Способ оценки тяжести и оптимизация лечения синдрома Рейно у больных системной склеродермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Семизарова, Ирина Вячеславовна

• Семизарова, Ирина Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семизарова, Ирина Вячеславовна

Введение.

Глава 1 Обзор литературы. Проблемы микроциркуляторных« нарушений у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

1.1 Современные представления о патогенезе системной склеродермии и синдрома Рейно.

1.2 Дисфункция эндотелия - универсальный маркер поражения сосудов.

1.3 Существующие методы определения тяжести синдрома Рейно.

1.4 Возможности лазерной допплерофлуометрии в диагностике сосудистых нарушений.

1.5 Современные подходы к лечению системной склеродермии и синдрома Рейно.

Глава 2 Материал и методы исследования.

2.1 Дизайн и критерии включения пациентов в исследование

2.2 Критерии исключения из исследования

2.3 Методы исследования, использованные в работе.

Глава 3 Клинико-гемодинамические нарушения у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

3.1 Особенности нарушений клинико - лабораторных показателей у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

3.2 Особенности нарушений центральной гемодинамики у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

3.3 Особенности изменений системы микроциркуляции у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

Глава 4 Особенности изменений в системе микроциркуляции у больных системной склеродермией с синдромом Рейно в ответ на возмущающие воздействия.

4.1 Нарушения реактивности микрососудов у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

4.2 Использование нитроглицеринового теста в оценке реактивности микрососудов у больных системной склеродермией.

4.3 Особенности периферических эффектов алпростадила при синдроме Рейно у больных системной склеродермией.

Глава 5 Способ объективной оценки тяжести сосудистых нарушений у больных системной склеродермией.

5.1 Эффективность курсовой терапии алпростадилом у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

5.2 Способ объективной оценки тяжести сосудистых нарушений у больных системной склеродермией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Способ оценки тяжести и оптимизация лечения синдрома Рейно у больных системной склеродермией»

Среди диффузных заболеваний соединительной ткани особое место занимает системная склеродермия (ССД), отличающаяся длительным течением и системным поражением« периферических тканей и внутренних органов [167]. Характерной особенностью заболевания является облигатное развитие распространенного вазоспастического синдрома Рейно. Синдром Рейно (СР), описанный Морисом Рейно в 1862 г., в популяции определяется у 10% населения, но при системной склеродермии встречается в 95%, достигая выраженных проявлений у 85%, и представляет фазовые изменения сосудов кожи с преобладанием спастических явлений (дигитальная ишемия) и постепенным формированием трофических нарушений в тканях. У большинства больных системной склеродермией синдром Рейно предшествует клиническим проявлениям заболевания, а при длительном течении, может охватывать не только периферическую сосудистую сеть, но и терминальные отделы сосудистого ложа в легких, сердце, почках, нервной системе, определяя трудоспособность больных и требуя специальных подходов к лечению [33, 186, 190]. Поражение сосудов при системной склеродермии связывают с фиброзными изменениями в соединительной ткани и формированием облитерирующего эндартериолита с неоднородностью микроциркуляторных нарушений [193, 199].Установлены также изменения эндотелиальной функции с утолщением стенок более крупных артерий, в частности, плечевой [6, 60].

Отдельные сообщения свидетельствуют о возможной связи синдрома Рейно с артериальной гипертонией, церебральным васкулитом, ливедо ангиитом, гломерулонефритом, причем, по мнению В.А. Насоновой и М.Г. Астапенко [88], раннее развитие и стойкость синдрома Рейно имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как сравнительно чаще сочетается с активными формами нефрита, поражением сосудов мозга. Показано, что более тяжелому течению синдрома Рейно соответствует и большая степень снижения кровотока в почках, а у больных с тяжелой нефропатией имеются наиболее тяжелые проявления синдрома Рейно [13].

Вопросы диагностики и объективизации ишемических расстройств при системной склеродермии- и, особенно, в сочетании! с синдромом- Рейно всегда' привлекали внимание исследователей. В частности, показано наличие выраженных нарушений кислородообеспечения и капиллярного кровотока при склеродермии [121]. С.О. Дружинин [53] обнаружил как функциональные, так и структурные изменения на уровне капилляров при синдроме Рейно, Э.С. Мач [83] показала информативность лазерной допплерофлуометрии в диагностике сосудистых повреждений на уровне микроциркуляторного русла, а Т.А. Невская и Н.Г.Гусева [94] описали неоднородность микроциркуляторных нарушений при первичном синдроме Рейно.

Вместе с тем, особенности повреждения на уровне системы микроциркуляции у больных синдромом Рейно все еще недостаточно изучены. В частности, остаются, неполностью раскрытыми отдельные механизмы формирования синдрома Рейно. Считают, что в патогенезе первичного синдрома Рейно первостепенное значение принадлежит дисфункции симпатической нервной системы [134, 166, 172], тогда как при вторичном -приоритет отдают вазоконстрикторным субстанциям - катехол аминам, эндотелину-1 (ЭТ-1) и 5-гидрокситриптамину, которые выступают в качестве триггеров в реализации сосудистого ответа на холодовую и эмоциональную нагрузку. Показано, что в плазме крови больных ревматоидным артритом, ассоциированным с синдромом Рейно, в отличие от контрольной группы, в ответ на холодовую нагрузку повышается содержание вазоактивных пептидов (эндотелии - 1 и циклический гуанозинмонофосфат) пропорционально усилению вазоконстрикторных проявлений [135].

Недостаточно решен вопрос определения тяжести и обратимости сосудистых и трофических нарушений при синдроме Рейно у больных системной склеродермией, а применяемые методы оценки сосудистых нарушений в большинстве случаев носят субъективный характер, либо не определяют выбор лечебной тактики. Так, наиболее распространённым является визуальная оценка тяжести синдрома Рейно, учитывающая цвет кожных покровов, местную, температуру (определяемую путем пальпации), визуальные признаки трофических нарушений [ПО]. Преимуществом этого метода является быстрота, однако такие недостатки, как субъективность (результаты могут быть различными в оценке разных исследователей), отсутствие анализа ответной реакции на медикаментозные воздействия, не позволяют рекомендовать его для экспертизы тяжести и необратимости сосудистых повреждений. Другой метод Вейн A.M. [21], использующий визуальную оценку по цвету и обширности побеления кожи во время приступов (спонтанных или провоцированных Холодовыми воздействиями) включает участие пациента с его субъективным рассказом. При этом удлиняется срок обследования в связи с необходимостью врачебного наблюдения за проявлениями вазоспазма (при редких приступах), также требует длительного наблюдения за больным с повторными многократными посещениями врача для оценки эффективности терапии, вследствие невозможности прогнозировать лечебный эффект. Метод визуальной оценки с помощью капилляроскопии позволяет оценить форму, выраженность и вариант нарушений на уровне только конечной части капилляров в обычной ситуации, а также при спонтанном или индуцированном приступе, однако исследование касается только уровня конечных капилляров без учета состояния пре- и посткапилляров, эндотелиальной функции, с невозможностью оценки медикаментозных проб [91].

Особо привлекательно использование видеокапилляроскопии ногтевого г ложа, позволяющей оценить количественные (плотность капилляров, их диаметр, максимальное расширение) и качественные параметры [94, 196]. Однако указанный способ основан на оценке только терминальных капилляров j t ногтевого ложа, неадекватно отражающих общее нарушение микроциркуляции при выраженных местных трофических изменениях [154].

Применение широкого спектра современных вазоактивных препаратов -вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы, как. и базисной патогенетической терапии - кортикостероиды, иммунодепрессанты, И-пеницилламин и др., значительно улучшает состояние больных [56]. Однако остается достаточно большая группа пациентов с торпидной и выраженной сосудистой патологией - от генерализованного синдрома Рейно до язвенно-некротических поражений и начальной гангрены, у которых проводимая терапия мало или совсем неэффективна.

Золотым стандартом" фармакотерапии синдрома Рейно традиционно считается применение вазодилататоров, среди которых ведущее место занимают антагонисты кальция (нифедипин) [142] и, все более востребованные синтетические аналоги простагландинов [145]. Однако наиболее изучено применение производных простагландина Е1 у больных с ишемией конечностей на фоне атеросклеротического поражения сосудов [62, 99, 100], для синдрома Рейно - рекомендации носят общий характер и не учитывают особенностей поражения периферического звена кровообращения [10].

Таким образом, несмотря на то, что поражение сосудов при системном склерозе является ведущим патогенетическим звеном периферических и органных поражений, в настоящее время недостаточно полно изучены особенности поражения системы микроциркуляции у больных системной склеродермией с синдромом Рейно, в зависимости от давности, тяжести, варианта течения заболевания; практически отсутствуют объективные методы, позволяющие не только определить тяжесть и обратимость сосудистых нарушений на уровне системы микроциркуляции у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии, но также обосновать выбор наиболее оптимальной медикаментозной терапии для коррекции сосудистых нарушений.

Указанные данные обосновывают интерес к дальнейшим углубленным исследованиям.

Цель исследования: Оптимизировать способ оценки тяжести синдрома Рейно и эффективность его медикаментозной коррекции у больных системной склеродермией посредством изучения особенностей изменений в системе микроциркуляции.

Задачи:

1. Изучить особенности нарушений в системе микроциркуляции у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии в зависимости от тяжести, длительности и вариантов течения склеродермии.

2. Исследовать коррелятивные взаимоотношения между тяжестью синдрома Рейно и маркерами эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, ТФР-1бета), бета -адренореактивностыо и допплерографическими параметрами системы микроциркуляции.

3. Изучить особенности влияния вазодилатирующего препарата простагландина Е1 (алпростадила) на систему микроциркуляции в зависимости от тяжести синдрома Рейно.

4. Разработать критерии выбора оптимального способа коррекции синдрома Рейно у больных системной склеродермией в зависимости от тяжести синдрома Рейно и особенностей ответа микроциркуляторного русла на медикаментозные воздействия.

5. Разработать объективный способ оценки тяжести синдрома Рейно у больных системной склеродермией.

Новизна исследования;

1. Впервые с помощью метода лазерной допплерофлуометрии уточнены некоторые патофизиологические аспекты нарушений в системе микроциркуляторного русла у больных системной склеродермией с синдромом Рейно в зависимости от тяжести, давности и особенностей течения системной склеродермии.

2. Установлено наличие высокой корреляционной зависимости между тяжестью синдрома Рейно с одной стороны, а так же инструментальными и сывороточными маркерами эндотелиальной дисфункции у пациентов с адекватной реакцией на окклюзию. У больных, с отсутствием или парадоксальным ответом на окклюзию закономерных связей между указанными параметрами не выявлено.

3. Определены критерии оптимальной клинико-инструментальной эффективности применения стабильного аналога простагландина Е1 алпростадила у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.

4. Разработан способ объективной оценки тяжести синдрома Рейно и эффективности вазодилатирующей терапии у больных системной склеродермией.

Прикладное значение:

• Традиционно применяемое в лазерной допплерофлуометрии определение микрогемодинамических типов микроциркуляторного русла неинформативно для оценки периферического кровотока у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии. Наиболее рационально анализировать изменения в микроциркуляторном русле у больных системной склеродермией с синдромом Рейно на основании значений вазомоторной активности.

• Установлено, что у пациентов с сохранной или повышенной вазомоторной активностью микрососудов преобладают явления активного воспалительного процесса, а адекватный уровень перфузионного кровотока поддерживается напряжением всех компенсаторных механизмов. Для пациентов с низкой вазомоторной активностью характерно стойкое снижение кровотока в микрососудах со стойким нарушением регуляторных механизмов.

• Исследование изменений капиллярного кровотока после компрессии приносящих микрососудов с использованием лазерной допплеровской флуометрии позволяет выявить тип вазомоторных нарушений у пациентов с 5 г ю ь синдромом Рейно, что имеет большое значение для- дифференцированного подхода к выбору коррегирующей терапии.

• Направленность изменений микроциркуляторного русла при однократном введении алпростадила совпадает с изменениями после курсового лечения, что позволяет рекомендовать острую нагрузку алпростадилом для прогнозирования эффекта курсового лечения.

• Определены наиболее значимые показатели лазерной допплерофлуометрии: вазомоторная активность, отношение амплитуды высокочастотных и низкочастотных колебаний, реакция капиллярного кровотока на окклюзию, эндотелий зависимый компонент, снижение кровотока на 2-5 мин после приёма нитроглицерина, выраженность изменения которых в острых воздействиях позволяет прогнозировать эффект курсовой терапии.

• Установлены критерии эффективности медикаментозной терапии стабильным аналогом про стаглан дина Ely больных системной склеродермией с синдромом Рейно, что позволяет разграничить потоки больных, нуждающихся в терапии алпростадилом.

• Разработан способ объективной оценки тяжести синдрома Рейно у больных системной склеродермией, основанный на исследовании микроциркуляторного русла.

Положения, выносимые на защиту;

• Течение синдрома Рейно при системной склеродермии сопровождается неоднозначными нарушениями микроциркуляторного русла, тяжесть которых может быть определена с помощью использования лазерной допплеровской флуометрии в покое и под влиянием возмущающих воздействий, включая окклюзию и медикаментозные пробы с нитроглицерином и алпростадилом.

• Существенная медикаментозная эффективность при применении вазодилататора из группы простагландина Е1 (алпростадила) может быть достигнута у больных системной склеродермией с полным и частичным ответом на терапию.

• Применение препаратов из группы простагландина Е1 не дает существенных изменений и может считаться нерациональным у больных с «отрицательным» ответом на однократное введение алпростадила.

Апробация диссертации

Результаты диссертации доложены на II всероссийской научной конференции по микроциркуляции с международным участием 19-20 апреля Москва 2006, IV Съезде ревматологов России, Казань 23-26 мая 2005, 2 международной конференции МАНЭБ, 8 съезде кардиологов ЮФО 2009.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, включая 2 в журналах, рекомендуемых ВАК.

Получен патент на изобретение (№ 2366365) «Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии».

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, предложений и списка литературы 121 на русском и 130 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Семизарова, Ирина Вячеславовна

ВЫВОДЫ:

1. Традиционно применяемое в. лазерной допплерофлуометрии определение микрогемодинамических типов микроциркуляторного русла неинформативно при исследовании периферического кровотока у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии.

2. У пациентов с высокой реактивностью в ответ на окклюзию установлены прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1(3 (трансформирующим фактором роста 1р) и РКК (реакцией капиллярного кровотока на окклюзию); высокой силы между ТФР 1(3 (трансформирующим фактором роста 1 (3) и ЭЗК (эндотелий зависимым компонентом). У больных с нормальной и сниженной реактивностью выявлена прямая корреляционная зависимость высокой силы между ЭТ-1 (эндотелином -1) и ЭЗК (эндотелий зависимым компонентом). У пациентов с отсутствием или отрицательным ответом на вазодилатацию установлена прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1 (3 (трансформирующим фактором роста 1 р) и РКК (реакцией капиллярного кровотока на окклюзию) и высокой силы между ТФР 1 (3 (трансформирующим фактором роста 1 (3) и ЭЗК (эндотелий зависимым компонентом).

У больных с высокой реактивностью, сопровождающейся снижением РКК (реакцией капиллярного кровотока на окклюзию), выраженным повышением уровня биологического нуля в ответ на окклюзию выявлена прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1 [3 (трансформирующим фактором роста 1|3) и РКК (реакцией капиллярного кровотока на окклюзию), прямая корреляционная связь высокой силы между ТФР 1(3 (трансформирующим фактором роста 1р) и ЭЗК (эндотелий зависимым компонентом).

Между тяжестью синдрома Рейно и вариантом ответа на окклюзию чёткой связи выявить не удалось.

3. У пациентов с сохранной или повышенной вазомоторной активностью преобладают явления активного воспалительного процесса, а адекватный уровень перфузионного кровотока поддерживается напряжением всех компенсаторных механизмов. Для пациентов с низкой вазомоторной активностью характерно снижение кровотока в микрососудах со стойким нарушением регуляторных механизмов.

4. Реакция микроциркуляторного русла на вазодилатирующую терапию алпростадилом у больных с синдромом Рейно на фоне системной склеродермии неоднозначна и зависит не только от исходных значений основных параметров микроциркуляторного русла, но и от индивидуальной реакции у отдельных пациентов.

5. Наиболее информативными параметрами для оценки эффекта вазодилатации алпростадилом являются: вазомоторная активность (ВА), отношение амплитуды высокочастотных и низкочастотных колебаний (ШТЬР), реакция капиллярного кровотока на окклюзию (РККок), эндотелий зависимый компонент (ЭЗК), снижение кровотока на 2 - 5 мин после приёма нитроглицерина (СКнг).

6. .Применение острой пробы с алпростадилом у больных системной склеродермией с синдромом Рейно позволяет выявить пациентов с наиболее выраженным положительным эффектом на указанную терапию и избежать ухудшения состояния в микроциркуляторном русле.

Практические рекомендации

1. Использование острой пробы с алпростадилом позволяет прогнозировать эффект вазодилатирующей терапии.

2. Полученная модель для определения степени изменения капиллярного кровотока в ответ на прием стандартной дозы нитроглицерина

АККнгп (%) = -207,32 + 51,59 ПМ + 8,96 (ВА) - 170,54 ALF) позволяет избежать трудоемкого процесса обследования и необходимости применения нитроглицерина у негативно настроенных больных, выделяет группу пациентов с неблагоприятной реакцией на активные вазодилататоры.

3. Исследование исходного состояния микроциркуляторного русла методом ЛДФ у больных системной склеродермией с использованием функциональных проб позволяет выявить группы пациентов с разнородными ответами на вазодилатирующие воздействия и должно входить в обязательный перечень обследования в связи с неоднородностью изменений микроциркуляции в состоянии покоя и в ответ на вазодилатирующие воздействия.

4. Разработанный «Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии» может быть использован в практическом здравоохранении для экспертизы тяжести синдрома Рейно и отбора пациентов для эффективной терапии препаратами простагландина El.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семизарова, Ирина Вячеславовна, 2010 год

1. Агаки С. Течение синдрома Рейно в зависимости от применяемого лечения / С. Агаки, Л. Киябуру, Л. Ротару // Сб. мат. V съезда ревмат. России. - 2009. - № 7. - С 6.

2. Алекперов Р. Т. Лечение вазапростаном синдрома Рейно / Р.Т. Алекперов, Э. С. Мач, Н. Г. Гусева // Терапевт, арх. 1997. - № 8. - С. 22-24.

3. Алекперов Р.Т. Корреляция морфологических и функциональных изменений микроциркуляторной системы при системной склеродермии / Р.Т. Алекперов, Э.С. Мач // Микроциркуляция и гемореология: материалы междунар. конф. Ярославль, 2003. - С. 122.

4. Алекперов Р.Т. Влияние вазапростана на микроциркуляцию у больных системной склеродермией / Р.Т. Алекперов, Э.С. Мач, Н.Г. Гусева // Терапевт, арх. 2000. - Т. 72, № 10. - С. 60-64.

5. Алекперов Р.Т. Клиническое значение растворимых молекул адгезии при системной склеродермии / Р.Т. Алекперов A.A. Тимченко, E.H. Александрова и др. // Клинич. медицина. 2003. -Т. 81, № 10. - С. 4357.

6. Алекперов Р.Т. Внутривенный иммуноглобулин в программной интенсивной терапии фиброзирующего альвеолита у больной системной склеродермией/ Р.Т. Алекперов, Н.Г. Гусева // Научно-практическая ревматология.-2004.-№1.- С. 86-89.

7. Алекперов Р.Т. Капилляроскопические типы микроангиопатии при системной склеродермии // Микроциркуляция и гемореология: материалы междунар. конф. Ярославль.- 2003. - С. 25.

8. Алекперов Р.Т. Лечение системной склеродермии // Рус. мед. журн. -2002. Т. 10.- №22. — С. 1035-1040.

9. Алекперов Р.Т. Морфологическая характеристика склеродермической ангиопатии / Р.Т. Алекперов, С.Г. Раденска-Лоповок, Н.Г. Гусева // Арх.патологии. 2004. - № 6. - С. 20-25.\

10. Алекперов Р.Т. Реология крови при системной склеродермии / Р.Т. Алекперов, М.А.Вышлова, P.M. Балабанова, H.H. Фирсов // Тер архив.-2002. -№5.-С. 62-64.

11. П.Алекперов Р.Т. Ланзап в лечении склеродермического эзофагита/ Р.Т. Алекперов, А.Е. Каратеев, Н.Г. Гусева // Научно-практическая ревматология.- 2003. № 2 .- С.43-47.

12. Аникина Н.В. Нарушение микроциркуляции у больных системной склеродермией с поражением почек: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1984.-21 с.

13. Аникина Н.В. Нарушения микроциркуляции в генезе склеродермической нефропатии / Н.В. Аникина, Н.Г. Гусева, Э.С. Мач // Терапевт, арх. -1986.-№8.-С.62-65.

14. Ахмеджанов Э.Р. Психологические тесты. М., 1996. - с.90.

15. Болотная Л.А.Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии. / Л.А. Болотная, Ф.Б. Шахова, И.М.Сербина // Вест, дерматологии и венерологии.- 2004.- 2.- С.31-34.

16. Бранько В.В. Применение метода лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. / В.В.Бранько, В.Д. Вахляев, Л.С. Камшилина, В.И. Маколкин // Рос. мед. журн. -1998.-3.- С.34-38.

17. Брискин Б. С. Классификация недостаточности микроциркуляции на основе метода лазерной допплеровской флоуметрии // Лазерная медицина XXI века. М. : Триада, 2009. - С. 158.

18. Бугрова О.В. Взаимосвязь почечной гемодинамики и выраженности синдрома Рейно у больных некоторыми системными ревматическими заболеваниями / О.В. Бугрова, Н.Э. Кишкина, И.В. Аксенов // Нефрология и диализ. 2001. - Т.З, № 2. - С.43.

19. Бузиашвили Ю.И. Ангиогенез как антиишемический механизм / Ю.И. Бузиашвили, Е. Picaño, С.Г. Амбатьелло, С.Т. Ацкеплишвили //

20. Кардиология. 2000: - № 12. - С. 82-86.

21. Вейн A.M. ред. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. -М.: Мед. информ. агентство, 2000. С.580-589.

22. Вест С.Дж. Секреты ревматологии / пер. с англ. М.; СПб.: Бином Невский диалект, 1999.

23. Волков A.B. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии -клинико-патогенетические корреляции. / A.B. Волков, Э.С. Мач., Н.Г. Гусева // Терапевт.арх.- 2008.- Т 80.- 10. С.68-72.

24. Вышлова М.А. Вискозиметрические и агрегационные корреляции в гемореологии : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 25 с.

25. Вышлова М.А. Гемореологические нарушения у больных ревматическими заболеваниями / М.А. Вышлова, P.M. Балабанова, H.H. Фирсов // Рос. ревматология. 1999. - №3. - С. 28-32.

26. Гасилин B.C. Эмоции и сердце. / B.C. Гасилин, А.И.Романов. М.: Знание, 1972. - 79 с.

27. Гладков А.Г.Оценка качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. / А.Г. Гладков, В.П. Зайцев, Д.М.Аронов и др. // Кардиология. 1982. - № 2. - С. 100-103.

28. Гланц С.; Практика.- 1999.- 459 с.

29. Гонтарь И. П. Возможность иммунологического прогноза висцеритов у А. В.больных системной склеродермией/ И. П.Гонтарь, Л.А. Маслакова,

30. А. В.Александров, А. Н. Красильников, Н. И Емельянов, Язид Аль-Раави' // Научно- практическая ревматология.- 2000. 4'.- С. 37-38.

31. Горчаков В.Н: Морфологические методы исследования сосудистого русла. Новосибирск: Изд. СО РАМН.- 1997. - 403 с.

32. Гусева Н. Г. Применение Вазапростана в ревматологии. Фарматека: Международный медицинский журнал. 2006. - N 6 . - С. 67-73.

33. Гусева Н. Г. Системная склеродермия: достижения и перспективы. Пленарные лекции научно- практической конференции, посвященной 4-летию ГУ Института ревматологии РАМН. 2003.- С. 10-13.

34. Гусева Н.Г. Диагностика и лечение системной склеродермии Клиническая ревматология 1993. 1.-С. 48-55.

35. Гусева Н.Г. Кисти зеркало феномена Рейно.СопэШит medicum 2005.7.- 2.-С.90-94.

36. Гусева Н.Г. Патогенетические механизмы нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях / Н.Г. Гусева, H.H. Грицман, В.Ф. Сысоев // Терапевт, арх. -1983. №7. - С.7-11.

37. Гусева Н.Г. Синдром Рейно: патофизиологические механизмы диагностики и лечения / Н.Г. Гусева, А.Б. Щербаков // Ревматология. -1985. №4. - С.63-67.

38. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. М: Медицина, 1993.

39. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 9. - С. 383-388.

40. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: ранняя диагностика и прогноз. // Научно практич. Ревматология.- 2007.-1.- С.39-45.

41. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М.: Медицина.-1993. -270 с.

42. Гусева Н.Г. Выживаемость и прогностическое значение поражения почек при системной склеродермии / Н. Г. Гусева, Н.В. Аникина, P.M. Балабанова // Тер. архив. 1982. - 7. - С. 99-103.

43. Гусева Н.Г. Склеродермическая нефропатия. Клиника, диагностика, и лечение / Н. Г. Гусева, Н.В. Аникина, П.Я. Мульдияров // М. 1986.- С. 23-45.

44. Гусева Н.Г. Мультифокальный фиброз / Н. Г. Гусева, Т.А. Невская, М.Н. Старовойтова // Тер. Архив.- 200Г.- 5.- С. 79-84.

45. Гусева Н.Г., Необычайный случай развития индуцированной склеродермии с генерализованным фиброзом, язвенно-некротическими изменениями конечностей и кальцинозом / Н. Г. Гусева, М.Н. Старовойтова // Тер. Архив. 2008. - Том 80. - 5 . - С. 74-76.

46. Гусева Н.Г. Простагландин Е1: результаты и перспективы применения в клинической практике // Клинич. медицина. 2001. - №2. - С. 4-9.

47. Гусева Н.Г. Вазапростан при системной склеродермии / Н.Г. Гусева, Р.Т. Алекперов // Клинич. ревматология. 1997. - № 4. - С. 5-9.

48. Гукова С.П. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии инфаркта миокарда / С.П. Гукова, Е.В. Фомичева, Ю.Р. Ковалев // Клинич медицина. 1997. -№ 9. - С.36-38.

49. Гурова О. А. Лазерная допплеровская флоуметрия в диагностике состояния микроциркуляции крови у детей дошкольного возраста // Лазерная медицина XXI века. М., 2009. - С. 160-161.

50. Десинова О. В. Системная склеродермия в сочетании с полимиозитом (перекрестная форма) / О. В. Десинова, М. Н.Старовойтова, Н. Г. Гусева, С, Г. Раденска-Лоповок // Научно-практическая ревматология 2006. N 3 . - С. 94-96.

51. Десинова О. В. Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом/ О. В. Десинова, М. Н. Старовойтова, Н. Г. Гусева и др. // Научно-практическая ревматология. -2007.- 4 .-С. 18-23.

52. Длусская И.Г. // Кардиология.- 1996.- N 7.- С.42-45.

53. Дроздов С.А. Методы изучения микроциркуляции у больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей / С. А. Дроздов, Р. И. Хабазов // Хирургия.- 1991. -№6 С. 156-159.

54. Дружинин С.О. Ультразвуковая допплерография и фотоплетизмография в диагностике синдрома Рейно // Ревматология. 1989. - № 4 . - С.54-59

55. Елисеева М.Р. Способ диагностики стадий развития склеродермии / М.Р. Елисеева, Ф.Ю. Гариб, P.A. Караваева, В.О. Давтян: а.с. №1777083; от 23.11.92. -Бюл. №43.

56. Задионченко B.C. Влияние небиволола и реологию крови у больных артериальной гипертонией / B.C. Задионченко, А.П. Сандомирская, Т.В. Адашева и др. // Кардиология. 2002. - № 5. - С. 14-19.

57. Замышляев A.B.' Реологические свойства крови у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией : автореф. дис. канд. мед. наук. Ярославль, 2002. - 22 с.

58. Зборовский А.Б. Клинико-диагностическое значение активности энзимов аденилового пула пуринового метаболизма в лимфоцитах и эритроцитах больных системной склеродермией // Вестник ВолГМУ — 2008. — 4. — С. 71-74.

59. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. - Т. 81, № 6. - С. 48-53.

60. Кайдорин А.Г. Некоторые возможности метода лазерной допплеровской флоуметрии во флебологических исследованиях / А.Г. Кайдорин, A.M. Караськов, В.Б. Стародубцев, и др. // Методология флоуметрии. 1997. -С. 51-54.

61. Кароли H.A. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермией / H.A. Кароли, А.П. Ребров, Е.Е. Орлова // Тез. 4 съезда ревматологов России. Казань, 2005. - № 215.

62. КаролиКА; Новые'маркеры эндотелиальной дисфункцишу пациентов с системной склеродермией/ НА. Кароли, А.П. Ребров,.О.Р. Карпова // Сборник материалов У съезда ревматологов России.- 2009;- 185.- G. 51.

63. Кириченко А. А. Эффективность вазапростана, при; артериальной: недостаточности нижних конечностей / A.A. Кириченко, Ю.Н. Новичкова // Ангиология и сосуд, хирургия. 1997. - № 4. - С. 43-49;

64. Козлов В. И. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике // Материалы 3-го Всерос. симп. / под ред. В. И. Козлова. — М., 2000.-С. 34.

65. Козлов В.И; Лазерно-доплеровский метод исследования капиллярного кровотока / В;И. Козлов; В.Ф. Морсков, В.И. Кишко и др:. // Известия АН, сер. Физическая. 1995. - Т. 59, №6. - С. 179-182.

66. Козлов В.И. Метод лазерной допплеровской флоуметрии: Пособие для врачей / Э.С. Мач, Ф:Б. Литвин и соавт // М., 2001. - 24 с.

67. Козлова Л;К. Место эналаприла в терапии больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / Л.К. Козлова, В.В. Багирова// Научно-практическая ревмат.- 2003.- №1.- С. 47-51.

68. Козлова Л.К. Функциональная оценка состояния сердца по данным. Септический эндокардит при неспецифическом аортоартериите / Л; К. Козлова, Т. Ф.Тамгина, Т. В.Нуждина и др. // Клин. мед. -2003.- Г.- С. 6973.

69. Кочнева Л.И. Иммунодиагностика системной склеродермии / Л. И. Кочнева, Н. В. Ненашева // II Международный молодежный медицинский конгресс "Санкт-Петербургские научные чтения.- 2007,-Санкт-Петербург.-2007. С.52.

70. Крупаткин А.И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. М. : Медицина, 2005. - 129 с.

71. Курята A.B. Терапия амлодипином при артериальной гипертензии, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани /

72. А.В.Курята, Т.К.Лысунец, С.И.Задунаев, И.А.Карпухин, Днепропетровская госуд. Мед; Акад. 2003. - №68.- С.23-35.

73. Лазарев Н.В. Вариабельность ритма сердца у больных системной склеродермией / Н. В. Лазарев, Л.К. Козлова, Е.Ю.Митрофанова // Сборник материалов V съезда ревматологов России 23-27 марта 2009.- С 62-231.

74. Левтов В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. -М. : Медицина, 1982. 270 с.

75. Леонова М. В. Антагонисты кальция в современных клинических исследованиях / Consilium medicum // 2003.- том 5.-11.- С.656-659.

76. Лоскутова Т.Т. Гемореологические нарушения и циркулирующие иммунные комплексы у больных ревматическими заболеваниями / Т.Т. Лоскутова, Г.Г. Корешков, Е.Л. Насонов и др. // Терапевт, арх. 1989 . -Т. 61, №5.-С. 51-55.

77. Лукьянов В.Ф. Состояние вазомоции и реактивности микроциркуляторных сосудов при гипертонической болезни / В сб. "Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике" // М.1996.

78. Лутинский А.Н. Состояние кровотока в концевых артериях кистей у больных системными васкулитами по данным ультразвукового доплеровского картирования / А.Н. Лутинский, А.В. Прокопенко // Клинич. ревматология. 1995. - № 2. - С. 44-46.

79. Любимова Е.Г. Активация эндотелиальных клеток при системной склеродермии (ССД)/ Е. Г. Любимова, С. Г. Раденска-Лоповок, Р. Т.Алекперов // Сборник материалов V съезда ревматологов России 23-27 марта 2009.- 66.- С. 248.

80. Маколкин В.И. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии / В. И. Маколкин, В.В.Бранько, Э.А. Богданова // М.- 1999.

81. Малахов А.Б, Системная склеродермия: современные аспекты проблем / А.Б. Малахов, В.Г. Давтян, Н.А. Геппе, М.К. Осминина // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, №2. - С. 63-68.

82. Марков Х.М. NO и СО — новый класс сигнальных молекул. // Успехи физиол. наук.- 1996. 27. - 4.- С.30—43.

83. Мартынюк Т.В. Применение простагландина Е в комбинации с антагонистом кальция исрадипином у больных с первичной легочной гипертензией / Т.В. Мартынюк, И.Е. Чазова, В.П. Масенко и др. // Кардиология. 1997. - № 8. - С. 4-9.

84. Мач Э.С. Лазер-доплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники. // Материалы I Всероссийского симпозиума "Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике". Москва. 1996. - С.56-64.

85. Мач Э.С. Тканевая микроциркуляция при ревматических заболеваниях: клинико-функциоанльные особенности и лечение : дис. . д-ра мед. наук.-М., 1989.-238 с.

86. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. Л. : Наука, . 1989. - С.49-89.

87. Насонов Е.Л. Лабораторная диагностика системных васкулитов / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, К.В. Саложин и др. // под ред. Е.Л. Насонова, А. А. Баранова, Н.П. Шилкиной. Ярославль,- 1999. - С. 173-245.

88. Насонов Е.Л. ред. Ревматология: клинические рекомендации. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 288 с.

89. Насонова В. А. Клиническая ревматология : рук. для врачей / В. А. Насонова, М.Г. Астапенко. - М. : Медицина, 1989. - С. 592.

90. Насонова В.А. Вязкость крови при ревматических заболеваниях / В.А. Насонова, P.M. Балабанова, Т.Т. Лоскутова // Ревматология. 1984. - № 1.-С. 22-27.

91. Напалкова H.H. Состояние реологических и коагуляционных свойств крови у больных системной склеродермией при применении гипербарической оксигенации в комплексном лечении // Терапевт, арх. -1983.-№7.-С. 120-124.

92. Невская Т. А. Клиническое значение высокочувствительного С-реактивного белка при системной склеродермии. / Т. А. Невская, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова и др. // Научно-практическая ревматология.- 2007. 4 .- С. 10-17.

93. Невская Т.А.Значение эндотелиальных клеток-предшественников костного мозга в нарушении ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции при системной склеродермии / Т. А. Невская, Л. П. Ананьева, С. Ю. Быковская и др.- 2008.- 6 .- С. 48-53.

94. Невская Т. А. Т-клеточные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии / Т. А. Невская, Н. Г. Гусева, С.Г. Раденска-Лоповок А. И.Сперанский // Научно-практическая ревматология .- 2006.- 4.- С. 35-43.

95. Невская Т.А. Характеристика микроциркуляторных нарушений у больных первичным синдромом Рейно по данным видеокапилляроскопии / Т.А. Невская, Н.Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. 2007. -№2.-С. 31-33.

96. Невская Т.А. Морфологические изменения в биоптатах кожи больных ранней системной склеродермией и изолированным синдромом Рейно. / Т. А. Невская, С. Г.Раденска-Лоповок, Н. Г. Гусева // Научно-практическая ревматология.- 2002.- 4.- С,113.

97. Осминина М. К. Д-пенйцилламин в лечении ограниченных форм ювенильной склеродермии. / М. К. Осминина, Г. А. Лыскина, Е. П. Аммосова и др. //Педиатрия: журнал им. Г . © 2007.

98. Перли П.Д: Болезнь Рейно / П.Д. Перли, И.Я. Пупуриня. Рига: Зинатне, 1980. - 125 с.

99. Покровский А. В. Вазапростан (простагландин El) в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей при атеросклеротическом поражении артерий: / А. В. Покровский,. В. Н. Дан А, В. Чупин и др. // Ангиол. и сосуд, хир: 1996. - 1,- С.63-72.

100. Покровский А. В. Вазапростан в лечении критической ишемии нижних конечностей / А. В. Покровский, В.М. Кошкин, В.И.Коваленко, A.B. Чупин//Метод, рекомендации.-М,- 1998.

101. Покровский A.B. Определение степени нарушения региональной микроциркуляции нижних конечностей7 A.B. Покровский, A.B. Чупин // Врач. 1994. - №1. - С.28-29.

102. Ю2.Раденска-Лоповок С.Г. Клинико-морфологическая характеристика микроциркуляторного русла при некоторых ревматических заболеваниях: дис. . д-ра мед. наук. М., 2001.- 214 с.

103. ЮЗ.Регирер С.А. Основные гидродинамические закономерности движения крови по сосудам / С.А. Регирер, В.А. Левтов // Физиология кровообращения.Физиология сосудистой системы. Л., 1984. - С.55-93.

104. Романов А.И.Роль антител к супероксиддисмутазе, глутатионпероксидазе в развитии склеродермического процесса / А. И. Романов, Л. Н. Шилова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2007.- 4. - С.54-55.

105. Селезнев С.А. Клинические аспекты микрогемоциркуляции / С.А. Селезнев, Г.И. Назаренко, B.C. Зайцев. Л. : Медицина, 1985. - 207 с.

106. Сигидин Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани : рук. для врачей / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. М. : Медицина, 1994. - 544 с.

107. Сирко И.В. Количественные характеристики агрегационного взаимодействия эритроцитов и их применение в клинике : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 26 с.

108. Слуцкер Г.Е. Комплексное лечение феномена Рейно : метод, рекомендации / Г.Е. Слуцкер, Г.Л.Ратнер. Куйбышев, 1990. - С.243

109. Слуцкер Г.Е. Фармакотерапия синдрома Рейно // Клиническая фармакология и терапия.- 1995 4 (2).- С.49-51.

110. Слуцкер Г.Е. Нарушения венозного и лимфатического оттока при феномене Рейно // Клинич. ревматология. 1995. - №2. - С.44-46.

111. Ш.Филин C.B. Применение лазерной флоуметрии и дуплексного сканирования в исследованиях кожного кровообращения/С. В. Филин,

112. B.Г.Лелюк, И.М. Надежина // Методология флоуметрии.- М.- 2000.-Вып.4.- С.41-65.

113. Фирсов H.H. Современные проблемы агрегометрии цельной крови / H.H. Фирсов, И.В. Сирко, A.B. Приезжее // Реологические исследования в медицине. 2000.-№ 2. - С. 142-151.

114. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев, М.: Медицина, 1984.-429 с.

115. Чинцов Р.П. Эхокардиографическое исследование поражения сердца у больных системной склеродермией/ Р. П. Чинцов, С.И. Мартюшов, Т.В. Русинова и др. // Русский медицинский журнал.- 2002.- Т. 10.- № 22.1. C.992-995.

116. Шиллер H.A. Клиническая эхокардиография. М.: Медицина 1993.- 347с.

117. Щербаков А.Б. Каптоприл в терапии синдрома Рейно / А.Б. Щербаков, Е.Г.Хитрая, Н.Г.Гусева //Ревматология.- 1992.-№1.-С. 14-16.

118. Щербаков А.Б. Исследование синдрома Рейно с помощью динамической инфракрасной термографии / А.Б. Щербаков, Л.Г.Коренева, А.Г. Марков // Ревматология. 1990. - №2. - С. 7-11.

119. Щербаков А.Б. Синдром Рейно при ССД: клинико-патогенетические особенности и лечение : дис. . канд. мед. наук. М., 1987. - с. 123

120. Abraham D.F. Expression and * function of surface antigens on scleroderma fibroblasts / D.F. Abraham et al. // Arthritis Rheum. 1991. - V.34, N 9. -P.l 164-1172.

121. Adams S. Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration / S. Adams, S. Shaw // Lancet. 1994. - V.343. - P. 831-836.

122. Agelli M. Cytokines and fibrosis / M. Agelli, S.M. Wahl // Clin. Exp. Rheumatol. 1986. - N 4. - P.379-388.

123. Aghassi D. Reproducible measurements to quantify cutaneous involvement in scleroderma / D. Aghassi, T. Monoson, I. Braverman // Arch. Dermatol. — 1995. V. 131.-P.1160-1166.

124. Akimoto S. Dermal mast cells in scleroderma: their skin density, tryptase/chymase phenotypes and degranulation / S. Akimoto et al. // Br. J. Dermatol. 1998. -V. 138, N 3. -P.399-406.

125. Albrecht H.P. Microcirculatory functions in systemic sclerosis: additional parameters for therapeutic concepts? / H.P. Albrecht et al. // J. Invest.

126. Dermatol. 1998.-V. 101, N 2. P. 211-215.

127. Alekperov R.T. The morphological and functional changes of microcirculatory vessels in systemic sclerosis / R.T. Alekperov, E.S. Match // Congress EULAR. Prage, 2001.-P.123-126.

128. Alekperov R. Serum levels of adhesion molecules in scleroderma / R. Alekperov et al. // EULAR. Stockholm, 2002. - P. 109-111.

129. Alekperov R.T. Angiotensin-converting enzyme and anti-angiotensin-converting enzyme antibodies insystemic sclerosis / R.T. Alekperov et al. // Congress EULAR. Prage, 2001. - P.34-54.

130. Alnaeb M. E. Statins and peripheral arterial disease: potential mechanisms and clinical benefits / M. E. Alnaeb, N. Alobaid, A. M. Seifalian // Ann.Rheum.Dis., 1994.- 50.- P.839-845.

131. Ames P.R.J. The coagulation/fibrinolysis balance in systemic sclerosis: evidence for a haematological stress syndrome / Ames P.R.J, et al. // Br. J. Rheumatol. 1997. - V.36. - P. 1045-1050.

132. Anderson M.E. Non-invasive assessment of digital vascular reactivity in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis / M.E. Anderson et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - V. 17. - P. 49-54.

133. Anikina N. Local application of sulfatized plucosaminoglicans during systemic scleroderma // Mediter Conf «Malta Derm», 1994. P. 57.

134. Ates A. Serum-soluble selectin levels in patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis / Ates A. et al. // Scand. J. Immunol. 2004. - V. 59, N 3. -P. 315-320.

135. Ayres M.L. Blood viscosity, Raynaud's phenomenon and the effect of fibrinolytic enhancement / M.L. Ayres, P.E. Jarrett, N.L. Browse // Br. J. Surg. 1981. - V. 68, N 1.-P. 51-54.

136. Bartelink M.L. A standardized finger cooling test for Raynaud's phenomenon: diagnostic value and sex differences / M.L. Bartelink et al. // Eur. Heart J. — 1993.-V. 14,N5.-P. 614-622.

137. Bedarida G. Venodilation in Raynaud's disease / G. Bedarida, D. Kim, T.F.Blaschke, B.B. Hoffman // Lancet. 1993. - 342.-P. 1451-1454.

138. Belcaro G. Assessment of venous hypertension and the effect of therapeutic measures. / G. Belcaro, A.Nicolaides // In book: Laser Doppler. Ed. by G.Belcaro. 1994. - P. 129 - 148.

139. Belch J.J.F. Raynaud's phenomenon: its relevance to scleroderma //Ann.Rheum.Dis.- 1991.-50.-P. 839-845.

140. Bevilacqua M.P. Endothelial leukocyte adhesion molecule 1: an inducible receptor for neutrophils related to complement regulatory proteins and lectins / M.P. Bevilacqua et al.// Science. 1989. - V. 243. - P. 1160-1165.

141. Bills H. Prostaglandin El berprogressil 'er systemischer Sklerodermie/ H. Bills, W. Küster, G. Luders, W .Wehrmoum. // VaSA 1980; 23 (suppl): P. 13840.

142. Binaghi F. Correlation among capillaroscopic abnormalities, digital flow and immunologic findings in patients with isolated Raynaud's phenomenon / F. Binaghi et al. // Intern.Angiol. 1992. - V. 11. - P. 186-194.

143. Black C.M. Genetic susceptibility to scleroderma- like syndrome in symptomatic and asymptomatic workers exposed to vinilcblorid / C.M. Black etal.//J. Rheumatol.- 1986.-V. 13, N6.-P. 1059-1062.

144. Blann A.D. Mechanisms of endothelial cell damage in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon / A.D. Blann, K. lllingworth, M.l. Jayson // J. Rheumatol. 1993. - V.20, N 8. - P. 1325-1330. ' .

145. Blann A.D. von Willebrand factor: increased levels are related to poor prognosis in systemic sclerosis and not to tissue autoantibodies / A.D. Blann, T.P. Sheeran, P. Emery // Br. J. Biomed. Sei. 1997. - V. 54, N 1. - P.5-9.

146. Blockmans D. Predictive value of nailfold capillaroscopy in the diagnosis of connective tissue diseases / D. Blockmans, G. Beyens, R. Verhaeghe // Clin. Rheumatol.- 1996.-V. 15, N2.-P. 148-153

147. Bongard F.S. Helium insufflation for laparoscopic operation/ F.S. Bongard, N.A.Pianim, T.A.Leighton, S. Dubecz, LP. Davis, M.Lippmann, S. Klein // Surg. Gyncol. Obstet. 1993. - vol.177. - 1994. -№ 11.- P. 140 - 146.

148. Bordron A. The binding of some human antiendothelial cell antibodies induce sendothelial cell apoptosis / A.Bordron et al. // J. Clin. Invest. 1999. - V. 101,-P. 2029-2035.

149. Brennan P. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud's phenomenon / P. Brennan et al. // Br. J. Rheum. 1993. - V. 32. — P. 357-361.

150. Brevetti G. Measurement of soluble adhesion molecules in primary Raynaud's phenomenon and in Raynaud's phenomenon- secondary to connective tissue diseases / G. Brevetti. et al. // Int. J. Clin. Lab. Res. 2000. - V. 30, N 2. - p. 75-81.

151. Bukhari M. Increased nailfold capillary dimension in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis / M. Bukhari et al. // Br. J. Rheum. -1996.-V. 35.-P. 1127-1131.

152. Bukhari M. Quantitation of microcirculatory abnormalities in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis by video capillaroscopy / M. Bukhari et al. // Rheumatol. 2000. - V. 39. - P. 506512.

153. Cambien F. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien et al. // Nature.- 1992.-V. 359. P. 641-644.

154. Campbell P.M. Pathogenesis of systemic sclerosis: a vascular hypothesis / P.M. Campbell, E.C. LeRoy // Semin Arthritis Rheum. 1975. - V.4, N 4. -P. 351-368.

155. Carlos T. Human monocytes bind to two cytokine-induced adhesive ligands on cultured human endothelial cells: endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 / T. Carlos et al. // Blood. 1991. — V.77.-P. 2266-2271.

156. Carpentier P.H.Microvasculature in systemic sclerosis. /P.H.Carpentier, H.R. Maricq // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1990. - 16.- P. 75-91.

157. Carter R.A. Vascular cell adhesion molecule 1 (CD 106) / R.A. Carter, I.P. Wicks // Arthritis Rheum. 2000. - V. 44. - P. 985-994.

158. Carson C.W. Serum ELAM-1 is increased in vasculitis, scleroderma, and systemic lupus erythematosus / C.W. Carson et al. // J. Rheumatol. 1993. -V.20, N 5. - P. 809-814.

159. Casciola-Rosen L. Scleroderma autoantigens are uniquely fragmented by metal-catalyzed oxidation reactions: Implications for pathogenesis / L. Casciola-Rosen, F. Wigley, A. Rosen // J. Exp. Med. 1997. - V. 185, N 1. -P. 71-79.

160. Caspary L. A. Biological zero in laser Doppler fluxmetry./ L. A. Caspary A.Creutzig, K.Alexander // Int. J. Microcirc Clin Exp.- 1988.- V 7.- P. 367371.

161. Cerinic M.M. Blood coagulation, fibrinolysis, and markers of endothelial dysfunction in systemic sclerosis / M.M. Cerinic, G. Valentini et al..// Semin Arthritis Rheum. 2003. - 32(5). - P. 285-95.

162. Chung L. Digital ulcers in patients with systemic sclerosis. / L. Chung, D. Fiorentino. // Autoimmun Rev. 2006.-N5. - P. 125-128.

163. Claman H.N. Endothelialiandifibroblastic:activationun scleroderma. The myths of the "uninvolved skin" / H.N. Claman, R.C. Giorno, J.R. Seiboid / Arthritis Rheum. -1991. V.34, N 12. - P. 1495-1501.

164. Coffman J.D. Pathogenesis and treatment of Raynaud's phenomenon // Caudiovas Drags. Ther. 1990. - V. 4, suppl 1. - P.45-51.

165. Coleiro B. Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotinin reuptake inhibitor fluoxetine/ B; Coleiro, S.D. Marshall, C.P. Denton et al. // Reumatology (Oxford).-2001.- 40.-P. 1038-1043.

166. Cooke J.P. Flow, NO and atherogenesis //Proc Natl Acad Sei 2003.-100.-P.768—770.

167. Cowie M. R. The epidemiology of heart failure/ M. R. Cowie, A. Mosterd, D. A. Wood et al. // Eur Heart J 1997. 18(2). - P 208-215.

168. Currey J. Nailfold capillary microscopy in patients with Raynaud's phenomenon: experience in a district General Hospital / J. Currey, B. Newland // Br. J.Rheumatol. 1998. - V. 37, N 5. - P. 383.

169. De Caterina R. Endothelial biology and cell trafficking : EULAR Ann. Congr. Rheumatol. Stockholm // Ann. Rheum. Dis. - 2002. --V. 61, Suppl 1. - Abs SP0043.

170. D'Emilia I. Usefulness of computerized dynamic capillaroscopy in the monitoring of tratment of progressive systemic sclerosis with synthetic prostacyclin /1. D'Emilia et al. // Recenti Prog. Med. // 1996. V. 87, N 3. -P. 106-109.

171. Del Bianco E. Raynaud's phenomenon (primary or secondary to systemic sclerosis). The usefulness of laser-Doppler flowmetry in the diagnosis / E.Del Bianco et al. // Int. Angiol. -2001. V. 20, N 4. - P. 307-313.

172. Delia Bella S. Lymphocyte-endothelium interaction in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon / S.Delia Bella et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2001. -V.19;N 6. -P. 647-654.

173. De Marco P.J. Predictors and outcomes of scleroderma renal crisis: the highdose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis trial / P.J. De Marco et al. // Arthritis Rheumatol. 2002. - V. 46, N 11. - P. 29832989.

174. Denton C.P. Long-term low molecular weight heparin therapy for severe Raynaud's phenomenon: a pilot.study / C.P. Denton et al. // Clin. Exp. Rheumatol. -2000. -V. 18, N 4. P. 499^502.

175. Distler J. Gene profiling of scleroderma fibroblasts after exposure to hypoxia / J.Distler et al. // EULAR Ann.l Congr. of Rheumatology. 2002. - Abs. OP0035.

176. Dragagna G. Cutaneous microcirculation in systemic sclerosis. Morpho-functional research using capillaroscopy and laser-Doppler / G. Dragagna et al. // Minerva Cardioangiol. 1993. - V. 41, N 11. - P. 493-499.

177. Duntas L. Serum angiotensin converting enzyme activity and active renin plasma concentrations in insulin dependent diabetes mellitus / L.Duntas et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. - V. 16. - P. 203-208

178. Dziadzio M.f. Losartan therapy for Raynaud's phenomenon andscleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial / M.F. Dziadzio et al. // Arthritis Rheumatol. 1999. - V. 42, N12. - P.2646-2655.

179. Engelhart M. Raynaud's phenomenon: blood supply to fingers during indirect cooling, evaluated by laser Doppler flowmetry / M. Engelhart, J.K. Kristensen // Clin. Physiol. 1986. - V. 6: - P.481-488

180. Ernst E. Decreased blood fluidity in progressive systemic scleroderma / E. Ernst et al. //Z. Rheumatol. 1990. - V.49, N 3. - P. 155-159.

181. Fagrell B. Advances in microcirculation, network evaluation: an update I I Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1995. - V. 15, Suppl 1. - P. 34-40.

182. Faggioli P. Possible role of iloprost (stable analog of PGI2) in promoting neoangiogenesis in systemic sclerosis/ P. Faggioli, L.Giani, A.Mazzone // Clin Exp Rheumatol. 2006.-24.- P.220-226.

183. Fatini C. High prevalence of polymorphisms of angiotensin-converting enzyme (1/D) and endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) in patients with systemic sclerosis / C. Fatini et al. // Am. J. Med. 2002. - V. 112, N 7.-P. 540-544.

184. Fiessinger J.-N. Kazandjianm vayssairat S., Hausset E. La inicroandioprhie sclerodermique hypotheses physiopathogeniques / J.-N. Fiessinger, J-P. Cailleri J. Mignot // Rev.Med. int. 1980.- 1.-№1.- P. 61-64.

185. Fonseca E. Mast cell in the skin: progressive systemic sclerosis and the toxic oil syndrome / E. Fonseca, J. Solis // Ann. Intern. Med. 1985. - V. 102. - P. 864-865.

186. Fukasawa C. Increased CD40 expression in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis (SSc): role of CD40-CD154 in the phenotype of SSc fibroblasts / C. Fukasawa et al. // Eur. J. Immunol. 2003. - V. 33, N 10. - P. 2792-2800.

187. Furst A. Scleroderma: a fascinating, troubling disease // Advanced Practice Nursing journal. 2004.- 4 (2).

188. Gunawardena H. Maximum blood flow and microvascular regulatory responses in systemic sclerosis / H.Gunawardena, N.D. Harris, C.Carmichael, N.J. McHugh // Rheumatology 2007. 46.- P. 1079-82.

189. Guseva N.G. Prostaglandin El berprogressil 'er systemischer sklerodermic/ N.G. Guseva, R.T.Aiekperov, E.S. Match // Arthritis Rheum. -. 2000. V. 48, N 9. - P.259-268.

190. Harrison N.K. Structural features of intersticial lung disease in systemic sclerosis / N.K. Harrison et al. // Am. Rev. Resp. Dis. 1991. - V. 144. -P.706-713.

191. Harvey G.R. Serologic abnormalities in systemic Sclerosis / G.R. Harvey, N.J.McHugh // Cur. Opin. Rheumatol. 1999. V. 11. - P. 495-502.

192. Hebbar M. Increased concentrations of the circulating angiogenesis inhibitor endostatin in patients with systemic sclerosis / M.Hebbar et al. // Arthritis Rheumatol. 2000. - V. 43, N 4. - P. 889-893.

193. Heidrich H.Microvasculature in systemic sclerosis // Clin.Exp.Rheumatol. 1997.- l.-P. 195-234.

194. Hemler M.E. VLA proteins in the integrin family: structures, functions and their roles on leukocytes // Ann. Rev. Immunol. 1990. - V. 8. - P. 365-400.

195. Herrick A.L. Vasculitis in patients with systemic sclerosis and severe digital ischaemia requiring amputation / A.L. Herrick et al. // Ann. Rheum. Dis.1994. V. 53, N 5. - P. 323-326.

196. Houtman P.M. Diagnostic significance of nailfold capillary patterns in patients with Raynaud's phenomenon / P.M. Houtman et al. // J. Rheumatol. 1986. -V. 13, N3.-P. 556-563.

197. Jaffe I.A. Serotonin reuptake inhibitore in Raynaud's phenomenon // Lancet.1995.-V.345.- P.1378.

198. Kabasakal Y. Quantitative nailfold capillaroscopy findings in a population with connective tissue disease and in normal healthy controls / Y. Kabasakal et al. //Ann. Rheum. Dis. 1996. - V. 55.-P. 507-512.

199. Kahalen M.B. Endothelial injury in Scleroderma / M.B. Kahalen, G.K. Sheren, E.C. Le Roy // J Exp Med 1979. V. 149. - P. 1326-1333.

200. Kallenberg C.G.M. Systemic in volvement and unmunologic findings in patienrs presenting with Raynaud's phenomenon / C.G.M. Kallenberg, A.A. Wonda, T.H. The // Amer J Med 1980. 69. - 5. - P.675-680.

201. Kari J.A. Physiology and biochemistry of endothelial function in children with chronic renal failure. / J.A.Kari, A.T. Donald, D.T. Vallance et al. // Kidney Intern 1997.-52.- P.468—472.

202. Kawald A.L. ALow versus high-dose iloprost therapy over 21 days in patients with secondary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis: a randomized, open,single-centerstudy/A.L.Kawald et al. // Rheumatol. 2008. - N.35.-P. 1830-7.

203. Kulka J.P. Microcirculatory impairment as a factor in inflammatory tissue damage // Ann. N.Y. Acad. Scienc. 1946. - V. 116. - P. 1018-1041.

204. Layfar L.F. Raynauds: disease vs phenomenon / L.F. Layfar, J.V. Jones // IMJ III inois med. J. 1980. -V. 158, №2. -P. 70-71.

205. Lee P. Digital blood flow and nailfold capillary microscopy in Raynaud's phenomenon / Lee P. et al. // J.Rheumatol. 1986. - V. 13. - P. 564-569.

206. Li J. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension / J. Li, S.P.Zhao, X.P. Li et al. // Int J Cardiol 1997. -V61.-P.165—169.

207. Lusher T.F. Endothelium in the control of vascular tone and growth role of local mediators and mechanical forces // Blood Press. Suppl 1994. l.-P. 1822.

208. Maricq H.R. Widefield, capillary microscopy I I Arthr. Rheum. 1981. - V. 24, N9.-P. 1159-1165.

209. Maricq H.R. Microvascular abnormalities as possible predictors of disease subsets in Raynaud's phenomenon* and' early connective tissue disease/ H.R. Maricq, F.E.Harper, E.M.Tan, E.C. LeRoy // Clin.Exp.RheumatoL- 1983.- 1.-P. 195-205.

210. Massi A.T. Classification of sistemic sclerosis (scleroderma); relationship of cutaneous subgroups in early disease to outcome and serologic reactivity // J Rheumatol 1988.-15.-P.894-9.

211. Murray A.K. Abnormal microvascular response is localized to the digits in patients with systemic sclerosis / A.K Murray, T.L Moore, T.A King, A.L Herrick // Arthritis Rheum. 2006.-N 54. - P. 1952-60.

212. Phedda A. A double blind placebo controlled crossover randomized trial of diltiazem in Raynaud's phenomenon / A. Phedda et al. // J.Rheumftol. 1985. - VI2, N4.-P. 724-727.

213. Polliard K.M. Autoantibodies in scleroderma / K.M. Polliard, G. Reimer, E.M. Tan // Clin. Exp. Rheumatol. 1989. - V. 7. - P. 57-62.

214. Rayfar L.F. Raynaud's Disease vs phenomenon/ L.F. Rayfar, J.V. Jones // Illinois med J. 1980. 158. - 2.- P. 70-71.

215. Rodnan G.P. VascularAbnonnalaties in systemic sclerosis. In: Systemic sclerosis (scleroderma) / G.P. Rodnan, E.C. Le Roy // 5i 'stc-mic sclerosis / ed. C.M. Black, A.R. Mayers. New York.; Gower, 1985. - P. 239-241.

216. Roustit M. Abnormal digital neurovascular response to local heating in systemic sclerosis / M. Roustit et al. / Rheumatology. 2008.-N47. - P.860-4.

217. Salvat-Melis M. Digital thermal hyperaemia impairment does not relate to skin fibrosis or macrovascular disease in systemic sclerosis / M.Salvat-Melis et al. // Rheumatology.- 2006.- N45.- P. 1490-6.

218. Scheja A. Computer based quantitative analysis of capillary abnormalities in systemic sclerosis and-its, relation to plasma concentration of von Willebrand factor / A. Scheja'et al.«//Aim.Rheum.Dis. 1996. - V. 55. - P. 52-56.

219. SheroJ;H; High litres of of autoantibodies to topoisomerase 1 (Scl-70) in sera-from» scleroderma patients / J.H. Shero, B. Bordwellj N.D.Rothfield; W.C. Earnshav // Science 1986. 231. - P. 737-740.

220. Smith V. Reliability of the qualitative and semiquantitative nailfold videocapillaroscopy assessment in a systemic sclerosis cohort: a bi-centre study / V. Smith. , C Pizzorni, P. Keyser et al. // Ann Rheum Dis.- 2010; in press

221. Statham B.N. Quantification of the nail fold capillary abnormalities in systemic sclerosis and Raynaud's syndrome / B.N. Statham, N.R. Rowell // Acta Dermatol. Venerol. (Stockholm). 1986.-V. 66. - P. 139-143.

222. Steen T.O. Clinical correlations and prognosis based in serum autoantibodies in patients ivttb systemic sclerosis / T.O. Steen, D.R.Powell, T.A. Medsger// Arthritis Rheum 1988. 31. - P. 196-203.

223. Sulli A.Scoring the nailfold microvascular changes during the capillaroscopic analysis in systemic sclerosis patients / A. Sulli, ME. Secchi, C .Pizzorni, M. Cutolo // Ann Rheum Dis .- 2008.-N67- P.885-7.

224. Sulli A.Raynaud's phenomenon and plasma endothelin: correlations with capillaroscopic patterns in systemic sclerosis / A. Sulli et al. // J Rheumatol.-2009. N 36. - P.1235-9.

225. Tietjen G.W. Blood viscosity, plasma proteins, and Raynaud syndrome / G.W. Tietjen et al. //Arch. Surg. 1975. - V. 110, N 11.-P.1343-1346.

226. Tiret L. Evidence from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin Iconverting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels,/ L. Tiret et al. // Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 51. - P. 197205.

227. Tooms S.L. A comparison of the functioning of arterivenous anastomoses in secondary Raynaud's phenomenon and control subjects in response to local hand warming / S.L. Tooms, E.D. Cooke // Int. Angiol. 1995. - V. 14, N 1. -P.74-79.

228. Torley H. Raynaud's Disease vs phenomenon / H.Torley, R.Madhok, H. Cappellet al. // Ann. Rheum. Dis. 1991. - 50. - P. 804.

229. Valentini G. Transcutaneous oxygen pressure in systemic sclerosis: evaluation at different sensor temperatures and relationship to skin perfusion / G. Valentini et al. // Arch. Dermatol. Res. 1991. - V.283. - P.285-288.

230. Valsecchi R. Von Willebrand factor multimers in systemic scleroderma / R. Valsecchi et al. // J. Ital. Dermatol. Venereol. 1989. - V.124, N 5. - C.193-196.

231. Wahlberg E. Effects of local hyperemia and oedema on the biological zero in laser Doppler fiuxmetry / E.Wahlberg, P.Olofsson, J.Swedenborg, B.Fagrell // Int. J.Microcirc. Clin. Exp. 1992. - Vol.11. - N 2. - P. 157-165.

232. Wigley F.M. The post-occlusive hyperemic response in patients with systemic sclerosis / F.M. Wigley, R.A. Wise, J. Mikdashi, S. Schaefer, R.J.Spence// Arthritis Rheum. 1990.-33.- P. 1620-1625.

233. Williams P. Scleroderma in elderly / P.Williams, J. Gumpel // Brit.Med.J. -1981. V. 626, N 8. - P. 948-94.

234. Wong M.L. Sequential nailfold capillary microscopy in scleroderma and related disorders / M.L. Wong, J. Highton, D.G. Palmer // Ann.Rheum.Dis.-1988.-V. 47, N 1. P.53-61.

235. Zurita-Salinas C.S.Collagen turnover is diminished by different clones of skin fibroblasts from early- but not late-stage systemic sclerosis / C.S. Zurita-Salinas et al. // Rheumatol. Int. 2003. V.24, N 5. - P. 283-290.

236. Zwede M. Kinetics of. Von Willebrand (vWF) and angiotensin converting enzyme (ACE) release by endothelial cells (EC) in vitro / M. Zwede et al. // Br. J. Rheumatol. 1995. - V. 34, Suppl 1. - P.24

237. Zyber M. Raynaud's phenomenon/ Zyber M. et al. // CI. Rheum. 1994.-V.13-N.3 - P.472-432.