Специфический гуморальный иммунитет при вирусном гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, доктор биологических наук Николаева, Людмила Ивановна

• Николаева, Людмила Ивановна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Николаева, Людмила Ивановна

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

Иммунный ответ на антигены вируса гепатита С (обзор литературы).

Глава 1. Вирус гепатита С.

1.1 .Организация генома вируса.

1.2. Строение вириона.

1.3. Вирус гепатита С как представитель семейства Иау;мпс1ае.

Глава 2. Основные антигены вируса гепатита С.

2.1. Структура и эпитопы оболочечных белков вируса.

2.2. Нуклеокапсидный антиген и его детерминанты.

2.3. Биологическая роль и эпитопы белка N83.

2.4. Полипептиды ЫБ4а и ЫБ4Ь и их детерминанты.

2.5. Биологическое значение и эпитопы белков №5а и ЫБ5Ь.

Глава 3. Роль иммунной системы в ограничении ВГС-инфекции.

3.1. Основные факторы иммунной системы, влияющие на элиминацию вируса в острой фазе инфекции.

3.2. Специфический Т-клеточный ответ при гепатите С.

3.3. Гуморальный ответ на антигены вируса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Специфический гуморальный иммунитет при вирусном гепатите С»

В настоящее время в Российской Федерации, как и в большинстве стран, отмечается неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по парентеральным вирусным гепатитам: к 2015-2020 годам ожидается удвоение количества инфицированных людей на нашей планете [Официальная информация, 2003; Armstrong G.L. et al., 2000; Tanaka Y. et al., 2002]. Начиная с 2001 года, в РФ отмечается тенденция к снижению показателей заболеваемости острыми парентеральными вирусными гепатитами, тем не менее ежемесячно за последние три года регистрируется около 5,7-6,1 тыс. впервые выявленных людей с хроническими вирусными гепатитами [Официальная информация, 2003; Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-сентябрь 2004 г., 2005; Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-февраль 2005 г.; 2005]. До настоящего времени в нашей стране продолжается рост выявления детей больных гепатитом С. Около 1,4-2,4% граждан Российской Федерации инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) [Селиванов Е.А. и др., 2003; Шляхтенко Л.И., 2003]. Подавляющее большинство этих людей имеет хронический гепатит С. Для персистентной ВГС-инфекции характерно прогрессирующее течение, приводящее к формированию цирроза печени в 20-30% случаев, к первичной гепатоклеточной карциноме - в 8-15%, к терминальному поражению печени - в 0,5-1%, к внепеченочным проявлениям - в 11-62% [Alter M.J. et al., 1999; Memon M.I. et al., 2002; Hadziyannis S. J., 1997; Игнатова E. M. и др., 1998].

Несмотря на интенсивное изучение ВГС-инфекции в течение последних 16 лет до сих пор не удалось установить механизм развития персистентной инфекции, особенности успешного иммунного ответа при естественной элиминации вируса в острой фазе, роль неспецифического иммунитета в ограничении инфекции, значение специфического гуморального и Т-клеточного ответа, создать профилактическую вакцину против гепатита С.

Антигены ВГС способны индуцировать В- и Т-кпеточный ответ, который в 15-25% случаев острого гепатита С достаточен для естественной элиминации вируса [Giuberti Т. et al., 1992; Villano S.A. et al., 1999; Armstrong G.L. et al., 2000]. Но в подавляющем большинстве случаев острая инфекция заканчивается развитием хронического гепатита С на фоне более или менее выраженного адаптивного В- и Т-клеточного ответа [Cramp М.Е. et al., 1999; Bowen D.G., Walker C.M., 2005, (Nature)]. Несомненно, вирус гепатита С -уникальный патоген, который способен ускользать от иммунного контроля, создавая новые генетические и антигенные варианты, задерживать формирование Т-хелперного и Т-киллерного ответа при остром гепатите С, вызывать повторную реинфекцию у выздоровевших людей. Изучение ВГС-инфекции и специфического иммунитета началось после идентификации вируса в 1989 г. и в первую очередь преследовало главную цель - создание профилактической вакцины [Choo Q.-L. et al., 1989; Choo Q.-L. et al., 1994]. К концу 90-х годов прошлого века после неудачных попыток создания протективной вакцины на основе рекомбинантных оболочечных белков вируса основной акцент в изучении специфического иммунитета при гепатите С был смещен в область анализа антивирусного Т-клеточного ответа [Pape G.R. et al, 1999; Lechner F. et al, 2000].

Изучение специфического иммунитета при ВГС-инфекции во многом сдерживается отсутствием доступной лабораторной модели инфекции, вирус поражает только людей и шимпанзе. Как показали A. Basset и соавторы, у ВГС-инфицированных шимпанзе течение инфекции легче и выздоровление происходит чаще, чем у людей [Basset S.E. et al., 1998]. Поэтому анализ специфического иммунитета у людей больных гепатитом С или перенесших его с выздоровлением - актуальная задача, решение которой позволит понять механизм успешного иммунного ответа, обеспечивающего естественную элиминацию вируса, разработать подходы к созданию профилактической вакцины, а также расшифровать клинико-диагностическую значимость В- и Т-клеточного ответа на каждый (индивидуальный) антиген вируса.

К моменту начала данного исследования были установлены отдельные качественные параметры противовирусного гуморального иммунитета, не выявлены различия в направленности и количественных характеристиках специфических антител при острой и хронической ВГС-инфекции, не изучены количественные изменения антивирусных иммуноглобулинов при естественно текущей острой и хронической инфекции и при проведении противовирусной терапии. Эти сведения необходимы для разработки профилактических и терапевтических вакцин против гепатита С, для ранней диагностики инфицирования, для определения острой и хронической фазы инфекции и для выбора оптимального курса противовирусной терапии.

Цель исследования

Изучить специфический гуморальный иммунитет при вирусном гепатите С и установить закономерности В-клеточного ответа, характерные для основных фаз инфекции и представляющие диагностическую значимость.

Задачи исследования:

1. Определить прогностическое значение специфических иммуноглобулинов М в острую и хроническую фазы ВГС-инфекции, исследовать корреляционную зависимость между величинами титра этих антител, активностями аланин- и аспартат-аминотрансфераз и наличием вирусной РНК в крови.

2. Изучить гуморальный ответ на участки оболочечных белков ВГС, содержащие линейные В-эпитопы, при остром и хроническом гепатите С, при элиминации вируса и проведении специфической терапии интерфероном-альфа.

3. Исследовать динамику уровня иммуноглобулинов в на отдельные антигены ВГС в острую фазу инфекции и выявить их прогностически значимые изменения.

4. Установить титры иммуноглобулинов в к капсидному антигену и неструктурным белкам при острой и хронической инфекции, определить их значение для установления фазы инфекции, выявить взаимосвязь с активностями аланин- и аспартат-аминотрансфераз и наличием вирусной РНК в крови.

5. Определить направленность и уровень ВГС-специфических антител при элиминации вируса, произошедшей более 3-х лет назад.

6. Изучить изменения специфического гуморального иммунитета при проведении терапии интерфероном-альфа у людей с хроническим гепатитом С и оценить прогностическое значение этих изменений.

7. Исследовать специфический гуморальный иммунитет у детей с хроническим гепатитом Сиу новорожденных детей, матери которых имеют маркеры ВГС-инфекции.

8. Установить критерии специфического гуморального ответа, которые можно использовать при определении исхода острого гепатита С, оценке эффективности противовирусной терапии, инфицированности новорожденных детей, матери которых имеют маркеры ВГС-инфекции, и при дифференцировании острой и хронической фазы инфекции.

Научная новизна работы

Впервые обнаружено, что для хронической ВГС-инфекции характерно более частое выявление специфических антител класса М (вторичных), чем для острой инфекции. Частота определения и титры специфических иммуноглобулинов М у больных с разными исходами острого гепатита С в первые два месяца инфекции были одинаковыми. Впервые установлена позитивная корреляция между величинами титра ВГС-специфических иммуноглобулинов М и наличием вирусной РНК в крови.

Показано, что как при остром, так и при хроническом гепатите С вырабатывают антитела к восьми линейным В-эпитопам оболочечных белков ВГС. Впервые обнаружено, что исход острого гепатита С не зависит от наличия антител на анализируемые эпитопы, хотя на три из них образуются вируснейтрализующие антитела. Впервые установлено, что при хроническом гепатите С достоверно чаще определяются иммуноглобулины в к СООН-концевому В-эпитопу первого гипервариабельного региона (ГВР) белка Е2, которые считаются вируснейтрализующими. Показано, что при остром и хроническом гепатите С формируются антитела, способные взаимодействовать с консенсусной последовательностью первого ГВР. Установлена динамика уровня антител, направленных на восемь линейных В-эпитопов оболочечных белков, при разных исходах острого гепатита С, при хроническом гепатите С и при проведении терапии интефероном-альфа.

Определена последовательность как появления иммуноглобулинов в ко всем вирусным антигенам при остром гепатите С, так и их исчезновения в случае при элиминации вируса. Впервые выявлены количественные различия между уровнем иммуноглобулинов в к капсидному антигену при остром и хроническом гепатите С. Установлен диапазон титров иммуноглобулинов в к неструктурным антигенам вируса при остром и хроническом гепатите С, показана динамика уровня этих антител при естественном и индуцированном интерфероном-альфа ограничении виремии.

Впервые установлены титры специфических антител у людей, перенесших острый гепатит С с элиминацией вируса более трех лет назад, наступившей либо самопроизвольно, либо вследствие терапии интефероном-альфа в острой фазе инфекции.

Исследован специфический гуморальный иммунитет у детей с хроническим гепатитом С, обнаружены его особенности по сравнению с гуморальным ответом у взрослых больных. Впервые установлены два варианта динамики уровня анти-капсидных иммуноглобулинов в у новорожденных детей, матери которых имели маркеры ВГС-инфекции, и показано диагностическое значение контроля уровня этих антител.

Научно-практическая значимость работы

Полученные данные о гуморальном ответе на линейных В-эпитопы оболочечных белков свидетельствуют о раннем появлении антител на ННг-концевые детерминанты антигенов Е1 и Е2 при ОГС и о частом выявлении иммуноглобулинов в к вируснейтрализующему СООН-концевому эпитопу первого гипервариабельного региона. Как при острой, так и при хронической инфекции у большинства больных обнаружены антитела, взаимодействующие с консенсусной аминокислотной последовательностью 1-ого гипервариабельного региона. Эти данные актуальны для разработки вакцин против гепатита С с учетом вируснейтрализующих В-эпитопов оболочечных белков.

Определены последовательности появления и исчезновения иммуноглобулинов в против всех структурных и неструктурных антигенов вируса при разных исходах острого гепатита С, а также показана динамика уровня этих антител, что позволило разработать прогностические критерии развития персистентной инфекции или элиминации вируса.

Показана высокая иммуногенность вирусных белков, особенно капсидного антигена и сериновой протеазы/геликазы. Установлено, что титры иммуноглобулинов в к капсидному белку при острой и хронической инфекции имеют разный диапазон значений. Предложен иммуноглобулиновый критерий, облегчающий и уточняющий дифференциальную диагностику острого и хронического гепатита С, что особенно актуально при выборе оптимального курса терапии интерфероном-альфа.

Обнаружена позитивная корреляция между уровнем ВГС-специфических иммуноглобулинов М и наличием вирусной РНК в крови, между величинами титров антител класса G к капсидному антигену и к неструктурным белкам, определением вирусной РНК в крови и повышенным уровнем аланин-аминотрансферазы.

Мониторинг уровня ВГС-специфических иммуноглобулинов М и G в процессе противовирусной терапии, а также после ее окончания позволяет проводить контроль (более дешевый и более информативный, чем диагностика по вирусной нагрузке) за эффективностью лечения и длительностью позитивного результата.

Специфический гуморальный иммунитет у детей с хроническим гепатитом С характеризуется меньшими титрами антител, чем у взрослых больных. У новорожденных детей, матери которых имели маркеры ВГС-инфекции, обнаружены два варианта динамики уровня антител класса G к капсидному белку. Динамические изменения титров этих антител можно использовать как дополнительный иммуноглобулиновый критерий при выявлении инфицированных вирусом гепатита С новорожденных детей.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы были частично включены в пособие для врачей «Диагностика и лечение хронических гепатитов В, С и D у детей», выпущенное Министерством здравоохранения Российской Федерации (Москва, 2003), и представлены на общедоступном ресурсе Интернет «Гепатит С: молекулярно-биологические и медико-социальные аспекты проблемы» (http: // www.ibmc.msk.ru/hepatitis/).

Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций и на практических занятиях для студентов 5-ых и 6-ых курсов кафедры детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ Российского государственного медицинского университета.

Результаты диссертации используются врачами 2-ой Клинической инфекционной больницы г. Москва в комплексе диагностических и прогностических критериев при ведении больных гепатитом С.

По данным, полученным при исследовании гуморального ответа на оболочечные белки, капсидный и неструктурные антигены, сконструирован лабораторный вариант иммуноферментной тест-системы. Оформляется патент «Нанодиагностическая система для выявления вирусов гепатита».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Специфические антитела класса М (вторичные) при гепатите С определяются как в острую, так и в хроническую фазу инфекции, но с разной частотой. В течение первых двух месяцев острого гепатита С не обнаружены различия в частоте выявления и титрах специфических иммуноглобулинов М при разных исходах острой фазы. Установлена позитивная корреляция между величинами титра этих антител и обнаружением вирусной РНК в крови.

2. Антитела класса в к восьми линейным В-эпитопам оболочечных белков Е1 и Е2 выявляются у людей с острым и хроническим гепатитом С. Исход острого гепатита С не зависит от наличия антител к этим В-эпитопам оболочечных белков, хотя на 3 из них образуются вируснейтрализующие антитела. При хронической инфекции достоверно чаще, чем при острой, обнаруживаются иммуноглобулины в на СООН-концевой эпитоп 1-ого гипервариабельного региона, антитела на который нейтрализуют связывание вируса с клеткой.

3. Специфические антитела класса в на оболочечные, капсидный и неструктурные антигены вируса гепатита С при острой инфекции появляются и исчезают, в случае элиминации вируса, в определенной последовательности. Обнаружены два варианта динамики титров специфических иммуноглобулинов в к капсидному белку и неструктурным белкам вируса в зависимости от исхода острого гепатита С.

4. Антитела класса в к нуклеокапсидному антигену выявляются при хроническом гепатите С в более высоких титрах, чем в острую фазу инфекции. Титры антител к неструктурным белкам при при хроническом гепатите С имеют широкий диапазон значений. Для всех белков вируса гепатита С кроме оболочечных характерна высокая иммуногенность. Установлена позитивная корреляция между величинами титров иммуноглобулинов в к капсидному и неструктурным белкам, наличием вирусной РНК в крови и повышенным уровнем аланин-аминотрансферазы.

5. Специфический гуморальный иммунитет после острого гепатита С, завершившегося элиминацией вируса, характеризуется отсутствием специфических иммуноглобулинов М и более узкой направленностью антител класса в, титры которых имеют низкие значения.

6. При проведении терапии интерфероном-альфа у людей с хроническим гепатитом С обнаружено снижение титров специфических антител класса Мибв случае позитивного результата лечения.

7. Специфический гуморальный иммунитет у детей с хроническим гепатитом С имеет отличия от гуморального иммунитета взрослых больных. У детей, рожденных матерями с маркерами ВГС-инфекции, обнаружено два варианта динамики титров иммуноглобулинов в к капсидному белку в первый год жизни.

8. При ВГС-инфекции специфический гуморальный иммунитет (наличие антител на индивидуальные антигены вируса, их титр и динамика уровня) имеет определенную информационную значимость.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXVII и XXVIII научной конференции Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (РФ, Москва, 1999, 2000); на II Всероссийской научно-практической конференции "Интернет и современное общество" (РФ, С.Петербург, 1999); на V и IX конференции "Гепатология сегодня" (РФ, Москва, 2000, 2004); на 10-ом Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (США, Атланта, 2000); на III научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)" (РФ, Москва, 2000); на конференции по Межведомственной научно-технической программе «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего» (РФ, Геленджик, 2000); на 2-ом международном пептидном симпозиуме (США, Сан Диего, 2001); на IV и на V Российской научно-практической конференции "Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики" (РФ, Москва, 2001, 2003); на 5-ом Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (РФ, Москва, 2002); на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (РФ, С.-Петербург, 2002); на II Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы. Биотехнология и медицина» (РФ, Москва, 2003); на IV конгрессе детских инфекционистов России (РФ, Москва, 2005).

Диссертация апробирована на заседании межлабораторного Ученого совета ГУ Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН (протокол № 2 от 13 декабря 2005 г.) ив ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН (протокол № 7 от 31 марта 2006 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 48 научных работ (в том числе 19 статей, из них 13 в центральных отечественных и зарубежных журналах, 23 тезиса докладов в журналах, материалах и сборниках тезисов и 6 тезисов) и одно пособие для врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 260 страницах, содержит 58 таблиц (из них три таблицы в приложении) и 28 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (три главы), собственных исследований (пять глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 442 источника (25 отечественных и 417 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Николаева, Людмила Ивановна

выводы

1. Специфические иммуноглобулины М (вторичные) определяются чаще при хроническом гепатите С (80%), чем при острой ВГС-инфекции (53%). Не обнаружено различий в частоте обнаружения и титрах специфических антител класса М у людей с разными исходами острого гепатита С в первые два месяца острой фазы. Установлена позитивная корреляция между титрами анти-ВГС ^М и наличием вирусной РНК в крови.

2. Обнаружены антитела класса в к восьми линейным В-эпитопам оболочечных белков Е1 и Е2 при остром и хроническим гепатите С. Исход острой фазы ВГС-инфекции не зависит от выявления антител к анализируемым В-эпитопам оболочечных белков, хотя на три из них образуются вируснейтрализующие антитела. При хроническом гепатите С достоверно чаще, чем при остром гепатите, определяются иммуноглобулины в к СООН-концевому эпитопу первого гипервариабельного региона, антитела на который препятствуют связыванию вируса с клеткой.

3. Специфические иммуноглобулины в на антигены ВГС при острой инфекции появляются в определенной последовательности: анти-оболочечные, анти-капсидные и/или анти-КБЗ, анти-Ы84аЬ, анти-К85а. Если острая инфекция завершается элиминацией вируса, то специфические иммуноглобулины в исчезают обычно в следующем порядке: анти-оболочечные, анти-Ы85а, анти-К84аЬ, анти-КБЗ, анти-капсидные.

4. Установлено два варианта динамики титров специфических антител класса О в острой фазе ВГС-инфекции. Первый вариант характерен для острого гепатита С, завершающегося развитием хронического гепатита С, когда титры иммуноглобулинов в постоянно увеличиваются, достигая наивысших значений к 6-ому месяцу. Второй вариант наблюдается при остром гепатите С, завершающемся элиминацией вируса, когда с 4-ого месяца начинается снижение уровня специфических иммуноглобулинов в к капсидному и неструктурным антигенам.

5. При хроническом гепатите С антитела к капсидному антигену выявляются в более высоких титрах (1/800-1/128000), чем при остром гепатите С (1/5-1/800), что можно использовать при разграничении острой и хронической инфекции. Титры антител к неструктурным белкам при хроническом гепатите С имеют широкий диапазон значений (1/5-1/16000). Белки вируса гепатита С обладают хорошей иммуногенностью. Обнаружена позитивная корреляция между титрами антител класса в к капсидному и неструктурным антигенам и наличием РНК ВГС в крови.

6. Специфический гуморальный иммунитет у людей, перенесших острый гепатит С с выздоровлением более 3-х лет назад, ограничен: не определяются анти-ВГС ^М, антитела класса в к восьми линейным В-эпитопам белков Е1 и Е2, к неструктурным антигенам, в 40% сывороток не обнаруживаются антитела к капсидному антигену. Если анти-капсидные иммуноглобулины в выявляются, то в низких титрах (1/5-1/80).

7. Обнаружены изменения в специфическом гуморальном иммунитете при проведении интерферонотерапии. При позитивном результатк лечения к 6-ому месяцу терапии у 75% больных перестали определяться специфические антитела класса М и снизились титры иммуноглобулинов в к пептидам из оболочечных белков, к капсидному и неструктурным антигенам. Установлен дополнительный иммуноглобулиновый критерий, позволяющий контролировать эффективность лечения.

8. Специфический гуморальный иммунитет у детей с хроническим гепатитом С выражен менее интенсивно, чем у взрослых больных. Частота определения специфических антител класса М и максимальные титры иммуноглобулинов в к капсидному и неструктурным белкам у детей достоверно ниже, чем у взрослых больных.

9. Обнаружено два варианта динамики титров антител класса в к капсидному антигену у детей, матери которых имели маркеры гепатита С. В случае вертикальной передачи вируса в крови новорожденных детей в период с 3-его по 5-ый месяц жизни наблюдалось увеличение титров иммуноглобулинов в к капсидному антигену. В это же время у неинфицированных детей происходило резкое снижение уровня этих антител, которые перестали определяться в период с 7-ого по 16-ый месяц.

10. Установлены показатели ВГС-специфического гуморального иммунитета, которые можно использовать при определении исхода острого гепатита С к 4-ому месяцу, при анализе эффективности противовирусной терапии, при дифференциальной диагностике острого и хронического гепатита С и при раннем выявлении инфицированных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ежемесячный контроль выявления и титров специфических антител класса МиБк капсидному и неструктурным антигенам у больных острым гепатитом С в период со 2-ого по 4-ый месяц позволяет предположить исход острой фазы инфекции. Обнаружение анти-ВГС 1§М после 2-ого месяца и увеличение титров антител класса в к капсидному и неструктурным антигенам после 4-ого месяца свидетельствует о хронизации ВГС-инфекции.

2. При дифференциальной диагностике острого и хронического гепатита С можно использовать значение титра антител класса в к капсидному антигену. В случае острой инфекции титры этих антител ниже 1/1000. Исключение из этой закономерности составляет около 4%. В этих случаях надо учитывать титр иммуноглобулинов в к любому неструктурному антигену, имеющему наибольший титр, он должен быть ниже 1/1000.

3. Эффективность этиотропной терапии можно контролировать по титрам анти-ВГС 1§М и титрам антител класса в к капсидному и неструктурным антигенам. Показателем эффективности терапии в первые три месяца лечения является снижение уровня специфических антител класса М и снижение титров иммуноглобулинов О к капсидному и неструктурным антигенам, хотя бы к одному антигену.

4. У детей, рожденных матерями с маркерами ВГС-инфекции, в период с 3-его по 5-ый месяц жизни в случае инфицирования ребенка наблюдается увеличение титра антител класса в к капсидному белку. Желательно сравнивать 3-4 образца (2-ой мес, 3-ий мес, 5-ый мес и 6-ой мес).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Николаева, Людмила Ивановна, 2006 год

1. Ашмарин И.П., Воробьев A.A. Статистические методы в микробиологических исследованиях. // Ленинград: Гос. изд. мед. литературы, 1962.-С. 13-15.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. //Москва: «Амипресс», изд. 2,1999. - С. 80-106.

3. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С: Автореферат диссертации кандидата мед. наук: 14.00.10 / Нижегородская гос. мед. академия. Казань, 2004. - 11-21 с.

4. Ветров Т. А. Клиническое значение определения антител к поверхностным белкам вируса гепатита С: Автореферат диссертации кандидата мед. наук: 14.00.10 / СПб. Мед. университет. СПб., 2003. -13 с.

5. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. // Ленинград: Гос. изд. "Медицина", 1973. С. 44-52.

6. Дерябин П.Г., Вязов С.О., Исаева Е.И., Самохвалов Е.И., Львов Д.К. Персистенция вируса гепатита С в культурах клеток головного мозга новорожденных мышей. // Вопросы вирусол. 1997. - Т. 42. - С. 254258.

7. Дудина K.P. Клинико-лабораторные аспекты в прогнозировании исходов острого гепатита С: Автореферат диссертации кандидата мед. наук: 14.00.10 / Московский гос. мед.-стом. университет. Москва., 2003. -17-18 с.

8. Ершова О. Н., Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Кириллова И.Л., Коленова Т.В., Розова A.B., Самохвалов Е.И. Характеристика активностиперинатальной передачи вируса гепатита С. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. -№ 1. - С. 39-41.

9. Игнатова Е. М., Апросина З.Г., Серов В. В. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Тер. арх. 1998. - Т. 70. - С. 9-16.

10. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-сентябрь 2004 г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 1.-С. 64-65.

11. И. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-февраль 2005 г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 4.-С. 65.22.

12. Методы исследований в иммунологии. // Под ред. И. Лефковитс, Б. Парниса-М.: Гос. изд. "Мир", 1981. С. 459-460.

13. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С. (Серологические маркеры и методы их выделения). // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2001. № 2. - С. 8-18.

14. Селиванов Е.А., Данилова Т.Н., Дегтярева И.Н., Григорьян М.Ш., Воробей Л.Г. Основные показатели деятельности службы крови России в 2002 г. // Трансфузиология. 2003. - Т. 4(4). - С. 6-28.

15. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Вирусные гепатиты: перспективы и достижения. 2000. - №1(8). - С. 310.

16. Семилетов Ю. А., Фирсова Т. В., Шибнев В. А., Вязов С.О. Синтез и антигенная активность пептидов из состава core- и №3-белков вируса гепатита С. // Биоорган, химия. 1993. - Т. 19. - С. 126-129.

17. Сологуб Т.В., Волчек И.В., Нестеров H.H. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом современный стандарт в лечении гепатита С. //TerraMedica. -2000.-№3.-С. 2-6.

18. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // С.Н. Соринсон. СПб., Теза, 2-ое издание, 1998.-С. 224.

19. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей. // Детские инфекции. 2003. - №4. - С. 3-7.

20. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Баранова Е.Б., Гущин А.Е. Гепатит С у детей первого года жизни. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-№2.-С. 29-33.

21. Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П. Элементы вариационной статистики для медиков. // Киев: Гос. изд. "Здоровье", 1970. С. 56-58.

22. Шляхтенко Л.И. Системный подход к изучению эпидемического процесса гепатитов В и С. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2003.-№4.-С. 15-19.

23. Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. // С.-Петербург. Изд. "Военно-Медицинская Академия". 2002. - С. 34-57.

24. Abe K., Inchauspe G., Shikata T., Prince A.M. Three different patterns of hepatitis C virus infection in chimpanzees. // Hepatology. 1992. - Vol. 15. -P. 690-695.

25. Ali N., Siddiqui A. The La antigen binds 5' NCR of HCV RNA and in the context of the initiator AUG and stimulates IRES-mediated translation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997. - Vol. 94. - P. 2249-2254.

26. Alter M. J., Kruszon-Moran D., Nainan 0. V., McQuillan G.M., Gao F., Moyer L.A., Kaslow R.A., Margolis M.D. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. // N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 341.-P. 556-652.

27. Argentini C., Dettori S., Loiacono L., Guadagnino V., Stroffolini T., Rapicetta M. Molecular characterization of HCV lb intra-familiar infection through three generations. //Virus Genes. 1999. - Vol. 18(2). - P. 169-174.204

28. Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M., Margolis H.S. The past incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. -P. 777-782.

29. Askari M., Alane J.P., Moreno-Bondi M., Vo-Dinh T. Application of an antibody biochip for p53 detection and cancer diagnosis. // Biotechnol. Prog. -2001.-Vol. 17(3).-P. 543-552.

30. Baird C.L., Myszka D.G. Current and emerging commercial optical biosensors. // J. Mol. Recognit. 2001. - Vol. 14. - P. 261-268.

31. Barba G., Harper F., Harada T., Brechot C. Hepatitis C virus core protein shows a cytoplasmic localizition and assotiation with cellular lipid storage droplets. // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1997. - Vol. 94. - P. 1200-1205.

32. Baril M., Barkier-Gingras L. Traslation of the F protein of hepatitis C virus is initated at a non-AUG codon in a +1 reading frame relative to the polyprotein. // Nucleic Acids Res. 2005. - Vol. 33(5). - P. 1474-1486.

33. Bassett S.E., Brasky K.M., Lanford R.E. Analysis of hepatitis C virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles. // J. Virol. -1998. Vol. 72. - P. 2589-2599.

34. Basu A, Beyene A, Meyer K, Ray R. The hypervariable region 1 of the E2 glycoprotein of hepatitis C virus binds to glycosaminoglycans, but this binding does not lead to infection in a pseudotype system. // J. Virol. 2004. -Vol. 78.-P. 4478-4486.

35. Behrens S., Tomei L., Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. // EMBO J. 1996. - Vol. 15.-P. 12-22.

36. Blight K.J., Rice C.M. Secondary structure determination of the conserved 98-dase sequence at the 3'-terminus of hepatitis C virus. // J. Virol. 1997. -Vol. 71.-P. 7345-7352.

37. Bode J.G., Ludwig S., Ehrhardt C., Albrecht U., Erhardt A., Schaper F., Heinrich P.C., Haussinger D. IFN-a antagonistic activity of HCV core protein involves induction of suppressor of cytokine signaling-3. // FASEB J. 2003. -Vol. 17.-P. 488-490.

38. Boni S., Lavergne J.-P., Boulant S., Cahour A. Hepatitis C virus core protein acts as a trans-modulating factor on internal translation initiation of the viral RNA. // J. Biol. Chem. 2005.-Vol. 280(18).-P. 17737-17748.

39. Boulant S., Wanbelle C., Ebel C., Penin F., Lavergne J.-P. Hepatitis C virus core protein is a dimeric alpha-helical protein exhibiting membrane protein features. // J. Virol. 2005. - Vol. 79(17). - P. 11353-11365.

40. Bowen D.G., Walker C.M. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection. // Nature. 2005. - Vol. 436. - P. 946-952.

41. Bowen D.G., Walker C.M. Mutational escape from CD8+ cell immunity: HCV evolution, from chimpanzees to man. // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 201. -P. 1709-1714.

42. Bradley D., McCaustland K., Krawczynski K., Spelbring J., Humphrey C., Cook E. H. Hepatitis C virus: buoyant density of the factor VHI-derived isolate in sucrose. // J. Med. Virol. -1991. Vol. 34. - P. 206-208.

43. Brazzoli M., Helenius A., Foung K.H., Houghton M., Abrignani S., Merola M. Folding and dimerization of hepatitis C virus El and E2 glycoproteins in stably transfected CHO cells. // Virology. 2005. - Vol. 332. - P. 438-453.

44. Bressanelli S., Tomei L., Roussel A., Incitti I., Vitale R.L., Mathieu M., De Francesco R., Rey F.A. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. -Vol. 96.-P. 13034-13039.

45. Brillanti S., Masci C., Miglioli M., Barbara L. Serum IgM antibodies to hepatitis C virus in acute and chronic hepatitis C. // Arch. Virol. 1993. -Vol. 8.-P. 213-218.

46. Brinton M.A., Dispoto J.H. Sequence and secondary structure analysis of the 5'-terminal region of flavivirus genome RNA. // Virology. 1988. - Vol. 162.-P. 290-299.

47. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. // Semin. Liver Dis. 1995. - Vol. 15. - P. 41-63.

48. Bukh J., Purcell R.H., Miller R.H. Sequence analysis of the core gene of 14 hepatitis C virus genotypes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. - Vol. 91. -P. 8239-8243.

49. Butcher S.J., Grimes J.M., Makeyev E.V., Bamford D.H., Stuat D.I. A mechanism for initiating RNA-dependent RNA polymerization. // Nature. -2001.-Vol. 410.-P. 235-240.

50. Cai Q., Zhang X.X., Tian L.F., Yuan M., Jin G.D., Lu Z.M. Variant analysis and immunogenicity prediction of envelope gene of HCV strains from China. // J. Med. Virol. 2002. - Vol. 67. - P. 490-500.

51. Casiraghi M.A., De Paschale M., Romano L., Biffi R., Assi A., Binelli G., Zanetti A.R. Long-term outcome (35 years) of hepatitis C after acquisition of infection through mini transfusions of bloof given at birth. // Hepatology. -2004.-Vol. 39.-P90-96.

52. Chan-Fook C., Jiang W.R., Clarke B.E., Zitzmann N., Maidens C., McKeating J.A., Jones I.M. hepatitis c virus glycoprotein E2 binding to

53. CD81: the role of E1E2 cleavage and protein glycosylation in bioactivity. 11 Virology. 2000. - Vol. 273. - P. 60-66.

54. Chang K.S., Luo G. The polypyrimidin tract-binding protein (PTB) is required for efficient replication of hepatitis C virus (HCV) RNA. // Virus Res.-2005.-Vol. 15.-P. 1-8.

55. Charloteaux B., Lins L., Moereels H., Brasseur R. Analysisi of the C-terminal membrane anchor domains of hepatitis c virus glycoproteins El and E2: toward a topological model. // Virology. 2002. - Vol. 76(4). - P. 19441958.

56. Chen J.C., Chang M.F., Chang S.C. Specific interaction between the hepatitis C virus NS5B RNA polymerase and the 3' end of the viral RNA. // J. Virol. -1999. Vol. 73. -P. 7044-7049.

57. Chien D.Y., Choo A., Ralston R., Spaete R., Tong M., Houghton M., Kuo G. Persistence of HCV despite antibodies to bith putative envelope glycoproteins. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 933-934.

58. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J., Overby L.R., Bradley D.W., Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. // Sci. 1989. - Vol. 244. - P. 359-362.

59. Choo Q.-L., Weiner A.J., Overby L.R., Kuo G„ Houghton M., Bradley D.W. Hepatitis С virus: the major causative agent of viral non-A, non-B viral hepatitis. // British. Medic. Bulletin. 1990. - Vol. 46. - P. 423-441.

60. Choukhi A., Ung S., Wychowski C., Dubuisson J. Involvement of endoplasmic reticulum chaperones in the folding of hepatitis C virus glycoproteins. // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 3851-3858.

61. Ciccaglione A.R., Marcantonio C., Costantino A., Equestre M., Geraci A., Rapicetta M. Hepatitis C virus El protein induces modification of membrane permeability in E. coli cells. // Virology. 1998. - Vol. 250(1). - P. 1-8.

62. Clayton R.F., Owsianka A., Aitken J., Graham S., Bhella D., Patel A.H. Analysis of antigenicity and topology of E2 glycoprotein present on recombinant C virus-like particles. // J. Virol. -2002. Vol. 76(150). - P. 7672-7682.

63. Conte D., Fraquelli M., Prati D, Colucci A., Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. // Hepatology. 2000. -Vol. 31.-P. 751-755.

64. Cooper S., Erickson A.L., Adams E.J., Kansopon J., Weiner A.J., Chien D.Y., Houghton M., Parham P., Walker C.M. Analysis of a successful immuneresponse against hepatitis C virus. // Immunity. 1999. - Vol. 10. - P. 439449.

65. Coppola R., Rizzetto M., Bradley D.W. Hepatitis C. // In: Viral hepatitis handbook. Ed.: Crivelli 0. Saluggia (Vercelli), Italy: Sorin Biomedica, 1996.-P. 79-81.

66. Costa-Mattioli M., Smitkin Y., Sonenberg N. La autoantigen is necessary for optimal function of the poliovirus and hepatitis C virus internal ribosome entry site in vivo and in vitro. // Mol. Cell Biol. 2004. - Vol. 24(15). - P. 6861-6870.

67. Dammacco F., Sansonno D., Piccoli C., Racanelli V., D'Amore F.P., Lauletta G. The lymphoid system in hepatitis C virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia, and Overt B-cell malignancy. // Semin. Liver Dis. 2000. -Vol. 20.-P. 143-157.

68. De Vos R., Verslype C., Depla E., Feveiy J., Van Damme B. Ultrastructural visualization of hepatitis C virus components in human and primate liver biopsies. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37. P. 370-379.

69. Delamare C., Carbonne B., Heim N., Berkane N., Petit J.C., Uzan S., Grange J.D. Recovery of hepatitis C virus RNA in pregnant women. // J. Hepatology. -1999.-Vol. 31.-P. 416-420.

70. Deleersnyder V., Pillez A., Wychowski C., Blight K., Xu J., Hahn Y.S., Rice C.M., Dubuisson J. Formation of hepatitis C virus glycoprotein complexes. // J. Virol. 1997. - 71. - P. 697-704.

71. Drummer H.E., Maerz A., Poumbourios P. Cell surface expression of functional hepatitis C virus El and E2 glycoproteins. // FEBS Lett. 2003. -Vol. 546.-P. 385-390.

72. Dubuisson J., Rice C.M. Hepatitis C virus glycoprotein folding: disulfide bond formation and association with calnexin. // J. Virol. 1996. - Vol. 70. -P. 778-786.

73. Ehrentreich-Forster E., Scheller F.W., Bier F.F. Detection of progesterone in whole blood samples. // Biosens. Bioelectron. 2003. - Vol. 18. - P. 375380.

74. Esumi M., Ahmed M., Zhou Y.-H., Takahashi H., Shikata T. Murine antibodies against E2 and hypervariable region 1 cross-reactively capture hepatitis C virus. // Virology. 1998. - Vol. 251. - P. 158-164.

75. Ezelle H.J., Markovic D., Barber G.N. Generation of hepatitis C virus-like particles by use of a recombinant vesicular stomatitis virus vector. // J. Virol. -2002.-Vol. 76.-P. 12325-12334.

76. Fabrizi F., Lunghi G., Guarnori I., Raffaele L., Erba G., Pagano A., Locatelli F. IgM antibody response to hepatitis C virus in end-stage renal disease. // Nephron. Dial. Transplant. 1996. -Vol. 11. - P. 314-318.

77. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z., Wang Z.C., Luo L.X., Tan D.M., Hu G.L., Zhang Z. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection. // Mediators Inflamm. -1998. Vol. 7. - P. 295-297.

78. Farci P., Alter H.J., Govindarajan S., Wong D.C., Engle R., Lesniewski R.R., Mushahwar I.K., Desai S.M., Miller R.H., Ogata N. Lack of protective imunity against reinfection with hepatitis C virus. // Science. 1992. - Vol. 258.-P. 135-140.

79. Farci P., Alter H.J., Wong D., Miller R.H., Shih J.W., Jett B., Purcell R.H. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 98-104.

80. Feinstone S., Kapikian A.Z., Purcell R.H., Alter H.J., Holland P.V. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. // N. Engl. J. Med. 1975. - Vol. 292. - P. 767-770.

81. Fernandez J.L., Valtuille R., Butera H., Fay F., Lef L., Rendo P. Influence of hemodialysis procedure on HCV RNA detection in serum and peripheral blood mononuclear cells. // Ren. Fail. 2004. - Vol. 26(4). - P. 369-373.

82. Ferrero S., Lungaro P, Bruzzone BM, Gotta C, Bentivoglio G, Ragni N. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: a 10-year survey (1990-2000). // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2003. - Vol. 82. -P. 229-234.

83. Fisher E. A., Ginsberg H. N. Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 17377-17380.

84. Fletcher S.P., Jackson R.J. Pestivirus internal ribosome entry site (IRES) structure and function: elements in the 5' untranslated region important for IRES function. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 5024-5033.

85. Flint M., Dubuisson J., Maidens C., Harrop R., Guilie G.R., Borrow P., McKeating J.A. Functional characterization of intracellular and secreted forms of a truncated hepatitis C virus E2 glycoprotein. // J. Virol. 2000. -Vol. 74.-P. 702-709.

86. Flint M., McKeating J.A. The C-terminal region of the hepatitis C virus El glycoprotein confers localization within the endoplasmic reticulum. // J. Gen. Virol.-1999. Vol. 80.-P. 1943-1947.

87. Flint M., Thomas J. M., Maidens C. M., Shotton C., Levi S., Barclay W. S., McKeating J. A. Functional analysis of cell surface-expressed hepatitis C virus E2 glycoprotein. // J. Virol. 1999. - Vol. 73 (8). - P. 6782-6790.

88. Frese M., Schwarzle V., Barth K., Krieger N., Lohmann V., Mihm S., Haller O., Bartenschlager R. Interferon-gamma inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 694-703.

89. Friebe P., Boudet J., Simorre J.P., Bartenschlager R. Kissing-loop interaction in the 3' end of the hepatitis C virus genome essential for RNA replication. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. - P. 380-392.

90. Fukushi S., Okada M., Stahl J., Kageyama T., Hoshino F.B., Katayama K. Ribosomal protein S5 interacts with the internal ribosomal entry site of hepatitis C virus. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 72. - P. 20824-20826.

91. Garcia J.E., Puentes A., Suarez J., Lopez R., Vera R., Rodriguez L.E., Ocampo M., Curtidor H., Guzman F., Urquiza M., Patarroyo M.E. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36. - P. 254-262.

92. Garry R.F., Dash S. Proteomic computational analyses suggest that hepatitis C virus El and pestivirus E2 envelope glycoproteins are trucated class II fusion protein. // Virology. 2003. - Vol. 307. - P. 255-265.

93. Garson J.A., Lubach D., Passas J., Whitby K., Grant P.R. Suramin blocks hepatitis C virus binding to human hepatoma cells in vitro. II J. Med. Virol. -1999.-Vol. 57.-P. 238-242.

94. Geriach J.T., Ulsenheimer A., Gruener N.H., Jung M.-C., Schraut W., Schirren C.-A., Heeg M., Scholz S., Witter K., Zahn R., Vogler A., Zachoval219

95. R., Pape G.R., Diepolder H.M. Minimal T-cell-stimulatory sequences and spectrum of HLA restriction of immunodominant CD4+ T-cell epitopes within hepatitis C virus NS3 and NS4 proteins. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. -P. 12425-12433.

96. Goffard A., Callens N., Bartosch B., Wychowski C., Cosset F.L., Montpellier C., Dubuisson J. Role of N-linked glycans in the functions of hepatitis C virus envelope glycoproteins. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. - P. 8400-8409.

97. Goffard A., Dubuisson J. Glycosylation of hepatitis c virus envelope proteins. // Biochimie. 2003. - Vol. 85. - P. 295-301.

98. Golebiowski J., Antonczak S., Di-Giorgio A., Condom R., Cabrol-Bass D. Molecular dynamics simulation of hepatitis C virus IRES IHd domain: structural behavior, electrostatic and energetic analysis. // J. Mol. Model. -2004.-Vol. 10.-P. 60-68.

99. Goutagny, N., A. Fatmi, V. De Ledinghen, F. Penin, P. Couzigou, G. Inchauspe, and C. Bain. Evidence of viral replication in circulating dendritic cells during hepatitis C virus infection. // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 187. -P. 1951-1958.

100. Gowans E.J. Distribution of markers of hepatitis C virus infection throughout the body. // Semin. Liver. 2000. - Vol. 20. - P. 85-102.

101. Grakoui A., Shoukry N.H., Woollard D.J., Han J.H., Hanson H.L., Ghrayeb J., Murthy K.K., Rice C.M., Walker C.M. HCV persistence and immune evasion in the absence of memory T cell help. // Sci. 2003. - Vol. 302. - P. 659-662.

102. Grakoui A., Wychowski C., Lin C., Feinstone S.M., Rice C.M. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 1385-1395.

103. Grakowi A., McCourt D.W., Wychowski C., Feinstone S.M., Rice C.M. A second hepatitis C virus-encoded prorease. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1993. Vol. 90. - P. 10583-10587.

104. Haake H.M., Schutz A., Gauglitz G. Label-free detection of boimolecular interaction by optical sensors. // Fresenius J. Anal. Chem. 2000. - Vol. 366. -P. 576-585.

105. Hadziyannis S. J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. //J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4. - P. 9-28.

106. Hahm B., Kim Y.K., Kim J.H., Kim T.Y., Yang S.K. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L interacts with the 5' border if the internal ribosome entry site of hepatitis C virus. // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 8782-8788.

107. He L.F., Ailing D., Popkin T, Shapiro M., Alter H.J., Purcell R.H. Determining the size of non-A, non-B hepatitis virus by filtration. // J. Infect. Dis.-1987.-Vol. 156.-P. 636-640.

108. Helenius A. How N-linked oligosaccharides affect glycoprotein folding in the endoplasmic reticulum. // Mol. Biol. Cell. 1994. - Vol. 5. - P. 253-265.

109. Hino K., Sainokami S., Shimoda K., Niwa H., lino S. Clinical course of acute hepatitis C and changes in HCV markers. // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol. 39(1).-P. 19-27.

110. Hoffmann R.M., Diepolder H.M., Zachoval R., et al. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis C virus antigens and their relevance during the course of chronic infection. // Hepatology. -1995.-Vol. 21.-P. 632-638.

111. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA. // RNA. 1996. - Vol. 2. - P. 955-968.

112. Hoofnagie J.H. Course and outcome of hepatitis C. // Hepatology. 2002. -Vol. 36.-P. S21-S29.

113. Houhgton M., Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus. // Nature. 2005. - Vol. 436. - P. 961-966.

114. Hsieh T.Y., Matsumoto M., Chou H.C., Schneider R., Hwang S.B., Lee A.S., Lai M.M. Hepatitis C virus core protein interacts with geterogeneous nuclear ribonucleoprotein K. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 17651 -17659.

115. Hsu C.-W., Yeh C.-T., Chen P. G.-C., Liaw Y.-F. Replication of hepatitis C virus in ascitic mononuclear cells with development of distinct viral quasispecies. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - P. 992-1000.

116. Hsu H.H., Donets M., Greenberg H.B., Feinstone S.M. Characterizition of hepatitis C virus structural proteins with a recombinant baculovirus expression system. // Hepatology. 1992. - Vol. 17. - P. 763-771.

117. Hsu M., Zhang J., Flint M., Logvinoff C., Cheng-Mayer C., Rice C.M., McKeating J.A. Hepatitis C virus glycoproteins mediate pH-dependent cell entry of pseudotyped retroviral particles. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2003.-Vol. 100.-P. 7271-7276.

118. Hu Y.-W., Rocheleau L., Larke B., Chui L., Lee B., Ma M., Liu S., Omlin T., Pelchat M., Brown E.G. Immunoglobulin mimicry by hepatitis C virus envelope protein E2. // Virology. 2005. - Vol. 332. - P. 538-549.

119. Hultgren C., Milich D.R., Weiland O., Sallberg M. The antiviral compound ribavirin modylates the T helper (Th)l/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses. // J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79. - P. 2381-2391.

120. Imajoh-Ohmi S., Kohara M., Nomoto A. Membrane binding properties and terminal residues of the mature hepatitis C virus capsid protein in insect cells. // J. Virol. 2004. - Vol 78. - P. 11766-11777.

121. Inchauspe G., Abe K., Zebedee S., Nasoff M., Prince A.M. Use of conserved sequences from hepatitis C virus for the detection of viral RNA in infected sera by polymerase chain reaction. // Hepatology. 1991. - Vol. 14. - P. 595600.

122. Ishii K., Rosa D., Watanabe Y. et al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1117-1120.

123. Ito T., Lai M.M. An internal polypyrimine-tract-binding protein-binding site in the hepatitis C virus RNA attenuates translation, which is relieved by the 3'-untranslated sequence. // Virology. 1999. - Vol. 254. - P. 288-296.

124. Ito T., Lai M.M. Determination of the secondary structure of and cellular protein binding to the 3'-untranslated region of the hepatitis C virus RNA genome. // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 8698-8706.

125. Ji H., Fraser C.S., leary J., Doudna J.A. Coordinated assaembly of human translation initiation complexes by the hepatitis C virus internal ribosome entry site RNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. - Vol. 101. - P. 16990-16995.

126. Jin D.Y., Wang H.L., Zhou Y„ Chun A.-C., Kibler K.V., Hou Y.D., Kung H., Jeang K.T. Hepatitis C virus core protein-induced loss of LZIP function correlates with cellular transformation. // EMBO J. 2000. - Vol. 19. - P. 729-740.

127. Kaito M., Watanabe S., Tsukiyama-Kohara K., Yamaguchi K., Kobayashi Y., Konishi M., Yokoi M., Ishida S., Suzuki S. Hepatitis C particles detected by immunoelectron microcopic study. // J. Gen. Virol. 1994. - Vol. 75. - P. 1755-1760.

128. Kaneko T., Nakamura I., Kita K., Hiroishi K., Moriyama T., Imawari M. Three new cytotoxic T cell epitopes identified within the hepatitis C virus nucleoprotein. //J. Gen. Virol.- 1996. Vol. 77. - P. 1305-1309.

129. Kang S.M., Shin M.J., Kim J.H., Oh J.W. Proteomic profiling of cellular proteins interacting with the hepatitis C virus core protein. // Proteomics. -2005. Vol. 5. - P. 2227-2237.

130. Kao J.H., Lai M.Y., Chen P.Y., Chen D.S. Immunoglobulin M antibody response to hepatitis C virus core protein in patients with chronic hepatitis C. //J. Formos. Med. Assoc. 1997. - Vol. 96. - P. 825-828.

131. Kato N. Molecular virology of hepatitis C virus. // Acta Med. Okayama. -2001.-Vol. 55.-P. 133-159.

132. Kato N., Ootsuyama Y., Sekiya H., Ohkoshi S., Nakazawa T., Hijikata M., Shimotohno K. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis C virus infection. // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 47764784.

133. Khromykh A.A., Meka H., Guyatt K.Y., Westaway E.G. Essential role of cyclization sequences in flavivirus RNA replication. // J. Virol. 2001. - Vol. 75.-P. 6719-6728.

134. Khudyakov Yu. E., Khudyakova N.S., Jue D.L., Lambert S.B., Fang S., Fields H.A. Linear B-cell epitopes of the NS3-NS4-NS5 proteins of the hepatitis C virus as modeled with synthetic peptides. // Virology. 1995. -Vol. 206.-P. 666-672.

135. Kim I., Lukavsky P.J., Puglisi J.D. NMR study of 100 kDa HCV IRES RNA using segmental isotope labeling. // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124(32).-P. 9338-9339.

136. Klein K.C., Polyak S.J., Lingappa J.R. Unique features of hepatitis C virus capsid formation revealed by de novo cell-free assembly. // J. Virol. 2004. -Vol. 78.-P. 9257-9269.

137. Kluger R, Muhlberger H., Hoffmann O., Berger C.E., Engel A., Pavlova B.G. Osteoprogenitor cells and osteoblasts are targets for hepatitis C virus. // Clin. Orthop. Res. 2005. - Vol. 433. - P. 251-257.

138. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of a highly conserved sequence element at the 3' terminus of hepatitis C virus. // J. Virol. -1996.-Vol. 70.-P. 3363-3371.

139. Kolykhalov A.A., Mihalik K., Feinstone S.M., Rice C.M. Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' nontranslated region are essential for virus replication in vivo. // J. Virol. -2000. Vol. 74. - P. 2046-2051.

140. Korf M., Jarczak D., Beger C., Manns M.P., Kruger M. Inhibition of hepatitis C virus translation and subgenomic replication by siRNAs directed against highly conserved HCV sequence and cellular HCV cofactors. // J. Hepatol. -2005.-Vol. 43.-P. 225-234.

141. Koziel M.J., Dudley D., Afdhal N., Choo Q.-L., Houghton M., Ralston R., Walker B.D. Hepatitis C virus (HCV)-specific cytotoxic T lymphocytes recognize epitopes in the core and envelope proteins of HCV // J. Virol. -1993. Vol. 67. - P. 7522-7532.

142. Koziel M.J., Dudley D., Wong J.T., Dienstag J., Houghton M., Ralston R., Walker B.D. Intrahepatic cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis C virus in persons with chronic hepatitis. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 3339-3344.

143. Lai M.E., Mazzoleni A.P., Argiolu F., De Virgilis S., Balestrieri A., Purcell R.H., Cao A., Farci P. Hepatitis C virus in multiple episodes of acute hepatitis in polytransfused thalassaemic children. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 388-390.

144. Lam N.P., Neumann A.U., Gretch D.R., Wiley T.E., Perelson A. S., Layden T.J. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 226-231.

145. Laporte J., Bain C., Maurel P., Inchauspe G., Agut H., Cahour A. Differential distribution and internal translation eddiciency of hepatitis C virus quasispeciec present in dendritic and liver cells. // Blood. 2003. - Vol. 101. -P. 52-57.

146. Large M.K., Kittlesen D.J., Hahn Y.S. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis C virus: possible implications for hepatitis C virus persistence. //J. Immunol. -1999. Vol. 162. -P. 931-938.

147. Lechmann M., Murata K., Satoi J., Vergalla J., Baumert T.F., Liang T.J. Hepatitis C virus-like particles induce virus-specific humoral and cellular immune responses in mice. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 417-423.

148. Lee J.W., Kim K.-M., Jung S.-H., Lee K.J., Choi E.-C., Sung Y.-C, Kang C.Y. Identification of a domain containing B-cell epitopes in hepatitis C virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies. // J. Virol. 1999. -Vol. 73(1). - P. 11-18.

149. Leroux-Roels G., Esquivel A., De Leys R., et al. Lymphoproliferative responces to hepatitis C virus core, El, E2, and, NS3 in patients with chronic hepatitis C infection treated with interferon alfa. // Hepatology. 1996. - Vol. 23.-P. 8-16.

150. Levin M.K., Gurjar M., Patel S.S. Brownian motor mechanism of translocation and strand separation by hepatitis С virus helicase. // Nature Struct. Mol. Biol. 2005. - Vol. 12. - P. 429-435.

151. Li C., Candotti D., Allain J.-P. Production and characterization of monoclonal antibodies specific for a conserved epitope within hepatitis С virus hypervariable region 1. //J. Virol. -2001. Vol. 75. - P. 12412-12420.

152. Li D., Lott W.B., Martyn J., Haqshenas G., Gowans E.J. Differential effects on the hepatitis С virus (HCV) intenal ribosome entry site by vitamin В12 and the HCV core protein. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 12075-12081.

153. Lin C., Thomson J.A., Rice C.M. A central region in the hepatitis С virus protein NS4A allows formation of an active NS3-NS4A serine proteinase complex in vivo and in vitro. //J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 4373-4380.

154. Lindenbach В., Rice C.M. Unravelling hepatitis С virus replication from genome to function. // Nature. 2005. - Vol. 436. - P. 933-938.

155. Lindenbach B.D., Evans M.J., Syder A.J., Wolk В., Tellinghuisen T.L., Liu C.C., Maruyama Т., Hynes R.O., Burton D.R., McKeating J.A., Rice C.M. Complete replication of hepatitis С virus in cell culture. // Science. 2005. -Vol. 309.-P. 623-626.

156. Lohr H.F., Schlaak J.K., Kollmannsperger S., et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance. // Liver. 1996. - Vol. 16. - P. 174-182.

157. Lott W.B., Takyar S.S., Tuppen J., Grawford D.H., Harrison T.P., Sloots T.P., Gowans E.J. Vitamin B12 and hepatitis C virus: molecular biology and human pathology. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001. Vol. 98. - P. 4916-4921.

158. Lu W., Lo S.Y., Chen M., Wu K., Fung Y.K., Ou J.H. Activation of p53 tumor suppressor by hepatitis C virus core protein. // Virology. 1999. - Vol. 264.-P. 134-141.

159. Lukavsky P.J., Kim I., Otto G.A., Puglisi J.D. Structure of HCV IRES domain II detemined by NMR. // Nat. Struct. Biol. 2003. - Vol. 10. - P. 1033-1038.

160. Lyons A.J., Robertson H.D. Detection of tRNA-like structure through Rnase P cleavage of viral internal ribosome entry site RNAs near the AUG start triplet. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 26844-26850.

161. Lytle J.R., Wu L., Robertson H.D. Domains on the hepatitis C virus internal ribosome entry site for 40S subunit binding. // Nucleic Acids Res. 2002. -Vol. 8.-P. 1045-1055.

162. Madejon A., Manzano M.L., Arocena C., Castillo I., Carreno V. Effects of delayed freezing of liver biopsies on the detection of hepatitis C virus RNA strands. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 1019-1025.

163. Majeau N., Gagne V., Boivin A., Boldue M., Majeau J.A., Ouellet D., Leclere D. The N-terminal half of the core protein of hepatitis C virus is sufficient for nucleocapsid formation. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85. - P. 971-981.

164. Markwell M.A.K., Haas S.M., Bieber L.L., Tolbert N.E. Modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples. // Anal. Biochem. 1978. - Vol. 87. - P. 206-211.

165. Martinelli A.L., Brown D., Braun H.B., Michel G., Dusheiko G.M. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA and IgM antibodies to hepatitis C core in chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 21-26.

166. Matsumori A., Ohashi N., Nishio R., Kakio T., Hara M., Furukawa Y., Ono K., Shioi T., Hasegawa K., Sasayama S. Apical hypertrophic cardiomyopathy and hepatitis C virus infection. // Japan. Circulation J 1999. - Vol. 63. - P. 433-438.

167. Matsumoto M., Hwang S.S., Jeng K.S., Zhu J.N., Lai M.M. Homotypic interaction and multimerization of hepatitis C virus core protein. // Virology. 1996.-Vol. 218.-P. 43-51.

168. Matsuura Y., Miayamura T. The molecular biology of hepatitis C virus. // Semin. Virol. 1993. - Vol. 4. - P. 297-304.

169. Matsuura Y., Suzuki T., Suzuki M., Sato H., Aizaki H., Saito I., Miyamura T. Processing of El and E2 glycoproteins of hepatitis C virus expressed in mammalian and insect cells. // Virology. 1994. - Vol. 205. - P. 141-150.

170. Mattsson L., Sonnerborg A., Weiland O. Outcome of acute symptomatic nonA, non-B hepatitis: a 13-year follow-up study of hepatitis c virus markers. // Liver. 1993. -Vol. 13. - P. 274-278.

171. McLauchlan J., Lemberg M.K., Hope G., Martoglio B. Intramembrane proteolysis promotes trafficking of hepatitis C virus core protein to lipid droplets. // EMBO J. 2002. - Vol. 21. - P. 3980-3988.

172. Memon M.I., Memon M.A. Hepatitis C: an epidemiological review. // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - P. 84-100.

173. Michalak J.P., Wychowski C., Choukhi A., Meunier J.C., Ung S., Rice C.M., Dubuisson J. Characterization of truncated forms of hepatitis C virus glycoproteins. // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78 - P. 2299-2306.

174. Miller R.H., Purcell R.H. Hepatitis C virus shares amino acid sequence similarity with pestiviruses and flaviviruses as well as members of two plant virus supergroups. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1990. - Vol. 87. - P. 2057-2061.

175. Mink M.A., Benichou S., Madaule P., Tiollais P., Prince A.M., Inchauspe G. Characterization and mapping of a B-cell immunogenic domain in hepatitis c virus E2 glycoprotein using a yeast peptide library. // Virology. 1994. - Vol. 200.-P. 246-255.

176. Miyamoto H., Okamoto H., Sato K., Tanaka T., Mishiro S. Extraordinarily low density of hepatitis C virus estimated by sucrose density gradient centrifugation and the polymerase chain reaction. // J. Gen. Virol. 1992. -Vol. 73.-P. 715-718.

177. Miyanari Y., Hijikata M., Yamaji M., Hosaka M., Takahashi H., Shimotohno K. Hepatitis C virus non-structural proteins in the probable membranouscompartment function in viral genomwe replication. // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278.-P. 50301-50308.

178. Nakano I., Fukuda Y., Katano Y., Hayakawa T. Conformational epitopes detected by cross-reactive antibodies to envelope 2 glycoprotein of the hepatitis C virus. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - P. 1328-1333.

179. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L., Rice C.M., Wong J., Houghton M., Lau J.Y. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C.//J. Immunol.- 1997,-Vol. 158.-P. 1473-1481.

180. Nelson D.R., Marousis C.G., Ohno T., Davis G.L., Lau J.Y.N. Intrahepatic hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocyte activity and response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P. 225-230.

181. Netski D.M., Mosbruger T., Depla E., Maertens G., Ray S.C., Hamilton R.G., Roundtree S., Thomas D.L., McKeating J., Cox A. Humoral immune responsein acute hepatitis C virus infection. // Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 41. - P. 667-75.

182. Nishioka K., Watanabe J., Furuta S., Tanaka E., Suzuki H., lino S., Tsuji T., Yano M., Kuo G., Choo Q.L. Antibody to the hepatitis C virus in acute hepatitis and chronic liver disease in Japan. // Liver. 1991. - Vol. 11. - P. 65-70.

183. Nolandt O., Kern V., Muller H., Pfaff E., Theilmann L., Welker R., Krausslich H.G. Analysis of hepatitis C virus core protein interaction domains. // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78. - P. 1331-1370.

184. Nulf C.L., Corey D. Intracellular inhibition of hepatitis C virus (HCV) intenal ribosomal entry site (IRES)-dependent translation by peptide nucleic acids (PNAs) and locked nucleic acids (LNAs). // Nucleic Acids Res. 2004. -Vol. 32.-P. 3792-3798.

185. Okamoto K., Moriishi k., Miyamura T., Matsuura Y. Intramembrane proteolysis and endoplasmic reticulum retention of hepatitis C virus core protein. // J. Virol. 2004. - Vol. 78(12). - P. 6390-6380.

186. Okayama A., Stuver S.O., Tabor E., Tachibana N., Kohara M., Mueller N.E. Incident hepatitis C virus infection in a community-based population in Japan. // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - P. 43-51.

187. Okuda M., Hino K., Korenaga M., Yamaguchi Y., Katoh Y., Okita K. Differences in hypervariable region 1 quasispecies of hepatitis C virus in human serum, peripheral blood mononuclear cells, and liver. // Hepatology. -1999.-Vol. 29.-P. 217-222.

188. Op De Beeck A., Cocquerel L., Dubuisson J. Biogenesis of hepatitis C virus envelope glycoproteins. // J. Gen. Virol. 2001. - Vol. 82. - P. 2589-2595.

189. Op De Beeck A., Dubuisson J. Topology of hepatitis C virus. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 35755-35766.

190. Op De Beeck A., Voisset C., Bartosch B., Ciczora Y., Cocquerel L., Keck Z., Foung Y., Cosset F.-L., Dubuisson J. Characterization of functional hepatitis C virus envelope glycoproteins. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 2994-3002.

191. Owsianka A.M., Patel A.H. Hepatitis C virus core protein interacts with a human DEAD box protein DDX3. // Virol. 1999. - Vol. 257. - P. 330-340.

192. Pape G.R., Gerlach T.J., Diepolder H.M., Gruner N., Jung M., Santantonio T. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis C virus. // J. Viral. Hepatol. 1999. - Vol. 6. (suppl.l). - P. 36-40.

193. Patel J., Patel A.H., McLauchlan J. The transmembrane domain of the hepatitis C virus E2 glycoprotein is required for correct folding of the El glycoprotein and native complex dormation. // Virology. 2001. - Vol. 279. P. 58-68.

194. Paternoster D. M., Santarossa C., Grella P., Palu G., Baldo V., Boccagni P., Floreani A. Viral load in HCV RNA-positive pregnant women. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 2751-2754.

195. Pavio N., Lai M.M. The hepatitis C virus persistence: how to evade the immune system? // J. Biosci. 2003. - Vol. 28. - P. 287-304.

196. Pawlotsky J.M. Diagnostic tests for hepatitis C. // J. Hepatology. 1999. -Vol. 31(Suppl. 1).-P. 71-79.

197. Penin F., Dubuisson J., Rey F.A., Moradpour, Pawlotsky J.M. Structural biology of hepatitis C virus. // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 5-19.

198. Pereboeva L., Pereboev A., Wang L., Morris G. Hepatitis C epitopes from phage-displayed cDNA libraries and improved diagnosid with a chimeric antigen. // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 60. - P. 144-151.

199. Pereboeva L.A., Pereboev A.V., Morris G.E. Identification of antigenic sites on three hepatitis C virus proteins using phage-displayed peptide libraries. // J. Med. Virol. 1998. - Vol. 56. - P. 105-111.

200. Perniola R., De Rinaldis C., Leo G. Third-generation assays for hepatitis C antibodies: a four-year study of pattern changes in patients with chronic and past infection. // Panminerva Med. 1999. - Vol. 41. - P. 291-294.

201. Petit M.A., Jolivet-Reynaud C., Peronnet E., Michal Y., Trepo C. Mapping of a conformational epitope shared between El and E2 on the serum-derived human hepatitis C virus envelope. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 44385-44392.

202. Petit M.A., Lievre M., Peyrol S., De Sequeira S., Berthillon P., Ruigrok Trepo C. Enveloped particles in the serum of chronic hepatitis C patients. // Virology.-2005.-Vol. 336.-P. 144-153.

203. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S., Galli G., Falugi F., Petracca R., Weiner A.J., Houghton M., Rosa D., Grandi G., Abrignani S. Binding of hepatitis C virus to CD81. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 938-941.

204. Piron M., Beguiristain N., Nadal A., Martinez-Salas E., Gomez J. Characterizing the function and structural organization of the 5' tRNA-like motif within the hepatitis C virus quasispecies. // Nucleic Acids Res. 2005. -Vol. 33.-P. 1487-1502.

205. Prince A. M., Huima-Byron T., Parker T. S., Levine D. M. Visualization of hepatitis C virions and putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins. // J. Viral. Hepat. 1996. - Vol. 3. - P. 11-17.

206. Prince A.M. Nature of non-A, non-B hepatitis viruses. // Lancet. 1982. -Vol. l.-P. 1181-1182.

207. Prince A.M., Brotman B., Huima T., Pascual D., Jaffery M., Inchauspe G. Immunity in hepatitis C infection. // J. Infect. Dis. 1992. - Vol. 165. - P. 438-444.

208. Prince A.M., Horowitz B., Brotman B., Huima T., Richardson L., van den Ende M.C. Inactivation of hepatitis B and Hutchinson strain non-A, non-B hepatitis viruses by exposure to Tween 80 and ether. // Vox. Sang. 1984. -Vol. 46.-P. 36-43.

209. Pringle C. R. Virus taxonomy 1999. The universal system of virus taxonomy, updated to include the new proposals ratified by the International Committee on Taxonomy of Viruses during 1998. // Arch. Virol. - 1999. -Vol. 144.-P. 421-429.

210. Pudi R., Ramamurthy S.S., Das S. A peptide derived from RNA recognition motif 2 of human La protein binds to hepatitis C virus internal ribosome entry site, and inhibits internal initiation of translation. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. -P. 9842-9853.

211. Puig M., Major K., Mihalik K., Feinstone S.M. Immunization of chimpanzees with an envelope protein-based vaccine enhances specific humoral and cellular immune responses that delay hepatitis C virus infection. // Vaccine. -2004.-Vol. 22.-P. 991-1000.

212. Quinkert D., Bartenschlager R., Lohmann V. Quantitative analysis of the hepatitis C virus replication complex. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. - P. 13594-13605.

213. Quiroga J.A., Campillo M.L., Catillo I., Bartolome J., Porres J.C., Carreno V. IgM antibody to hepatitis C virus in acute and chronic hepatitis C. // Hepatology. 1991. - Vol. 14. -P. 38-43.

214. Rademacher T.G., Parekh R.B., Dwek R.A. Glycobiology. // Ann. Rev. Biochem. 1988. - Vol. 57. - P. 786-830.

215. Ray P.S., Das S. Inhibition of hepatitis C virus IRES-mediated translation by small RNAs analogous to stem-loop structures of the 5'-untranslated region. // Nucleic Acids Res. 2004. - Vol. 32. - P. 1678-1687.

216. Ray R., Khanna A., Lagging L.M., Meyer K., Choo Q.-L., Ralston R., Houghton M., Berhereret P.R. Peptide immunogen mimicry of putative El glycoprotein-specific epitopes in hepatitis C virus. // J. Virol. 1994. - Vol. 68.-P. 4420-4426.

217. Rey F.A., Heinz F.X., Mandl C., Kunz C., Harrison S.C. The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 A0 resolution. // Nature. -1995.-Vol. 375.-P. 291-298.

218. Robbins P.W., Myers G., Howard C., Brettin T., Bukh J., Gaschen B., Gojobori T., Maertens G., Mizokami M., Nainan O., Netesov S., Nishioka K.,244

219. Rodda S J., Tribbick G. Antibody-defined epitope mapping using the multipin method of peptide synthesis. // Methods. 1996. - Vol. 9. - P. 473-481.

220. Roingeard P., Hourioux C., Blanchard E., Brand D., Ait-Goughoulte M. Hepatitis C virus ultrastructure and morphogenesis. // Biol. Cell. 2004. -Vol. 96.-P. 103-108.

221. Rosenberg S. Recent advances in the molecular biology of hepatitis C virus. // J. Mol. Biol. 2001. - Vol. 313. - P. 451-464.

222. Ross R.S., Viazov S., Varenholz C., Roggendorf M. Inquiries on intraspousal transmission of hepatitis C virus: benefits and limitations of genome sequencing and phylogenetic analysis. // Foren. Sci. Internat. 1999. - Vol. 100. - P. 69-79.

223. Ryan M.D., Monaghan S., Flint M. Virus-encoded proteinases of the Fliviviridae. II J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79. - P. 947-959.

224. Santantonio T., Sinisi E., Guastadisegni A., Casalino C., Mazzola M., Gentile

225. A., Leandro G., Pastore G. Natural course of acute hepatitis C: a long-term prospective study. // Digestive Liver Dis. 2003. - Vol. 35. - P. 104-113.

226. Sato S., Tanji Y., Hijikata M., Kimura K., Shimotohno K. The N-terminal region of hepatitis C virus nonstructural protein (NS3) is essential for stable complex formation with NS4A. // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 4255-4260.

227. Schlaak J.F., Pitz T., Lohr H.F., Meyer zum Buschenfelde K.H., Gerken G. Interleukin 12 enhances deficient HCV-antigen-induced Tl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells. // J. Med. Virol. 1998. -Vol. 178.-P. 17-25.

228. Schulze zur Wiesch J., Lauer G. M., Day C. L., Kim A. Y., Ouchi K., Duncan J. E., Wurcel A. G., Timm J., Jones A. M., Mothe B., Allen T. M., McGovern

229. Selby M., Glazer E., Masiarz F., Houghton M. Complex processing and protein:protein interactions in the E2:NS2 region of HCV. // Virology. -1994.-Vol. 204.-P. 114-122.

230. Shaw M.L., McLauchlan J., Mills P.R., Patel A.H., McCrudenl E.A.B. Characterisation of the differences between hepatitits С virus genotype 3 and 1 glycoproteins. // J. Med. Virol. 2003. - Vol. 70. - P. 361-372.

231. Shimizu Y.K., Feinstone S.M., Kohara K., Purcell R.H., Yoshikura H. Hepatitis С virus: detection of intracellular virus particles by electron microcopy. // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 205-209.

232. Shimoike Т., Mimori S., Tani H., Matsuura Y., Miyamura T. Interaction of hepatitis С virus core protein with viral sense RNA and suppression of its translation. // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 9718-9725.

233. Shoukry N.H., Grakoui A., Houghton M., Chien D.Y., Ghrayeb J., Reimann K.A., Walker C.M. Memory CD8+ T cells are required for protection from247persistent hepatitis C virus infection. I I J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 1645-1655.

234. Shoukry N.H., Sidney J., Sette A., Walker C.M. Conserved hierarchy of herper T cell responses in a chimpanzee during primary and secondary hepatitis C virus infections. // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. - 483-492.

235. Simmonds P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus. // J. Hepatol. -1999. Vol. 3 l(suppl. 1). - P. 54-60.

236. Smith D.B., Simmonds P. Review: molecular epidemiology of hepatitis C virus. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 522-527.

237. Spahn C.M., Kieft J.S., Grassucci R.A., Penczek P.A., Zhou K., Doudna J.A., Frank J. Hepatitis C virus IRES RNA-induced changes in the conformation of the40S ribosomal subunit. // Sci. -2001.- Vol. 291. -P. 1959-1962.

238. Steininger C., Kundi M., Jatzko G., Kiss H., Lischka A., Holzmann H. Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood. // J. Infec. Dis. 2003. -Vol. 187.-P. 345-351.

239. Stransky J., Krtek V., Honzakova E., Vandasova J., Mand'akova Z., Kyncl J., Nemecek V. Clinical significance of IgM anti-HCV determination in chronic hepatitis С. (На чешском яз.) //1. Interni klinika. (Praga). 1996. -Vol. 135(7).-P. 215-219.

240. Sumiyoshi H., Tignor G.H., Shope R.E. Characterization of a highly attenuated Japanese encephalitis virus generated from molecularly cloned cDNA. // J. Infect. Dis.- 1995.-Vol. 171.-P. 1144-1151.

241. Tai C.-L., Chi W.-K., Chen D.-S., Hwang L.-H. The helicase activity associated with hepatitis С virus nonstructural protein 3 (NS). // J. Virol. -1996.-Vol. 70.-P. 8477-8484.

242. Takahashi K., Kishimoto S., Yoshizawa H., et al.! p26 protein and 33-nm particles assotiated with nucleocapsid of hepatitis С virus recovered from the circulation of infected host. // Virology. 1992. - Vol. 191. - P. 431-434.

243. Takamizawa A., Mori C., Fuke I., Manabe S., Murakami S., Fujita J., Onishi E., Andoh Т., Yoshida I., Okayama H. Structure and organization of thehepatitis C virus genome isolated from human carriers. I I J. Virol. 1991. -Vol. 65.-P. 1105-1113.

244. Takyar S.S., Gowans E.J., Lott W.B. Vitamin B12 stalls the 80S ribosomal complex on the hepatitis C virus internal ribosome entry site. // J. Mol. Biol. -2002.-Vol. 319.-P. 1-8.

245. Tan D., Im S.W., Peng W.W., Ng M.H. Follow-up study of acute hepatitis C. //Arch. Virol. 1994. - Vol. 138. - P. 71-84.

246. Tanaka T., Kato N., Cho M.J., Shimotohno K. A novel sequence found at the 3' terminus of hepatitis C virus genome. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 215. - P. 744-749.

247. Tanaka T., Kato N., Cho M.J., Sugiyama K., Shimotohno K. Structure of the 3' terminus of hepatitis C virus genome. // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 3307-3312.

248. Taniguchi S., Okamoto H., Sakamoto M., Kojima M., Tsuda F., Tanaka T., Munekata E., Muchmore E.E., Peterson D.A., Mishiro S. A structurally flexible and antigenically variable N-termial domain of the hepatitis C virus250

249. E2/NS1 protein: implication for an escape from antibody. // Virology. 1993. -Vol. 195.-P. 297-301.

250. Taylor D.R., Shi S.T., Lai M.M. Hepatitis C virus and interferon resistance. // Microbes. Infect. 2000. - Vol. 2. - P. 1743-1756.

251. Taylor D.R., Shi S.T., Romano P.R., Barber G.N., Lai M.M. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein. // Science. -1999.-Vol. 285.-P. 107-110.

252. Tellinghuisen T.L., Marcotrigiano J., Gorbalenya A.E., Rice C.M. The NS5A protein of hepatitis C virus is a zinc metalloprotein. // Curr. Opin. Microbiol. -2002.-Vol. 5.-P. 419-427.

253. Tellinghuisen T.L., Rice C.M. Interaction between hepatitis C virus proteins and host cell factors. // Curr. Opin. Microbiol. 2002. - Vol. 5. - P. 419-427.

254. Thimme R., Oldach D., Chang K.-M., Steiger C., Ray S.C., Chisari F.V. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus. //J. Exp. Med.-2001.-Vol. 194.-P. 1395-1406.

255. Thomssen R., Bonk S., Thiele A. Density heterogeneities of hepatitis C virus in human sera due to the binding of beta-lipoproteins and immunoglobulins. // Med. Microbiol. Immunol. 1993. - Vol. 182. - P. 329-334.

256. Thurner C., Witwer C., Hofacker I.L., Stadler P.F. Conserved RNA secondary structures in Flaviviridae genomes. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85. - P. 1113-1124.

257. Tran A., Yang G., Dreyfus G., Rouquie P., Durant J., Rampal P., Benzaken S. Significance of serum immunoglobulin M to hepatitis C virus core in patients with chronic hepatitis C. // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 10. - P. 18351838.

258. Tremolada F., Casarin C., Alberti A., Drago C., Tagger A., Ribero M.L., Realdi G. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) posttransfusion hepatitis. // J. Hepatol. 1992. - Vol. 16. - P. 273-281.

259. Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.H., Huang C.Y., Kuo G.C. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 449^158.

260. Tsubouchi E., Akbar S.M., Horiike N., Onji M. Infection and dysfunction of circulating blood dendriting cells anf their subsets in chronic hepatitis C virus infection. // J. Gasrtoenterol. 2004. - Vol. 39. - P. 754-762.

261. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N., Kohara M., Nomoto A. Internal ribosomal entry site within hepatitis C virus RNA. // J. Virol. 1992. - Vol. 66. - P. 1476-1483.

262. Urbani S., Amadei B., Fisicaro P., Pilli M., Missale G., Bertoletti A., Ferrari C. Heterologous T cell immunity in severe hepatitis C virus infection. // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 201. - P. 675-680.

263. Uyttendaele S., Claeys H., Mertens W., Verhaert H., Vermylen C. Evaluation of third-generation screening and confirmatory assays for HCV antibodies. // Vox Sang. 1994. - Vol. 66. - P. 122-129.

264. Valiante N.M., D'Andrea A., Crotta S., Lechner F., Klenerman P., Nuti S., Wack A., Abrignani S. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C. // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 174. - P. 174-177.

265. Vassilaki N., Mavromara P. Two alternative translation mechanisms are responsible for the expression of the HCV ARFP/F/ core+1 coding open reading frame. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 40503-40513.

266. Villano S.A., Vlahov D., Nelson K.E., Cohn S., Thomas D.I. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - 908-914.

267. Vyas J., Elia A., Clemens M.J. Inhibition of the protein kinase PKR by the internal ribosome entry site of hepatitis C virus genomic RNA. // RNA. -2003.-Vol. 9.-P. 858-870.

268. Walewski J.L., Keller T.R., Stump D.D., Branch A.D. Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame. // RNA. -2001.-Vol. 7.-P. 710-721.

269. Wang C., Le S.Y., Ali N., Siddiqui A. An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region. // RNA. 1995. - Vol. 1. - P. 526-237.

270. Wang Q., Contag C.H., lives H., Johnston B.H., Kaspar R.L. Small hairpin RNAs efficiently inhibit hepatitis C IRES-mediated gene expression in human tissue culture cells and a mouse model. // Mol. Ther. 2005. - Vol. 12. - P. 562-568.

271. Wang Y.F., Brotman B., Andrus L., Prince A.M. Immune response to epitopes of hepatitis C virus (HCV) structural proteins in HCV-infected human and chimpanzees. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173. - P. 808-821.

272. Westaway E.G. Flavivirus replication strategy. // Adv. Virus. 1987. - Vol. 33.-P. 45-90.

273. Wienhues U., Ihlenfeld H.-G., Scidel C., Schmitt U., Kraas W., Jung G. Characterization of a linear epitopes in the nonstructural region 4 of hepatitis C virus with reactivity to seroconversion antibodies. // Virology. 1998. -Vol. 245.-P. 281-288.

274. Xu Z., Choi J., Yen T.S., Lu W., Strohecker A., Govindarajan S., Chien D., Selby M.J., Ou J. Synthesis of a novel hepatitis C virus protein by ribosomal fraimshift. // EMBO J. 2001. - Vol. 20. - P. 3840-3848.

275. Yagnik A.T., Lahm A., Meola A., Roccasecca R.M., Ercole B.B., Nicosia A., Tramontana A. A model for the hepatitis C virus envelope glycoprotein E2. // Proteins. 2000. - Vol. 40. - P. 355-366.

276. Yamaguchi N., Tokushige K., Yamauchi K., Hayashi N. Humoral immune response in Japanese acute hepatitis patients with hepatitis C virus infection. // Can. J. Gastroenterol.-2000. Vol. 14.-P. 593-598.

277. Yi M., Lemon S.M. Structure-functionanalysis of the 3'stem-loop of hepatitis C virus genomic RNA and its role in viral RNA replication. // RNA. 2003. -Vol. 9.-P. 331-345.

278. Yoshida T., Hanada T., Tokuhisa T., Kosai K., Sato M., Kohara M., Yoshimura A. Activation of STAT3 by hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196. - P. 741-653.

279. Yu Y., Ji H., Doudna J.A., Leary J.A. Mass spectrometric analysis of the human 40S ribosomal subunit: native and HCV IRES-bound complexes. // Protein Sci. 2005. - Vol. 14(6). - P. 1438-1446.

280. Yuki N., Hayashi N., Hagiwara H., Takehara T, Katayama K, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Quantitative analysis of antibodies to hepatitis C virus during interferon-a therapy. // Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 960965.

281. Zaaijer H.L., Cuypers H.T.M., Reesink H.W., Winkel I.N., Gerken G., Lelie P.N. Reliability of polymerase chain reaction for detection of hepatitis C virus. // Lancet. 1992. - Vol. 341. - P. 722-724.

282. Zaaijer H.L., Mimms L.T., Cuypers H.T., Reesink H.W., van der Poel C.L., Taskar S., Lelie P.N. Variability of IgM response in hepatitis C infection. // J. Med. Virol. 1993. - Vol. 40 - P. 184- 187.

283. Zeuzem S. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon alpha2a. // Gastroenterol. 2001. - Vol. 120. - P. 1438-1470.

284. Zhao W., Liao G.Y., Jiang Y.J., Jiang S.D. Expression and self-assembly of HCV structural proteins into virus-like particles and their immunogenicity. // Clin. Med. J.-2004.-Vol. 117.-P. 1217-1222.

285. Zhong J., Gastaminza P., Cheng G., Kapadia S., Kato T., Burton D.R., Wieland S.F., Uprichard S.L., Wakita T., Chisari F.V. Robust hepatitis C virus infection in vitro. II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005. - Vol. 102. -P. 9294-9299.

286. Zibert A., Kraas W., Meisel H., Jung H., Roggendorf M. Epitope mapping of antibodies against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis C virus. // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 41234127.

287. Zibert A., Kraas W., Ross S., Meisel H., Lechner S., Jung H., Roggendorf M. Immunodominant B-cell domains of hepatitis C virus envelope proteins El and E2 identified early and late time points of infection. // J. Hepatol. 1999. -Vol. 30.-P. 177-184.

288. Zibert A., Schreier E., Roggendorf M. Antibodies in human sera specific to hypervariable region 1 of hepatitis C virus can block viral attachment. // Virology. 1995. - Vol. 208. - P. 653-661.