Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Фетисова, Светлана Валентиновна

• Фетисова, Светлана Валентиновна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Фетисова, Светлана Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные подходы к профилактике осложнений вспомогательных репродуктивных технологий - пути их снижения (обзор литературы)

1.1. Осложнения программ ВРТ и синдром гиперстимуляции яичников

1.2. Современные представления об этиологии, клиническом течении синдрома гиперстимуляции яичников

1.3. Современные подходы к прогнозированию СГЯ

1.4. Актуальные вопросы профилактики СГЯ

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин

3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток во время проведения программы ЭКО

3.2.1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток после трансвагинальной пункции яичников

3.2.2. Клинические особенности пациенток в период проведения медикаментозной профилактики СГЯ (1-5 сутки после ТВП яичников)

3.2.3. Клинико-лабораторные особенности пациенток на момент ПЭ в полость матки (5сутки культивирования)

3.2.4. Клинико-лабораторная оценка эффективности проведения медикаментозной профилактики каберголином

3.3. Оценка маркеров сосудистой проницаемости у пациенток с высоким риском развития СГЯ

3.3.1. Характеристика уровня СЭФР и его рецепторов первого и второго типа в сыворотке крови при проведении профилактики СГЯ

3.3.2. Характеристика уровня СЭФР и его рецепторов первого и второго типа в фолликулярной жидкости пациенток обследуемых групп

3.4. Результаты ROC - анализа у пациенток, получивших профилактику

каберголином

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

150

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АД2Р - агонисты Д2 допаминовых рецепторов

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТ III - антитромбин III

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон ГТ- гонадотропины

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Ег - эстрадиол

ИМТ - индекс массы тела

КИО - контролируемая индукция овуляции

мРНК - матриксная рибонуклеиновая кислота

ПТИ - протромбиновый индекс

ПРЛ- пролактин

ПЭ - перенос эмбриона

РАРЧ- Российская ассоциация репродукции человека СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников СОЭ - скорость оседания эритроцитов СПКЯ - синдром поликистозных яичников ССВО - синдром системного воспалительного ответа СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

СЭФРР1- рецептор первого типа сосудисто-эндотелиального фактора роста

СЭФРР2- рецептор второго типа сосудисто-эндотелиального фактора роста

ТВП - трансвагинальная пункция яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

чХГ — хорионический гонадотропин

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

1Ь - интерлейкин

РС - протеин С

у\\Т - фактор фон Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время одна из семи супружеских пар для решения проблемы бесплодия нуждается в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [98]. Лидером в структуре осложнений ВРТ, сопряженных с применением схем индукции фолликулогенеза, выступает синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который является патологическим ятрогенным состоянием, связанным с гиперэргическим ответом яичников на применение индукторов овуляции.

Тяжелые формы СГЯ, развившиеся на фоне наступления индуцированной беременности, могут сопровождаться увеличением риска невынашивания на ранних этапах, а также у 1/3 пациенток приводить к более поздним акушерским осложнениям [28]. Несмотря на то, что по данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) частота синдрома не превышает 2%, в 2011-2012 гг. зарегистрированы случаи летального исхода [25]. Многолетний поиск ответов на вопросы, касающиеся этиопатогенеза этого заболевания, не увенчался в полной мере успехом. Доказательством тому является невозможность на сегодняшний день абсолютного предотвращения и полного прогнозирования развития синдрома на всех этапах стимуляции функции яичников. Таким образом, разработка методов профилактики СГЯ до сих пор сохраняет свою актуальность в репродуктологии.

Исследователи отмечают, что наибольшей эффективностью среди мер профилактики СГЯ обладают: выбор протокола стимуляции с антагонистами Гн-РГ, проведение программы в естественном цикле или программы in vitro maturation (IVM), отмена цикла стимуляции овуляции, «coasting» (отсроченное по времени введение гонадотропинов), снижение дозы триггера овуляции, ГТ, а также его замена агонистом Гн-РГ в протоколах с антагонистами Гн-РГ [3, 40, 75, 70, 102]. Однако на сегодняшний день в

доступной литературе мы не встретили исследований, доказывающих влияние этих способов профилактики на ключевое звено патогенеза СГЯ -увеличение сосудистой проницаемости, главными медиаторами которой является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и его рецепторы первого (СЭФРР1), а также второго типов (СЭФРР2)[85]. Генез повышения сосудистой проницаемости в ходе стимуляции ГТ находится в поле пристального внимания ученых в течение длительного периода [5,51]. БоагеБ 8. в 2008 году представил современную картину основных звеньев патогенеза СГЯ, согласно которой под влиянием стимуляции функции яичников ГТ и последующего введения ХГЧ, отмечается увеличение синтеза СЭФР и его соединение с СЭФРР2, который за счет фосфориляции способствует запуску каскадных реакций развития сосудистой проницаемости[147]. Важным этапом освоения знаний о развитии СГЯ стали результаты, полученные в ходе исследований по изучению максимального нарастания уровня СЭФР в течение 48 часов после введения триггера овуляции чХГ[86]. УПНзаг^е в 2007 году продолжил рассмотрение этого вопроса, но уже на эндотелиальном уровне в этот период стимуляции овуляции, за счет повышения уровня сосудистых кадгеринов (УЕ-кадгерины)[160]. Принимая во внимание полученные научные данные, исследователи длительное время занимаются поиском лекарственных препаратов, которые могли бы вмешаться в эти процессы, предотвратив развитие синдрома. В связи с чем, в последние годы в литературе обсуждается эффективность и безопасность методики с патогенетическим подходом - применения агонистов допаминовых Дг-рецепторов (АД2Р) [45, 148]. Рассматривается возможность использования каберголина-селективного препарата с хорошей переносимостью и пролонгированным действием на организм. Применение АД2Р для профилактики СГЯ объясняется их влиянием на основное патофизиологическое звено этого осложнения - высокую сосудистую проницаемость [86]. По данным мета-анализа, посвященного клиническому использованию АД2Р, показано

снижение общего количества случаев СГЯ после назначения каберголина, однако без достоверных доказательств воздействия на частоту тяжелых форм. С других позиций положительной оценки данной группы препаратов, можно выделить отсутствие отрицательного действия на частоту наступления и невынашивания беременности [163]. Несмотря на попытки проанализировать динамику уровней факторов роста в сыворотке крови и фолликулярной жидкости при развитии синдрома, научное сообщество так и не пришло к единой точке зрения. Неоднократно, в зарубежных и отечественных исследованиях было показано, что уровень СЭФР в сыворотке крови на фоне проведения стимуляции ГТ и индукции овуляции может быть различным, а наибольшую информативность в качестве предиктора СГЯ представляют его значения в день введения триггера овуляции, трансвагинальной пункции яичников (ТВП), день переноса эмбрионов (ПЭ) [12,114,133]. В свою очередь, по данным других авторов, результаты определения количества СЭФР в сыворотке крови носят весьма противоречивый характер, некоторые из них считают необходимым дополнительное изучение уровня растворимых рецепторов СЭФРР1 и СЭФР2, что возможно дополняет картину риска возникновения ранних и поздних форм СГЯ, а также степени тяжести этого осложнениями 1, 134]. Но среди множества работ, посвященных проблеме медикаментозной профилактики СГЯ, нет тех, в которых бы были представлены четкие представления о системном механизме действия АД2Р на патофизиологические основы СГЯ, а именно их влияние на концентрацию про- и антиангиогенных факторов. С одной стороны превентивный эффект АД2Р очевиден в отношении этого ятрогенного осложнения, однако с другой стороны, в своих клинических наблюдениях исследователи показывают лишь косвенные эффекты воздействия данной группы препаратов. В различных экспериментах показано, что после применения каберголина, отмечается уменьшение ультразвуковых признаков асцита, отсутствие нарастания концентрации гематокрита, гемоглобина, количества эритроцитов, признаков системно-воспалительного ответа [46,59,144]. На основании этого в мире

продолжается дискуссия среди ведущих репродуктологов об оптимальных схемах назначения каберголина, продолжительности приема и его дозе. Мало изучены вопросы, касающиеся факторов, которые влияют на эффективность препарата, формирование его максимального превентивного действия. А значит, не сформулированы четкие показания и противопоказания для данного метода профилактики СГЯ. Нет алгоритма отбора пациенток для назначения препарата и рекомендаций в случае неэффективности его применения.

Принимая во внимание вышеизложенное, мы определили цель настоящего исследования:

совершенствование профилактики синдрома гиперстимуляции яичников в программах ВРТ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторную характеристику женщин в программах ВРТ, составляющих группу риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

2. Провести динамическую оценку лабораторных параметров у пациенток изучаемой группы на фоне использования каберголина.

3. Изучить влияние каберголина на маркеры ангиогенеза (СЭФР и его рецепторы 1 и 2-го типов) у данного контингента больных.

4. Оценить клиническую эффективность применения каберголина для профилактики синдрома гиперстиммуляции яичников.

5. Оценить влияние каберголина на течение лютеиновой фазы стимулированного цикла, предимплантационного периода, частоту наступления беременности.

6. На основании полученных данных определить целесообразность использования каберголина в качестве медикаментозного средства, профилактики СГЯ.

Научная новизна:

В работе представлена клинико-лабораторная характеристика женщин, представляющих группу риска по развитию СГЯ. На основании проведения комплексного клинико-лабораторного обследования выделены предикторы ятрогенного осложнения, в числе которых количество полученных ооцитов, уровни Е2, СЭФР и его рецепторов первого и второго типов, показатели клинического анализа крови и гемостазиограммы. Рассмотрены патогенетические механизмы развития синдрома с позиций активации про-и антиангиогенных факторов (СЭФР, СЭФРР1 и СЭФРР2).

Показано, что профилактическое действие каберголина на системном уровне, реализуется через повышение проангиогенных и антиангиогенных факторов в сыворотке крови, после назначения препарата, вследствие его способности тормозить соединение СЭФР с его рецепторами первого и второго типов на эндотелиальном уровне и препятствовать повышению сосудистой проницаемости. Доказано отсутствие негативного влияния каберголина на функциональную активность желтых тел индуцированного цикла, состояние эндометрия, частоту наступления беременности и ранних плодовых репродуктивных потерь.

Определена величина абсолютного риска развития СГЯ при проведении профилактики каберголином. Доказана эффективность препарата для уменьшения вероятности развития ранней формы средней степени СГЯ и его малая перспективность в профилактике поздних и тяжелых форм. Практическая значимость:

Определены критерии отбора больных для назначения каберголина с целью медикаментозной профилактики СГЯ. Доказана эффективность профилактического действия препарата при условии его назначения с учетом выделенных пороговых уровней показателей лабораторных маркеров. Представлена схема применения препарата, оценена частота побочных эффектов при его приеме, частота наступления беременностей и ранних

репродуктивных плодовых потерь. Даны рекомендации по мониторингу клинико-лабораторных показателей на фоне применения препарата, определены оптимальные условия и день ПЭ в полость матки.

На основании полученных результатов разработан алгоритм профилактики СГЯ с помощью использования каберголина в качестве превентивного медикаментозного метода.

Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков, 52 таблицы. Список литературы содержит 164 работы, в том числе 35 отечественных и 129 работ зарубежных авторов.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Риск развития СГЯ ассоциирован с выраженностью овариального ответа на стимуляцию, который характеризуется количеством полученных ооцитов, выраженной гиперэстрогенией, умеренной гиперпролактинемией, высокой концентрацией про-и антиангиогенных факторов сыворотке крови и фолликулярной жидкости, а также тенденцией к активации синдрома системного воспалительного ответа, проявляющегося начальными признаками гемоконцентрации и диспротеинемии, увеличением количества лейкоцитов, повышением тромбогенного потенциала крови.

2. Назначение каберголина - селективного модулятора Д2- рецепторов при риске развития СГЯ способствует поддержанию оптимального баланса между рецепторами СЭФР первого и второго типа и сохранению физиологического механизма сосудистой проницаемости.

3. Предикторами эффективного назначения каберголина для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников являются уровень Е2 не превышающий 4750 пмоль/л, количество аспирированных ооцитов не более 19. Уровень и значения СЭФР и СЭФРР2в сыворотке крови имеют лишь дополнительное значение.

ГЛАВА 1. Современные подходы к профилактике осложнений

вспомогательных репродуктивных технологий - пути их снижения

(обзор литературы)

\Л Осложнения программ ВРТ и синдром гиперстимуляции яичников.

Важнейшим направлением социальной политики государства является профилактика, сохранение и укрепление здоровья населения, возрастная структура которого в последние годы неуклонно смещается в сторону старения. Одним из возможных резервов повышения рождаемости является лечение бесплодных супружеских пар. Недостаточная эффективность традиционных методов восстановления репродуктивной функции привела к широкому внедрению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) во всем мире. По данным ВОЗ около 6 миллионов супружеских пар нуждаются в проведении этих методик [18].

Увеличение числа циклов и накопление врачебного опыта привело к лавинообразному нарастанию информации о проблемах ВРТ. Как любое направление медицины, ВРТ характеризуется положительными и отрицательными сторонами. Широкое распространение методик ВРТ в клинической практике взаимосвязано с возникновением и их осложнений. По данным литературы, частота осложнений в программах ВРТ составляет около 2% [16,66,159]. Структура осложнений ВРТ, регистрируемых Российской ассоциацией репродукции человека (РАРЧ) представлена синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), внутрибрюшным кровотечением при

трансвагинальной пункции (ТВП) фолликулов, воспалительными заболеваниями органов малого таза, эктопическими беременностями, материнской смертностью [55, 57, 69].

В структуре указанных осложнений лидирует СГЯ и его последствия. Это позволяет признать проблему прогнозирования и профилактики СГЯ все еще нерешенной и требует дальнейшего изучения.

1.2. Современные представления об этнологии, клиническом течении синдрома гиперстимуляции яичников.

СГЯ - это системное заболевание, развивающееся в результате активации продукции вазоактивных медиаторов яичниками на фоне стимуляции их функции в программах ВРТ. По данным XV Национального регистра ВРТ РАРЧ частота СГЯ соответствует 1,9% из числа всех программ, сопряженных со стимуляцией функции яичников [25]. С началом применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) частота тяжелых форм синдрома практически не имеет тенденции к снижению, ежегодно составляя 200 случаев на 100000 циклов стимуляции. В результате развития гемоконцентрации, гиповолемии, диспротеинемии СГЯ может осложняться венозными, артериальными тромбозами верхних и нижних конечностей, яремной, подключичной вены [68]. Системно-воспалительные изменения в организме приводят в 17% случаев к невынашиванию беременности на ее ранних сроках и развитию более поздних акушерских осложнений в 30% [28].

Тромбоэмболия крупных сосудов, почечная недостаточность, респираторный дистресс синдром - причины смертельных исходов СГЯ, частота которых составляет 1 случай на 400000-500000 циклов стимуляции овуляции [68].

В работах последних лет в этиологии СГЯ важную роль отводят специфической мутации генов рецепторов ФСГ, что обуславливает у некоторых пациенток повышенную чувствительность к ХГ[31, 22]. На сегодняшний день выявлено более 744 полиморфизмов рецепторов гена ФСГ и только 8 из них присутствуют в экзонах зоны кодирования данного рецептора. Полиморфизм гена рецепторов ФСГ 8ег680Азп, демонстрирует предрасположенность в развитии тяжелого СГЯ, сопровождающегося асцитом и гемоконцентрацией [137]. В результате мутации генов рецепторов ФСГ изменяется их способность взаимодействовать с эстрогенами, происходит чрезмерная стимуляция ХГ рецепторов гранулезных клеток, что приводит к интенсивному росту и развитию фолликулов [156, 121, 67]. Основываясь на полученных результатах, авторы

подчеркнули различия в патогенезе спонтанного и ятрогенного СГЯ и представили хронологические модели развития двух форм синдрома.

При ятрогенном СГЯ процессы роста и развития фолликулов инициируются в программах стимуляции суперовуляции с помощью экзогенного ФСГ.

В процессе спонтанного развития синдрома активация роста фолликулов в яичниках происходит позднее, под действием продуцируемого на фоне беременности ХГ, стимулирующего рецепторы ФСГ [31].

Использование клиницистами различных классификаций, неоднородность групп подбора пациентов, применение различных схем и подходов к оценке степеней тяжести этого осложнения объясняет различную частоту встречаемости, описываемую в доступной литературе [105, 79, 150].

Первая классификация СГЯ была предложена Rabau Е. и соавторами в 1967 году. Авторы выделяли три степени тяжести и шесть градаций СГЯ. Данная классификация была недостаточно удобной для практического применения и в 1978 г. Schenker J. и Weinstein D. пересмотрели ее. Достаточно длительное время использовалась классификация, модифицированная Golan А., в которой степень выраженности СГЯ объединена с клинической картиной заболевания (табл. 1.1)

Таблица!. 1.

Классификация СГЯ [Со1ап А. 1989г]

Степень Градация Симптомы

Легкая 1 Вздутие живота и /или абдоминальный дискомфорт

2 Симптомы 1-й градации, тошнота, рвота и / или диарея, увеличение яичников до 6 см.

Средняя 3 Симптомы легкой степени тяжести, ультразвуковые признаки асцита. Увеличение яичников до 6-12 см.

Тяжелая 4 Симптомы средней степени тяжести, клинические проявления асцита и /или гидроторакса, гидроперикарда Симптомы 4 градации.

5 Водноэлектролитный дисбаланс, снижение ОЦК, гемоконцентрация. Коагулопатия, уменьшение почечной перфузии. Увеличение яичников до 12см. и более.

3 то же время в работах последних лет можно встретить классификации, свя-

занные с лечебной тактикой при каждой степени тяжести заболевания.

Одна из таких была представлена Р. Ншпа1с1ап в 2010 году (табл1.2), в которой автор представил объективные и субъективные критерии этого осложнения, с включением данных трансвагинального УЗИ и лабораторных показателей, наиболее объективно связанных с симптомами СГЯ, нежели в более ранних классификациях. По мнению автора, субъективные признаки, встречающиеся при СГЯ, такие как дискомфорт, боль, тошнота и рвота, могут проявляться в различной степени в каждом клиническом случае, в связи, с чем они не могут быть отнесены к определенной степени СГЯ. Объем асцитической жидкости при умеренной степени тяжести синдрома не превышает 500 мл, в то время как при тяжелой - к явлениям асцита присоединяются признаки печеночно-очечной дисфункции, выраженной гемоконцентрации и гиперкоагуляции. Данная классификация обращает внимание клиницистов на то, что при возникновении грозных симптомов, пациентка должна быть госпитализирована для определения тактики дальнейшего ведения в условиях стационара [95].

Таблица 1. 2.

Классификация СГЯ [Р. Нита1с1ап, 2010]

Объективные критерии Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

Асцитическая жидкость в Дугласовом пространстве / / /

Асцитическая жидкость в малом тазу, вокруг матки / /

Асцитическая жидкость вокруг петель кишечника /

Гематокрит >45% У

Лейкоциты >15,000/тт3 ±а У

Диурез суточный <600 шЬ /

Креатинин >1.5 гг^МЬ ±

Повышение печеночных трансаминаз ±

Нарушение свертывания крови

Гидроторакс

Субъективные критерии

Абдоминальный дискомфорт / / /

Дискомфорт в малом тазу / / /

Нарушение дыхания ±- /

Острая боль ±Ь ±ь

Тошнота/рвота ± ± ±

Увеличение яичников / / /

Возникновение беременности ± ± /

± -может быть или нет, а- если есть два признака, то необходима госпитализация, Ь -если возникает, то необходима госпитализация, с -если возникает, то необходима интенсивная терапия.

На наш взгляд наиболее удобной и перспективной для широкой клинической практики является классификация СГЯ, рекомендованная РАРЧ в 2011 году к

применению в нашей стране (табл 1.3.)

Таблица 1.3.

Классификация СГЯ

Тяжесть Симптомы

СГЯ легкой степени Жалобы: абдоминальный дискомфорт: чувство тяжести, напряжение, вздутие и незначительные тянущие боли в животе. Общее состояние удовлетворительное. Частота дыхания, пульс, АД в пределах нормы. УЗИ: диаметр яичников < 8 см, в них множество фолликулов и лютеиновых кист. Асцит может отсутвовать или быть ввиде выпота в малом тазу. Гематокрит 40%

СГЯ средней степени Жалобы: боли в животе более выражены. Появляются тошнота, рвота, реже диарея. Общее состояние больных удовлетворительное. Частота дыхания, пульс могут быть несущественно учащены, АД в пределах нормы или понижено. Прибавка массы тела. Увеличение окружности живота. УЗИ: Яичники > 8 см в диаметре, в брюшной полости асцит. Гематокрит 40-45%

СГЯ тяжелой степени Жалобы: те же, что при средней степени тяжести, могут быть более выраженными; иногда чувства страха. Вынужденное положение в постели (сидя). Общее состояние тяжелое. Одышка, тахикардия, гипотония. Живот увеличен в объеме, за счет выраженнного напряженнного асцита. Гидроторакс, гидроперикард. Отеки, анасарка. Расстройство гемодинамики органов малого таза может проявляться развитием отека наружных половых органов. Яичники превышают 12 см в диаметре. Олигурия. Гематокрит > 45%, гипопротеинемия, лейкоцитоз >15х109/л.

СГЯ критической степени Жалобы, что и при тяжелой степени. Напряженный асцит или массивный гидроторакс. Гематокрит >55%, Лейкоцитоз >25х 109/л, Острая почечная недостаточность, анурия. Тромбоэмболические осложнения. Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)

СГЯ может проявляться ранним началом течения на (3-6 сутки) после введения триггера овуляции и более поздним течением на (7-12 сутки), чаще ассоциированным с наступлением беременности [116].

Если имплантация не происходит, СГЯ исчезает спонтанно с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. В том случае, когда имплантация состоялась, чаще всего наблюдается ухудшение состояния, длящееся до 12 недель беременности. Поздний СГЯ возникает, как следствие подъема уровня ХГ в плазме и обычно ассоциируется с ранним сроком беременности. В случае многоплодной беременности, даже несмотря на проводимое лечение, тяжесть состояния почти всегда усугубляется [159].

1.3 Современные подходы к прогнозированию СГЯ

С момента первого сообщения о случае развития СГЯ взгляды клиницистов всегда были направлены на предотвращение этого состояния. Клиническому анализу и статистической обработке было подвергнуто несколько десятков параметров, которые могли бы ответить на вопросы о возможности эффективной его профилактики. По данным ESHRE особо важным является проведение оценки рисков развития СГЯ на всех этапах программ ВРТ: до начала проведения стимуляции функции яичников (так называемых первичных факторах риска); во время ведения протокола стимуляции (вторичных факторов) и после ее окончания для профилактики поздних форм СГЯ и его осложнений. Среди первичных факторов выделяют такие параметры как возраст менее 33 лет, уровень антимюллерова гормона (AMT), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), повышенная чувствительность к гонадотропинам, данные о СГЯ в анамнезе.

Ввиду углубленного изучения морфологических признаков СПКЯ, были описаны прогностические неблагоприятные особенности ультразвуковой картины яичников при потенциальном риске развития синдрома: множество фолликулов, чаще всего >10 в каждом яичнике диаметром 4-10мм, средний объем яичников, превышающий 10 смЗ, 20-25 созревающих ооцитов в ходе стимуляции овуляции[159]. Надо отметить, что у пациенток с СПКЯ риск развития СГЯ

достигает 10-12 %, в то время как в общей популяции женщин не превышает 3% [95].

Одним из главных маркеров овариального резерва является AMT -представитель семейства трансформирующих факторов роста. У женщин AMT секретируется гранулезными клетками яичниковых фолликулов и несет ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста, а также, возможно, за выбор чувствительных к ФСГ фолликулов на ранней антральной стадии. Известно, что концентрация AMT прямо коррелирует с объемом яичников и числом антральных фолликулов, а также имеет обратную корреляцию с концентрацией ФСГ на 3-й день цикла. Пороговый уровень гормона - 3,36 нг/мл и более является предиктором СГЯ в 90,5% случаев. Чувствительность такого метода составляет 80%, с возможностью определения в любой день менструального цикла. По данным регрессионного анализа данный показатель превосходит по своей информативности такие параметры как возраст, количество антральных фолликулов, уровень ФСГ и ингибина В. [108, 111]. В исследовании Nakhuda G. было доказано, что уровень АМГ в 6 раз выше у пациенток с развившимся СГЯ, чем у пациенток с его отсутствием [122].

Среди вторичных факторов риска развития СГЯ, связанных с овариальным ответом в ходе стимуляции овуляции установлена строгая корреляция между числом антральных фолликулов перед стимуляцией и числом полученных ооцитов, в том числе зрелых, что позволяет предсказать степень овариального ответа [130].

Было показано, что количество созревающих фолликулов до ТВП, число аспирированных ооцитов и фолликулов среднего диаметра на день введения чХГ являются значимыми показателями в прогнозировании развития СГЯ. Чувствительность метода определения вышеперечисленных параметров фолликулогенеза составила 82,1%, а специфичность 90% [97].

По мнению L.Lee это > 14 фолликулов в (диаметре> 11 мм), в то время как E.Papanikolaou считает, что при количестве фолликулов >11, (диаметром > 10 мм), существует риск развития СГЯ [111, 130].

Убедительным фактом явилось увеличение в 6,7 раз риска развития СГЯ у пациенток с наличием 20 или более ооцитов, полученных во время ТВП, что позволило обратить внимание на возможную прогностическую ценность характеристик овариального ответа на стимуляцию [120, 130]. Однако, по мнению других авторов, этот показатель не обладает такой точностью, так как может быть связан с трудностями измерения размеров фолликулов и их количества.

Вопрос о необходимости гормонального мониторинга во время стимуляции по-прежнему остается спорным. Гипотеза об относительной значимости гиперэстрогении в прогнозе СГЯ была выдвинута Mocanu Е. и соавторами в 2007 году. Авторы показали, что среди госпитализированных пациенток по поводу развития СГЯ встречались пациентки с уровнем эстрадиола (Е2), как < 15000пг/мл так и более этого значения. Другие авторы отмечают, что при уровне Е2 > 2500-3000 пг/ мл синдром может и не развиться, в то время как у некоторых пациенток при содержании в сыворотке крови Е2<1500 пг/ мл происходит манифестация синдрома тяжелой степени [115,130, 79].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фетисова, Светлана Валентиновна, 2014 год

Список литературы

1.Ainxapya Т. А., Эффективность применения селективных агонистов дофаминовых (D2) рецепторов для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников [Текст] / Т.А. Ашхаруа, К.В. Краснопольская // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 4. - С. 68-72.

2. Балан, В.Е. Коррекция различных состояний, обусловленных гиперпролактинемией, растительными препаратами [Текст] / В.Е. Балан //Consilium Medicum. -2007. - Vol. 9(6). - С. 80-84.

3. Березикова, M.B. Особенности применения модифицированного протокола стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Березикова Марина Владимировна. - М., 2011. - 25 с.

4. Бурлев, В.А. Системные изменения ангиогенных факторов роста у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием на фоне комбинированного лечения [Текст] /В.А.Бурлев, М.А. Шорохова, Т.Е. Самойлова, H.A. Ильясова//Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. -№4.-С. 7-14.

5. Бурлев, В.А., Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников [Текст] / В.А Бурлев, C.B. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С. 11-13.

6. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ./ под ред. И.Н. Денисова, К.И. Сайткулова.- 3-е изд.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 288с.

7. Дмитриев, Д.В. Прогнозирование развития синдрома гиперстимуляции яичников при использовании методов вспомогательной репродукции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Дмитриев Дмитрий Викторович. - М., 2007. -25 с.

8. Иванец, Т.Ю. Влияние стимуляции суперовуляции на гемостаз при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки:

дис.... канд. мед. наук: 14.00.01 / Иванец Татьяна Юрьевна.- М., 2004. - 126 с. -Библиогр.: С. 112-126.

9. Жукова, Э. В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Жукова Эльвира Валентиновна. - М., 2002. - 25 с.

10. Киселева, Е.П. Фактор роста эндотелия и иммунная система [Текст] / Е.П. Киселева, А.П. Крылов, // Успехи современной биологии. - 2009. - Т 129, № 4. -С. 1-12.

П.Комиссарова, Ю. В. Оптимизация программы экстракорпорального

оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.01 / Комиссарова Юлия Владимировна. -М., 2010.-25 с.

12. Корнеева, И.Е., Синдром гиперстимуляции яичников: проблема интенсивной терапии. Диагностика, этапы лечения [Текст] / И.Е. Корнеева, Лечение женского и мужского бесплодия [Текст] / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

13. Корнеева, И.Е., Синдром гиперстимуляции яичников: проблема интенсивной терапии. [Текст] / И.Е Корнеева, H.A. Веряева, Б.Р. Гельфанд, Б.Т Чурадзе // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 6, - С. 59-64.

14. Корнеева, И.Е. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) [Текст] / И.Е. Корнеева, Н.В. Баркалина // Проблемы репродукции. - 2010. - № 4. - С. 54-59.

15. Корнеева, И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников [Текст]/И.Е. Корнеева, // Практическое руководство. - М., 2007. - 20 с.

16. Корсак, B.C. Регистр результатов ВРТ в России. Отчет за 2007 г. [Текст] / B.C. Корсак // Проблемы репродукции. - 2009 . - Том 15, № 6. - С. 8-23.

17. Краснопольская, К.В., Применение селективных стимуляторов дофаминовых 02-рецепторов для профилактики синдрома гиперстимуляции

яичников (обзор литературы) [Текст] / К.В. Краснопольская, Т.А. Ашхаруа // Проблемы репродукции. - 2011. - № 3. - С. 63-68.

18. Кулаков В.И. Вспомогательные репродуктивные технологии - настоящее и будущее / В.И. Кулаков // Лечение женского и мужского бесплодия Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ре. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - Гл.1,1. - С 11-14.

19. Макеева Е. И. Нарушения состояния репродуктивной системы у девушек с микропролактиномами гипофиза и их коррекция агонистами дофамина: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 /Макеева Елена Ивановна. - Иркутск, 2007. - 22 с.

20. Марченко, Л.А. Роль представителей семейства трансформирующего фактора роста бета в оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников [Текст] / Л.А. Марченко, Н. В. Александрова // Гинекология. - 2006. - Том 8, № 1. - С. 27-30.

21. Назаренко, Т.А., Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине (обзор литературы) [Текст]/Т.А. Назаренко, Д.В. Дмитриев // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 14-20.

22. Назаренко, Т.А. Спонтанный синдром гиперстимуляции яичников при одноплодной беременности (описание случая) [Текст] / Т.А. Назаренко, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции. - 2009. - № 1. - С. 72-75.

23. Осипова, А. А. Гиперпролактинемия и функция репродуктивной системы у женщин [Текст] / A.A. Осипова, В.П. Сметник // Consilium medicum. - 2002. -Т. 4, № 10.-С. 19-23.

24. Осипова, А. А. Коррекция нарушений репродуктивной системы и некоторых метаболических процессов у пациенток с гиперпролактинемией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. -2001. - С. 24.

25. Регистр ВРТ РАРЧ. Отчет за 2010 год. Санкт-Петербург, 2012.

26. Рудакова, Е.Б., Вспомогательные репродуктивные технологии. Проблемы

потерь беременности [Электронный ресурс] / Е.Б. Рудакова, И.В. Бесман // Лечащий врач. - 2010. - № 3

http://www.lvrach.ru/2010/03/12354180/технологии.

27. Сафронова, Е.В., Профилактика синдрома гиперстимуляция яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [Текст] /Е.В. Сафронова, Л.И. Кудрявцева, Е.А. Пастухова // Вестник СамГУ -Естественнонаучная серия. - 2007. - № 9/1(59). - С. 384-390.

28. Сароян, Т.Т. Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Сароян Татевик Тиграновна. - М., 2009. - 25 с.

29. Справочник лекарственных средств РЛС 2009. Каберголин. [Электронный ресурс] http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_42225.htm

30. Сафронова Е.В. Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Сафронова Елена Ивановна. -Ростов-на-Дону, 2008. - 25 с.

31. Сухих, Г.Т., Иммунные аспекты патофизиологии синдрома гиперстимуляции яичников [Текст] / Т.Т Сухих, Т.Т. Сароян, И.Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 3-7.

32. Таскина, О. А. Сравнительная эффективность препаратов аналогов агнониста гонадотропин-рилизинг-гормона (диферелина и лейпрорелина) в циклах ЭКО у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников в период после трансвагинальной пункции [Текст] / О. А.Таскина // Вестник новых медицинских технологий: периодический теоретический и научно-практический журнал. - 2007. - Том 14, № 3. - С. 9-10.

33. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины [Текст] / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер // Пер. с англ.- М.: Изд-во Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

34. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной

медицины // Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер - М.: Медиа Сфера, 2004. - 345 с.

35. Шифман Е. М., Синдром гиперстимуляции яичников: патогенетическое обоснование интенсивной терапии [Электронный ресурс] / Е. М.Шифман, О. К. Погодин // Анестезиология и реанимация. - 2001. - № 2, http://www.critical.ru/actual/obstetrics/hyperstimulation.htm

36. Artini, P.G. Changes in vascular endothelial growth factor levels and the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in women enrolled in an in vitro fertilization program. [Text] / P.G. Artini [et al.] // Fértil Steril. - 1998. -Vol. 70. - №3. - P. 560564.

37. Acevedo, B. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. [Text] / B. Acevedo, [et al.] //Fértil Steril. - 2006. - Vol. 86. - № 6. - P. 1682-1687.

38. Aboulghar, M. Agonist and antagonist coast [Text] / M. Aboulghar // Fértil Steril. - 2012. - Vol. 97, №3. - P. 523-526.

39. Aboulghar, M. Intra-venous albumin for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / M. Aboulghar, J.H. Evers, H. Al-Inany // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - Vol. 2:CD001302.

40. Aboulghar, M. Symposium: update on prediction and management of OHSS prevention of OHSS [Text] / M. Aboulghar // Reprod. Biomed Online. - 2009. -Vol. 19(1).-P. 33-42.

41. Aflatoonian, A. Comparison of coasting with cabergolin administration for prevention of severe OHSS in ART cycles [Text] / A. Aflatoonian, S. Ghandi, M. Soleimani //Hum Reprod. - 2007. - Vol. 22(suppl.l). - P. 131.

42. Agrawal, R. Serum vascular endothelial growth factor concentrations in in vitro fertilization cycles predict the risk of ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / R. Agrawal, S.L. Tan, S. Wild, P. Sladkevicius, L. Engmann, N. Payne, J. Bekir, S. Campbell, G. Conway, H. Jacobs [et al.] // Fértil Steril. - 1999. - Vol. 71. - P. 287293.

43. Al-Inany, H. Gonadotropin-releasing hormone antagonists for assisted conception [Text] / H. Al-Inany, A. Abou-Setta, M. Alboulghar [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Vol. 3: CD001750.

44. Al-Inany, H. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review [Text] / H. Al-Inany, A. Abou-Setta, M. Alboulghar [et al.] // Hum Reprod Update. - 2011. - Vol. 17(4): p. 435.

45. Alvarez, C. Implantation is apparently unaffected by the dopamine agonist cabergoline when administered to prevent ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in women undergoing ART: a pilot study [Text] / C. Alvarez [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - Vol. 22: 3210-3214a.

r

46. Alvarez, C. Dopamine agonist cabergoline reduces hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction [Text] / C. Alvarez [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 2931-2937.B

47. Altman, D.G. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity [Text] / D.G. Altman, J.M. Bland // BMJ. - 1994. - Vol.308.- P. 1552.

48. Antonini, A. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson's disease [Text] / A. Antonini, W. Poewe // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6. - P. 826-829.

49. Arslan, M. Effect of coasting on the implantation potential of embryos transferred after cryopreservation and thawing [Text] / M. Arslan [et al.]// Fertil Steril. - 2005. - Vol. 84(4). - P. 867-74.

50. Artini, P.G. Vascular endothelial growth factor, interleukin-6 and interleukin-2 in serum and follicular fluid of patients with ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / P.G. Artini [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2002.- Vol.101, Issue 2.-P. 169-74.

51. Awwad, J.T. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor [Text] / J.T. Awwad [et al.] // Nat Med. - 2001. - Vol. 7.-P. 569-574.

52. Awwad, J.T. Induction of final follicle maturation with a gonadotropin-releasing

hormone agonist in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome undergoing gonadotropin stimulation and intrauterine insemination: proof-of-concept study [Text]/ J.T. Awwad, A.B. Hannoun, Khalil A. // Clin Exp Obstet Gynecol. 2012. - Vol.39, Issue 4. -P. 436-439.

53. Bazzoni, G. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis [Text] / G. Bazzoni, E. Dejana // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84.-P.869-901.

54. Beltrame, A. L. The effects of bromocriptine on VEGF, kidney function and ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization patients: a pilot study [Text] / A.L. Beltrame [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2013. - Vol. 29.-Issue 3.-P.201-204

55. Bennett, S.J. Complications of transvaginal ultrasound-directed follicle aspiration: a review of 2670 consecutive procedures [Text] / S.J. Bennett, [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 1993. - Vol. 10, Issue 1. - P. 72-77.

56. Bhangoo, R. Cabergoline decreases the risk of ovarian hyperstimulation syndrome and has no effect on pregnancy rate during in vitro fertilization [Text] / R. Bhangoo, M. Karunis, J. Ballas // Fertility and Sterility. - 2008. - Vol. 90.- S237.

57. Bodri, D. Complications related to ovarian stimulation and oocyte retrieval in 4052 oocyte donor cycles [Text] / D. Bodri [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2008. - Vol. 17, Issue 2. - P. 237-243

58. Busso, C. The non-ergot derived dopamine agonist quinagolide in prevention of early ovarian hyperstimulation syndrome in IVF patients: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial [Text] / C. Busso [et al.] // Hum Reprod. - 2010. -Vol. 25.-P. 995-1004.

59. Carizza, C. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study [Text] / C. Carizza [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2008. - Vol. 17. - P. 751-755.

60. Chen, C.D. Value of serum and follicular fluid cytokine profile in the prediction of moderate to severe ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / C.D. Chen [et al.]

// Hum Reprod . - 2000. - Vol.15. - P. 1037-1042.

61. Chen, S.U. Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): new strategies of prevention and treatment [Text]/ S.U. Chen, C.D. Chen, Y.S. Yang // JFormos Med Assoc.-2008. - Vol.107, Issue 7. - P. 509-12.

62. Ciccarelli, E.Long-term treatment with cabergoline, a new long-lasting ergoline derivate, in idiopathic or tumorous hyperprolactinaemia and outcome of drug-induced pregnancy [Text] / E. Ciccarelli, S. Grottoli, P. Razzore // J Endocrinol Invest. -1997. - Vol. 20.-P. 547-551.

63. Colao, A. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study [Text]/A. Colao [et al.] // Clin Endocrinol. - 2008. - Vol. 68, Issue 1 .-P. 66-71.

64. DAngelo, A. Embryo freezing for preventing ovarian hyperstimulation syndrome [Text] /A. D'Angelo, N. Amso // BJOG. - 2013. - Vol. 120, Issue 3. - P. 267-276.

65. D'Angelo, A., Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome [Electronic resource] /A.DAngelo, J. Brown, N.N. Amso //Cochrane Database Syst Rev.- 2011.- Vol.15,Issue6.-CD002811.

66. De Sutter, P., Assisted reproductive technologies: how to minimize the risks and complications in developing countries [Text] / P. De Sutter, J. Gerris, M. Dhont // Oxford Journals. ESHRE Monographs. - 2008. - Vol. 1. - P. 73-76.

67. Delbaere, A. Understanding ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / A. Delbaere, G. Smits, A. De Leener // Endocrine. - 2005. - Vol. 26. - P. 285-290.

68. Delvigne, A. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review [Text]/ A.Delvigne, S.Rosenberg // Hum Reprod Update. - 2002. - Vol. 8. - P. 559-577.

69. Dessole, S. Blood loss following noncomplicated transvaginal oocyte retrieval for in vitro fertilization. [Text]/ S. Dessole, G. Rubattu, G. Ambrosini // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 76. - P. 205-206.

70. Edwards, R.G. IVF, IVM, natural cycle IVF, minimal stimulation [Text]/, R.G.

Edwards // Reprod Biomed Online. - 2007. -Vol. 15. - P. 106-119.

71. Enskog, A., Peripheral blood concentrations of inhibin B are elevated during gonadotrophin stimulation in patients who later develop ovarian OHSS and inhibin A concentrations are elevated after OHSS onset [Text]/ A. Enskog, L. Nilsson, M. Brännström // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15, Issue 3. - P. 532-538.

72. Enskog, A., Plasma levels of free vascular endothelial growth factor(165) (VEGF(165)) are not elevated during gonadotropin stimulation in in vitro fertilization (IVF) patients developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): results of a prospective cohort study with matched controls [Text] / A. Enskog, L. Nilsson, M. Brännström // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2001. - Vol. 96. - P. 196-201.

73. Faghih, M. Dostinex use for OHSS prevention does not affect IVF success[Text] M. Faghih, L. DiPaolo, K. Willoughby //Fertility and Sterility. - 2008. - Vol. 90.-S234.

74. Ferrara, N. Angiogenesis as a therapeutic target [Text] / N. Ferrara, R.S. Kerbel //Nature. -2005. - Vol. 438.-P. 967-974.

75. Garcia-Velasco, J.A. Coasting for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: much ado about nothing [Text] / J.A. Garcia-Velasco, V. Isaza, G. Quea // Fertil Steril. - 2006. - Vol. 85.P. 547-554.

76. Garcia-Velasco, J.A. Letrozole administration during the luteal phase after ovarian stimulation impacts corpus luteum function: a randomized, placebo-controlled trial [Text] / Garcia-Velasco J.A. [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 92, Issue l.-P. 222-225.

77. Garcia-Velasco, J.A. Coasting acts through downregulation of VEGF gene expression and protein secretion [Text]/ Garcia-Velasco, J.A. [et al.] //Hum Reprod. - 2004. - Vol.19, Issue 7.-P.1530-1538.

78. Garcia-Velasco, J.A. How to avoid ovarian hyperstimulation syndrome: a new indication for dopamine agonists [Text]/ J.A. Garcia-Velasco [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2009. - Vol.18, Suppl. 2.-P.71-75.

79. Gera, P.S. Ovarian hyperstimulation syndrome: steps to maximize success and minimize effect for assisted reproductive outcome [Text]/ P.S. Gera [et al.]// Fértil Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 173-178.

80. Geva, E. Follicular fluid levels of vascular endothelial growth factor. Are they predictive markers for ovarian hyperstimulation syndrome? [Text]/ Geva, E. //J Reprod Med. 1999.-Vol. 44, Issue 2.-P.91-96.

81. Gillam, M.P., Advances in the treatment of prolactinomas[Text]/ M.P. Gillam, M.E. Molitch, G. Lombardi // Endocr Rev. - 2006. - Vol. 27.-P.485-534.

82. Gille, H.Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants [Text]/ H.Gille [et al.]//J. Biol. Chem. -

2001. - Vol. 276, Suppl 5.-P.- 3222-3230.

83. Gokmen, O. Intravenous albumin versus hydroxyethyl starch for the prevention of ovarian hyperstimulation in an in-vitro fertilization programme: a prospective randomized placebo controlled study [Text]/ O. Gokmen, M. Ugur, M. Ekin // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2001. - Vol. 96, Suppl 2. - P. 187-92.

84. Gómez R. Vascular endothelial growth factor receptor-2 activation induces vascular permeability in hyperstimulated rats, and this effect is prevented by receptor blockade [Text]/ R. Gómez, C. Simon, J. Remohi // Endocrinology. -

2002. - Vol. 143.-P.- 4339-4348.

85. Gómez, R. Administration of moderate and high doses of gonadotrophins to female rats increases ovarian vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor-2 expression that is associated to vascular hyperpermeability [Text]/ R. Gómez, C. Simón, J. Remohi //Biol Reprod. -2003. - Vol. 68. - P. 2164-2171.

86. Gómez, R. Low-dose dopamine agonist administration blocks vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated vascular hyperpermeability without altering VEGF receptor 2-dependent luteal angiogenesis in a rat ovarian hyperstimulation model [Text]/ R. Gómez [et al.] // Endocrinology. - 2006. -Vol. 147.P- 5400-5411.

87. Gomez, R., Evidences for the existence of a low dopaminergic tone in polycystic ovarian syndrome: implications for OHSS development and treatment [Text]/ R. Gömez [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96.-P. 24842492.

88. Graf M.A.Reduced incidence of ovarian hyperstimulation syndrome prophylactic infusion of hydroxyaethyl starch solution in an in-vitrofertilization programme[Text]/ M.A.Graf [et al.] // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12, p. 25992602.

89. Griesinger ,G., GnRH agonist for triggering final oocytes maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and metaanalysis [Text]/ G. Griesinger [et al.] // Hum Reprod Update. - 2006. - Vol. 12, Issue2.-P. 159-168.

90. Griesinger, G., Elective cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patients at risk of developing OHSS: a prospective, observational proof-of-concept study [Text]/ G. Griesinger [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - Vol.22, Issue 5. - P. 1348-52.

91. Grynberg, M. In vitro maturation of oocytes: uncommon indications [Text]/M. Grynberg [et al.]//Fertil Steril. -2013. - Vol. 99, Issue 5. - P. 1182-1188.

92. Gustofson, R.L. Ganirelix acetate causes a rapid reduction in estradiol levels without adversely affecting oocyte maturation in women pretreated with leuprolide acetate who are at risk of ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ R.L. Gustofson, J.H. Segars, F.W. Larsen // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21, Issue 11.-P. 2830-2837.

93. Guvenal, F. Spontaneous ovarian hyperstimulation-like reaction caused by primaryhypothyroidism [Text]/F. Guvenal [et al.] //Acta Obstet Gynecol Scand.-2006.-Vol 85.-P.124-125.

94. Heijnen, E.M. A mild treatment strategy for in vitro fertilisation and randomised non-inferiority trial randomised trial [Text]/ E.M. Heijnen, M.J. Eijkemans, C. de Klerk // Lancet. - 2007. Vol. 369, Issue 9563.- P.- 743 - 749.

95. Humaidan, P. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician [Text]/ P. Humaidan, J. Quartarolo, E.G. Papanikolaou // Fertil Steril. -2010. - Vol. 94, Issue 2. - P. 389-400.

96. Jee B.C. Administration of intravenous albumin around the time of oocyte retrieval reduces pregnancy rate without preventing ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review and meta-analysis[Text]/ B.C. Jee, C.S. Suh, Y.B Kim // Gynecol Obstet Invest. - 2010. - Vol.70, №1. - P. 47-54

97. Kahnberg A., Enskog A., Brännström M., Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing in vitro fertilization[Text]/ A. Kahnberg, A. Enskog, M. Brännström// Acta Obstet Gynecol Scand. - 2009. -Vol.88, Issue 12.-p. 1373-81.

98. Kalampokas T, Creatsas G, Kalampokas E. Cabergoline as treatment of ovarian hyperstimulation syndrome: a review [Text] / T. Kalampokas, G. Creatsas, E. Kalampokas //Gynecol Endocrinol.- 2013.- Vol.29, Issue 2.- p. 98-100.

99. Kars, M. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma [Text]/ M. Kars, V. Delgade, E.R. Holman // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. -Vol. 93.P.- 3348-3356.

100. Kasum, M. Ovarian hyperstimulation syndrom[Text]/ M. Kasum//Gynaecol Perinatol. - 2004. - Vol.13, Issue 2. -P. 62-68.

101. Kobayashi, H. The kallikrein-kinin system, but not vascular endothelial growth factor, plays a role in the increased vascular permeability associated with ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ H. Kobayashi, Y. Okada, T. Asahina // J Mol Endocrinol. - 1998. - Vol.20.P.-363-374.

102. Kol, S. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in patients at risk of ovarian hyperstimulation syndrome: still a controversy? [Text]/ Kol S., Solt I. // J Assist Reprod Genet.- 2008.- Vol. 25.-P. 63-66.

103. Kol, S. GnRH agonist triggering: recent developments [Text]/ S. Kol, P. Humaidan // Reprod Biomed Online. - 2013. -Vol.26, Issue 3. -P. 226-230.

104. Konig, E., Bussen, S., Sutterlin M. Prophylactic intravenous hydroxyethyl starch solution prevents moderate-severe ovarian hyperstimulation in in-vitro fertilization patients: a prospective, randomized, double-blind and placebo-controlled study [Text] /Konig E., Bussen, S., Sutterlin M. and Steck T. // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P. 2421-2424.

105. Kumar, P.Ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ P.Kumar, S.F. Sait, A. Sharma // J Hum Reprod Sci. - 2011. - Vol. 4, Issue 2.-P. 70-75.

106. Bran L., Prolactin' s role in the occurance of the ovarian hiperstimulation syndrome [Text]/ L. Bran, D.M. Anastasiu, D. Bran //Journal of Experimental Medical & Surgical Research - 2010. -Vol.2. - P. 77- 83.

107. Khan, Z. Follow Cabergoline and Ganirelix Therapy for Early Moderate to Severe Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) Results in Faster Recovery than in Early Untreated OHSS Z. Khan, N. Rollene, M Amols// Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 93, Issue 5. - P. 18.

108. La Marca, A. Anti-Mullerian hormone (АМН) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART) [Text]/ A. La Marca // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol.16, Issue 2.- P. 113-130.

109. Lainas T.G. Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomised controlled trial (RCT) [Text]/ T.G. Lainas, I.A. Sfontouris, I.Z. Zorzovilis // Hum Reprod.- 2010- Vol.25, Issue 3. - P. 683-689.

110. Lainas, T.G.Live births after management of severe OHSS by GnRH antagonist administration in the luteal phase [Text]/T.G. Lainas, I.A. Sfontouris, I.Z. Zorzovilis // Reprod Biomed Online.- 2009.- Vol.19, Issue 6.-P.789-795.

111. Lee Т.Н., Liu C.H., Huang C.C. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. [Text]/ Т.Н. Lee, C.H. Liu, C.C. Huang //Hum Reprod. -2008. -Vol.23, P. - 160-167.

112. Lin, Y.H. Combination of cabergoline and embryo cryopreservation after

GnRH agonist triggering prevents OHSS in patients with extremely high estradiol levels-a retrospective study [Text]/ Y.H. Lin, M.Z. Huang, J.L Hwang // J Assist Reprod Genet.- 2013.- Vol.30, Issue 6.-P.-753-759.

113. Loutradis, D. Oocyte maturation in assisted reproductive techniques [Text] / D. Loutradis, E. Kiapekou, E. Zapanti // Ann N Y Acad Sci. -2006.- Vol. 1092.-P.-235-246.

114. Ludwig, M. Prediction of severe ovarian hyperstimulation syndrome by free serum vascular endothelial growth factor concentration on the day of human chorionic gonadotropin administration [Text] / M. Ludwig, W. Jelkmann, O. Bauer// Hum Reprod, -1999-Vol.l4.-P.-2437-2441.

115.Manno, M. Cabergoline: a safe, easy, cheap and effective drug for prevention/treatment of ovarian hyperstimulation syndrome [Text] / M. Manno, F. Tomei, E. Marchesan // Eur J Obset Gynecol Reprod Biol.- 2005.- Vol.122.- P.-126-130.

116. Mathur R.S. Is ovarian hyperstimulation syndrome associated with a poor obstetric outcome? [Text]/R.S. Mathur, J.M. Jenkins// BJOG. -2000.- Vol.107.-P.-943-946.

117. Melo, M.GnRH agonist versus recombinant HCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled, assessor-blind study [Text]/ M. Melo, C.E. Busso, J. Bellver// Reprod Biomed Online. - 2009.- Vol.19, Issue 4.-P.486-492.

118. Mikkelsen A.L. Strategies in human in-vitro maturation and their clinical outcome[Text]/ A.L. Mikkelsen // Reprod Biomed Online.- 2005.- Vol.10, Issue 5.-P.593-599.

119. Molskness, T.A. Circulating levels of free and total vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, soluble VEGF receptors-1 and -2, and angiogenin during ovarian stimulation in non-human primates and women [Text]/ T.A. Molskness, R.L. Stouffer, K.A. Burry //Hum Reprod.- 2004.- Vol.19, Issue 4.P.-822-830.

120. Mocanu, E., Odds of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) - time for

reassessment[Text]/ E. Mocanu, M.L. Redmond // Hum Fertil (Camb).- 2007.-Vol.10, Issue 3.-p. 175-81.

121. Montanelli, L. A mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome[Text]/ L. Montanelli, A. Delbaere //J Clin Endocrinol Metab.- 2004.- Vol. 89.-P. 1255-1258.

122. Nakhuda, G.S.Elevated serum MIS levels may be a marker for ovarian hyperstimulation syndrome in normal women undergoing IVF [Text]/ G.S. Nakhuda, M.C. Chu, J. Wang,//Fertil Steril.-2006.- Vol.85.- P.1541-1543.

123. Nargund, G. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles [Text]/ G. Nargund, L. Hutchison, R. Scaramuzzi// Reprod Biomed Online.- 2007.- Vol.14, Issue 6.-P.682-685.

124. Nargund, G. for the Rotterdam ISMAAR Cosensus Group on Terminology for Ovarian Stimulation for IVF[Text]/ G. Nargund, B.C.J.M. Fauser, N.S. Macklon // Human Reprod Update 2009.

125. Nuovo, J., Melnikow J., Chang D., Reporting Number Needed to Treat and Absolute Risk Reduction in Randomized Controlled Trials[Text]/ J. Nuovo, J. Melnikow, D. Chang II JAMA.- 2002.- Vol.287, Issue 21.-P.-2813-2814.

126. Novella-Maestre, E. Dopamine agonist administration causes a reduction in endometrial implants through modulation of angiogenesis in experimentally induced endometriosis[Text]/E. Novella-Maestre, C. Carda, I. Noguera // Human Reprod 2009.- Vol.24.- Issue 5.-P.- 1025-1035.

127. Novella-Maestre, E. Effect of antiangiogenic treatment on peritoneal endometriosis-associated nerve fibers[Text]/ E. Novella-Maestre, S. Herraiz // Fertil Steril. -2012.- Vol. 98, Issue 5.-P.-1209-1217.

128. Palomba, S. Effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome treated with gonadotrophins for in vitro fertilisation and intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials [Text]/ S. Palomba, A. Falbo, G.B. La Sala // Cochrane Database Syst Rev.-

2007,- Vol. 18, Suppl 3.-CD002806.

129. Papaleo, E. Cabergoline influences ovarian stimulation in hyperprolactinaemic patients with polycystic ovary syndrome [Text]/ E. Papaleo, N. Doldi, L. De Santis //Human Reproduction.-2001.- Vol.16, Issue 11.- P-2263-2266.

130. Papanikolaou, E.G. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles [Text]/ E.G. Papanikolaou, C. Pozzobon, E.M. Kolibianakis // Fertil Steril.- 2006.- Vol. 85, Issue 1.-P. 112-120.

131. Pau, E. Plasma levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 may determine the onset of early and late ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ E. Pau, I. Alonso-Muriel, R. Gomez // Hum Reprod.- 2006- Vol.21.Issue 6-P.-1453-1460.

132. Pauli, S.A. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor 2 pathway is critical for blood vessel survival in corpora lutea of pregnancy in the rodent [Text]/ S.A. Pauli, H. Tang, J. Wang //Endocrinology.- 2005.- Vol. 146.-P.-1301-1311.

133. Pellicer, A.The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo studies investigating the role of interleukin (IL)-ip, IL-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) [Text]/ Pellicer, A., Albert C., Mercader A. //Fertil Steril.-1999.- Vol.71.- P.-482-489.

134. Pietrowski, D. Ovarian hyperstimulation syndrome is correlated with a reduction of soluble VEGF receptor protein level and a higher amount of VEGF-A[Text]/D. Pietrowski, L. Szabo, M. Sator //Hum Reprod.- 2012- Vol.27, Issue 1.-P.-196-199.

135. Ricci, E. Pregnancy outcome after cabergoline treatment in early weeks of gestation [Text]/ E. Ricci, [et al.] //Reprod Toxicol. -2002.- Vol. 16.-P.- 791-793.

136. Ricciarelli E., Acevedo-Martin B., Gomez-Palomares J.L., Triggering ovulation with GnRH agonists does not compromise embryo implantability [Text]/ E. Ricciarelli, B. Acevedo-Martin, J.L. Gomez-Palomares //Hum Reprod.- 2006.-

Vol. 21, Issue l.-P.- i35 0-093.

137. Risk, B., Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Genetics of ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ B. Risk // Reprod BioMed Online.- 2009.- Vol.19, Issue 1.- P.- 14-27.

138. Roesner, S. In vitro maturation: a five-year experience [Text]/ S. Roesner, M. Von Wolff, I. Eberhardt //Acta Obstet Gynecol Scand. -2012 .- Vol.91, Issue 1.-P.22-27.

139. Rodewald, M. Molecular mechanisms of ovarian hyperstimulation syndrome: paracrine reduction of endothelial claudin 5 by hCG in vitro is associated with increased endothelial permeability [Text]/ Rodewald, M. [et al.] // Hum Reprod. -2009.-Vol. 24, Issue 5.-P.-1191-1199.

140. Rollene N., Amols M.H., Hudson S.B.A., Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome using a dopamine agonist and a gonadotropin releasing-hormone antagonist: a case series [Text]/N. Rollene, M.H. Amols, S.B.A. Hudson // Fertil Steril.-2009.- Vol. 92.-P.- 1169.el5-l 169.el7.

141. Roth B.L. Drugs and valvular heart disease [Text]/ B.L. Roth // N Engl J Med.- 2007.-356.-P. 6-7.

142. Salah Edeen AMR. Can cabergoline prevent ovarian hyperstimulation syndrome in PCO patients undergoing gonadotropin stimulation? Comparative study with prednisolone. [Text]/ AMR. Salah Edeen, Y.M. Alhelou // Abstracts of the 25th Annual Meeting of ESHRE; 28 June-1 July 2009; Amsterdam, The Netherlands.

143. Seyhan, A. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome following GnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG [Text]/ A. Seyhan, B. Ata, M. Polat// Hum Reprod.- 2013.- Vol.28, Issue 9.-P-2522-2528.

144. Shaltout, A. Can dopamine agonist at a low dose reduce ovarian hyperstimulation syndrome in women at risk undergoing ICSI treatment cycles? A randomized controlled study [Text]/ A. Shaltout, A. Shohyab, M.A. Youssef // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2012.- Vol.165, Issue 2.-P.-254-258.

145. Sher, G. "Prolonged coasting": an effective method for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in-vitro fertilization[Text]/ G. Sher // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 10. - P. 3107-3109.

146. Sherwal, V.Effect of bromocriptine on the severity of ovarian hyperstimulation syndrome and outcome in high responders undergoing assisted reproduction [Text]/ V. Sherwal, S. Malik, V. Bhatia //J Hum Reprod Sei.- 2010.- Vol. 3.-P.- 85-90.

147. Soares, S.R. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ S.R. Soares, R. Gomez, C. Simon // Hum Reprod Update.- 2008. -Vol.14, №4, - P. -321-333.

148. Soares S.R. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists [Text]/ S.R. Soares// Fertility and Sterility.-2012.- Vol. 97, Issue 3.-P.- 517-522.

149. Spitzer, D. Dopamine agonist bromocriptine for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome [Text]/ D. Spitzer, J. Wogatzky, M. Murtinger// Fértil Steril.- 2011.-Vol.95, Issue 8.-P.-2742-4.el

150. Tang, H. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome[Text]/ H. Tang, T. Hunter, Y. Hu // Cochrane Database Syst Rev.- 2012.- Vol. 15(2): CD008605.

151. Tang-Pedersen, M. Combination of IVF and IVM in naturally cycling women [Text]/ M. Tang-Pedersen, L.G. Westergaard, K. Erb// Reprod Biomed Online.-2012.- Vol.24, Issue 1.-P.-47-53.

152. Tehraninejad, E.S.Comparison of cabergoline and intravenous albumin in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a randomized clinical trial [Text] / E.S. Tehraninejad, M. Hafezi, A. Arabipoor // J Assist Reprod Genet.- 2010.- Vol. 29.-P.- 259-264.

153. Tortoriello, D.V."Coasting" does not adversely affect cycle outcome in a subset of highly responsive in vitro fertilization patients [Text]/ D.V Tortoriello [et al.] //Fértil. Steril. - 2007. -Vol. 69. -P. 454^160.

154. Tsoumpou, I. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Optimal dose of HCG for final oocyte maturation in IVF cycles: absence of

evidence? [Text]/ I. Tsoumpou, J. Muglu, T.A. Gelbaya //Reprod Biomed Online. -2009.- Vol.19, Issue 1.- P.52-58.

155. Ubaldi F. Hopes and facts about mild ovarian stimulation [Text]/F. Ubaldi, L. Rienzi, E. Baroni //Reprod Biomed Online 2007.-Vol.14 , Vol. 6.-P.675—681.

156. Vasseur, C.A chorionic gonadotrophin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulationsyndrome[Text]/ C. Vasseur, P. Rodien, I. Beau // N Engl J Med.-2003.- Vol. 21.-P.-753-759.

157. Venetis, C.A., Intravenous albumin administration for the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review and metaanalysis. [Text]/ C.A. Venetis [et al.]// Fertil Steril.- 2011.- Vol.95, №1, P.-188-196.

158. Vitthala, S.Serum FSH Levels in Coasting Programmes on the hCG Day and Their Clinical Outcomes in IVF ± ICSI Cycles [Electronic resorce]/ Vitthala S [et al.]//Int J.Endocrinol.-2012.-Vol.2012, Article ID 540681 .http://dx.doi.org/10.1155/2012/540681

159. Vloeberghs V. Ovarian hyperstimulation syndrome and complications of ART [Text]/ V. Vloeberghs, K. Peeraer, A. Pexsters // Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynecology.- 2009.- Vol.23, Issue 5.-P.-691-709.

160. Villasante, A. Vascular endothelial Cadherin regulates vascular permeability: Implications for ovarian hyperstimulation syndrome[Text]/ A. Villasante [et al.]//J Clin Endocrinol Metab.- 2007.- Vol. 92. Issue 1.P.-314-321.

161. Wang, T.H. Human chorionic gonadotrophin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor[Text]/T.H. Wang [et al.]// J Clin Endocrinol Metab.- 2002,- Vol.87.- P.-3300-3308.

162. Wikland, M., Oocyte Retrieval under the Guidance of a Vaginal Transducer [Text]/ M. Wikland [et al.]//Annals of the New York Academy of Sciences.-1988.-Vol.541.-P.-103-l 10.

163. Youssef, M.A. Can dopamine agonists reduce the incidence and severity of OHSS in IVF/ICSI treatment cycles? A systematic review and meta-analysis[Text]/M.A. Youssef [et al.]//Hum Reprod Update.- 2010,- Vol. 16.-P.-459-466.

164. Youssef, M.A. Intra-venous fluids for the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome[Text]/ M.A. Youssef //Cochrane Database Syst Rev.-2011.- Vol. 16, Issue 2:CD001302.