова // Узбекский хим.журн.-1988.- N1.-C.14-17.

106. Слюсарь Н.Г. Комбинированное применение местных анестетиков с другими лекарственными средствами // Фармация. 1982. - № 6. - С. 6974.

107. Смирнова, О.В. Определение бактерицидной активности сыворотки крови методом фотонефелометрии / О.В.Смирнова, Т.А.Кузьмина //Журн. микробиологии. 1966. - №4. - С.8-12.

108. Современные йодофоры в лечение и профилан.ике гнойно-воспалительных процессов в ранах / Л.Блатун, А. Светухин, В. Митки и др,//Врач.-2000.-№11.-С 22-25.

109. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия. Метод, рек. / Сост. М.Е.Виксман, А.Н.Маянский. - Казань, 1979. - 14 с.

110. Справочник лекарственных средств / Под ред. М.А. Клюева, 1993. -511с.

111. Стручков, В.И. Гнойная инфекция в хирургии / В.И.Стручков//Сб.науки.тр.ХХХ съезда хирургов.- Мн., 1983.-С. 14-19.

112. Сульфат ди-1- ( -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол. кобальта (II) дигидрат, проявляющий бактериостатическую активность/JI. П. Лазурина, Н. И. Калетина, Н. Ю. Якушева и др. Патент PON 491972/04 (014380) от 4.02.92.

113. Сурина, Л.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе антимикробного, анестезирующего действия: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / Л.В. Сурина; КГМУ. М., 1995.-18с.

114. Ташмухамедов, Р. И. Иммуномодуляторы на основе сополимеров винил-пирромидона с микроэлементами/ Р.И.Ташмухамедов, У.М.Маматкулов // XI Всесоюз. конф. по биологической роли микроэлементов и их применении в сельском хозяйстве и медицине. Тез. докл.

115. Тенцова А.И., Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ее определения // Фармация. 1980. - № 2. - С. 10-14.

116. Теплова, С.Н. Оценка факторов неспецифической защиты организма от инфекции в клинической практике (Метод, рек.) / С.Н.Теплова. -Челябинск, 1978. 57 с.

117. Терехов, В.И. Антимикробная активность и токсичность нового нитрофурана /В.И.Терехов, П.А.Павлов // Антибиотики и химиотерапия. -1995.- №4.С.34-36.

118. Усенбаева, Р.Б. Технология и изучение мазей для анестезии и лечения воспаленной пульпы зуба: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: (15.00.01) / Р.Б. Усенбаева; М. Медицинский институт им. И.М. Сеченова М., 1985. -26 с.

119. Ушаков, Р.В. Местное антимикробное лечение в стоматологии. /Р.В. Ушаков, В.Н. Царев. Медицинское информационное агенство, М., 2004.- 134 с.

120. Фадеева, Н. И. Биохимические аспекты антимикробного действия синтетических лекарственных препаратов/ Н. И.Фадеева, И. Н.Дегтярева //Хим.-фармац. журн.-1986.-Ы1.-С.11-24.

121. Чижова Е.Т. Медицинские и лечебно-косметические мази / Е.Т.Чижова, Г.В. Михайлова М.: ВУНМЦ. - 1999. - 403 с.

122. Шихман, Ш.М. Применение йодинола в хирургической практике / Ш.М. Шихман//Вестн. хирургии. 1966. -Т. 97, № 8. - С.81-94.

123. Шраер Т.И., Шапошников Ю.Г., Крейнес В.М. Применение липосом в раннем лечении экспериментальных ран // Хирургия. 1994. - № 12. -С.35-38.

124. Шубич, М.Г. Выявление катионных белков в цитоплазме лейкоцитов с помощью бромфенолового синего / М.Г.Шубич // Цитология. 1974. -Т.16, №10. - С.13-21.

125. Щепочкина О.Ю. Применение метода ВЭЖХ в идентификации местных анестетиков из группы ариламидов карбоновых кислот // Материалы Российской национальной конференции. М., 1995. - С. 158-159.

126. Albertsson A.C., Donaruma L.G., Vogl O. Synthetic polymers as drugs //Ann. N. Y. Acad. Sei. 1985. - V. 446. -P. 105-115.

127. Albertsson, A.C. Synthetic polymers as drugs / A.C. Albertsson, L.G. Donaruma, O. Vogl // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1985. - Vol. 446. - P. 105-115.

128. Baner R.O., Gehman A.G. Chronic toxicity studies on Methylcellulose in ruts // G. Amer. Pharmac. Assoc, Sei. Educ. -1981. V. 40, № 6. - P. 631-632.

129. Bremecker, K.-D. Novel concept for a mucosal adhesive ointment / K.-D. Bremecker, H. Strempel, G. Klein // J. pharm. Sei. 1984. - Vol. 73, № 4. -P.548-552.

130. Callaghan, V. Platinum andother metal complexes of 2-methyl-5-nitrobenzimidazole andmetronidazole/ V.Callaghan, B. M. L.Goodgame, R.P.Toose // Inorg. Chim. Acta.-1983.-Vol.78.-N.l.-P.l-4.

131. Cho, M. J. Metronidazol ephosphate a water soluble prodrug for parenteral Solutions ofmetronidazole/ M. J.Cho, R. R. Kurtz, C.Lewis // J. Pharm. Sci.-1982.-Vol.71 .-N.4.-P.410-414.

132. Chopra, A. R. Metronidazole (flagyl) in chronicotolaryngological infections/ A. R.Chopra // IndianPractit.-1978.-Vol.31.-N7.-P.593-599.

133. Coudron, P.E. In vitro evaluation as an alternative agent for metronidazole in combination antimicrobal therapy against Helicobacter pylori /P.E.Condron, C.W.Stratton //J. Antimicrob Chemother-1998.-№42. -C.657-660.

134. Coulson, C. G. Platinum nitroimidazole complexes and phaemacentical compositions containing them/ C. G. Coulson, P. J.Sadler // Fr. Demande F. R. 2, 500, 449 (CI C07D233/91) -27 Aug., 1982.-G. B. Appl.81/5, 739.-24 Feb., 1981.-6 pp.

135. Dani, R. Omeprasole, clarithromycin and furazolidone for the eradication of Helicobacter pilori in patients with duodenal ulcer / R.Dani, D.M.Queiroz, M.G.Dias // Aliment Pharmacol Ther. -1999.-№13.-C. 1647-1652.

136. Dijkmans, B. A. C. Relativeanti bacterial efficiency of Clindamycin and Metronidazoleagainst Bacteroides fragilis in vitro and in experimentally infecteod mice/ B. A. C.Dijkmans, J.Vaishnav, M. Mattie // Chemotherapy.-1985 .-Vol.31 .-N.4-P.297-303.

137. D'silva, V. Metronidazole (flagyl) in the treatment of sugrical sepsis / V.D'silva // Antiseptic.-1980.-Vol.77.-N4.-P.219-221.

138. Eykyn, S. J. Metronidazole in surgicalinfection / S. J.Eykyn, I. Phillips // J. Antimicrob. Chemotherapy.-1978.-Vol.4.-Syppl. C.-P. 75-81.

139. Gadomska- Nowak M., Wojdak H., Godlewska J., Pasich J. Badania dostepnosci farmaceutycznej chlorowodorku chlorotetracycliny w wybranych podlozach masciowych // Acta pol. pharm. 1989. -1. 46, № 1. - S. 70-73.

140. Gilmour, D. W. Metal complexes of nitrosubstituted pyrazoles, imidazoles and isothiazoles / D. W. Gilmour, P. J. Sadler //Brit. UK Pat. Appl. G B 2, 122, 194 (C1C07D231/16).- 11 Jan., 1984.-G. B. Appl. 82/17, 722.-18 Jun., 1982.14 pp.

141. Huand, X. Economic assessment of three antimicrobial therapies for uncomplicated urinary tract infection in women /X.Huand, A.G.Hartzema, R.H.Raasch // Clin Ther.- 1999.-№21. C.1578-1588.

142. Johansen, M. A comparison of the chemicalstability and the enzymic hydrolysis of a series of aliphaticand aromatic ester derivatives of metronidazole / M. Johansen, C. Larsen // Int. J. Pharm. -1985.-Vol.26.-N.3.-P.227-241.

143. Jondal, M. Surface markers on human T- and B-lymphocytes. 1. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red blood cells / M.Jondal, G.Holm, H.Wigzell // J.Exp.Med. 1972. - V. 136, №11. -P.207-209.

144. Kramer A., Groschel D., Heeg P. u. Mitarb. Bergiffsbestimmung der Antiseptik und Zielstellung der Klinischen Anwendung von Antiseptika // Klinische Antiseptik, Berlin, 1993. S. 1-22.

145. Lamora, J.Z. Povidone iodine & wound infection / J.Z.Lamora // Surgery. - 1984. - V.95, №1. -P. 121-122.

146. Mitchell, N. J. Preoperation single-dose cefuroximeantimicrobial prophylaxis with and without metronidazole in elective gastrointestinal surgery/ N. J. Mitchell // J. Antimicrob. Chemotherapy.-I980.-Vol.6.-N3.-P.393-399.

147. Mursi, N.M. A new Watersoluble pharmaceutical base / N.M. Mursi, A.S.Geneidi, A.A. Kassem // Pharm. Ind. 1977. - Vol. 39, №9. - P. 918-922.

148. N- (1-Адамантил) -2-гидрокси-4-оксо-4- (n-толил) -кротонамид, проявляющий антистафилококковую активности / Т. Н. Янборисов, 3. Н. Семенова, С. Н. Шуров, Ю. С. Андрейчиков//Авт. Свид. -N1573804, 1988.

149. Nastro, L. J. Bactericidal activity of five ahtimicrobial agents Bacteroides fragilis / L. J.Nastro, S. M.Finegold // J. Infect. Dis.-1972. -Vol.126.-P.104-107.

150. Patel, U. T. Clinical trial of prophylactic metronidazole (flagyl) in cases of vaginal repair operation / U. T.Patel //Indian Practit.-1978.-Vol.31.-N7.-P.475-479.

151. Pekarek, R. S. The effect of leucocytic endogenous mediator (LEM) on the tissue distribution of zinc and iron / R. S. Pekarek, R. W.Wannermacker, W. R. Beisel //Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1972.-V.140.-P.685-688.

152. Pinto, D. J. Rational use of antibiotictherapy after appendicectomy / D.J. Pinto, P. J.Sanderson // Brit. J. Med.-1980. -Vol.280.-N6210. -P 275-277.

153. Plaque techniques for recognising individually antibody-forming cells / N.K.Gerne, C.Henry, A.A.Nordin et all. // Methods in Immunology and Immunochemistry/Ed.C.A.Williams and M.W.Chase. New York: Academic Press, 1976. - V.5. - P.335-370.

154. Schacht, E. Synthesis and characterization of some modified polysaccharides containingdrug moeities / E. Schacht, J.Vermeersch, F.Vandoorne //J. Contr. Release.- 1985.-N.2.-P.245-256

155. Sharma, J. K. Study of metronidazole (flagyl) in the field of otorhinolaryngology / J. K.Sharma, J. Gulati // Indian Practit.-1978.-Vol.31.-N7.-P.576-579.

156. Sharp, D. J. Succussful treatment of bacteroides bactermia with metronidazole after failure with clindamycin and lincomycin / D. J.Sharp // J. Antimicrob. Chemotherapy.-1977.-Vol.-3 .-N3.-P.233-234.

157. Sprott, M. S. Metronidazole-resistant Bacteroides melaninogenicus / M.S. Sprott, A. M.Kearns // J. Antimicrob. Chemother.-1988.-Vol. 22.-N.6.-P.951-952.

158. Tally, F. P. Treatment of anaerobic infections with metronidazole / F.P.Tally // Antimicrob. Ag. Chemotherapy.-1975.-Vol.7.-N.5. P.672-675.

159. Tanner, W. A. Single dose intra-rectale metronidazole asprophylaxis against wound infection following emergencyappendicectomy / W. A.Tanner // Brit. J. Surg.-1980.-Vol 67.-N11.-P.809-810

160. Thorbek, P. Ester of metronidazole with N, N-di-methyglycine and its acid additionSalt / P. Thorbek, H.Bundgaard, C.Larsen // Eur. Pat., Appl. EP.96, 870 (CI. C07D233/95).-28Dec.-1983.-DK Appl. 82/2, 643.-11 Jun, 1982-171. P

161. Verma, N. K. A. Comparative trial of metronidazole (flagyl) alone and metronidazole plus antibiotics in oralinfections / N. K. A.Verma // Indian Practit.-1978.-Vol.31 .-N7.-P.631 -634.

162. Vonkow, L. Ormidarole compared tophenoxymethylpenicillin in the treatment of orofacial infections/ L. Vonkow, C. E.Nord // J. Antimicrobiol. Chemother.-1983.-Vol. 11 .-N3.-P.207-215.