Сравнительная характеристика биологических свойств Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans возбудителей пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Губайдуллин Азат Гирфанович

• Губайдуллин Азат Гирфанович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Губайдуллин Азат Гирфанович

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans в инфекционной патологии человека

1.2 Некоторые биологические свойства бактерий РогрИуготопаБ

и А§§ге§айЬас:ег ас1тотусе1етсотйаш

1.3 Факторы патогенности бактерий РогрИуготопаБ и А§§ге§айЬа^ег ас11потусе1етсот11апБ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Генетические методы исследования

2.2 Микроспокические методы исследования

2.3 Методы исследования некоторых биологических свойств

2.3.1.Методика изучения факторов патогенности и персистенции в условиях межбактериальных взаимодействий

2.3.2. Определение адгезивной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.4 Определение гемолитических свойств монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.4.1. Определение ДНК-азной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomita

2.4.2. Определение лецитиназной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.5 Определение персистирующих свойств монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcom

2.6 Определение протистоицидной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.7 Методы определения вирулентности микроорганизмов in vivo

2.7.1. Методы определения патогенности in vivo путем интраназального заражения мышей

2.7.2. Метод определения токсичности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans с помощью теста «отек лап»

2.7.3. Определение токсичности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans на мышах-сосунках

2.7.4. Определение кожно-некротической способности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.8 Определение антибиотикорезистентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

2.9 Определение антибиотикорезистентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans с помощью полимеразной цепной реакции

2.10 Выделение и контроль бактериофагов. Получение собственного бактериофага

2.11 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

56

3.1 Морфологические, культуральные свойства и ультраструктура монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, выделенных из ротовой полости при инфекционных процессах пародонта

3.2 Определение факторов патогенности и персистенции монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

3.2.1. Сравнительное изучение адгезивной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

3.2.2. Сравнительное изучение гемолитической активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и А§§ге§а^Ьас:ег actinomycetemcomLtans

3.2.3. Сравнительное изучение лецитиназной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

3.2.4. Сравнительное изучение дезоксирибонуклеазной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomLtans

3.2.5. Сравнительное изучение антилизоцимной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans

3.2.6. Сравнительное изучение антикомплементарной активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomLtans

3.2.7. Сравнительное изучение антиинтерфероновой активности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomLtans

3.2.8. Сравнительное изучение вирулентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans методом интраназального заражения белых мышей («Легочная модель»)

3.2.9. Сравнительное изучение токсичности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans методом кожно-некротической пробы

3.2.10. Сравнительное изучение вирулентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans методом протистоцидного теста

3.3 Сравнительный анализ спектра антибиотикоустойчивости монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, выделенных из ротовой полости при инфекционных процессах пародонта

3.3.1. Определение антибиотикорезистентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans с помощью метода стандартных дисков

3.3.2. Определение антибиотикорезистентности монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans с помощью полимеразно-цепной реакции

3.4 Выделение вирулентного бактериофага к бактериям Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans в сточных водах

3.5 Сравнительный анализ литического действия собственного бактериофага и поливалентного биологического препарата «ФАГОДЕНТ»

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

134

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика биологических свойств Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans возбудителей пародонтита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Организм хозяина - экологическая ниша для разнообразных микроорганизмов, которые в норме и при патологии заселяют его различные биотопы. Проблема инфекционной патологии человека, рассматриваемая в последние десятилетия в рамках медицинской микробиологии, свидетельствует о серьезных качественных изменениях в структуре инфекционной заболеваемости, вызванной, в том числе, и аутофлорой. Указанное во многом предопределяет объединение усилий исследователей различного профиля, которые интенсифицируют исследования в области изучения свойств микроорганизмов и их воздействия на макроорганизм [9, 51].

Биотопы тела человека представляют собой сложные системы, отличающиеся многокомпонентностью и количественным разнообразием. Общепризнано, что в процессе эволюции при взаимодействии организма человека с окружающими его микроорганизмами произошла селекция определенных видов микробов, способных к прикреплению к слизистым оболочкам и их колонизации соответствующих экологических ниш и использующих макроорганизмы как новую среду для обитания. Так сформировались микробные сообщества, составляющие нормо - и патофлору человека и животных [54, 138, 172]. Совершенно очевидно, что в природе не существует так называемых «чистых» биосистем и подавляющее большинство явлений, наблюдаемых в естественных условиях, является результатом эволюционно сложившихся форм существования различных микробных сообществ. Широкое распространение микроорганизмов, существование их в близких территориальных границах, конкуренция за питательные ресурсы, борьба за сохранение вида и рода - все это неизбежно

приводит к тесному взаимодействию биологических агентов во всем многообразии их проявлений [52, 55]. Механизмы патогенных действий бактерий характеризуются значительной вариабельностью и неспецифичностью, что определяет многообразие клинических проявлений инфекционных процессов.

Переосмыслению также подвергнуты взгляды на патогенность бактерий, рассматриваемую в настоящее время, как динамическое состояние условного и безусловного патогена, следствием которого является персистенция, являющаяся новым вариантом существования возбудителей. Тактическое же разнообразие приемов, при помощи которых возбудителю удается отстоять свое право на выживание в организме, достаточно велико, хотя одновременно и стереотипно [36]. Среди бактерий отмечаются многочисленные примеры различных взаимоотношений двух и более микроорганизмов, при которых создаются взаимовыгодные условия в регуляции их отношений с макроорганизмом и с внешней средой [52]. Периодический анализ и осмысление на новом уровне многочисленных проявлений микроорганизмов позволяют выяснить патогенез ряда инфекционных заболеваний различной этиологии и правильно оценить происхождение тех или иных отклонений в физиологии, приводящих к изменению их типичных свойств или проявлению совершенно новых несвойственных им биологических свойств.

Бактерии не остаются безучастными к антибактериальному воздействию макроорганизма, а также к различным изменениям условий их существования. Они адаптируются к ним, изменяя свои свойства, и, прежде всего, адаптация сказывается на их обменных процессах. В результате этих изменений происходит образование устойчивых к антибактериальному воздействию клоны, отличных от исходной культуры по своим морфологическим, биохимическим, антигенным и другим свойствам. Образование таких устойчивых форм наблюдается как в лабораторных

условиях, так и в условиях естественного роста и является выражением приспособления бактерий к условиям внешней среды [17, 59].

Для выяснения этих вопросов представляется весьма актуальным изучение как фенотипических, так и генотипических признаков, контролирующих их факторы вирулентности, персистенции, токсичности, множественную лекарственную устойчивость различных видов патогенов.

В свете последних достижений молекулярной и прикладной микробиологии процесс микроэволюции патогенности, в том числе и токсичности, происходит на генетическом уровне. Установлены единые универсальные участки генов, сгруппированных в мобильные кластеры, получившие название "островов патогенности", способных перемещаться между различными микроорганизмами. Группы этих генов имеют свойства к горизонтальному и вертикальному перемещениям, их встраивание происходит в определенные сайты бактериальной ДНК («горячие точки») [69]. Представленный механизм изменения патогенности может рассматриваться как один из механизмов эволюции бактерий, важных для понимания ее закономерностей. Приобретение механизмов в процессе взаимоотношений в различных эпитопах реализуется микробами в качестве этиологического фактора при развитии различных инфекций [44].

Известные фенотипические и генотипические признаки микроорганизмов и выявленные их факторы патогенности, верифицированные генами в плазмидах и хромосомах, входящих в состав кластеров "островов патогенности"- это лишь констатирует факт их этиологической роли в инфекционной патологии человека, но ни в коем случае не решает вопросы, касающиеся механизмов патогенеза возбудителей [15, 67].

Исходя из вышеизложенного, в качестве модели для исследований нами были выбраны условно-патогенные представители семейства Pasteurellaceae и Porphyromonadaceae, а именно Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis, и их сокультивируемые

штаммы. Они являются одними из доминирующих патогенов, вызывающих пародонтиты у человека.

Цель исследования

Сравнить некоторые биологические свойства монокультур Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans и их ассоциации.

Задачи исследования

1. Провести комплексную фенотипическую характеристику монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, выделенных из ротовой полости при инфекционных процессах пародонта.

2. Изучить некоторые биологические свойства монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, ассоциированные с факторами патогенности.

3. Определить некоторые биологические свойства монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, ассоциированные с факторами персистенции.

4. Дать сравнительную характеристику спектра антибиотикоустойчивости монокультур и сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actmomycetemcomLtaш, выделенных из ротовой полости при инфекционных процессах пародонта.

5. Провести поиск вирулентного бактериофага против Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, и сравнить их литическое действие с коммерческим препаратом «ФАГОДЕНТ».

Методология и методы исследования

Материалом для исследований послужили 134 штамма изучаемых нами микроорганизмов, выделенных как от больных, так и от здоровых людей: от 540 больных с инфекционными заболеваниями пародонта - 82 штамма Aggregatibacter actinomycetemcomLtans и 32 штамма Porphyromonas gingivalis, а также 32 совместно культивируемых штаммов (Porphyromonas gingivalis + Aggregatibacter actinomycetemcomitans) за период с 2013 по 2016 гг. Чистые культуры бактерий были выделены бактериологическими лабораториями Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница», Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова» г. Уфы, а также Диагностической лабораторией при Федеральном Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Дополнительно были использованы 10 штаммов Porphyromonas gingivalis и 10 штаммов Aggregatibacter actinomycetemcomitans, выделенных от практически здоровых людей.

Выделенные культуры идентифицировали по биохимическим свойствам и с помощью коммерческого набора ПЦР-амплификации серии "Мультидент - 5" производства ООО «НПФ "Генлаб"» в соответствии с инструкциями фирмы производителя. Изучение клеточной поверхности и особенностей морфологической структуры моно - и сокультивируемых граммотрицательных бактерий проводили с помощью оптического («Мотик") и электронного («JEM-100B», Япония) микроскопов. Адгезивную активность микроорганизмов определяли в реакции гемагглютинации с эритроцитами птиц [30] и 1(0) группы крови человека. Для выделения адгезивно-активных микроорганизмов из культур бактерий, прочно зафиксированных на

эпителиальных клетках тонкого кишечника крыс, использовали фиколлверографиновый метод [50, 120]. Продукцию а- и тиолзависимого

гемолизина определяли по рекомендациям |Табидуллина З.Г.| [24] и Albesa J. et al. (1985). ДНКазную активность определяли по методу Jeffries C.D. (1957). Определение лецитиназной активности проводили на желточном агаре по Чистовичу Ю.Н., антилизоцимную активность (АЛА) - по методу Бухарина О.В. и др. [18], антиинтерфероновую активность (АИА) - по методу Соколова В.Ю. [18], антикомплементарную активность (АКА) - по методу Бухарина О.В. [17]. Изучение антибиотикорезистентности проводили по методическим указаниям МУК 4.2. 1890-04 [53], дополнительно использовали питательные среды с определенной концентрацией антибиотиков по Миллеру Дж. (1976) [49]. Фагочувствительность определяли посевом 0,2 мл суточной бульонной культуры на 1,5% МПА. После инкубации в течение 10-15 мин при температуре 37 0С, сверху наносили 0,2 мл исследуемого фага. Учет результатов производили через 1824 часа инкубирования по наличию стерильных пятен. В опытах использовался препарат фирмы ООО НПЦ «МикроМир» гель с бактериофагами «ФАГОДЕНТ» (г. Москва), который был любезно предоставлен сотрудником департамента развития ООО НПЦ «МикроМир» Алексеем Воронцовым, и бактериофаги, выделенные лично автором из сточных вод. Для выделения и изучения основных свойств бактериофагов использовали методы, описанные Гольдфарбом Д.М. [30], Лабинской А.С. и др. [52], Каттер Э., Сулаквелидзе А. и Карлсон К. [6].

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора

Оценка достоверности результатов исследования выявила, что результаты получены на сертифицированном оборудовании: чистые культуры Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans идентифицировали с помощью тест - системы ПЦР-амплификации серии "Мультидент - 5" производства ООО «НПФ "Генлаб"»; изучение клеточной поверхности и особенностей морфологической структуры бактерий Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans проводили с помощью оптического, зондового и электронного микроскопов, съемку проводили при инструментальном увеличении в пределах 15-30 тысяч раз, для фотографирования применяли фотопластинки для ядерных исследований типа «МК», «МР»; оптическую плотность центрифугата измеряли на ФЭК-56 М при длине волны 600 нм, с использованием кювет толщиной стенки 5,17; микроскопические исследования проводили на биологическом микроскопе «Мотик», с увеличением до х1350; фиксацию результатов микробиологических исследований проводили фотокамерой «Olympus»; амплификацию участков ДНК проводили на амплификаторе фирмы «Терцик» производства НПФ "ДНК-технология"; продукты амплификаций анализировали электрофоретически с последующей визуализацией в УФ-свете на трансиллюминаторе («VilberLourmat» TCP-20M); компьютерный анализ электрофореграмм осуществляли при использовании пакета программ «TotalLab from Phoretix» (Великобритания); бактериальный фильтр (0,22 мкм, «Millipore»); теория построена на известных, проверенных фактах,

согласуется с опубликованными в литературе данными Габидуллина З.Г.

Туйгунова М.М., Габидуллина Ю.З., Усмановой И.Н., Булгакова А.К., Савченко Т.А., Суфиярова Р.С., Ахтариевой А.А., Давлетшиной Г.К., Хуснаризановой Р.Ф., Гашимовой Д.Т., Хажина И.Р., Герасимовой Л.П., Усмановой И.Р., Кабировой М.Ф. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной

информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ "Медико-биологическая статистика" (Primer of Biostatistics, 4th Edition, S.A.Glantz, McGraw-Hill).

Результаты исследований были представлены на VI ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2014); VII ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2015); 82-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученных «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 24 апреля 2017), XI Съезд Общероссийской общественной организации «Всероссийское научно-практическое общество эпидемиологов, микробиологов и паразитологов» (ВНПОЭМП) «Обеспечение эпидемиологического благополучия: вызовы и решения» (Москва, 2017).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования.

Воплощение основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем, заведующим кафедрой микробиологии, вирусологии, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России д.м.н., профессором Туйгуновым М.М.

Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем. Дизайн исследования разработан лично диссертантом.

Анализ современной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме и интерпретация результатов исследования проведены лично диссертантом. Лабораторные исследования осуществлялись лично диссертантом при участии сотрудников кафедр микробиологии, вирусологии и терапевтической стоматологии ФГБОУ ВО «БГМУ» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. При совместном культивировании бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans происходит изменение конструкции и архитектуры взаиморасположения клеток, а так же взаимное индуцирование персистентных свойств и факторов патогенности.

2. При совместном культивировании Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans происходит расширение спектра лекарственной устойчивости.

3. При изучении фагочувствительности было выявлено, что биологический препарат «ФАГОДЕНТ» и бактериофаг, который был выделен автором, обладали литический действием против бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomLtans, где показатели чувствительности были выше при использовании собственных бактериофагов.

Научная новизна

Впервые с помощью электронного микроскопа («ШМ-100В», Япония) описаны морфологические особенности взаимоотношений между бактериальными клетками монокультур РогрИугошопав gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, и их сокультивируемыми вариантов РогрИугошопав gingivalis + Aggregatibacter actinoшyceteшcoшitans. Исследование показало, что в концентрических зонах колоний, изучаемых нами культур, обнаружены клетки, имеющие большое количество швермеров, которые образуются в зависимости от пульсации "биологических часов". При этом у штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans выявлены различные типы межмикробных контактов: «конец в конец», «конец в бок», «бок в бок», плотное слипание и образование

перемычек на уровне наружных мембран. При электронно-микроскопическом исследовании обнаружено, что клетки сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, с высокой адгезивной активностью в большом количестве (более 15) плотно прилипают к эритроцитам цыпленка, тогда как количество прилипающих клеток у монокультур составляло не более 5 на единичный эритроцит. Проведена и представлена сравнительная характеристика данных об адгезивной, гемолитической (а-, тиолзависимой), дезоксирибонуклеазной (ДНК-азной), лецитиназной, антилизоцимной, антиинтерфероновой, антикомплементарной, протистоцидной активности, токсичности и вирулентности у моно - и совместно культивируемых штаммов бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomLtans. Сокультивируемые штаммы Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans чаще, чем их монокультуры, обладают способностью синтезировать высокоактивный токсин, а- и тиолзависимый, энтерогемолизин, лецитиназу, ДНКазу, способны к адгезии, что подтверждает важность ассоциированных инфекционных процессов пародонта. Выявлен более широкий спектр антибиотикоустойчивости у сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, чем их монокультур. Возможно использование коммерческого и собственного моноспецифического бактериофага после проведения клинических испытаний, позволит существенно улучшить результаты консервативного лечения и профилактики заболеваний пародонта, вызванных культурами вышеизложенных микроорганизмов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные о повышении у сокультивируемых штаммов Porphyromonas gingivalis + Aggregatibacter actinomycetemcomLtans адгезивной,

гемотилической, лецитиназной, дезоксорибонуклеазной, антилизацимной, антиинтерфероновой, антикомплементарной активности и вирулентных свойств (протистоцидный тест, интраназальное заражение и отек лап мышей, кожно-некротическая проба), чем у их монокультур, расширяют представление о роли ассоциаций этих бактерий в этиологии инфекционных заболеваний пародонта, что в дальнейшем позволит провести целенаправленную профилактику неблагоприятного течения инфекций и правильный подбор антимикробных препаратов.

В качестве лечебно-профилактических препаратов, при лечении инфекционных процессов пародонта, вызванных монокультурами Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans и их ассоциациями, также могут быть рекомендованы препарат фирмы ООО НПЦ «МикроМир» гель с бактериофагами «ФАГОДЕНТ» и собственный бактериофаг после проведения клинических исследований.

Внедрение результатов исследования в теоретическую и практическую медицину может способствовать разработке оптимальных вариантов этиопатогенетического подхода к лечению и профилактике инфекционных процессов, а также своевременной коррекции патологических нарушений, связанных с действием факторов патогенности бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans в целом.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований используются в бактериологических лабораториях ГБУЗ РБ «Республиканская детская клиническая больница», ГБУЗ РБ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова». Также результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах микробиологии, вирусологии и терапевтической стоматологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans в инфекционной патологии человека

Широкое распространение микроорганизмов, совместное их существование в различных биотопах, конкуренция между ними за питательные ресурсы и борьба за сохранение вида - все это неизбежно сопровождается взаимодействием микроорганизмов в конкретных биотопах [31, 75]. Средства воздействия микробов друг на друга вырабатываются в процессе их эволюционного развития и разнообразны не только у разных видов, но и в зависимости от условий среды и даже у различных видов микроорганизмов.

Формирование организма человека в процессе его эволюции происходило в постоянном теснейшем контакте с миром микроорганизмов. Число резидентных бактерий примерно на два порядка превышает численность собственных клеток макроорганизма. Микробиоценозы тела человека отличаются разнообразием, входящих в них представителей микрофлоры. Самой многочисленной группой являются межбактериальные ассоциации. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта включает до 500 видов бактерий, кожный эпитоп - до 10 видов бактерий, микрофлора ротовой полости представлена более чем 300 видами бактерий, биоценоз слизистой оболочки миндалин - 20 видами бактерий, в состав влагалищного биотопа входят более 50 видов микроорганизмов [3, 7, 57, 76, 184]. При хронической патологии ЛОР органов наиболее высокая частота (82,9%) инфицированности небных миндалин пептострептококками, золотистым стафилококком в ассоциации с герпетическими вирусами Эпштейна-Барра, HSV I и II, CMV реовирусами, аденовирусами [69, 105]. В таких ассоциациях может происходить изменение ферментативных, антигенных, токсигенных,

фаголизабельных свойств у бактерий при действии друг на друга. Существование грибково-бактериальных ассоциаций имеет «универсальный» характер и не зависит от конкретного биотопа. Эти ассоциации встречаются при дисбактериозах кишечника, инфекциях верхних дыхательных путей, репродуктивной системы, поражениях кожных покровов[58].

Микробная флора биоценоза слизистой оболочки ротовой полости претерпевает изменения у лиц, страдающих различными заболеваниями [1, 102]. Анализ особенностей микрофлоры полости рта у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии, показал, что у таких больных происходит замещение индигенной микрофлоры на несвойственные в норме энтерококки, грамотрицательные энтеро - и неферментирующие бактерии [34, 42, 77, 174]. Наблюдение за состоянием микрофлоры зева и полости рта в пред- и послеполетный периоды у космонавтов позволило выявить уменьшение колонизационной резистентности слизистых оболочек, увеличение частоты выделения условно-патогенных бактерий, что, по-видимому, отражало влияние психоэмоционального напряжения. В патологических условиях, к которым можно отнести оперативные вмешательства на различных органах, усиливалась роль условно-патогенных бактерий, обладающих факторами патогенности и персистенции, резко снижалось количество лактобактерий, бифидобактерий, энтерококков [18, 82]. В результате возникает и поддерживается транслокация микробов и токсинов в кровяное русло и инфицирование различных тканей. Условно-патогенные микроорганизмы - представители нормальной микрофлоры тела человека - могут явиться этиологическими агентами гнойно-септических заболеваний, при которых ведущая роль принадлежит грамположительным коккам, условно-патогенным грамотрицательным палочкам, в том числе и бактериям семейств Porphyromonadaceae и Pasteurellaceae.

Аутомикрофлора поверхностных биотопов в полости рта претерпевает значительные изменения видового состава [69, 149]. Установлено, что

патогенная и условно-патогенная микрофлора, наиболее часто колонизирующая слизистые оболочки ротовой полости, обладает значительным набором ферментативных свойств [37] и полирезистентна к широкому спектру антибиотиков [51], являясь потенциальным фактором развития эндогенных инфекционных процессов [56]. У лиц, страдающих бронхиальной астмой, имеет место резкое снижение колонизационной резистентности задней стенки глотки. Расширяется спектр и увеличивается число микробов-ассоциантов, выделяются нехарактерные для данного биотопа в норме микроорганизмы: энтеробактерии, псевдомонады, ацинетобактеры, условно-патогенные виды стрептококков, агрегатобактеры, нейссерии, порфиромонасы и гемофилы [138, 119].

Микробная патология полости рта, в том числе и проблемы пародонта, являются общемедицинской проблемой, так как их последствия влияют на функции различных органов и систем организма человека [36, 28, 39, 103]. Имеются данные об отрицательном влиянии пародонтопатогенов организма на состояние общего иммунитета [69], сердечно-сосудистой системы [81, 150, 173], физического развития детей и подростков, а также на репродуктивную систему женщин детородного возраста. Доминирующую роль в развитии патологии микрофлоры полости рта играют стафилококки пептострептококки, агреггатобакторы в ассоциации с условно - и облигатно-патогенными бактериями [66, 83], дрожжеподобными грибами рода Candida [46] и бактериями рода Porphyromonas. Штаммы условно-патогенных бактерий, выделенные из биоценоза полости рта, в большинстве процентов случаев обладают выраженной адгезивной активностью, факторами патогенности и лекарственной устойчивостью [69, 112, 183].

Большинство микроорганизмов в естественных условиях находятся в определенных взаимоотношениях друг с другом и с окружающей средой. Для регулирования колонизационной резистентности макроорганизма необходимо изучать причины и механизмы изменчивости микрофлоры, среди которых важная роль отводится межмикробным взаимодействиям.

Межмикробные взаимодействия классифицируются по направленности, характеру (эффекту) действия. По направленности можно выделить взаимодействия представителей нормофлоры между собой, с патогеном и взаимодействия патогенных видов микроорганизмов между собой. В ассоциациях микробные продукты, вырабатываемые одними микробами, могут действовать синергитически и на другие, способствуя их росту, размножению, экспрессии факторов патогенности. В ассоциации двух патогенов в аэробных условиях усиливался синтез ботулотоксина [12, 84]. Наличие в одном биоценозе дифтерийных коринебактерий, патогенных стафилококков и стрептококков приводило к тяжелой интоксикации организма хозяина, обусловленной потенциированием экзотоксинов вследствие перехода протоксина дифтерийной палочки в токсин под влиянием каталитического действия ферментов, содержащихся в токсинах других микроорганизмов [22, 151]. В популяции Pseudomonas aeruginosa в условиях ассоциации со стафилококками и кишечной палочкой увеличивалось число клонов, обладающих признаками патогенности и множественной лекарственной устойчивости [10].

Микробный антагонизм и бактериоциногенная активность, как частная его форма, широко распространены среди бактерий рода Streptococcus, постоянных представителей нормального микробиоценоза ротовой полости. Коринебактерии, анаэробные спорообразующие бактерии,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Губайдуллин Азат Гирфанович, 2017 год

Список литературы

1. Агейкин, А.В. Современные представления о детектировании PORPHYROMONAS GINGIVALIS как предиктора развития двух смежных заболеваний: пародонтита и атеросклероза / А.В. Агейкин, A.T. Georgieva, Д.Ц. Димитров [и др.] // Молодой ученый. - 2015. - № 4 (84). - С. 74-77.

2. Азнабаев, Г.К. Биологические свойства бактерий рода Citrobacter, выделенных при моно- и ассоциированных бактериальных инфекциях: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Азнабаев Гумер Калимуллович. - Оренбург, 2003. - 147 с.

3. Александров, Е.И. Микрофлора и иммунологическая резистентность при кариесе зубов и заболеваниях пародонта на фоне сахарного диабета / Е.И. Александров // Медико-социальные проблемы семьи. - 2014. - Т. 19, № 1. - С. 109-114.

4. Ассоциативные связи пародонтопатогенных видов бактерий I и II порядков в смешанных биопленках у пациентов с периимплантитами / Е.Н. Николаева, В.Н. Царев, А.М. Панин [и др.] // Стоматология для всех. - 2014. -№ 4. - С. 38-42.

5. Бакиров, А.Б. Некоторые биологические свойства микрофлоры гнойно-воспалительных осложнений у гематологических больных / А.Б. Бакиров, З.Г. Габидуллин // Гематология и трансфузиология. - 1995. - № 3. -С. 32-34.

6. Бактериофаги: биология и практическое применение: пер. с англ. / под общ. ред. Э.Каттер, А. Сулаквелидзе. - М.: Научный мир, 2012. - 640 с.

7. Баяхметова, А.А. Исследование пародонтопатогенной микрофлоры пародонтальных карманов при пародонтите молекулярно-генетическим методом / А.А. Баяхметова, А.А. Екешева // Наука и Мир. -2016. - Т. 2, № 3 (31). - С. 73-76.

8. Безрукова, И.В. Быстропрогрессирующий пародонтит : руководство / И.В. Безрукова. - М.: Мед. кн., 2004. - 142 с.

9. Биргер, М.О. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / М.О. Биргер. - М.: Медицина, 1982. - 464 с.

10. Бриан, Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам / Л.Е. Бриан. - М., 1984.

11. Брилис, В.И. Методика изучения адгезивного процесса микроорганизмов / В.И. Брилис, Т.А. Брилене, Х.П. Ленцнер, А.А. Ленцнер // Лабораторное дело. - 1986. - № 4. - С. 210-212.

12. Бухарин, О.В. Ассоциативный симбиоз / О.В. Бухарин, Е.С. Лобкова, Н.В. Немцева [и др.]. - Екатеринбург: УрО РАН, 2007. - 264 с.

13. Бухарин, О.В. Бактерионосительство / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов. - Екатеринбург: Уро РАН, 1996. - С. 78-89.

14. Бухарин, О.В. Биология патогенных кокков / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов, О.Л. Чернова. - М.: Медицина, Екатеринбург: УрО РАН, 2002. -281 с.

15. Бухарин, О.В. Лизоцим микроорганизмов / О.В. Бухарин, Н.В. Васильева, Б.Я. Усвяцов. - Томск, 1984. - 214 с.

16. Бухарин, О.В. Межбактериальные взаимодействия / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов, Л.М. Хуснутдинова // Журнал микробиологии. - 2003. - № 4. - С. 3-8.

17. Бухарин, О.В. Механизмы выживания бактерий / О.В. Бухарин, А.Л. Гинцбург, Ю.М. Романова, Г.И. Эль-Регистан. - М.: Медицина, 2005. -367 с.

18. Бухарин, О.В. Персистенция патогенных бактерий / О.В. Бухарин. - М., 1999. - 366 с.

19. Бухарин, О.В. Роль ассоциативного симбиоза в инфекционной патологии / О.В. Бухарин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 6. - С. 26-30.

20. Бухарин, О.В. Структурно-функциональная характеристика микросимбиоциноза человека / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов, Ю.А. Хлопко //

Журнал микробиологии, эпидимиологии и иммунобиологии. - 2009. - № 4. -С. 4-8.

21. Вартанян, Ю.П. Отек лап белых мышей-тест для оценки активности энтеротоксинов / Ю.П. Вартанян, М.К. Северцева, О.И. Введенская, Е.С. Станиславский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1978. - № 2. - С. 150-152.

22. Вертиева, Е.Ю. Характеристика токсинов и адгезинов Aggregatibacter Actinomycetemcomitans и Porphyromonas Gingivalis, возбудителей агрессивных форм пародонтита человека : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.03 / Вертиева Екатерина Юрьевна. - М., 2011. - 122 с.

23. Взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с клиническими признаками и факторами риска развития пародонтита / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, А.А. Басова, Д.В. Ребриков // Стоматология. -2016. - Т. 95, № 5. - С. 12-18.

24. Габидуллин, З.Г. Биологическая характеристика штаммов бактерий рода Proteus, выделенных при инфекционных процессах различной локализации: дис. ... д-ра мед. наук / Габидуллин Зайнулла Гайнулинович. -Саратов, 1989. - С. 86-90.

25. Габидуллин, З.Г. Биология О-формы протея: дис. ... канд. мед. наук / Зайнулла Гайнуллович Габидуллин. - Челябинск, 1978. - 122 с.

26. Габидуллин, З.Г. Энтеротоксигенная способность гемолизинпродуцирующих штаммов протеев, выделенных при острых кишечных инфекциях у детей / З.Г. Габидуллин, Р.А. Батыршин, С.Л. Жукова [и др.] // Журнал Микробиологии. - 1990. - № 6. - С. 49-53.

27. Габидуллин, Ю.З. Сравнительная характеристика некоторых биологических свойств монокультур и сокультивируемых вариаций бактерий родов Enterobacter, Citrobacter, Serratia: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Габидуллин Юлай Зайнуллович. - Уфа, 2006. - 127 с.

28. Гендерные различия в микробиоме пародонтального кармана у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / О.А. Зорина,

Н.К. Аймадинова, А.А. Басова [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 3. -С. 10-16.

29. Гимранов, М.Г. Факторы, определяющие взаимоотношения возбудителей гнойных инфекций: дис. ... д-ра мед. наук / Гимранов Мансур Гимранович. - Куйбышев, 1967. - 445 с.

30. Гольдфарб, Д.М. Бактериофагия / Д.М. Гольдфарб; под ред. и с предисл. В.Д. Тимакова. - М.: Медгиз, 1961. — 297 с.

31. Гордейко, В.А. Потенциально патогенные бактерии в природе / В.А. Гордейко. - М., 1991. - С. 75-86.

32. Данилов, А.И. Aggregatibacter actinomycetemcomitans: клиническое значение, диагностика, антимикробная терапия / А.И. Данилов, О.И. Кречикова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 4. - С. 276-279.

33. Долгушин, И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева, А.Ю. Савочкина. - М.: РАМН, 2009. - 208 с.

34. Доменюк, Д.А. Оценка количественных параметров пародонтопатогенной и резидентной микрофлоры в биоплёнке десневой борозды у детей и подростков с зубочелюстными аномалиями / Д.А. Доменюк, А.Г. Карслиева, И.М. Быков, А.С. Кочконян // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 4 (146). - С. 39-50.

35. Езепчук, Ю.В. Патогенность как функция биомолекул / Ю.В. Езепчук. - М.: Медицина, 1985. - 145 с.

36. Закиров, Т.В. Анализ микробиологического статуса пародонтальных карманов у пациентов с агрессивным генерализованным пародонтитом тяжелой степени по данным пцр в реальном времени / Т.В. Закиров, Е.С. Ворошилина, Е.С. Бимбас // Проблемы стоматологии. - 2012. -№ 1. - С. 4.

37. Закиров, Т.В. Микробиоценоз пародонтальных карманов у больных агрессивным генерализованным пародонтитом тяжелой степени по

данным пцр в реальном времени / Т.В. Закиров, Е.С. Ворошилина, Е.С. Бимбас, Т.Н. Стати // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 13 (91). -С. 79-82.

38. Зорина, О.А. Гендерный анализ микробиома пародонтальных карманов у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / О.А. Зорина, Н.К. Аймадинова, Д.В. Ребриков // Российский стоматологический журнал. - 2016. - Т. 20, № 1. - С. 19-22.

39. Зорина, О.А. Изучение влияния пародонтопротекторов на состояние пародонта в норме и при хроническом пародонтите / О.А. Зорина, В.А. Венедиктова, В.В. Прокопьев, М.А. Амхадова // Стоматология для всех. - 2016. - № 3. - С. 34-39.

40. Зорина, О.А. Соотношение патогенных представителей микробиоценоза пародонтальных карманов при пародонтите разной степени тяжести / О.А. Зорина, А.А. Кулаков, О.А. Борискина, Д.В. Ребриков // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2011. - Т. 3, № 2 (9). - С. 103-106.

41. Казеко, Л.А. Быстропрогрессирующие процессы в тканях периодонта часть 1: этиопатогенез, клиника / Л.А. Казеко // Современная стоматология. - 2014. - № 2 (59). - С. 24-27.

42. Куваева, И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей / И.Б. Куваева, К.С. Ладодо. - М., 1991. - 224 с.

43. Левинсон, У. Медицинская микробиология и иммунология / У. Левинсон. - М.: Лаборатория знаний, 2015. — 1184 с.

44. Люговская, А.В. Применение молекулярно-генетического метода в диагностике болезней периодонта / А.В. Люговская, Н.А. Юдина, С.А. Костюк // Медицинский журнал. - 2008. - № 4 (26). - С. 38-41.

45. Мамбетова, Э.Ф. Сравнительная характеристика некоторых биологических свойств монокультур и сокультивируемых вариаций бактерий рода SERRATIA и STAPHYLOCOCCUS AUREUS: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Мамбетова Эльмира Факиловна. - Уфа, 2007. — 167 с.

46. Махрова, Т.В. Факторы и условия, влияющие на адгезивную активность Candida albicans в системах с буккальными эпителиоцитами : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Махрова Татьяна Владимировна. - Челябинск, 2004. - 102 с.

47. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей. Дисбактериоз: иллюзии и реальность / А.Н. Маянский. - Н. Новгород, 1999. - С. 264-281.

48. Мельников, Н.И. Ферменты патогенности и токсины бактерий / Н.И. Мельников, В.Н. Мельников, М.Г. Гимранов. - М.: Медицина, 1969.

49. Миллер, Дж. Эксперименты в молекулярной генетике / Дж. Миллер. - М.: Мир, 1976. - 325 с.

50. Мокрова, Е.А. Витамин д и его роль в развитии заболеваний пародонта / Е.А. Мокрова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 12. - С. 1738.

51. Николаева, Е.Н. Пародонтопатогенные бактерии - индикаторы риска возникновения и развития пародонтита (часть I) / Е.Н. Николаева, В.Н. Царев, Е.В. Ипполитов // Стоматология для всех. - 2011. - № 3. - С. 4-9.

52. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований / под ред. А.С. Лабинской, Л.П. Блинковой, А.С. Ещиной. - М.: Медицина, 2004. - 576 с.

53. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: методическое указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам МУК 4.2.1890-04 04.03.2004 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - №6.

54. Определитель бактерий Берджи: пер. с англ. / под ред. Дж. Хоулта, Н. Грига, П. Сита, М. Уильямса. - М.: Мир, 1997. - Т. 1. - 432 с.

55. Очилова, Р.А. Биологические свойства штаммов К. pneumoniae и S. aureus, выделенных в виде монокультур и ассоциаций, при дисбактериозах кишечника у детей с бронхолегочной патологией: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Очилова Рагна Амирьяновна. - Уфа, 2004. - 123 с.

56. Перебейнос, О.П. Роль бактерий при заболеваниях тканей пародонта / О.П. Перебейнос, П.Ю. Островский, С.И. Бойцанюк // Молодий вчений. - 2015. - № 2-6 (17). - С. 648-651.

57. Петровская, В.Г. Микрофлора человека и патологии / В.Г. Петровская, О.П. Марко. - М.: Медицина, 1976. - 213 c.

58. Петрухина, Н.Б. Изучение взаимосвязи состава микробиома пародонта и кишечника в норме и при патологии методами глубокого секвенирования / Н.Б. Петрухина, О.А. Зорина, Е.В. Ших [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 2. - С. 8-13.

59. Практические аспекты современной клинической микробиологии / Л.З. Скала, С.В. Сидоренко, А.Г. Нехорошева [и др.]. - Тверь: «Триада», 2004. - 312 с.

60. Решетнева, И.Т. Влияние состава органической матрицы и наполненности композитов на адгезивную активность пародонтопатогенной микрофлоры / И.Т. Решетнева, В.В. Алямовский, А.С. Афанасьева // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - № 3 (63). - С. 40-43.

61. Саляхов, Р.З. Характеристика некоторых биологических свойств бактерий рода Serratia, выделенных при инфекционных процессах различной локализации: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Саляхов Раис Зайнетдинович. - Оренбург, 2005. - 121 с.

62. Соколов, В.Ю. Антиинтерфероновая активность микроорганизмов / В.Ю. Соколов // Персистенция микроорганизмов / под ред. О.В. Бухарина. - Куйбышев, 1990. - С. 83-93.

63. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / под ред. М.О. Берге. - М., 1982. - 462 с.

64. Суворова, И.Ю. Ограничение воспалительной реакции при экспериментальном пародонтите у мышей с помощью биотехнологии репрограммирования макрофагов / И.А. Суворова, И.Ю. Малышев, С.Е. Черняев [и др.] // Пародонтология. - 2015. - Т. 20, № 4 (77). - С. 3-7.

65. Тамарова, Э.Р. Использование метода полимерной цепной реакции в режиме реального времени для видовой характеристики микробиоты полости рта и оценки эффективности терапии при пародонтите / Э.Р. Тамарова, К.Ю. Швец, А.Р. Мавзютов [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, № 2 (62). - С. 19-23.

66. Тамарова, Э.Р. Молекулярно-генетическая характеристика видового состава микробиоты слюны и десневых карманов при пародонтите / Э.Р. Тамарова, А.Х. Баймиев, К.Ю. Швец, А.Р. Мавзютов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60, № 12. - С. 56-59.

67. Теблоева, Л.М. Активация и дифференцировка моноцитов периферической крови при пародонтите / Л.М. Теблоева, О.А. Гусева, С.В. Филиппов, С.В. Хайдуков // Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16, № 2. -С. 165-172.

68. Теблоева, Л.М. Патогенные процессы при заболевании пародонта / Л.М. Теблоева, К.Г. Гуревич, Л.А. Дмитриева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 837-840.

69. Усманова, И.Н. Оптимизация диагностики, лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта у лиц молодого возраста : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.14 / Усманова Ирина Николаевна. — Уфа, 2016. — 246 с.

70. Хамзин, Р.Ш. Биологические особенности клинических штаммов Proteus, выделенных от больных с инфекционными процессами различной локализации: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.07 / Хамзин Ришат Шамилевич -Уфа, 1995. - 147 с.

71. Хуснутдинова, Л.М. Межбактериальные взаимодействия на слизистой оболочке миндалин человека: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.07 / Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна. - Оренбург, 2004. - 144 с.

72. Царёв, В.Н. Генетические маркеры резистентности к антибиотикам у биоплёнкоформирующих штаммов возбудителей анаэробной

инфекции / В.Н. Царёв, Е.В. Ипполитов, Е.Н. Николаева // Национальные приоритеты России. - 2016. - № 4 (22). - С. 136-141.

73. Царев, В.Н. Оценка амфихиральной природы распространения пародонтогенных бактерий у больных хроническим генерализованным пародонтитом / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, Н.В. Плескановская [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2011. - № 2. - С. 29-31.

74. Царев, В.Н. Применение системы самоадаптирующихся файлов (saf) для борьбы с микробной биопленкой корневых каналов при лечении апикального периодонтита / В.Н. Царев, Л.А. Мамедова, Т.Н. Сиукаева, М.С. Подпорин // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 6. - С. 26-28.

75. Чумакова, Ю.Г. Сравнительная оценка антимикробной активности препаратов на основе хлоргексидина на микрофлору пародонтальных карманов / Ю.Г. Чумакова, Д.И. Бороденко // Современная стоматология. - 2016. - № 2 (81). - С. 33.

76. Швец, К.Ю. Способ получения микрообъемов образцов клинического материала для количественных исследований в стоматологии / К.Ю. Швец, Э.Р. Тамарова, А.Р. Мавзютов, А.Х. Баймиев // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2016. - № 4. -С. 93-97.

77. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание / Б.А. Шендеров. - М., 1998. - Т. 1: Микрофлора человека и животных и её функции. - 288 c.

78. Шибаева, А.В. Изучение роли prevotella intermedia в развитии хронического пародонтита методом полимеразной цепной реакции в реальном времени / А.В. Шибаева, Н.К. Аймадинова, Е.В. Трубникова [и др.] // Вестник Российского государственного медицинского университета. -2015. - № 4. - С. 10-14.

79. Шибаева, А.В. Применение метода пцр в реальном времени для изучения микробиома пародонта у пациентов с сочетанной патологией гастродуоденальной зоны и хроническим пародонтитом / А.В. Шибаева, Р.А.

Айвазова, Д.В. Ребриков [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2016. - Т. 34, № 1. - С. 26-30.

80. Юдина, Н.А. Взаимосвязь заболеваний периодонта и ревматоидного артрита / Н.А. Юдина, С.А. Костюк, Н.А. Мартусевич, О.С. Полуян // Медицинские новости. - 2013. - № 8 (227). - С. 72-76.

81. Янушевич, О.О. Исследование aggregatibacter actinomycetemcomitans и комплекса T reponema denticola / T anerella forsythensis в качестве этиологического фактора хронического пародонтита методами количественной ПЦР / О.О. Янушевич, Р.А. Айвазова, А.В. Шибаева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2015. - Т. 160, № 10. - С. 502-504.

82. Янушевич, О.О. ПЦР в реальном времени в комплексной диагностике сочетанной патологии пародонта и гастродуоденальной зоны / О.О. Янушевич, И.В. Маев, Р.А. Айвазова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 9. - С. 4-7.

83. Янушевич, Р.А. Использование комплексной пцр-диагностики в обследовании пациентов с сочетанной патологией гастродуоденальной зоны и пародонта / О.О. Янушевич, Р.А. Айвазова, А.В. Шибаева [и др.] // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 4851.

84. A consortium of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Streptococcus parasanguinis, and Filifactor alocis is present in sites prior to bone loss in a longitudinal study of localized aggressive periodontitis / D.H. Fine, K. Markowitz, K. Fairlie [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2013. - Vol. 51, № 9. - P. 2850-61.

85. A putative tetr regulator is involved in nitric oxide stress resistance in porphyromonas gingivalis / M.-C. Boutrin, C. Wang, W. Aruni [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2016. - Vol. 31, № 4. - P. 340-353.

86. Aberg, C.H. Aggregatibacter actinomycetemcomitans: virulence of its leukotoxin and association with aggressive periodontitis / C.H. Aberg, P. Kelk, A. Johansson // Virulence. - 2015. - Vol. 6, № 3. - P. 188-95.

87. Active invasion of oral and aortic tissues by Porphyromonas gingivalis in mice causally links periodontitis and atherosclerosis / I.M. Velsko, S.S. Chukkapalli, M.F. Rivera [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. e97811.

88. Aggregatibacter actinomycetemcomitans infection enhances apoptosis in vivo through a caspase-3-dependent mechanism in experimental periodontitis / J. Kang, B. de Brito Bezerra, S. Pacios [et al.] // Infect. Immun. - 2012. - Vol. 80, № 6. - P. 2247-56.

89. Aggregatibacter actinomycetemcomitans leukotoxin induces cytosol acidification in lfa-1 expressing immune cells / N. Balashova, E.T. Lally, A. Dhingra [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2016. - Vol. 31, № 1. - P. 106-114.

90. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes and DGGE subtypes in Thai adults with chronic periodontitis / N. Pahumunto, P. Ruangsri, M. Wongsuwanlert [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2015. - Vol. 60, № 12. - P. 1789-96.

91. Alzoman, H.A. Effect of gallium aluminium arsenide diode laser therapy on Porphyromonas gingivalis in chronic periodontitis: a randomized controlled trial / H.A. Alzoman, H.M. Diab // Int. J. Dent. Hyg. - 2016. - Vol. 14, № 4. - P. 261-266.

92. Analysis of serum IgG titers to Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotype c in aggressive periodontitis patients / X.H. Feng, L. Zhang, L. Xu [et al.] // Beijing Da Xue Xue Bao. - 2015. - Vol. 47, № 5. - P. 820-4.

93. Anion inhibition study of the P-class carbonic anhydrase (pgicab) from the oral pathogen porphyromonas gingivalis / D. Vullo, A. Scozzafava, S. Del Prete [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Letters. - 2014. - Vol. 24, № 18. - P. 44024406.

94. Antimicrobial activity against periodontopathogenic bacteria, antioxidant and cytotoxic effects of various extracts from endemic thermopsis turcica / E.B. Bali, L. A?ik, M. Vural [et al.] // Asian Pac. J. Trop. Biomed. - 2014.

- Vol. 4, № 7. - P. 505-514.

95. Appelbaum, H.C. Transductional analysis of nonmotile mutans in Proteus mirabilis / H.C. Appelbaum, O.W. Prozecky // J. Gen. Microbiol. - 1973. -Vol. 77, № 1. - P. 89-97.

96. Ardila, C.M. Association of Porphyromonas gingivalis with high levels of stress-induced hormone cortisol in chronic periodontitis patients / C.M. Ardila, I.C. Guzmán // J. Investig. Clin. Dent. - 2016. - Vol. 7, № 4. - P. 361-367.

97. Ardila, C.M. Benefits of adjunctive moxifloxacin in generalized aggressive periodontitis: a subgroup analyses in Aggregatibacter actinomycetemcomitans-positive/negative patients from a clinical trial / C.M. Ardila, I.C. Guzmán // J. Investig. Clin. Dent. - 2017. - Vol. 8, № 2. doi: 10.1111/jicd. 12197.

98. Ardila, C.M. High levels of Porphyromonas gingivalis-induced immunoglobulin G2 are associated with lower high-density lipoprotein levels in chronic periodontitis / C.M. Ardila, I.C. Guzmán // J. Investig. Clin. Dent. - 2016.

- Vol. 7, № 4. - P. 368-375.

99. Are there specific benefits of amoxicillin plus metronidazole in Aggregatibacter actinomycetemcomitans-associated periodontitis? Double-masked, randomized clinical trial of efficacy and safety / A. Mombelli, N. Cionca, A. Almaghlouth [et al.] // J. Periodontol. - 2013. - Vol. 84, № 6. - P. 715-24.

100. Association between Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in subgingival plaque and clinical parameters, in Argentine patients with aggressive periodontitis / G.A. Sánchez, A.B. Acquier, A. De Couto [et al.] // Microb. Pathog. - 2015. - Vol. 82. - P. 31-6.

101. Association of the invasion ability of Porphyromonas gingivalis with the severity of periodontitis / K.J. Baek, S. Ji, Y.C. Kim, Y. Choi // Virulence. -2015. - Vol. 6, № 3. - P. 274-81.

102. Bayakmetova, A.A. Research periodontal microflora of periodontal pockets with periodontitis molecular genetic methods / A.A. Bayakmetova, A.A. Ekesheva, V.R. Dolgikh // Int. Sci. Pract. Conf. World Sci. - 2016. - Vol. 3, № 5 (9). - P. 43-46.

103. Biochemical characterization of recombinant P-carbonic anhydrase (pgicab) identified in the genome of the oral pathogenic bacterium porphyromonas gingivalis / S. Del Prete, V. De Luca, C. Capasso [et al.] // J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. - 2015. - . 30. № 3. C. 366-370.

104. Bioinformatics analysis of macrophages exposed to porphyromonas gingivalis: implications in acute vs. chronic infections / W.-H. Yu, H. Hu, Y. Xia [et al.] // Plos one. - 2010. - Vol. 5, № 12. - P. e15613.

105. Capasso, C. An overview of the carbonic anhydrases from two pathogens of the oral cavity: streptococcus mutans and porphyromonas gingivalis / C. Capasso, C.T. Supuran // Curr. Top. Med. Chem. - 2016. - Vol. 16, № 21. - P. 2359-2368.

106. Characterization and serotype distribution of Aggregatibacter actinomycetemcomitans isolated from a population of periodontitis patients in Spain / M. Minguez, X. Pousa, D. Herrera [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2014. - Vol. 59, № 12. - P. 1359-67.

107. Characterization of A. actinomycetemcomitans strains in subgingival samples from periodontitis subjects in Morocco / M. Minguez, O.K. Ennibi, X. Pousa [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2016. - Vol. 20, № 7. - P. 1809-18.

108. Characterization of Aggregatibacter actinomycetemcomitans strains in periodontitis patients in Germany / H. Jentsch, G. Cachovan, A. Guentsch [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2012. - Vol. 16, № 6. - P. 1589-97.

109. Characterization of extracellular polymeric matrix, and treatment of fusobacterium nucleatum and porphyromonas gingivalis biofilms with dnase i and proteinase k / M.M.A. Mohammed, A.H. Nerland, V. Bakken, M. Al-Haroni // J. Oral Microbiol. - 2013. - Vol. 5, № 2013. - P. 20015.

110. Clinical and microbiological effects of levofloxacin in the treatment of Aggregatibacter actinomycetemcomitans-associated periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial / A.R. Pradeep, S.P. Singh, S.S. Martande [et al.] // J. Int. Acad. Periodontol. - 2014. - Vol. 16, № 3. - P. 67-77.

111. Clinical and microbiological effects of systemic azithromycin in adjunct to nonsurgical periodontal therapy in treatment of Aggregatibacter actinomycetemcomitans associated periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial / S.S. Martande, A.R. Pradeep, S.P. Singh [et al.] // J. Investig. Clin. Dent. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 72-80.

112. Comparative genomics of the genus porphyromonas identifies adaptations for heme synthesis within the prevalent canine oral species porphyromonas cangingivalis / C. O'Flynn, O. Deusch, C. Wallis [et al.] // Gen. Biol. Evolution. - 2015. - Vol. 7, № 12. - P. 3397-3413.

113. Comparison of fusobacterium nucleatum and porphyromonas gingivalis lipopolysaccharides clinically isolated from root canal infection in the induction of pro-inflammatory cytokines secretion / F.C. Martinho, L.M.M. Nobrega, M.S. Endo [et al.] // Brazil. Dent. J. - 2016. - Vol. 27, № 2. - P. 202-207.

114. CXCR4 signaling in macrophages contributes to periodontal mechanical hypersensitivity in Porphyromonas gingivalis-induced periodontitis in mice / H. Nagashima, M. Shinoda, K. Honda [et al.] // Mol. Pain. - 2017. - Vol. 13. - P. 1744806916689269. doi: 10.1177/1744806916689269.

115. Darveau, R.P. Porphyromonas gingivalis neutrophil manipulation: risk factor for periodontitis? / R.P. Darveau // Trends Microbiol. - 2014. - Vol. 22, № 8. - P. 428-9.

116. Differences in immune response to porphyromonas gingivalis / L.M. Tebloeva, Z.E. Revazova, L.A. Dmitrieva [et al.] // J. Contemp. Dent. Practice. -2014. - Vol. 15, № 5. - P. 573-575.

117. Differential response of porphyromonas gingivalis to varying levels and duration of hydrogen peroxide-induced oxidative stress / R.M.E. McKenzie,

W. Aruni, Y. Dou [et al.] // Microbiology. - 2012. - Vol. 158, № 10. - P. 24652479.

118. DNA from porphyromonas gingivalis and tannerella forsythia induce cytokine production in human monocytic cell lines / S.E. Sahingur, X.-J. Xia, S. Alamgir [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 123-135.

119. Effect of Aggregatibacter actinomycetemcomitans from Aggressive Periodontitis patients on Streptococcus mutans / A. Kozlovsky, A. Wolff, M. Saminsky [et al.] // Oral Dis. - 2015. - Vol. 21, № 8. - P. 955-61.

120. Effect of alendronate on the progression of periodontitis induced by Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum: a study in rats / C.L. Storrer, T.M. Deliberador, A.F. Giovanini [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2016. -Vol. 20, № 9. - P. 2565-2573.

121. Effects of micro-amounts of porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide on rabbit inflammatory immune response and development of atherosclerosis / G. Lin, X. Shi, S. Chen [et al.] // J. Periodont. Res. - 2015. - Vol. 50, № 3. - P. 356-362.

122. Efficacy and safety of adjunctive local moxifloxacin delivery in the treatment of periodontitis / T.F. Flemmig, J. Yamamoto, G. Petersilka [et al.] // J. Periodontol. - 2011. - Vol. 82, № 1. - P. 96-105.

123. Elevated microrna-128 in periodontitis mitigates tumor necrosis factor-a response via p38 signaling pathway in macrophages / H.S. Na, M.H. Park, Y.R. Song [et al.] // J. Periodontol. - 2016. - Vol. 87, № 9. - P. e173-e182.

124. Essential role of jak/stat pathway in the induction of cell cycle arrest in macrophages infected with periodontopathic bacterium aggregatibacter actinomycetemcomitans / T. Okinaga, W. Ariyoshi, T. Nishihara, S. Akifusa // Med. Microbiol. Immunol. - 2013. - Vol. 202, № 2. - P. 167-174.

125. Experimental arthritis exacerbates Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced periodontitis in mice / C.M. Queiroz-Junior, M.F. Madeira, F.M. Coelho [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol. 39, № 7. - P. 608-16.

126. Expression of anti-Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase immunoglobulin G and peptidylarginine deiminase-4 in patients with rheumatoid arthritis and periodontitis / A. Shimada, T. Kobayashi, S. Ito [et al.] // J. Periodont. Res. - 2016. - Vol. 51, № 1. - P. 103-11.

127. Extract from Rumex acetosa L. for prophylaxis of periodontitis: inhibition of bacterial in vitro adhesion and of gingipains of Porphyromonas gingivalis by epicatechin-3-O-(4p^8)-epicatechin-3-O-gallate (procyanidin-B2-Di-gallate) / J. Schmuch, S. Beckert, S. Brandt [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. e0120130.

128. Frequency of periodontal pathogens in equivalent peri-implant and periodontal clinical statuses / S.C. Cortelli, J.R. Cortelli, D.R. Aquino [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2013. - Vol. 58, № 1. - P. 67-74.

129. Genetic constructions, hyperexpressing recombinant fragments of cytolethal distending toxin of aggregatibacter actinomycetemcomitans / E. Vertieva, M. Kobozev, D. Tartakovskaya [et al.] // World J. Microbiol. Biotechnol.

- 2011. - Vol. 27, № 5. - P. 1189-1196.

130. GM-CSF and uPA are required for Porphyromonas gingivalis-induced alveolar bone loss in a mouse periodontitis model / R.S. Lam, N.M. O'Brien-Simpson, J.A. Hamilton [et al.] // Immunol. Cell Biol. - 2015. - Vol. 93, № 8. - P. 705-15.

131. Hashizume, T. Porphyromonas gingivalisstimulates monocyte adhesion to human umbilical vein endothelial cells / T. Hashizume, T. Kurita-Ochiai, M. Yamamoto // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2011. - Vol. 62, № 1.

- P. 57-65.

132. Haubek, D. Pathogenicity of the highly leukotoxic JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and its geographic dissemination and role in aggressive periodontitis / D. Haubek, A. Johansson // J. Oral Microbiol. - 2014.

- № 6. doi: 10.3402/jom.v6.23980.

133. Haubek, D. The highly leukotoxic JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans: evolutionary aspects, epidemiology and etiological role

in aggressive periodontitis / D. Haubek // APMIS Suppl. - 2010. - № 130. - P. 153.

134. High-resolution taxonomic profiling of the subgingival microbiome for biomarker discovery and periodontitis diagnosis / S.P. Szafranski, J. Tomasch, H. Sztajer [et al.] // Appl. Environm. Microbiol. - 2015. - Vol. 81, № 3. - P. 10471058.

135. Host susceptibility to periodontitis: mapping murine genomic regions / A. Shusterman, E.I. Weiss, Y. Houri-Haddad [et al.] // J. Dent. Res. - 2013. - Vol. 92, № 5. - P. 438-443.

136. In Situ Anabolic Activity of Periodontal Pathogens Porphyromonas gingivalis and Filifactor alocis in Chronic Periodontitis / R. Spooner, K.M. Weigel, P.L. Harrison [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - № 6. - P. 33638.

137. In situ visualization of plasma cells producing antibodies reactive to Porphyromonas gingivalis in periodontitis: the application of the enzyme-labeled antigen method / Y. Mizutani, S. Tsuge, H. Takeda [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2014. - Vol. 29, № 4. - P. 156-73.

138. In Vivo Inhibition of Porphyromonas gingivalis Growth and Prevention of Periodontitis With Quorum-Sensing Inhibitors / Y.J. Cho, H.Y. Song, H. Ben Amara [et al.] // J. Periodontol. - 2016. - Vol. 87, № 9. - P. 107582.

139. Inflammatory bone loss in experimental periodontitis induced by Aggregatibacter actinomycetemcomitans in interleukin-1 receptor antagonist knockout mice / A. Izawa, Y. Ishihara, H. Mizutani [et al.] // Infect. Immun. -2014. - Vol. 82, № 5. - P. 1904-13.

140. Inverse Association of Plasma IgG Antibody to Aggregatibacter actinomycetemcomitans and High C-Reactive Protein Levels in Patients with Metabolic Syndrome and Periodontitis / S. Thanakun, S. Pornprasertsuk-Damrongsri, M. Gokyu [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. e0148638.

141. Jeffries, C.D. Rapid metod for determining the activity of microorganisms on nuclear acids / C.D. Jeffries, D.F. Holtman, D.G. Gus // J. Bacteriol. - 1957. - Vol. 73, № 4. - P. 590-591.

142. Jorth, P. Characterization of a novel riboswitch-regulated lysine transporter in aggregatibacter actinomycetemcomitans / P. Jorth, M. Whiteley // J. Bacteriol. - 2010. - Vol. 192, № 23. - P. 6240-6250.

143. Leukotoxicity of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in generalized aggressive periodontitis in Brazilians and their family members / V.R. Silveira, M.V. Nogueira, N.A. Nogueira [et al.] // J. Appl. Oral Sci. - 2013. - Vol. 21, № 5. - P. 430-6.

144. Löhr, G. Inhibition of in vitro adhesion and virulence of Porphyromonas gingivalis by aqueous extract and polysaccharides from Rhododendron ferrugineum L. A new way for prophylaxis of periodontitis? / G. Löhr, T. Beikler, A. Hensel // Fitoterapia. - 2015. - Vol. 107. - P. 105-13.

145. Loop-mediated isothermal amplification combined with PCR and immunohistochemistry for detecting Porphyromonas gingivalis in periapical periodontitis / T. Kitano, Y. Mikami, T. Iwase [et al.] // J. Oral Sci. - 2016. - Vol. 58, № 2. - P. 163-9.

146. LPS from P. gingivalis and hypoxia increases oxidative stress in periodontal ligament fibroblasts and contributes to periodontitis / L. Gölz, S. Memmert, B. Rath-Deschner [et al.] // Mediator. Inflamm. - 2014. - Vol. 2014. -P. 986264.

147. Mangiferin ameliorates Porphyromonas gingivalis-induced experimental periodontitis by inhibiting phosphorylation of nuclear factor-KB and Janus kinase 1-signal transducer and activator of transcription signaling pathways / H. Li, Q. Wang, Y. Ding [et al.] // J. Periodont. Res. - 2017. - Vol. 52, № 1. - P. 1-7.

148. Manipulation of necroptosis by Porphyromonas gingivalis in periodontitis development / X. Ke, L. Lei, H. Li [et al.] // Mol. Immunol. - 2016. -Vol. 77. - P. 8-13.

149. Microbiological and immunological characteristics of young Moroccan patients with aggressive periodontitis with and without detectable Aggregatibacter actinomycetemcomitans JP2 infection / M. Rylev, M. Bek-Thomsen, J. Reinholdt [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 35-51.

150. Mitochondrial dysfunction promoted by porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide as a possible link between cardiovascular disease and periodontitis / P. Bullon, J.M. Morillo, M.D. Cordero [et al.] // Free Rad. Biol. Med. - 2011. - Vol. 50, № 10. - P. 1336-1343.

151. Moon, J.-H. Microarray analysis of the transcriptional responses of porphyromonas gingivalis to polyphosphate / J.-H. Moon, J.-H. Lee, J.-Y. Lee // BMC Microbiol. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 218.

152. Mucosal Langerhans Cells Promote Differentiation of Th17 Cells in a Murine Model of Periodontitis but Are Not Required for Porphyromonas gingivalis-Driven Alveolar Bone Destruction / P.D. Bittner-Eddy, L.A. Fischer, D.H. Kaplan [et al.] // J. Immunol. - 2016. - Vol. 197, № 4. - P. 1435-46.

153. NADPH Oxidase Contributes to Resistance against Aggregatibacter actinomycetemcomitans-Induced Periodontitis in Mice / A. Bast, H. Kubis, B. Holtfreter [et al.] // Infect. Immun. - 2017. - Vol. 85, № 2. - P. pii: e00849-16.

154. Nitric oxide stress resistance in porphyromonas gingivalis is mediated by a putative hydroxylamine reductase / M.C. Boutrin, W. Aruni, H.M. Fletcher [et al.] // J. Bacteriol. - 2012. - Vol. 194, № 6. - P. 1582-1592.

155. No association between A actinomycetemcomitans or P gingivalis and chronic or aggressive periodontitis diagnosis / L. Nibali, F. D'Aiuto, D. Ready [et al.] // Quint. Int. - 2012. - Vol. 43, № 3. - P. 247-54.

156. Occurrence and serotype distribution of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in subjects without periodontitis in Turkey / B. Dogan, J. Chen, S.Y. Qiftlikli [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2016. - Vol. 61. - P. 125-9.

157. Occurrence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in Indian chronic periodontitis patients and periodontally healthy adults / V.M. Joshi, K.G.

Bhat, M.S. Kugaji, P.S. Ingalgi // J. Indian Soc. Periodontol. - 2016. - Vol. 20, № 2. - P. 141-4.

158. Occurrence of porphyromonas gingivalis and its antibacterial susceptibility to metronidazole and tetracycline in patients with chronic periodontitis / F. Gamboa, A. Acosta, D.A. Garcia [et al.] // Acta Odontol. Latinoam. - 2014. - Vol. 27, № 3. - P. 137-44.

159. Olsen, I. Modulation of inflammasome activity by Porphyromonas gingivalis in periodontitis and associated systemic diseases / I. Olsen, Ö. Yilmaz // J. Oral Microbiol. - 2016. - № 8. - P. 30385.

160. Oxantel disrupts polymicrobial biofilm development of periodontal pathogens / S. Dashper, N. O'Brien-Simpson, S.W. Liu [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2014. - Vol. 58, № 1. - P. 378-385.

161. Oxidative stress resistance in porphyromonas gingivalis / L.G. Henry, R.M.E. McKenzie, A. Robles, H.M. Fletcher // Future Microbiol. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. 497-512.

162. Park, S.-N. Development of porphyromonas gingivalis-specific quantitative real-time pcr primers based on the nucleotide sequence of rpob / S.-N. Park, J.-K. Kook, J.-Y. Park // J. Microbiol. - 2011. - Vol. 49, № 2. - P. 315-319.

163. Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis / J.U. Scher, Y. Buischi, M. Attur [et al.] // Arthrit. Rheum. - 2012. - Vol. 64, № 10. - P. 3083-3094.

164. Periodontal pathogen aggregatibacter actinomycetemcomitans lps induces mitochondria-dependent-apoptosis in human placental trophoblasts / Y. Li, Y. Shibata, L. Zhang [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 11-19.

165. Periodontitis and Porphyromonas gingivalis in preclinical stage of arthritis patients / M. Hashimoto, T. Yamazaki, M. Hamaguchi [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. e0122121.

166. Periodontitis induced by <i>Porphyromonas gingivalis</i> drives periodontal microbiota dysbiosis and insulin resistance via an impaired adaptive

immune response / V. Blasco-Baque, L. Garidou, C. Pomié [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 5. - P. 872-885.

167. Periodontitis-associated pathogens P. gingivalis and A. actinomycetemcomitans activate human CD14(+) monocytes leading to enhanced Th17/IL-17 responses / W.C. Cheng, S.D. van Asten, L.A. Burns [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2016. - Vol. 46, № 9. - P. 2211-21.

168. Persistence of Porphyromonas gingivalis is a negative predictor in patients with moderate to severe periodontitis after nonsurgical periodontal therapy / S. Eick, A. Mathey, K. Vollroth [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2017. - Vol. 21, № 2. - P. 665-674.

169. Porphyromonas gingivalis antigenic determinants—potential targets for the vaccine development against periodontitis / V. Grover, A. Kapoor, R. Malhotra, G. Kaur // Infect. Disord. Drug Targets. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 113.

170. Porphyromonas gingivalis causing brain abscess in patient with recurrent periodontitis / J. Rae Yoo, S. Taek Heo, M. Kim [et al.] //Anaerobe.-2016. - Vol. 39.- P. 165-7.

171. Porphyromonas gingivalis FimA genotype distribution among periodontitis patients with type 2 diabetes / B.T. Yang, J.L. Xu, L. He [et al.] // Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2016. - Vol. 51, № 1. - P. 20-4.

172. Porphyromonas gingivalis infection increases osteoclastic bone resorption and osteoblastic bone formation in a periodontitis mouse model / W. Zhang, J. Ju, T. Rigney, G. Tribble // BMC Oral Health. - 2014. - Vol. 14. - P. 89.

173. Porphyromonas gingivalis periodontal infection and its putative links with Alzheimer's disease / S.K. Singhrao, A. Harding, S. Poole [et al.] // Mediator. Inflam. - 2015. - Vol. 2015. - P. 137357.

174. Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, and Treponema denticola / Prevotella intermedia Co-Infection Are Associated with Severe Periodontitis in a Thai Population / K. Torrungruang, S. Jitpakdeebordin,

O. Charatkulangkun, Y. Gleebbua // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. e0136646.

175. Porphyromonas gingivalis-induced production of reactive oxygen species, tumor necrosis factor-a, interleukin-6, CXCL8 and CCL2 by neutrophils from localized aggressive periodontitis and healthy donors: modulating actions of red blood cells and resolvin E1 / C. Damgaard, A. Kantarci, P. Holmstrup [et al.] // J. Periodont. Res. - 2017. - Vol. 52, № 2. - P. 246-254.

176. Prevalence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in Sudanese patients with aggressive periodontitis: a case-control study / A. Elamin, J.M. Albandar, K. Poulsen [et al.] // J. Periodont. Res. - 2011. - Vol. 46, № 3. - P. 28591.

177. Prevalence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in Japanese patients with generalized chronic and aggressive periodontitis / S. Tomita, A. Komiya-Ito, K. Imamura [et al.] // Microb. Pathog. - 2013. - № 61-62. - P. 11-5.

178. Putative periodontal pathogens in the subgingival plaque of Sudanese subjects with aggressive periodontitis / N.T. Hashim, G.J. Linden, L. Winning [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2017. - Vol. 81. - P. 97-102.

179. Quantification of <i>Porphyromonas gingivalis</i> in chronic periodontitis patients associated with diabetes mellitus using real-time polymerase chain reaction / G.V. Padmalatha, R.M. Bavle, G.V. Satyakiran [et al.] // J. Oral Maxillofac. Pathol. - 2016. - Vol. 20, № 3. - P. 413-418.

180. Quantitative discrimination of Aggregatibacter actinomycetemcomitans highly leukotoxic JP2 clone from non-JP2 clones in diagnosis of aggressive periodontitis / A. Yoshida, O.K. Ennibi, H. Miyazaki [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2012. - № 12. - P. 253.

181. Role of Porphyromonas gingivalis HmuY in Immunopathogenesis of Chronic Periodontitis / P.C. Carvalho-Filho, I.S. Gomes-Filho, R. Meyer [et al.] // Mediator. Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - P. 7465852.

182. Serum antibody to Porphyromonas gingivalis and periodontitis progression: the Hisayama Study / K. Takeuchi, M. Furuta, T. Takeshita [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2015. doi: 10.1111/jcpe.12431.

183. Single nucleotide polymorphisms in interleukin-1gene cluster and subgingival colonization with Aggregatibacter actinomycetemcomitans in patients with aggressive periodontitis / S. Schulz, J.M. Stein, W. Altermann [et al.] // Hum. Immunol. - 2011. - Vol. 72, № 10. - P. 940-6.

184. Stability of the jp2 clone of aggregatibacter actinomycetemcomitans / D. Haubek, O.-K. Ennibi, S. Poulsen, K. Poulsen // J. Dent. Res. - 2009. - Vol. 88, № 9. - P. 856-860.

185. Structure and mechanism of cysteine peptidase gingipain K (Kgp), a major virulence factor of Porphyromonas gingivalis in periodontitis / I. de Diego, F. Veillard, M.N. Sztukowska [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 46. -P. 32291-302.

186. Systemic Aggregatibacter actinomycetemcomitans Leukotoxin-Neutralizing Antibodies in Periodontitis / A. Johansson, K. Buhlin, T. Sorsa, P.J. Pussinen // J. Periodontol. - 2017. - Vol. 88, № 1. - P. 122-129.

187. Szkaradkiewicz, A.K. Opposite effect of supernatants from selected periopathogens and oral lactobacilli cultures on atp levels in human gingival fibroblasts / A.K. Szkaradkiewicz, T.M. Karpinski, A. Zeidler // New Microbiol. -2014. - Vol. 37, № 4. - P. 509-516.

188. T helper cells from aggressive periodontitis patients produce higher levels of interleukin-1 beta and interleukin-6 in interaction with Porphyromonas gingivalis / J.R. Gonzales, S. Groeger, A. Johansson, J. Meyle // Clin. Oral Investig. - 2014. - Vol. 18, № 7. - P. 1835-43.

189. Tang, G. Glycosylation of the collagen adhesin emaa of aggregatibacter actinomycetemcomitans is dependent upon the lipopolysaccharide biosynthetic pathway / G. Tang, K.P. Mintz // J. Bacteriol. - 2010. - Vol. 192, № 5. - P. 1395-1404.

190. Thanakun, S. Effect of Periodontitis on Adiponectin, C-Reactive Protein, and Immunoglobulin G Against Porphyromonas gingivalis in Thai People With Overweight or Obese Status / S. Thanakun, Y. Izumi // J. Periodontol. -2016. - Vol. 87, № 5. - P. 566-76.

191. The highly leukotoxic JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in localized and generalized forms of aggressive periodontitis / O.K. Ennibi, L. Benrachadi, A. Bouziane [et al.] // Acta Odontol. Scand. - 2012. - Vol. 70, № 4. - P. 318-22.

192. The JP2 genotype of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and marginal periodontitis in the mixed dentition / A.B. Jensen, O.K. Ennibi, Z. Ismaili [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2016. - Vol. 43, № 1. - P. 19-25.

193. The Proteolytic Activity of Porphyromonas gingivalis Is Critical in a Murine Model of Periodontitis / K. Jin Baek, Y.S. Choi, C.K. Kang, Y. Choi // J. Periodontol. - 2017. - Vol. 88, № 2. - P. 218-224.

194. Virulence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes and DGGE subtypes isolated from chronic adult periodontitis in Thailand / N. Pahumunto, P. Ruangsri, M. Wongsuwanlert [et al.] // Anaerobe. - 2015. - Vol. 36. - P. 60-4.

195. Wang, X. Prevalence and distribution of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and its cdtB gene in subgingival plaque of Chinese periodontitis patients / X. Wang, L. Li, M. Yang [et al.] // BMC Oral Health. -2014. - Vol. 14. - P. 37.