Способы повышения коррозионной стойкости оборудования в производстве антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.03, кандидат технических наук Фирсова, Наталья Викторовна

• Фирсова, Наталья Викторовна
• кандидат технических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат технических наук Фирсова, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

1. АНАЛИЗ КОРРОЗИОННЫХ ПРОБЛЕМ ОТРАСЛИ.

1.1. Требования, предъявляемые к производству лекарственных средств.

1.2. Анализ особенностей технологических процессов получения антибиотиков, влияющих на коррозионную стойкость оборудования.

1.2.1. Особенности процессов биосинтеза антибиотиков.

1.2.2. Особенности процессов выделения и химической очистки антибиотиков.

1.2.3. Особенности процессов химического синтеза и трансформации антибиотиков.

1.3. Коррозионные потери на предприятиях отрасли.

Выводы по главе

2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ВНЕШНИХ И ВНУТРЕННИХ ФАКТОРОВ НА МЕХАНИЗМ ЛОКАЛЬНОЙ КОРРОЗИИ МЕТАЛЛОВ.

2.1. Механизм питтингообразования и факторы, влияющие на него.

2.1.1. Влияние движения среды на питтинговую коррозию металлов.

2.1.2. Влияние температуры на возникновение и развитие питтингов.

2.1.3. Влияние теплопередачи на питтинговую коррозию металлов.

2.2. Механизм щелевой коррозии и факторы, 52 влияющие на нее.

2.2.1. Влияние состава среды на щелевую коррозию.

2.2.2. Влияние состава стали на щелевую коррозию.

2.2.3. Влияние движения агрессивной среды на щелевую коррозию.

2.2.4. Влияние температуры на щелевую коррозию нержавеющих сталей.

2.3. Механизм межкристаллитной коррозии.

Выводы по главе

3. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

3.1. Объекты исследования.

3.2. Методика исследования коррозионной стойкости нержавеющих сталей в процессах химического синтеза полусинтетических антибиотиков.

3.3. Методика исследования коррозионной стойкости неметаллических материалов в производстве полусинтетических антибиотиков.

3.4. Методика оценки влияния продуктов коррозии на токсичность промышленных стоков в производстве антибиотиков.

3.4.1. Методика биоиндикации коррозионных процессов.

3.4.2. Методика химического анализа.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Результаты исследования коррозионной стойкости нержавеющих сталей в процессах химического синтеза полусинтетических антибиотиков.

4.2. Результаты исследования химической стойкости неметаллических материалов.

4.3. Результаты исследования влияния коррозионных процессов на токсичность промышленных стоков производства антибиотиков.

4.3.1. Результаты биотестирования.

4.3.2. Результаты химического анализа.

4.4. Результаты исследования влияния конструкционных особенностей ферментационного оборудования на коррозионные процессы.

Выводы по главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Способы повышения коррозионной стойкости оборудования в производстве антибиотиков»

Борьба с коррозией оборудования в производстве антибиотиков является актуальной задачей, потому что попадание продуктов коррозии в лекарственные препараты недопустимо. Это обусловлено как высокой токсичностью примесей ряда металлов, представляющих непосредственную угрозу здоровью человека, так и способностью некоторых из них катализировать процессы разложения многих лекарственных веществ.

Применение ингибирования и неметаллических покрытий для защиты оборудования от коррозии в производстве антибиотиков затруднено по причине опасности внесения в реакционную массу реагентов, способных изменять направление синтеза и загрязнять субстанции. Использование электрохимических способов защиты оборудования в отрасли также затруднено из-за периодичности протекающих процессов и изменения реологических свойств реакционных сред во время синтеза.

Поэтому в настоящее время основным методом защиты оборудования от коррозии в отрасли является применение коррозионно-стойких материалов, при этом выбор их строго ограничен перечнем материалов, разрешенных к использованию в медицинской промышленности. В связи с этим защита оборудования от коррозии в отрасли должна осуществляться, главным образом, на стадии проектирования технологических процессов, путем выбора оптимальных коррозионно-стойких конструкционных материалов и условий их эксплуатации, обеспечивающих высокую коррозионную стойкость оборудования.

Настоящая работа посвящена исследованию закономерностей коррозионного поведения конструкционных материалов в производстве антибиотиков и разработке конструкторских и технологических способов повышения коррозионной стойкости оборудования отрасли.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи: проанализированы особенности технологических процессов получения антибиотиков, влияющих на коррозионную стойкость оборудования на всех этапах производства; проведено обследование оборудования на 11 предприятиях отрасли и выявлен характер его коррозионного повреждения; исследовано коррозионное поведение конструкционных материалов в технологических средах производства р-лактамных антибиотиков и влияние продуктов коррозии на качество лекарственных субстанций; исследованы технологические режимы работы оборудования для выбора оптимальных, с точки зрения противокоррозионной защиты, гидродинамических условий проведения процессов; исследованы конструкционные особенности ферментационного оборудования и предложена рациональная конструкция их внутренних устройств, позволяющая изменить гидродинамическую обстановку в аппарате и уменьшить вероятность коррозионных повреждений оборудования; предложена методика биотестирования, позволяющая на ранних стадиях выявлять наличие коррозионных процессов в оборудовании.

В работе использовались теоретические и экспериментальные методы исследования. Теоретические исследования проводились на основе обобщенного анализа процессов коррозии и базировались на теории вероятностей, математической статистике, теории оптимизации и планирования эксперимента. Экспериментальные исследования проводились физическими (макро- и микроанализ), физико-химическими (колориметрия, тонкослойная и газожидкостная хроматография, спектрофотометрия, абсорбционная спектроскопия), химическими (титрометрия, перманганатометрия, весовой анализ), электрохимическими (потенциометрия, гальванометрия) и микробиологическими методами (биотестирование на микроорганизмах).

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. На основании исследований закономерностей коррозионного поведения конструкционных материалов в реакционных средах производства полусинтетических антибиотиков установлены конструкционные и технологические факторы, влияющие на коррозионную стойкость оборудования отрасли.

2. Получены зависимости по влиянию различных конструкционных материалов и гидродинамических условий проведения процессов на качество получаемых лекарственных веществ.

3. Впервые для ранней индикации коррозионных процессов, протекающих в оборудовании производства антибиотиков, предложена методика биологического тестирования.

Практическое значение работы состоит в следующем:

1. Впервые получены данные по коррозионной стойкости металлических и неметаллических материалов в технологических средах производства (3-лактамных антибиотиков.

2. На основании комплексного анализа геометрических характеристик ферментационного оборудования предложены рациональные конструкции внутренних устройств аппаратов, позволяющие поддерживать оптимальные температурные и гидродинамические условия и исключать образование застойных зон, способствующих возникновению локальной коррозии.

Полученные в работе данные:

- использованы в виде рекомендаций предприятиям отрасли по способам повышения коррозионной стойкости действующего оборудования;

- внедрены на ОАО «Биосинтез» при выборе неметаллических конструкционных материалов;

- внедрены на ГУП Дрожжевой завод «Пензенский» для оптимизации процессов в биохимических реакторах;

- внедрены на ОАО «Пензаспиртпром» при выборе технологического оборудования;

- использованы ПФВНИИА при разработке рекомендаций по методам утилизации промышленных стоков производства антибиотиков.

На защиту выносятся:

- экспериментальные данные по коррозионной стойкости конструкционных материалов в технологических средах производства антибиотиков;

- закономерности коррозионного поведения оборудования в производстве антибиотиков;

- технологические и конструкционные способы повышения коррозионной стойкости оборудования производства антибиотиков;

- методика и результаты биологического тестирования для индикации коррозионных процессов в оборудовании.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Международной научно-практической конференции «Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности и управление рисками» (Пенза, 2004 г.); II Международной научно-практической конференции «Экология: образование, наука, промышленность и здоровье» (Белгород, 2004 г.); Всесоюзной конференции «Наука и производство в решении комплексной проблемы «Антибиотики»» (Москва, 1989 г.); Всесоюзной научно-технической конференции «Охрана окружающей среды на предприятиях медицинской и микробиологической промышленности СССР» (Новопо-лоцк, 1988 г.); Всесоюзной конференции «Микробиологические методы защиты окружающей среды» (Пущино, 1988 г.); Всероссийской конференции «Биоиндикация и биотестирование природных вод» (Ростов-на-Дону, 1986 г.); Всесоюзном совещании «Создание и внедрение малоотходной и безотходной технологии производства антибиотиков» (Москва, 1984 г.); Всесоюзной научно-технической конференции «Комплексные методы повышения надежности и долговечности деталей технологического оборудования» (Пенза, 1992 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье» (Пенза, 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Защитные покрытия в машиностроении и приборостроении» (Пенза, 2005 г.).

Диссертация состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка литературы, приложений и изложена на 165 страницах машинописного текста. Работа содержит 28 рисунков, 14 таблиц, список литературы из 151 наименования.

Заключение диссертации по теме «Технология электрохимических процессов и защита от коррозии», Фирсова, Наталья Викторовна

6. ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного обследования оборудования на предприятиях отрасли выявлен характер его коррозионного повреждения. Определено, что основным видом разрушения оборудования в отрасли является питтинговая коррозия.

2. Анализ технологических процессов позволил выявить особенности технологических процессов получения антибиотиков, влияющие на коррозионную стойкость оборудования на всех этапах производства. К ним относятся: наличие агрессивных ионов в реакционной среде, способствующих локализации коррозионных процессов на поверхности стали; затруднение восстановления пассивной пленки на поверхности оборудования из-за пониженного содержания растворенного кислорода в объеме реакционной среды; подкисление среды в результате жизнедеятельности микроорганизмов; механическое истирание и повреждение пассивной пленки твердой фазой реакционной среды; теплопередача от реакционной среды к стенке аппарата; изменение реологических свойств реакционной среды в процессе синтеза; конструкционные особенности оборудования, способствующие образованию застойных зон.

3. В результате проведенных экспериментальных исследований доказано влияние коррозионных процессов в оборудовании и гидродинамических условий проведения процессов на качество получаемых лекарственных веществ. Получена зависимость количества металлических частиц в готовом лекарственном средстве от величины шероховатости поверхности реактора и способа перемешивания реакционной массы, позволяющая на стадиях проектирования выбирать оптимальные гидродинамические режимы эксплуатации оборудования.

4. Впервые получены данные по коррозионной стойкости нержавеющих сталей и неметаллических материалов в различных технологических средах производства цефалотина, цефалоспорина, цефатоксима и др., которые использованы на предприятиях отрасли при разработке промышленных регламентов на ряд антибиотиков цефалоспориновой группы.

5. Предложена методика биологического тестирования на микроорганизмах, позволяющая на ранних стадиях идентифицировать коррозионные процессы в технологическом оборудовании.

6. На основании комплексного анализа геометрических характеристик ферментационного оборудования предложены рациональные конструкции для внутренних устройств, позволяющие поддерживать оптимальные гидродинамические режимы, исключать образование застойных зон и снизить вероятность возникновения локальной коррозии.

7. Результаты исследований:

- использованы в виде рекомендаций предприятиям отрасли по способам повышения коррозионной стойкости действующего оборудования;

- внедрены на ОАО «Биосинтез» при выборе неметаллических конструкционных материалов;

- внедрены на ГУП Дрожжевой завод «Пензенский» для оптимизации процессов в биохимических реакторах;

- внедрены на ОАО «Пензаспиртпром» при выборе технологического оборудования;

- использованы ПФВНИИА при разработке рекомендаций по методам утилизации промышленных стоков производства антибиотиков.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СПОСОБАМ ПОВЫШЕНИЯ КОРРОЗИОННОЙ СТОЙКОСТИ ОБОРУДОВАНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ АНТИБИОТИКОВ

Для защиты технологического оборудования от коррозии в практике противокоррозионной защиты применяют ингибирование, неметаллические покрытия, электрохимическую защиту, коррозионно-стойкие материалы и сплавы.

Однако особенности отрасли не позволяют в полной мере использовать все перечисленные способы. Так, опасность внесения в реакционную массу химически-активных соединений, способных влиять на направление синтеза? не позволяет применять в отрасли ингибирование, ограниченно используются неметаллические покрытия. Периодичность протекающих процессов изменения реологических свойств реакционных сред не позволяет применять электрохимическую защиту.

Поэтому основным способом защиты оборудования от коррозии в отрасли является выбор коррозионно-стойких материалов и рациональное конструирование оборудования.

Исходя из рассмотренных выше особенностей технологических процессов в отрасли и полученных в работе результатов, рекомендованы следующие меры повышения коррозионной стойкости оборудования на основных этапах получения антибиотиков.

Биологический синтез

Обследование ферментаторов показало, что локальные коррозионные повреждения в них чаще всего наблюдаются в области днища, отражательных перегородок, барботера и змеевиков.

Проведенные нами исследования подтвердили, что на стадии биосинтеза антибиотиков имеется целый ряд причин, способствующих локализации коррозионных процессов: присутствие ионов-активаторов в реакционной среде, наличие застойных зон, изменяющиеся реологические свойства ферментационной среды и др.

Поскольку изменять состав и концентрацию веществ с целью минимизации воздействия ионов-активаторов на коррозионные процессы зачастую не представляется возможным, т.к. одним из определяющих условий эффективности процесса биосинтеза (и всего производства антибиотиков) является сбалансированный компонентный состав субстрата (питательной среды), то одним из перспективных способов повышения коррозионной стойкости оборудования на стадии ферментации является рациональное конструирование внутренних устройств ферментаторов.

Конструкционные особенности ферментаторов связаны с обеспечением необходимых условий технологических режимов: температуры, степени аэрации, скорости движения среды. В настоящее время большинство ферментаторов на заводах отрасли снабжено теплообменными устройствами, распложенными, как правило, вдоль стенок аппарата по всему его объему. Наличие теплового потока от стенок аппарата к реакционной среде и гидродинамические условия проведения процесса в этом случае способствуют локализации коррозионных процессов.

Для предотвращения этого рекомендуются следующие меры:

1. Изменить циркуляцию культуральной жидкости в аппарате. Вместо существующего расположения теплообменных устройств вдоль внутренних стенок аппарата предложено установить их вдоль вала по всему объему. Это разделит аппарат на две зоны (нисходящего и восходящего потоков), в результате чего верхняя и средняя части аппарата будут работать подобно зонам идеального вытеснения (рис. 5.1).

Рис. 5.1. Конструктивная схема ферментатора для культивирования аэробных микроорганизмов: 1 - привод; 2 — вал; 3 — корпус; 4 — секции внутреннего теплообменного устройства; 5 — мешалки; 6 — направляющий элемент; 7 - бар-ботер

2. Рекомендовано диаметр верхних мешалок выбирать большим, чем диаметр нижних мешалок (<1м/0 = 0,4-Ю,5, где ём - диаметр мешалки; О -диаметр аппарата), для обеспечения высокого насосного эффекта и исключения завихрения потока жидкости при рабочей частоте вращения вала. Это позволит увеличить диаметр мешалки без увеличения мощности за счет снижения коэффициента мощности.

3. При разработке профиля верхних мешалок необходимо стремиться к тому, чтобы величина вектора осевой скорости была равномерно распределена по площади потока. Для этого угол наклона лопасти к горизонту должен постепенно изменяться от максимального у ступицы 45-60° до минимального у края лопасти 15-45°.

4. На уровне нижней мешалки предлагается установить направляющий элемент для устранения крупномасштабных турбулентных вихрей за ее лопастью. Это позволит направить жидкость по восходящему потоку практически без потерь за счет столкновения потоков жидкости хаотично двигающихся при турбулентном режиме. Кроме того, это позволит несколько увеличить и зафиксировать объем зоны перемешивания. Изменение расположения внутренних секций теплообменного устройства и установка направляющего элемента позволят уменьшить воронкообразование на поверхности жидкости и исключить применение отражательных перегородок. Это позволит снизить вероятность развития локальных коррозионных процессов.

5. Рекомендовано исключить применение внутренних змеевиков для ферментаторов малой емкости. Это возможно в случае отказа от стерилизации среды в аппарате; при использовании для охлаждения воды с низкой температурой; в ферментаторах с малой тепловой мощностью. Этим достигается улучшение гидродинамической обстановки в ферментаторе, увеличение его полезной емкости, облегчение процесса пассивации поверхности реактора на этапе подготовки аппарата к процессу и устранение застойных зон.

Выделение, химическая очистка, химическая трансформация

Традиционно подбор конструкционных материалов технологического оборудования для производства антибиотиков осуществляется после его технологического расчета и выбора режима работы. Это следует считать принципиально неудачным. Однако, поскольку такой подход еще широко распространен, мы предлагаем следующие рекомендации по рациональному выбору конструкционных материалов для технологических сред производства цефалоспориновых антибиотиков, полученные нами на основании анализа литературных источников, технологических процессов и результатов проведенных экспериментальных исследований (табл. 5.1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Фирсова, Наталья Викторовна, 2005 год

1. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical // Code of Federal Regulations. Vol. 21. Part 210, 211, Washington, 1992.

2. ISO 9000 9004 Standards for guilty systems. International Organization for Standardization. 1984-1990.

3. Good Manufacturing Practice: Guidelines on the validation of manufacturing processes / Annex 6. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations. Thirty- fourth report. 1996.

4. Guide to Validation. Master Plan, Installation and Operation Qualification, Nonsterile Process Validation and Cleaning Validation (PHI/96). PIC, 1996.

5. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. Киев.: Морион, 1999. - 895 с.

6. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: Новая волна, 1998. - 319 с.

7. Государственная фармакопея СССР. X издание. - Вып. 1-2. - М.: Медицина, 1987-1989.

8. ОСТ 42-510-98 Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). — М.: МЗРФ, 1998.

9. Листов С.А. Изучение содержания примесей тяжелых металлов в лекарственных средствах / С.А. Листов, Н.В Петров, А.П. Арзамасцев, С.С Стуловский // Хим.-фарм. журнал, 1990. Т. 24. - № 9. - С. 75-77.

10. Листов С.А. Примеси тяжелых металлов и доброкачественность лекарственных средств / С.А. Листов, А.П. Арзамасцев // Хим.-фарм. журнал, 1989. № 6. - С. 739-745.

11. Аристов Г.Н. Влияние примесей металлов на устойчивость растворов для инъекций аскорбиновой кислоты, тиамина хлорида, новокаинаи глюкозы: Дисс. канд. фарм. наук. М., 1-й ММИ им. И.М. Сеченова, 1974. 144 с.

12. Никулина Н.И. Проблема механических включений в инъекционных лекарственных формах / Н.И. Никулина, JI.A. Ковалева, А.Д. Назарова, JI.K. Граковская // Хим.-фарм. журн. 1981. -№ 8. - С. 89-94.

13. Алыков Н.М. Антибиотики / Н.М. Алыков, В.В. Орлов, Т.В. Алыкова//- 1980.-№5.-С. 338-344.

14. Sirutton М. Divalent metal ion catalysis of the oxidation of rifamycin SV to rifamycin S. //РЖ БХ. 1977. -№ 2. - C. 20-22.

15. Курченко И.Н. Влияние материала аппаратуры на качество растворов для инъекций: Дисс. канд. фарм. наук. Тарту, 1967. - 135 с.

16. Синицын М.А. Методы оценки инъекционных препаратов антибиотиков по механическим включениям / М.А. Синицын, JI.A. Моисеенко, С.А. Жуковская //Хим.-фарм. журн. 1983.-№ 5. - С. 612-619.

17. Башкович А.П. Стабильность лекарственных форм / А.П. Башко-вич, Д.Д. Шеин и др // Хим.-фарм. журн. 1967. - № 3. - С. 31-34.

18. Гуревич И.О. Изучение стабильности пенициллина и некоторых лекарственных форм местного применения / И.О. Гуревич, С.С. Строев и др. // Тр. Ленинградского хим.-фарм. института. 1967. - Вып. 22. - С. 167-176.

19. Кулеш Н.Г. Изучение устойчивости инъекционных растворов некоторых производных фенотиазина и их стабилизация: Дисс. канд. фарм. наук. Рязань, 1978. - 196 с.

20. Fazakez F.V., Jrekson G.E. Metal for Interaction with Penicellins kinetics of complexation of nickel / J. Pharm Sei. 1978. - V.29. — № 10 - p. 11021108.

21. Nenn Adrian D. Intersection between bleomycine and metal / J. Anti-biot.- 1976.- V. 29.-№ 10.-P. 1102-1108.

22. Денисов Н.Д. Исследования в области приготовления инъекционных растворов: Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Киев, 1965. - 17 с.

23. Сойфер Р.Д. Исследование коррозионной стойкости новых марок сталей в средах, специфических для антибиотической промышленности // Медицинская промышленность СССР. 1963. -№ 2. - С. 25-30.

24. Розельфельд И.Л. // Коррозия и защита от коррозии. М., 1971.120 с.

25. Шварц Г.Н. Коррозия химической аппаратуры / Г.Н Шварц, М.М. Кристаль М.: Машгиз, 1956. - 82 с.

26. Лев В.З. Исследование коррозионной стойкости экономлегиро-ванных никелем сталей в средах производства антибиотиков (цефалексин) / В.З. Лев, K.P. Таранцева, Е.В. Филлипов: Отчет о НИР. Пенза: ПФ ВНИИА, 1985.-Per. №0185.8051866.

27. Цветков В.В. Коррозионная стойкость титана в некоторых средах производства аскорбиновой кислоты / В.В. Цветков, Н.Ф. Ревчук, О.В. Широкорядова // Хим.-фарм. журнал. 1991. - Т. 25. - С. 77-78.

28. Цветков В.В. Коррозионная стойкость титана и сталей в средах получения пиридоксальфосфата / В.В. Цветков, В.А. Шмелев, Л.И. Дудни-кова, Э.И. Вишнякова // Хим.-фарм. журнал. 1991. - Т. 25. - С. 58-59.

29. Фирсова Н.В. Повышение коррозионной стойкости оборудования как способ улучшения качества лекарственных средств / Окружающая среда и здоровье: Всероссийская научно-практическая конференция — Пенза: ПГСХА, 2004. с. 190-193.

30. Материалы, применяемые в конструкциях биотехнологического оборудования // Process Biochemistry. 1988. V. 23. - P. 5-11.

31. Пассет Б.В. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. М.: Медицина, 1977. - 432 с.

32. Федотов А.Е. Отечественные GMP: какими им быть? М.: Технология чистоты, 1997.-3-4 с.

33. Фармацевтическая технология / Под ред. В.И. Погорелова. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. — 542 с.

34. ОСТ 42-505-96 Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование, утверждение. М.:МЗРФ, 1996.

35. Островский В.А. Гибкие производства малотоннажных химических продуктов // Сорос, образ, журнал. 2000. - № 12. - С. 56-63.

36. Островский Ю.В. Система управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией / Ю.В. Островский, Т.Б. Чистякова, Н.А Малин // Химическая промышленность. -2003.-№5.-С. 39-43.

37. Мудрук A.C. Коррозия и вопросы конструирования. Киев: Техника, 1984.- 134 с.

38. Цветков В.В. Коррозионные титановые сплавы // Хим.-фарм. журнал. 1995.-№ 8.-С. 47-49.

39. Лащинский A.A. Основы конструирования и расчёта химической аппаратуры / A.A. Лащинский, А.Р. Толчинский М.-Л.: Машгиз, 1983. -С. 11-24.

40. Харкевич Д.А. Фармакология М.: Медицина, 1980. - 451 с.

41. Производство антибиотиков / Под ред. С.М. Навашина. М.: Медицина, 1975. - 367 с.

42. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках.-М.: МГУ, 1994.-С. 480.

43. Федосеев К.Г. Физические основы и аппаратура микробного синтеза биологически активных соединений. М.: Медицина, 1977. - 303 с.

44. Виестур У.Э. Биотехнология. / У.Э. Виестур, И.А Шмите, А.В Жилевич Рига: Зинатне, 1987. - 263 с.

45. Виестур У.Э. Системы ферментации. / У.Э. Виестур, A.M. Кузнецов, В.В. Савенков Рига: Зинатне, 1986. - 367 с.

46. Лебедев H.H. Теория технологических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. / H.H. Лебедев, М.Н. Манаков, В.Ф. Швец. М.: Химия, 1975. - 732 с.

47. Зелинский Ю.Г., Шеремянкин Б.В., Шмаков Н.М. Выделение и очистка веществ в хим.-фарм. промышленности. / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шеремянкин, Н.М. Шмаков М.: Медицина, 1982. - 240 с.

48. Жук Н.П. Курс теории коррозии и защиты металлов. -М.:Металлургия, 1976.-С. 85.

49. Хенриксон С. Коррозия в охлаждаемых морской водой теплообменниках действующих электростанций // Защита металлов. 1984. - т. 20. -№ 5. - С. 684-689.

50. Коррозия и защита химической аппаратуры / Под ред. A.M. Сухотина, B.C. Зотикова — Л.: Химия, 1970. Т. 1-7.

51. Туфанов Д.Г. Коррозионная стойкость нержавеющих сталей, сплавов и чистых металлов. — М.: Металлургия, 1982. — 351 с.

52. Натрадзе А.Г. Защита от коррозии в химико-фармацевтической промышленности / А.Г. Натрадзе, Г .Я. Лозовик-М.: Медицина, 1971.-304 с.

53. Попов Ю.А. Физическая теория пассивного состояния металлов и его нарушения // Док. АН СССР. 1981. - Т. 261. -№ 1. - С. 131-135.

54. Колотыркин Я.М. Роль металлических включений в коррозионных процессах / Я.М. Колотыркин, Л.И. Фрейман // Итоги науки и техники. М. 1978. — Т. 6. - С. 51-101. - Сер. Коррозия и защита от коррозии.

55. Колотыркин Я.М. Питтинговая коррозия металлов // Химическая промышленность. 1963. — № 9. — С. 678-685.

56. Колотыркин Я.М. Влияние анионов на кинетику растворения металлов // Успехи химии. 1962. - Т. 31. — № 3. — С. 223-335.

57. Faita G., Mazza F. Role of Water and Ionic Solvation in Localized Corrosion Phenomena. In: Internat. Conf. «Localized Corrosion», Williamsburg, Dec. 6-10. 1971. -NACE, Houston. - 1974. - P. 34.

58. Abd Rabbo M F., Wood G. C., Richardson J. F., Jackson С. К. A study of interaction of oxide-coated aluminium with chloride solution using secondary ion mass spectrometry. Corrosion Science, 1974. - Vol. 14. — № 11-12.-P. 645-650.

59. Wood G. C., Sutton W. H., Richardson J. F., Riley T. N. The mechanism of pitting of aluminium and its alloys. In: Internat. Conf. «Localised Corrosion», Williansburg, Dec. 6-10. 1971. - NACE, Houston. - 1974. - P. 252-259.

60. Richardson J. F., Wood G. C. The interpretation of impedance changes on oxide-coated aluminium produced by immersion in inhibitive and corrosive agues media // J. Electrochem. Soc. 1973. - Vol. 120. - № 2. - P. 193.

61. Колотыркин Я.М. //Итоги науки и техники. М, 1982. - Т. 9. - С. 88-138. - Сер. Коррозия и защита от коррозии.

62. Heine М.А., Pryor M.J. The distribution of A-C resistance in oxide on aluminium//J. Electrochem. Soc. 1963. - Vol. И0.-№ 12.-P. 1205-1214.

63. Szklarska-Smialowska Z., Viefhaus H., Janik-Czachor M. Electron spectroscopy analysis of in-depth profiles of passive films formed on iron in CI-containing solutions // Corrosion Science. 1976.-Vol. 16.-№ 9. - P. 649- 652.

64. Janik-Czachor M., Kaszczyszyn S. Effect of Cl-ions on the passive films on iron // Wercstoffe und Korrosion. 1982. - Jg. 33. - № 9. - S. 500-504.

65. Рейнгеверц М.Д. О кинетике зарождения питтинга на поверхности пассивного металла / М.Д. Рейнгеверц, А.М Сухотин // Электрохимия. 1982.-Т. 18. -№ 2. - С. 198-203.

66. Ранер Д. Модельное рассмотрение начальных стадий питтинго-вой коррозии и некоторые аспекты ее экспериментального изучения / Д. Ранер, X. Ворх, В. Форкер, И. Гарц // Защита металлов. 1982. - Т. 18. - № З.-С. 527-534.

67. Окамото Г. Исследование связанной воды в пассивной пленке, образующейся на поверхности нержавеющей стали, методом меченных атомов / Г. Окамото, Т. Сибата // Труды'III Международного конгресса по коррозии. М., 1966. - Т. 3. - С. 396-403.

68. Saito Н., Shibata Т., Okamoto G. The inhibitive action of bound water in the passive film of stainless against chloride corrosion // Corrosion Science. — 1979.-Vol. 19.-№ 10.-P. 693-708.

69. Me Bee G. L., Kruger J. Events leading to the initiation of the pitting of iron. In: Inter. Conf. «Localized Corrosion», Williansburg, Dec. 6-10. -1971. - NACE, Houston. - 1974. - P. 252-259.

70. Stolica N. Pitting corrosion on Fe-Cr. Alloys // Corrosion Science. 1969. Vol. 9. - № 4. - P. 205-216.

71. Hoar T.P., Jacob W. R. Breakdown of passivity of stainless steel by halide ions//Nature. 1967.-Vol. 216.-№ 51.-P. 1299-1301.

72. Trung Hung Nguen, Foley R.T. On the mechanism of pitting of aluminium //Nature. 1967. - Vol. 216. -№ 11.-P. 1855-1860.

73. Butler G., Stretton P., Beynon J.G. Initiation and growth of pits on high-purity iron its alloys with chromium and copper in neutral chloride solutions // Brit. Corros. J. 1972. - Vol. 7. - № 4. - P. 168-173.

74. Новаковский B.M. Электрохимия питтиига и коррозионной трещины на нержавеющей стали / В.М. Новаковский, A.M. Сорокина // Труды III Международного конгресса по коррозии. -М., 1966.-Т. З.-С. 159-166.

75. Beck Т. R. Pitting of titanium. 1 Titanium- Foil experiments // J. Elec-trochem. Soc. 1973. - Vol. 120.-№ 10.-P. 1310-1316.

76. Beck T.R., Alkire R. C. Occurrence of salt films during initiation and growth of corrosion pits // J. Electrochem. Soc. 1979. - Vol. 126. - № 10. -P. 1662-1666.

77. Рискин И.В. Питтинговая и язвенная коррозия трубчатых образцов в поперечном потоке агрессивной жидкости / И.В. Рискин, А.В. Тур-ковская, В.М. Новаковский // Защита металлов. 1968. - Т. 4. - № 5. - С. 480-487.

78. Williams D., Westcott С., Fleischmann М. Studies of the initiation of pitting corrosion on stainless steels // J. Elecrtoanal. Chem. 1984. - P. 5449-569.

79. Фрейман Л.И. О роли локальных измерений состава раствора при возникновении питтингов на железе / Л.И. Фрейман, Лап Ле Мин, Г.С. Раскин // Защита металлов. 1973. - Т. 9. - № 6. - С. 680-689.

80. Новицкий B.C. Влияние скорости движения нейтрального раствора на питтинговую коррозию / B.C. Новицкий, B.C. Кузуб, В.П. Крикун //Защита металлов. 1971.-Т. 17.-№ 1.-С. 83-85.

81. Beck T. R. Effect of hydrodynamics on pitting // Corrosion (USA). -1977. Vol. 33. - №. 1. - P. 9-13.

82. Alkire R., Gangellari A. Formation of salt films during anodic metal dissolution in the presence of fluid flow // J. Electrochem. Soc. 1983. - V.130. -№ 6. P. 1252-1259.

83. Beck T.R., Chan S.G. Experimental observation and analysis of hy-drodynamic effects on growth of small pits // Corrosion (NA-CE). 1981. - V. 37.-№ 11.-P. 665-671.

84. Alkire R.C., Raiser D.B., Sani R.L. Effect of fluid flow on removal of dissolution products from small cavities // J. Electrochem. Soc. 1984. - V.131. -№ 12.-P. 2795-2800.

85. Alkire R., Deligiani H., Beck J. Effect of fluid flow on convective transport in small cavities // J. Electrochem. Soc. 1990. - V. 137. - № 3. - P. 818-823.

86. Saito H., Shibata T., Okamoto G. The inhibitive action of bound water in the passive film of stainless against chloride corrosion // Corrosion Science.1979.-Vol. 19.-№ 10.-P. 693-708.

87. Fujii T. Pitting corrosion and temperature dependence of pitting potentials for stainless steel in chloride solution at elevated temperatures // Corros. Eng. 1975.-Vol. 24.-№4.-P. 183-188.

88. Кузуб B.C. Анодное поведение никеля в растворах роданидов / B.C. Кузуб, A.JI. Анохин, B.C. Новицкий // Защита металлов. 1978.-Т. 14 -№ 6.- С. 698-699.

89. Новицкий B.C. Анодное поведение хромоникелевых сталей в растворах роданидов / B.C. Новицкий, A.JI. Анохин, B.C. Кузуб, В.А. Макаров, A.A. Яковлева, Г.Ф. Потапова // Защита металлов. — 1982. — Т. 18. -№ 1. С. 87-90.

90. Jelinek J., Nehfield P. Temperature effects on pitting corrosion of mild steel in de-aerated sodium bicarbonate-chloride solutions // Corrosion Science.1980.-Vol. 20.-№4.

91. Toushek J. Temperature dependence of pitting corrosion in Cr-Ni stainless steels // Werkstoffe und Korrosion. 1977. - Jg. 28. - № 9. - S. 619-622.

92. Григорьев В.П. Питтинговое разрушение анодно-поляризуемого алюминия в условиях перемены знака его дифференц-эффекта // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 1976. - Т. 19. -№ 7. - С. 1072-1074.

93. Foroulis Z.A., Thubrikar M.J. A contribution to the study of the critical pitting potential of oxide covered aluminium in aqueous chloride solutions // Werkstoffe und Korrosion. 1975. - Jg. 26. - № 5. - S. 350-355.

94. Waard V.C., Nicholson J.W., Posch W. Einfache Methode zur potentiostafishen bestimmung des Lochfrasspotentials in einem einzigen Versuch // Werkstoffe und Korrosion. 1968. - Jg. 19. - № 9. - S. 782-785.

95. Man H.C., Gab D.R. A study of pitting potential for some austenitic stainless steels using a potentiodynamic technique // Corrosion Science. 1981. -Vol. 21.-№9.-P. 713-721.

96. Kiesheyer H., Lennartz G., Brandis H. Korrosionsverhalten hochchromhaltiger, ferritiseher, chemisch bestandiger stahlt // Werstoffe und Korrosion. 1976. - Jg. 27. -№ 6. - S. 416-424.

97. Томашев Н.Д. Коррозионно-стойкие сплавы и перспективы их развития//Защита металлов. 1981. —№ 17. — № 1. —С. 16-33.

98. Klinger R., Feller H.G. Lochfrasskorrosion und Lochmorphoologie von Reinaluminium und Aluminium legirungen // Aluminium (BRD). 1981. — Jg. 57. -№ 2. — S. 141-145.

99. Кузуб B.C. Влияние температуры и соотношения концентрации нитрата и хлорида на питтингообразование на стали 12Х18Н10Т / B.C. Кузуб, B.C. Новицкий//Защита металлов. 1975.-Т. 11.-№5. -С. 604-606.

100. Shiobara К., Morioka S. The effects of halogen ions and temperature on the pitting and crevice corrosion of 18Cr-18Ni stainless steels // J. Japan Institute of Metals. 1972. - Vol. 36. - № 5. - P. 471-476.

101. Von Forchhammer, H.-J. Engell Untersuchungen über den Lochfrass an passiven austenitischen Chrom-Nickel-Stahlen in neutralen chloridlosungen // Werstoffe und Korrosion. 1969. - Bd. 20. -№ 1. - S. 1-12.

102. Fischer W.R. Yur theorie des lochfrasses und Einwirkung eines Zentrifugaltel des auf die Lochfrasskorrosion von 18-8 Chrom-Nickel-Stahlen — Tech.-107.

103. Rajani GL Selection of type of stainless steel for heat exchangers in cooling water systems // Chem. Ind. Develop.- 1975.- Vol. 9. — № 4.-P. 13-19.

104. Stafford F.E. Corrosion in open evaporate cooling system // Corros. Prev. And Contr. 1979. - Vol. 26. - № 5. - P. 11-14.

105. Рискин И.В. Исследование местной коррозии в условиях движения среды и теплопередачи: Дисс канд. техн. наук. М., 1966. - С. 154.

106. Antonescu Е., Vasulescu Е. The corrosion of steel in synthetic river waters in heat transfer conditions // Revue Roum. de Chimie. 1976. - Vol. 21. -№ 3. - P. 461-467.

107. Voigt С., Ridel G., Werner H. Zur Untersushung der Lochfrasskorrosion von CrNi-Stahlen in neutralen Wassern bei gleichzeitigen Wärmeübergang//Korrosion (DDR). 1981. - Bd. 12.-№3.-S. 113-125.

108. ИЗ. Рискин M.B. Электрохимическое исследование питтинговой коррозии стали Х18Н10Т в условиях теплопередачи / М.В. Рискин, Б. Ионах, A.B. Турковская // Защита металлов. 1966. - Т. 2. - № 6. - С. 657-663.

109. Кудряшова Т.И. Исследование коррозионного поведения алюминия в уксусной кислоте в условиях движения среды и теплопередачи: Дисс. канд. тех. наук. М., 1971.- 209 с.

110. Чеховский A.B. Влияние теплопередачи на коррозию металлов в активном состоянии: Дисс. канд. техн. наук. М., 1983. - 258 с.

111. Исикова Т. Метод определения механизма коррозии в условиях теплопередачи//Corros. Eng. 1974. - Vol. 23.-№4.-P. 183-190.

112. Staelle R.W. $70 billion plus or minus $21 billion // Corrosion. -1978.-Vol. 34.-№6.-P. 1-111.

113. Кеше Г. Коррозия металлов. М.: Металлургия, 1984. - С. 281.

114. Юхиевич Р. Техника борьбы с коррозией / Р. Юхневич, В. Богданович, Е. Валашковский, А. Видуховский; Под ред. A.M. Сухотина Д.: Химия, 1980.-224 с.

115. Эванс Ю.Р. Коррозия, пассивность и защита металлов. — M.-JL: ГОНТИ, 1941.-С. 643.

116. Коровин Ю. М. Коррозия нержавеющих сталей в местах контакта с неметаллическими телами // ВИНИТИ, передовой научно-технический и производственный опыт. М., 1958. - Тема 13. -№ М-58-139/76.

117. Маршаков И.К. Механизм коррозии металлов в узких зазорах / И.К. Маршаков, И.Л. Розенфельд. // Ж. физ. химии. IV. Коррозия нержавеющих сталей. - 1958.-Т. 32.-№ 1.-С. 66.

118. Karlberg G. On the mechanism of crevice corrosion of stainless chromium steels. Collect. Czect. Chem. Communs.-1971.-Vol.36.-№2.-P.377.

119. Karlberg G., Wranglen G. On the mechanism of crevice corrosion of stainless Cr steels. Corros. Sci. 1971. - Vol. 11.-№7.-P. 499-510.

120. Блащук B.E. Щелевая коррозия технического титана BTI-0 / В.Е. Блащук, В.Б. Волков, JI.M. Оноприенко, Г.М. Шеленков // Физико-хим. мех. материалов. 1981. - Т. 17. -№2. -С. 105-106.

121. Сюр А.Н. Щелевая коррозия металла в средах нефтедобывающей промышленности // Тез. докл. 6-й Всесоюзной конференции по электрохимии, 21-25 июня 1982. Т. 3. - М., 1982. - С. 137.

122. Brigham R.J. Temperature as a pitting corrosion criterion // Corrosion (USA). 1973.-Vol. 29.-№ 1.-P. 33-36.

123. Lee T.S., Ksin R.M., Oldfield J.W. The effect of environment variables on crevice corrosion of stainless steels in seawater // Mater. Perform. -1984.-Vol. 23.-№7.-P. 9-15.

124. France W.D., Greene N. D. Passivivation of crevice during anodic protection // Corrosion (USA). 1968. - Vol. 24. - № 8. - P. 247-291.

125. Szklarska-Smialowska Z., Mankowski J. Crevice corrosion of stainless steels in sodium chloride solutions // J. Corros. Sci. 1978. - Vol. 18. - P. 952.

126. Turnbull A., Gardner M.K. Potential and pH measurements in a crevice of the steel in 3,5% NaCl and in artifitial sea water // Brit. Corros. J. 1981. -Vol. 16. -№ 3. - P. 140.

127. Genath B. Korrosion in Kalt- Warmwasserleitungen: Neue Erkenntnise. Sanitar- und Heizungstechnik, 1983. -Bd. 48. S. 813-815.

128. Улановский И.Б. Условия катодной защиты нержавеющих сталей в зазорах // Защита металлов. 1965. - Т. 1. - № 6. - С. 364-647.

129. Зарубин П.И. Устройство для исследования щелевой коррозии металлов / П.И. Зарубин, А.Б. Журавлёв, JI.JI. Шенделевич, В.И. Рябин // А.С. СССР №728057 кл.МКИ 01 17 00.-0публ. 18.04.1980.

130. Улановский И.Б. Ускоренное определение сравнительной склонности нержавеющих сталей к щелевой коррозии в морской воде / И.Б. Улановский, Ю.М. Коровин // Защита металлов. 1974. - Т. 10. — №4.-С. 433-435.

131. Герасимов В.В. Коррозия сталей в нейтральных водных средах. -М.: Металлургия, 1981.-е. 96-110.

132. Блом К.И. Новые нержавеющие стали с улучшенной стойкостью против локальной коррозии для промышленного применения в хлоридсо-держащих средах // Защита металлов. 1984. - № 20. - № 5. - С. 675-683.

133. Розенфельд Ю.М. Коррозия и защита металлов. — М.: Металлургия, 1970.-С. 206-275.

134. Идека Коси Способ предотвращения щелевой коррозии во фланцевых соединениях трубопроводов / Идека Коси, Отани Индзо // Заявка 57-19348, Япония. Заявл. 05.07.1980, № 55-92050. - Опубл. 01.02.82.

135. Маскита Иохико Способ предотвращения щелевой коррозии нержавеющих сталей в хлоридсодержащих растворах / Маскита Иохико, Адати Тоси // Заявка 57-5880, Япония. Заявл. 13.06.80. № 55-78890. -Опубл. 12.01.82.

136. Виденбек Р. Щелевая коррозия нержавеющей стали 12Х18Н10Т в условиях движения среды и теплопередачи: Дисс канд. техн. наук. М., 1986.-206 с.

137. Ijsseling F.P. Electrochemical Methods in Crevice Corrosion testing // Brit. Corros. J. 1980. - Vol. 15. - №. 2. - P. 51-69.

138. Oldfield J.W., Sutton W.P. Crevice corrosion of stainless steels. 2. Experimental Studie // Brit. Corros. J. 1978. - Vol. 13. - № 2. - P. 104.

139. Новицкий B.C. О потенциодинамическом определении склонности стали к щелевой коррозии / B.C. Новицкий, Ю.Я. Нихаенко, Т.А. Мар-тынюк, B.C. Кузуб // Защита металлов. 1982. - Т. 18. - № 5. - С. 803-806.

140. Eichhorn К. Zur Korrosionsnestandigkein der Kondensatorrohre aus Kupferlegierungen // Werkstoffe und Korrosion. 1957. - Bd. 8. - № 11. - S. 657.

141. Макарцев B.B. Питтинговая коррозия нержавеющей стали 12Х18Н10Т в условиях движения среды и теплопередачи: Дисс. канд. техн. наук. М., 1984.-198 с.

142. Петровнина И.Н. Закономерности межкристаллитной коррозии нержавеющих сталей в слабокислых средах в условиях движения и теплопередачи (на примере стали 08Х18Н10Т): Дисс. канд. техн. наук. М., 1990.- 176 с.

143. Погодин В.П. Межкристаллитная коррозия и коррозионное растрескивание нержавеющих сталей в водных средах / В.П. Погодин, В.Л. Богоявленский, В.П. Сентюрев М.: Атомиздат. - 1970. - 422 с.

144. Чигал В. Межкристаллитная коррозия нержавеющих сталей. — Ленинград: Химия, 1969. 231 с.

145. Контроль санитарного состояния водоемов при спуске сточных вод предприятий химико-фармацевтической промышленности: Методические указания. — Санкт-Петербург: С.-Петербургский химико-фармацевтический институт, — 1992. -67 с.

146. Лурье Ю.Ю. Аналитическая химия промышленных сточных вод. М.: Химия, 1984. -189 с.