Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения путем выбора триггера овуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Снеха Мари Ипен

• Снеха Мари Ипен
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Снеха Мари Ипен

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 4

Глава 1. ВЫБОР ТРИГГЕРА ОВУЛЯЦИИ ДЛЯ 10 ОПТИМИЗАЦИИ ПРОГРАММ ЭКО (обзор литературы)

1.1 Агонист гонадотропин-рилизинг гормона, как 10 альтернатива использованию хорионического гонадотропина человека.

1.2 Критерии развития СГЯ 17

1.3 Профиль гормонов после введения аГнРГ для 19 финального дозревания ооцитов

1.4 Репродуктивные исходы программ ЭКО с 26 использованием аГнРГ

1.5 Возможности прогнозирования результатов ВРТ 30 ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41

2.1Материал исследования 41

2.2 Методы исследования 44

2.2.1 Общиеклинические методы исследования 45

2.2.2 Лабораторные методы 46

2.2.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза 49

2.2.4 Специальные методы исследования 50

2.2.5 Программа ЭКО 53 2.2.6Диагностика развития СГЯ 58 2.2.7 Статистический анализ полученных данных 58

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 59

3.1 Результаты клинического и лабораторного обследования 59 пациенток

3.2 Анализ параметров индуцированного цикла у обследованных 70 пациенток

3.3 Гормональный профиль в период стимуляции функции 71 яичников

3.4 Характеристика оогенеза и раннего эмбриогенеза 72

3.5 Оценка частоты развития СГЯ 75

3.6 Сравнительная характеристика результатов лабораторных 77 исследований

3.7 Оценка исходов программы ЭКО 79

3.8 Анализ уровня экспрессии мРНК генов в кумулюсных клетках 80 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 87 ВЫВОДЫ 100 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 102 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 107

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения путем выбора триггера овуляции»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Эффективность программ экстракорпорального оплодотворения составляет на современном этапе развития репродуктивной медицины 40-45%. Однако в ряде случаев достижение беременности при использовании вспомогательных репродуктивных технологий сопровождается тяжелыми осложнениями, в том числе развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Тяжелые формы СГЯ характеризуются риском развития тромбозов, дисфункцией паренхиматозных органов и другими проявлениями, что может стать причиной летального исхода [5,7].

В настоящее время использование для стимуляции функции яичников протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) позволяет значительно снизить риск СГЯ, как за счет более мягкой стимуляции, так и применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в качестве триггера овуляции. Именно замена триггера на аГнРГ является в настоящее время наиболее эффективным методом профилактики СГЯ [41,84].

Введение 5000-10000 МЕ хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на протяжении нескольких десятилетий успешно использовалось в качестве суррогата лютеинизирующего гормона (ЛГ) для индукции финального созревания ооцитов и овуляции в программах ЭКО/ИКСИ [185].

Еще в 1988 году J. Itzkovitz с соавт. показали, что аГнРГ эффективно стимулирует овуляцию и финальное созревание ооцитов за счет индукции выброса ЛГ и ФСГ, подобного секреции этих гормонов в естественном цикле [189]. Более того, рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие два триггера овуляции, свидетельствовали о получении большего числа ооцитов, более высокой доле зрелых MП ооцитов иэмбрионов высокого качества при использовании агонистов ГнРГ в сравнении с ХГЧ [97,109,153]. Тем не менее, использование аГнРГ в качестве триггера долгое время не входило в клиническую

практику. В 2011 году M. Youssef.с соавт., проанализировав 11 контролируемых исследований, пришли к выводу, что использование в качестве триггера овуляции аГнРГ приводит к снижению СГЯ до 0%, но не может быть рекомендовано к клиническому применению в «свежих» циклах из-за плохих клинических результатов, прежде всего, из-за низкой частоты имплантации эмбриона [107].

Лишь в последние годы работами P. Humaidan с соавт. [114,190] и С Benadiva с соавт. [33] было показано, что за счет улучшения качества лютеиновой фазы и преодоления проблемы снижения рецептивности эндометрия в программах ЭКО/ИКСИ с использованием а-ГнРГ в качестве триггера овуляции за счет различных модификаций лютеиновой фазы удается получитьчастоту наступления беременности (ЧНБ), сравнимую с использованием классического триггера овуляции, но без СГЯ.

Предполагается, что использование аГнРГ в качестве триггера овуляции может позволить получить дополнительные данные о природе финального созревания фолликулов и ооцитов. Более того, появились предварительные данные, свидетельствующие об эффективном использовании в качестве триггера овуляции а-ГнРГ у пациентов с проблемами, связанными с финальным созреванием ооцитов, у пациенток с синдромом «пустых фолликулов» [139].

При изучении методов профилактики СГЯ в популяции высокого риска, к которым относятся пациентки с высоким овариальным резервом, наиболее эффективным стало введение агониста гонадолиберина в качестве триггера овуляции. Однако, на сегодняшний день данных об эффективности замены триггера овуляции у пациенток с нормальным овариальным резервом недостаточно, также остаются дискуссионными вопросы о его влиянии на эмбриологический этап и исходы программы ЭКО у пациенток этой категории.

Цель исследования: Оценить влияние выбора триггера овуляции на клинические и эмбриологические индикаторы эффективности программ ВРТ у пациенток с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность программ ВРТ в зависимости от применения разных триггеров овуляции в протоколах с антагонистами ГнРГу пациенток с нормальным овариальным ответом.

2. Оценить риск развития ранних и поздних форм синдрома гиперстимуляции яичников в зависимости от применения разных триггеров овуляции при нормальном овариальном ответе в программах ЭКО/ИКСИ.

3. Провести сравнительную оценку эмбриологических и клинических индикаторов программ ЭКО/ИКСИ у пациенток с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции в зависимости от выбора триггера овуляции.

4. Изучить особенности транскрипционного профиля клеток кумулюса при использовании в качестве триггера овуляции ХГЧ или агонистов ГнРГ.

5. Разработать и обосновать критерии выбора триггера овуляции у пациенток с нормальным овариальным ответом для повышения безопасности и эффективности программ ЭКО/ИКСИ.

Научная новизна

В настоящем исследовании произведен научный анализ репродуктивных и эмбриологических исходов при замене триггера овуляции в программах ВРТ у женщин с нормальным овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции. Для изучения влияния агонистов ГнРГ в качестве триггера овуляции на финальное созревание фолликулов и ооцитов впервые использовали метод количественной оценки экспрессии ряда генов в клетках кумулюса, отражающих состояние

качества ооцитов. На основании проведенных исследований показано снижение частоты развития тяжелых форм СГЯ при замене триггера овуляции в циклах ВРТ.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования показано, что использование в качестве триггера овуляции аГнРГ приводит к существенному снижению развитию синдрома гиперстимуляции яичников в группах пациенток с нормальным овариальным ответом, при сопоставимых результатах эффективности при назначении в качестве триггера овуляции ХГЧ. Замена триггера овуляции позволит оптимизировать программы экстракорпорального оплодотворения, снизив к минимуму частоту возможных ранних осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с нормальным овариальным ответом в группах с триггером овуляции аГнРГ и ХГЧ не различается при условии модифицированной поддержки лютеиновой фазы после замены триггера овуляции на аГнРГ.

2. У женщин с нормальным овариальным ответом на стимуляцию суперовуляции использование агониста ГнРГ для финального созревания ооцитов эффективно снижает частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников, существенным образом оказывая влияние на предупреждение развития тяжелых форм данного синдрома. Частота развития поздних форм СГЯ при применении разных триггеров достоверно не различается.

3. Использование аГнРГ в качестве триггера овуляции не оказывает отрицательного влияния на параметры оогенеза, функциональное состояние ооцит-кумулюсного комплекса и ранний эмбриогенез. Сравнительный анализ транскрипционного профиля кумулюсных клеток после использования в протоколах стимуляции суперовуляции аГнРГ и ХГЧ не различается в отношении генов, отвечающих за синтез гиалуроновой кислоты (HAS2), синтез

простагландиов (PTGS2), клеточную сигнализацию (1ТРКА, SDC4, SPSB2), а также участвующих в процессах пролиферации и апоптоза (VSCAN, TP53I3).

Личный вклад автора

Автор принмал непосредственное участие в выборе направления данного исследования, проведении систематизации литературных данных по теме диссертации, разработке индивидуальной анкеты для сбора анамнеза, изучении клинических и анамнестических данных, результатов обследования 250 пациенток, включенных в исследование. Автором проводилосьобследование и курация пациенток на всех этапах обследования и лечения бесплодия с применением метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Автор лично участвовал в получении экспериментальных данных, осуществлял их анализ и интерпретацию, а также подготовку публикаций по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно конкретно пунктам 3, 4 и 5 паспорта научной специальности «акушерство и гинекология».

Апробация материалов диссертации

Работа обсуждена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)» 12марта 2018г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены ииспользуются в практической работе 1 -го гинекологического отделения и отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени проф. Б.В.Леонова ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из которых Звходят вперечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа изложена на 130 страницах, содержит 9 рисунков, 23 таблиц. Списоклитературы содержит 209 работ, в том числе 16 работ, опубликованных на русском языке и 193 - на иностранных языках.

Глава 1. ВЫБОР ТРИГГЕРА ОВУЛЯЦИИ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОГРАММ ЭКО (обзор литературы)

1.1. Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона, как альтернатива использованию хорионического гонадотропина человека

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) в настоящее время является ведущим методом лечения бесплодия. Высокая эффективность программы ЭКО обусловлена получением нескольких зрелых ооцитов, вследствие стимуляции суперовуляции. Завершая стимуляцию функции яичников гонадотропинами, для финального созревания ооцитов вводится триггер овуляции. В качестве триггера овуляции используются два гормона: хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) либо агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ).

С момента появления в начале 1960-х годов ХГЧ начали использовать для окончательного созревания фолликулов. Длительное время ХГЧ использовался в качестве суррогата лютеинизирующего гормона (ЛГ). Гомологичность альфа субъединиц ХГЧ и ЛГ, а также схожесть их бета-субъединиц на 85 %, позволяет ХГЧ связываться с рецепторами ЛГ и активизировать их [27,185]. Имеются существенные отличия между периодом полураспада ЛГ и ХГЧ: период полураспада ЛГ составляет приблизительно 60 минут, у ХГЧ он более 24 часов [129]. Кроме того, полностью отсутствует подъем уровня ФСГ, характерный для середины естественного менструального цикла [110]. Для ХГЧ характерен более длительный период полураспада в крови, что приводит к пролонгированному лютеотропному эффекту и влечет за собой развитие большого количества желтых тел и значимое повышение концентрацийэстрадиола [81 ]и прогестерона. Указанные изменения могут негативно сказаться на качестве ооцитов и характеристиках эндометрия, в том числе из-за высвобождения вазоактивных веществ, в первую очередь СЭФР (сосудисто-эндотелиального фактора роста) [12,13,158,182].

Практически полное устранение рисков формирования раннего синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из основных преимуществ использования аГнРГ в качестве триггера овуляции. В основе данного эффекта может лежать недостаточность индуцированной волны ЛГ, в свою очередь, приводящей к снижению функциональной активности желтого тела [45,181,190]. На сегодняшний день основным путем к так называемой клинике, свободной от СГЯ (OHSS free clinic), является программа ЭКО в рамках протокола с антГнРГ с последующей заменой триггера овуляции на аГнРГ, с дальнейшей криоконсервацией эмбрионов и переносом в криопротокол [66,135].

Проведение программ ЭКО в протоколах с аГнРГ исключало возможность использования аГнРГ для финального дозревания ооцитов [79,11184,]. Но, уже в 1990-х годах, когда на фармацевтическом рынке был представлен антагонист ГнРГ третьего поколения для использования в протоколах стимуляции функции яичников, применение аГнРГ в качестве альтернативы ХГЧ для финального созревания ооцитов стало возможным [51,186].

Препараты аГнРГ были первоначально разработаны, с учетом высокого сродства к рецепторам ГнРГ. АГнРГ вытесняет антагонист ГнРГ в гипофизе, активируя рецептор ГнРГ, в результате чего происходит выброс гонадотропина, аналогичный подъему в середине естественного цикла [2,39].

Несмотря на то, что индуцированная волна гонадотропинов эффективно стимулирует овуляцию и созревание ооцитов, имеются различия в отношении продолжительности и профиля волны ЛГ в естественном цикле и при замене триггера овуляции [129,203]. Так индуцированная волна ЛГ состоит из короткого восходящей волны (примерно 4 часа) и более длинной нисходящей волны (примерно 20 часов), суммарно - 24-36 часов. В отличие от индуцированного цикла естественный цикл характеризуется тремя фазами: восходящим коленом продолжительностью 14 ч, плато 14ч и нисходящим коленом 20 часов, в общей сложности 48 часов [110].

Оч 20ч 48ч

Рисунок 1. Различия в пике ЛГ после введения аГнРГ по сравнению с естественным циклом.

Таким образом, общее количество гонадотропинов, выделяемых при введении в качестве триггера овуляцииаГнРГ, значительно ниже по сравнению с естественным циклом, что играет ключевую роль в инициации лютеолиза желтых тел и снижении риска развития СГЯ.

В 1991 году D.A. Imoedemhe и соавт. изучили результаты замены триггера овуляции у 38 пациенток с высоким риском развития СГЯ, у которых уровень эстрадиола был более 4000 пг/мл, и не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ [20].

В 1996г.М Lewit с соавт. проанализировали замену триггера овуляции у женщин с высоким риском развития СГЯ. Анализ был осуществлен у 16 женщин, у которых ранее имели место случаи тяжелого СГЯ. Развития случаев СГЯ при замене триггера овуляции не отмечалось [53].

Сравнение эффективности аГнРГ у пациенток с СПКЯ и без такового диагноза проводилось K. E. O'Neill и соавторами в 2015. Не было выявлено отличий в общем количестве ооцитов, или проценте зрелых ооцитов. Не имелось различий в частоте наступления беременности между группами. Не отмечалось

разницы между женщинами без СПКЯ (исключая реципиентов донорской яйцеклетки) и женщинам с СПКЯ в отношении уровня имплантации (медиана 50% interquartile range [IQR, 30%-100%] против. 50% [IQR, 50%-100%]; P=0,76, клинической беременности (33% против. 40%, P=0,50), и уровнем живорождения (30%против 33%, P=0,78) в анализах без корректировки и после корректировки по возрасту, ИМТ и паритету (P=0,37, 0,92, и 0,83, соотв.). Ни у одной пациентки из обеих групп не выявлено раннего или позднего развития СГЯ. Пациенткам без овариального ответа в последующем было введено 10 000 МЕ ХГЧ с целью дозревания ооцитов, что привело кразвитию тяжелого СГЯ, требующего госпитализации [154].

Введение ХГЧ в день назначения триггера овуляции (двойного триггера) или после трансвагинальной пункции яичников позволяет осуществлять поддержку лютеиновой фазы при замене триггера, в результате чего репродуктивные исходы сопоставимы с таковыми при применении ХГЧ в качестве триггера овуляции [50,102,168]. У пациенток с высоким риском его развития частота СГЯ снижается [59,172].

По данным работы Мартазановой Б.А. и соавт. выявлена высокая частота развития СГЯ у пациенток с высоким овариальным резервом после применения двойного триггера. В то же время как использование аГнРГ для финального созревания ооцитов и последующего введенияХГЧ в день ТВП эффективно снизило частоту развития СГЯ, особенно его ранних форм [8,13].

M. A. Youssef и соавт. в рамках Кохрановского обзора (2014г.) проанализировали частоту развития СГЯ и ранних репродуктивных потерь в 17 контролируемых рандомизированных исследованиях (n=1847), из которых 4 исследования проводились в программах донор-реципиент [108]. Не было обнаружено достоверных различий по частоте развития СГЯ при использовании аГнРГ и ХГЧ у пациенток с низким риском развития СГЯ (OR 0,79). У пациенток с

высоким риском развития СГЯ подобные отличия были существенны (OR 0,06). Авторы отметили, что частота ранних репродуктивных потерь была выше при замене триггера на аГнРГ (OR - 1,74).

В 2013 году Р. Humaidan и соавторы провели двойное проспективное многоцентровое рандомизированное исследование по исследованию замены триггера овуляции у пациенток как с нормальным ответом яичников, так и у женщин с высоким риском развития СГЯ [102]. Исследование включало 390 женщин, в программах ЭКО/ИКСИ и состояло из двух РКИ, в одном исследовании, включались пациенты с высоким, а в другом - с низким риском развития СГЯ. В группе с высоким риском СГЯ в качестве триггера овуляции применялся либо аГнРГ с последующим введением 1500 МЕ ХГЧ (п = 60), либо 5000 МЕ ХГЧ (п = 58). Подобным образом, женщины с низким риском СГЯ были распределены на группу женщин, которым в качестве триггера овуляции применялся аГнРГ с последующим введением ХГЧ по 1500 МЕ в день забора ооцитов и на 5 день после дня забора ооцитов (п = 125) или однократным введением 5000 МЕ ХГ (п = 141). В качестве поддержки лютеиновой фазы применяли стандартные схемы с прогестероном и эстрадиолом. Ни у одной из пациенток из группы с высокого риска, у которых в качестве триггера овуляции был использован аГнРГ, не было случая развития СГЯ, несмотря на дополнительное введение 1500 МЕ ХГЧ, по сравнению с частотой 3,4% в той же группе, у пациенток, у которых в качестве триггера был введен ХГЧ.

B. Radesic и др. (2011г) ретроспективно исследовали безопасность и эффективность замены триггера овуляции на аГнРГ у 71 пациентки из группы высокого риска СГЯ. Авторы сообщили, что использование триггера ГнРГ в комбинации с 1500 МЕ ХГЧ в день забора ооцитов привело к высокой частоте наступления беременности около 52%, не увеличивая риск развития СГЯ тяжелой степени. Несмотря на то, что в среднем у пациенток было получено 17 ооцитов,

только одна пациентка была госпитализирована с СГЯ. В качестве поддержки лютеиновой фазы всем пациентам назначался прогестерон и эстрадиол [168].

В крупном ретроспективном исследовании базы данных доноров яйцеклеток [199] и в нескольких методологически обоснованных рандомизированных клинических исследованиях [100,161,196] не было выявлено значимых отличий в количестве полученных ооцитов (общем и зрелых), частоте имплантации, качестве эмбрионов и частоте наступления беременности, тем самым показывая равнозначность использования аГнРГ и ХГЧ в качестве триггера овуляции со схожими репродуктивными исходами у реципиентов. Не было зафиксировано ни одного случая развития СГЯ у пациенток с заменой триггера овуляции, тогда как, у пациенток с ХГЧ случаи возникновения СГЯ варьировали между 4 -17% [96]. Преимуществом аГнРГ для доноров яйцеклеток является укорочение лютеиновой фазы (4-6 дней), уменьшение объемов яичников, уменьшение абдоминального дискомфорта и отсутствие необходимости мониторирования уровня эстрадиола в процессе стимуляции овуляции, что в значительной степени снижает нагрузку на данный контингент пациентов [134]. Использование аГнРГ как триггера овуляции может служить реальной альтернативой применению с этой целью препаратов ХГЧ [139].

По сравнению с ХГЧ, аГнРГ характеризуется большим уровнем безопасностии, имеет ряд физиологических преимуществ. Кроме того применение аГнРГ в качестве триггера овуляции, можно считать более приоритетным при наличии множественных неэффективных попыток ЭКО в анамнезе, при синдроме «пустого фолликула» и многократном получении незрелых ооцитов в программах ЭКО. У данного контингента пациенток для финального созревания ооцитов необходим всплеск ФСГ в дополнение к выбросу ЛГ [32,136].

Несмотря на успехи в лечении бесплодия методом ЭКО, все еще существует необходимость оптимизации протоколов стимуляции суперовуляции для снижения риска гиперответа без отмены переноса эмбрионов в лечебном цикле и

увеличения вероятности рождения живого ребенка. Одним из направления исследования патогенеза развития СГЯ является изучение полиморфизмов генов ФСГ, ЛГ, ТТГ и рецепторов СЭФР 2 типа [92].

В исследовании H.M. Fatemrn соавт. в 2014 были зарегестрированы два случаяразвития СГЯ после замены триггера овуляции без поддержки препаратами ХГЧ и в отсутствии переноса эмбрионов в цикле стимуляции овуляции[180]. Аналогичные данные были получены в результате исследования L.P. Ling и соавт. в 2014 году и N.Mahajan и соавт. в 2015 году [73,99].

Причиной подобной манифестации СГЯ, по мнению авторов, послужила мутация рецепторов ФСГ или ЛГ с повышением чувствительности к ФСГ [104].Определены два типа рецептора ФСГ (T449I, D567N), определяющих идиосинкразию к ХГЧ и ТТГ [19]. Имеются данные о влиянии полиморфизма гена, кодирующего рецептор 2 типа к СЭФР, ведутся поиски генетического варианта, ассоциированного с развитием СГЯ [134]. Авторы предполагают наличие возможной генетической предрасположенности к развитию СГЯ. В то же время, при проведении полногеномного скрининга у женщин с развившимся СГЯ после замены триггера овуляции, не всегда выявляются изменения, ассоциированные с развитием СГЯ [9,157].

Описаны случаи развития СГЯ у пациентки при отсутсвии медикаментозного воздействия и беременности [175].

В последние годы предложена и приобретает все большую популярность политика сегментации (freeze all) циклов ЭКО предполагающая отмену переноса и криоконсервацию всех эмбрионов [60,152,162]. Хотя авторы заявляют о более высокой частоте беременности и рождаемости в крио-циклах, по сравнению со свежими циклами переноса с почти полной ликвидацией СГЯ [77,156], есть проблемы касающиеся сегментации, которые необходимо решить. Лаборатории во всем мире быстро развиваются; однако не во всех имеются оптимальные условия для криоконсервации, имеющей решающее значение для успеха сегментации.

Кроме того, некоторые исследователи сообщают о вероятности более высокой частоты ранней потери беременности связанной с крио циклами [166], а также более высоком риске эпигенетических изменений [65,130]. Более того, религиозные, этические и финансовые причины могут препятствовать сегментации цикла.

1.2 Критерии диагностики СГЯ

Единая классификация СГЯ до настоящего времени не разработана. Детальная классификация СГЯ была впервые предложена E. Rаbаu и др.(1967) [121], которая позднее была усовершенствована J.G. Schenkem D.Weinstein (1978) [177]. Данная классификация основывается на клинических и лабораторных данных и подразделяет СГЯ на три категории (легкую, умеренную и тяжелую) и шесть степеней тяжести. В 1989 году пересмотренная система классификации СГЯ была предложена A. Golan и др. [159], которая включала четыре основных изменения в более раннюю систему: (i) мочевые анализы гормонов были исключены; (ii) диагноз увеличения яичников и обнаружение асцита было основано на данных УЗИ; (iii) тошнота, рвота, диарея и вздутие живота были перемещены от умеренной стадии до легкой (градация 2) СГЯ и (iv) обнаружение асцита при трансвагинальном УЗИ устанавливает_диагноз умеренного СГЯ (градация 3). В 2010 году была представлена классификация СГЯ, в которой были предложены объективные и субъективные критерии синдрома, включая данные трансвагинального УЗИ и лабораторные параметры, наиболее объективно связывающие симптомы к тяжести СГЯ, нежели в более ранних классификациях [115]. В этой системе легкая, умеренная и тяжелая формы СГЯ отличаются степенью смещения жидкости в полости тела. Умеренная степень тяжести синдрома характеризуется наличием асцитической жидкости в объеме 500 мл и тяжелая степень СГЯ - лабораторными признаками гепаторенальной дисфункции в связи с гемоконцентрацией и гиповолемией. Для широкой клинической

практики наиболее удобной является классификация СГЯ, изложенная в 2013 года в Федеральных Клинических Рекомендациях [5].

В зависимости от времени начала клинических проявлений, выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ. Если СГЯ возникает до 10-го дня после введения триггера овуляции, тотакая форма считается ранней. При отсутсвии имплантации синдром СГЯ, как правило, исчезает спонтанно к моменту начала очередной менструации, редко достигая тяжёлой формы. Поздняя форма СГЯ появляется >10 дней после трансвагинальная пункции и индуцируется ХГЧ, продуцируемым трофобластом имплантирующего эмбриона [64,72].

Таблица 1

Классификация СГЯ

Тяжесть СГЯ Симптомы

Легкая степень Абдоминальный дискомфорт Боли в животе незначительной интенсивности Размер яичников, как правило, < 8 см

Средняя степень Боли в животе средней интенсивности Тошнота и/или рвота УЗ-признаки асцита Размер яичников, как правило, 8-12 см

Тяжелая степень Клинические признаки асцита (иногда - гидроторакс) Олигурия Гемоконцентрация, гематокрит >45% Гипопротеинемия Размер яичников, как правило, >12 см

Критическая степень Напряженный асцит или массивный гидроторакс Гематокрит >55%

19

Лейкоцитоз > 25 000/мл

Олиго-анурия

Тромбоэмболические осложнения

РДСВ

1.3.1 Профиль гормонов после введения аГнРГ для финального дозревания ооцитов

Введение триггера финального созревания ооцитов является завершающим этапом в программах стимуляции суперовуляции. Известно, что использование в качестве триггера овуляции аГнРГ вместо ХГЧ может способствовать лютеолизу, который возникает вследствие того, что пик гонадотропинов, индуцированный введением аГнРГ, не может должным образом поддержать функционирование желтых тел, снижая, таким образом, риск развития СГЯ [135].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Снеха Мари Ипен, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация экспрессии генов в кумулюсных клетках с эмбриологическими показателями в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Сафронова Н.А [и др.] // Журнал Акушерство и гинекология. - 2016. - № 7. -С. 60-66.

2. Баркалина Н. В. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона впрограммах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) / Н.В. Баркалина, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции. - 2010. - № 4. - С. 5459.

3. Ву А.Г.Б. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. 4-е изд. пер. с англ. / В.В. Меньшикова // М.:Лабора. - 2013. - 1280с.

4. Гормональные особенности циклов ЭКО, стимулированных человеческим менопаузальным гонадотропином и рекомбинатным ФСГ в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона. / Виноградова Л.В. [и др.] // Журнал Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 3-7.

5. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников: федеральные клинические рекомендации / И.Е. Корнеева [и др.] //. - М., 2013.

6. Комиссарова Ю.В. Оптимизация программы экстакорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Комиссарова Юлия Владимировна. - М., 2010. - 25с.

7. Корнеева И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы) / И.Е. Корнеева, А.В. Иванова, Н.В. Баркалина // Проблемы репродукции. - 2004. - Том 10, № 1. - С. 43-50.

8. Мартазанова Б.А., Влияние замены триггера овуляции на эффективность лечения бесплодия у пациенток с высоким риском развития синдрома

гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/ Б.А. Мартазанова -Москва. -2016.-149с.

9. Молекулярно-генетические предикторы развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения / Стрельченко Д.А [и др.] // Журнал Акушерство и гинекология. - 2016. - № 4. - С. 56-63.

10.Назаренко Т.А. Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников / Т. А Назаренко, К. В. Краснопольская // Акушерство и гинекология.- 2013.- Vol. 5. - С. 110-114.

11.Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А Назаренко // Москва: МЕДпресс-информ. - 2013. - 108С.

12. Павлович С.В. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников Текст. / С.В. Павлович, В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С. 11-13.

13. Содержание ангиогенных факторов и интерлейкина-8 в сыворотке крови и фолликулярной жидкости пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников при замене триггера овуляции / Б.А. Мартазанова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1. - С. 58-65.

14. Сухих Г.Т. Иммунные аспекты патофизиологии синдрома гиперстимуляции яичников / Г.Т Сухих, Т.Т. Сароян, И.Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 3-7.

15.Фетисова С.В. Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / С. В. Фетисова. - М., 2014. - 145 с.

16.Щедрина Р.Н. Роль эндокринных факторов в реализации вспомогательных репродуктивных технологий /Р. Н Щедрина, К.А. Яворовская, Н. Д. Фанченко // М.: МЕД пресс-информ. -2012. -256с. 17.1500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study / P. Humaidan [et al.] // Fertil.Steril. - 2010. - -Vol. 93(3). - P. 847-854.

18.A Critical Role of TRPM7 As an Ion Channel Protein in Mediating the Mineralization of the Craniofacial Hard Tissues / Y. Nakano [et al.] // Front. Physiol. - 2016. - Vol. 7 - P. 258.

19.A mutation in the follicle stimulating hormone receptor as a cause of familial ovarian hyperstimulation syndrome / L. Montanelli [et al.] // J. Clin. Endocrinol.Metab. - 2004. - Vol. 89(3). - P. 1255-1258.

20.A new approach to the management of patients at risk of ovarian hyperstimulation in an in-vitro fertilization programme / D A.G. Imoedemhe [et al.] // Hum Reprod.

- 1991. - Vol. 6(8). - P. 1088-1091.

21.A non-invasive test for assessing embryo potential by gene expression profiles of human cumulus cells: a proof of concept study / S. Assou [et al.] //Molecular Human Reproduction. - 2008. - Vol. 14(12). - P. 711-719.

22.A novel method of luteal supplementationwith recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of humanchorionic gonadotropin for ovulation triggering: a randomizedprospective proof of concept study/ E. G. Papanikolaou [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011.

- Vol. 95(3). - P. 1174-1177.

23.Abumaria N. TRPM7 functions in non-neuronal and neuronal systems: perspectives on its role in the adult brain / N. Abumaria, W. Li, Y. Liu // Behav. Brain Res. - 2016. - Vol. 28 (3). - P. 388-400.

24.Administration of human luteinizinghormone (hLH) to macaques after follicular development: further titration of LH surge requirements for ovulatory changes in primate follicles / M.B. Zelinski-Wooten [et al.] // J. Clin. Endocrinol.Metab. -1992. -Vol. 75(2).-P. 502-507.

25.A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonists / E. M. Kolibianakis [et al.] // Hum Reprod. - 2005. - Vol. 20(10). - P. 2887-2892.

26.Alteration of gene expression in human cumulus cells as a potential indicator of oocyte aneuploidy / E. Fragouli [et al.] // Human Reproduction. - 2012. - Vol. 27 (8). - P. 2559-2568.

27.Ascoli M. The lutropin/choriogonadotropin receptor, a 2002 perspective / M. Ascoli, F. Fanelli, D.L. Segaloff // Endor.Rev. - 2002. - Vol. 23(2). - P. 141-174.

28.Assessing embryo quality by combining non-invasive markers: early time-lapse parameters reflect gene expression in associated cumulus cells / E.R. Hammond [et al.] // Human Reproduction. -2015. -Vol. 30(8). -P.1850-1860.

29.Association between human oocyte developmental competence and expression levels of some cumulus genes / F.Cillo [et al.] // Reproduction.-2007. - Vol. 134(5). - P. 645-650.

30.Balaban B. Effect of oocyte morphology on embryo development and implantation / B. Balaban, B. Urman // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol.12 (5). - P. 608-615.

31.Beauvais D.M. Syndecans in tumor cell adhesion and signaling / D.M. Beauvais, A.C. Rapraeger // Reprod Biol Endocrinol. - 2004. - Vol. 2(1) - P. 1-3.

32.Beck-Fruchter A. Empty follicle syndrome: successful treatment in a recurrent case and review of the literature/ A. Beck-Fruchter [et al.] // Hum Reprod.-2012.-Vol. 27(5). -P. 1357-1367.

33.Benadiva C. Intensive luteal phase support after GnRH agonist trigger: it does help, / C. Benadiva, L. Engmann. // Reproductive BioMedicine Online .-2012.-Vol. 25(3).-P. 329-330.

34.Biomarkers of human oocyte developmental competence expressed in cumulus cells before ICSI: a preliminary study / M.Assidi [et al.] // J Assist Reprod.Genet.-2011. -Vol. 28(2). - P. 173-188.

35.Blickstein I. Outcome of triplets and high-order multiplepregnancies / I. Blickstein, L.G. Keith // Curr Opin Obstet Gynecol. -2003. - Vol. 15(2). -P. 113117.

36.Blondin P. Oocyte and follicular morphology as determining characteristics for developmental competence in bovine oocytes / P. Blondin, M.A. Sirard // Mol Reprod Dev.- 1995.- Vol. 41(1).- P. 54-62.

37.Bodri D.Low-dose hCG supplementation after GnRH agonist triggering: don't be too quick on the trigger/D.Bodri // Hum. Reprod. -2013. -Vol. 28(9). -P. 23152317.

38.Calculating the implantation potential of day 3 embryos in women younger than 38 years of age: a new model/ E.Van Royen [et al.] //Hum Reprod. - 2001.-Vol. 16(2). - P. 326-332.

39.Casper R.F. Basic understanding of gonadotropin-releasing hormone-agonist triggering. / R.F.Casper // Fertil.Steril. - 2015. - Vol. 103(4). - P. 867-869.

40.Castillo J.C. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS / J.C. Castillo, J. Garcia-Velasco, P. Humaidan // J Assist Reprod. Genet. - 2012. -Vol. 29(3). -P.249-253.

41.Castillo J.C. Pharmaceutical Options for Triggering of Final Oocyte Maturation in ART / J. C.Castillo, P.Humaidan, R. Bernabeu // Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume. - 2014. - Article ID 580171, 7 pages.

42.Cellular basis for paracrine regulation of ovarian follicle development / D.F. Albertini [et al.] // Reproduction. - 2001.-Vol. 121(5). - P. 647-653.

43.Chang H. Genetic analysis of the mammalian transforming growth factor-beta superfamily / H.Chang, C.W. Brown, M.M. Matzuk // Endocr Rev. - 2002. - Vol. 23 (6). -P. 787-823.

44.Characterization of the human cumulus cell transcriptome during final follicular maturation and ovulation / G.M. Yerushalimi [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2014.

- Vol. 20(8). - P. 719-735.

45.Chorionic gonadotrophin-beta mRNA, a trophoblast marker, is expressed in human 8-cell embryos derived from tripronucleate zygotes. / M.L. Bonduelle [et al.] // Hum. Reprod. -1988. - Vol. 3(7). -P 909-914.

46.Chromosome abnormalities in human arrested preimplantation embryos: a multiple probe FISH study / S. Munne' [et al.] // Am J Hum Genet. - 1994. - Vol. 55(1). -P. 150-159.

47.Cleavage of TRPM7 releases the kinase domain from the ion channel and regulates its participation in Fas-induced apoptosis. / B. N. Desai [et al.] // Dev. Cell. - 2012. - Vol. 22(6). - P. 1149-1162.

48.Clinical application of anti-mullerian hormone as a predictor of controlled ovarian hyper stimulation outcome / J.E.Lee [et al] // ClinExpReprodMed. - 2012. -Vol. 39 (4).-P.176-181.

49.Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum oestradiol concentrations in high and normal responder patients / C Simon [et al.] // Hum Reprod. - 1995.-Vol. 10(9). -P. 2432-2437.

50.Comparison of 'triggers' using leuprolide acetate alone or in combination with low-dose human chorionic gonadotropin/ B.S.Shapiro [et al] // Fertil.Steril. -2011.

- Vol.95 (8). - P. 2715-2717.

51.Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation / C.Albano [et al.] // Fertil Steril. - 1997. - Vol. 67(5). -P.917-922.

52.Comparison of gene expression profiles in granulosa and cumulus cellsafter ovulation induction with either human chorionic gonadotropin or agonadotropin-releasing hormone agonist trigger / T. Borgbo [et al.] // Fertil Steril.— 2013. - Vol. 100(4). - P. 994-1001.

53.Comparison of gonadotrophin-releasing hormone analogues and human chorionic gonadotrophin for the induction of ovulation and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a case-control study / N. Lewit [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11 (7). - P. 1399-1402.

54.Consistent high clinicalpregnancy rates and low ovarian hyperstimulation syndrome ratesin high-risk patients after GnRH agonist triggering and modifiedluteal support: a retrospective multicentre study / S. Iliodromiti [et al.] // Hum. Reprod.-2013. - Vol.28 (9). - P. 2529-2536.

55.Cumulus cell gene expression is associated with oocyte developmental quality and influenced by patient and treatment characteristics / T. Adriaenssens [et al.] // Human Reproduction. - 2010. - Vol. 25(5). - P. 1259-1270.

56.Cumulus cell gene expression predicts better cleavage-stage embryo or blastocyst development and pregnancy for ICSI patients / S. Wathlet [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26(5). - P.1035-1051.

57.Cumulus cells steroidogenesis is influenced by the degree of oocyte maturation / P.Lucidi [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - Vol.1. - P. 45.

58.Cumulus gene expression as a predictor of human oocyte fertilisation, embryo development and competence to establish a pregnancy / R.A. Anderson [et al.] // Reproduction. - 2009. - Vol. 138(4). - P. 629-637.

59.Cycles triggered with GnRH agonist: exploring low-dose HCG for luteal support / J. C. Castillo [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. -2010.-Vol. 20(2).-P. 175-181.

60.Devroey P. An OHSS-free clinic by segmentation of IVF treatment. / P. Devroey, N.P. Polyzos, C. Blockeel. // Hum. Reprod. -2011. - Vol. 26(10). -P. 2593-2597.

61.Diagnosis ofmajor chromosome aneuploidies in human preimplantation embryos / S. Munne' [et al.] // Hum. Reprod. - 1993. - Vol. 8(12). - P. 2185-2191.

62.Differences in transcriptomic profiles of humancumulus cells isolated from oocytes at GV, MI and MII stages after in vivoand in vitro oocyte maturation. / Z.G. Ouandaogo [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27(8). - P. 2438-2447.

63.Differential gene expression in cumulus cells as a prognostic indicator of embryo viability: A microarray analysis / A.P. van Montfoort [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2008. -Vol. 14(3). - P. 157-168.

64.Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome / R.S.Mathur [et al.] // Fertil Steril. - 2000. -Vol. 73(5). - P. 901-907.

65.Does assisted reproductive treatment increase the risk of birth defects in the offspring? / A. Pinborg [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2012. - Vol. 91(11). - P.1245-1246.

66.Dosouto C. Gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) trigger - State of the art / C. Dosouto , T. Haahr, P. Humaidan // Reprod Biol. - 2017. - Vol. 17(1). - P. 1-8.

67.Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birthrates in high responders / D Griffin [et al.] // Fertil Steril. - 2012- Vol .97(6). - P.1316-1320.

68.Dual trigger with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and human chorionic gonadotropin significantly improves the live-birth rate for normal responders in GnRH-antagonist cycles / M.H. Lin [et al.] // Fertil.Steril. -2013.-Vol.100 (5). - P.1296-1302.

69.Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist and standard dose human chorionic gonadotropin to improve oocyte maturity rates / D. Griffin D [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 102(2). - P.405-409.

70.Dynamic changes in gene expression during human early embryo development: from fundamental aspects to clinical applications / S. Assou [et al.] // Human Reproduction Update. - 2011. - Vol. 17(2). - P. 272-290.

71.Dynamics of the transcriptome in the primate ovulatory follicle / F. Xu [et al.] // Mol Hum Reprod. -2011. -Vol. 17(3). - P. 152-165.

72.Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors / C.A. Lyons [et al.] // Hum Reprod.-1994. -Vol. 9(5). -P. 792-799.

73.Early onset ovarian hyperstimulation syndrome despite use of segmentation approach and ovarian hyperstimulation syndrome prophylaxis / N. Mahajan [et al.] // J Hum Reprod Sci. - 2015. - Vol. 8(4). 8(4). - P. 234-238.

74.Effects of cumulus cell density during in vitro maturation of the developmental competence of bovine oocytes / S. Hashimoto [et al.] // Theriogenology. - 1998. -Vol. 49(8). - P. 1451-1463.

75. Efficacy of induced luteinizing hormone surge after 'trigger' with gonadotropin-releasing hormone agonist / Shapiro, B.S [et al.] // Fertil.Steril. - 2011.- Vol. 95(2).- P. 826-828.

76.Elective crypreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patients at risk of developing OHSS: a prospective, observational proof-of-concept study / G. Griesinger [et al.] // Hum Reprod. -2007. - Vol. 22 (5). - P. 1348-1352.

77.Elective single embryo transfer: is frozen better than fresh? / H. Gomaa [et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2016.- Vol. 20(1).- P.3-7.

78.Elevated levels of interleukin-2, soluble interleukin-2 receptor alpha, interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and vascular endothelial growth factor in serum and ascitic fluid of patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome / M.A.Aboulghar [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 1999. - Vol. 87 (1). - P. 81-85.

79.Emperaire J.C. Ovulation induction by endogenous LH released by the administration of an LHRH agonist after follicular stimulation for in vitro fertilization / J.C. Emperaire, A. Ruffie, A. J. Audebert // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 1992. - Vol. 21(5).- P.489-94.

80.Emperaire J.C.Luteal phase defects following agonist-triggered ovulation: a patient-dependent response / J.C. Emperaire, I. Parneix, A. Ruffie // Reproductive BioMedicine Online. - 2004. - Vol. 9 (1). - P. 22-27.

81.Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelixduring ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization / B. C. Fauser [et al.] // J. Clin. Endocrinol.Metab. - 2002. - Vol. 87 (2). - P. 709-715.

82.Engmann L. Agonist trigger: what is the best approach? Agonist trigger with aggressive luteal support / L. Engmann, C. Benadiva, // Fertility and Sterility.-2012. - Vol. 97(3). - P 531-533.

83.Engmann L. GnRH agonist trigger for the induction of oocyte maturation in GnRH antagonist IVF cycles: a SWOT analysis / L. Engmann, C. Benadiva, P. Humaidan // Reproductive BioMedicine Online. - 2016. - Vol. 32(3). - P. 274285.

84.Eppig J. J. The mammalian oocyte orchestrates the rate of ovarian follicular development / J.J. Eppig, K.Wigglesworth, F.L. Pendola // Proc Natl Acad Sci U S A. -2002. - Vol. 99(5). - P. 2890-2894.

85.Eppig J.J. FSHstimulates hyaluronic acid synthesis by oocyte cumulus cell complexes from mouse preovulatory follicles / J.J.Eppig // Nature.-1979. - Vol. 281 (5731). - P. 483-484.

86.Evaluation of members of the TGF beta superfamily as candidates for the oocyte factors that control mouse cumulus expansion and steroidogenesis / B.C. Vanderhyden [et al.] // Reproduction Suppl. - 2003. - Vol. 61.- P. 55-70.

87.Fauser B.C. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal consequences / B.C. Fauser, P. Devroey // Trends Endocrinol.Metab. - 2003. -Vol. 14(5). - P. 236-242.

88.Follicle stimulating hormone alone supports follicle growth and oocyte development in gonadotrophin releasing hormone antagonist-treated monkeys / M. B. Zelinski-Wooten [et al.] // Human Reproduction.-1995. - Vol. 10(7).- P. 16581666.

89.Gardner D.K. Culture and transfer of human blastocysts. / D.K. Gardner, W.B. Schoolcraft // Curr.Opin.Obstet.Gynecol. -1999. - Vol. 11(3). - P. 307-311.

90.Gene expression in human cumulus cells: one approach to oocyte competence / P. Feuerstein [et al.] // Hum Reprod. -2007. - Vol. 22(12). - P. 3069-3077.

91.Gene expression profiles of cumulus cell oocyte complexes during ovulation reveal cumulus cells express neuronal and immune-related genes: Does this expand their role in the ovulation process? / I. Hernandez-Gonzalez [et al.] // Mol Endocrinol.-2006. - Vol. 20 (6). - P. 1300-1321.

92.Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Responseto rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI / R. Boudjenah [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(6). - e38700.

93.Gilchrist R.B. Oocyte-secreted factors: Regulators of cumulus cell function and oocyte quality / R.B. Gilchrist, M. Lane, J.G. Thompson // Hum Reprod Update. -2008. - Vol. 14 (2). - P. 159-177.

94.GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study / P.Humaidan [et al.] // Human Reproduction. -2005.- Vol.20(5).- P. 1213-1220.

95.GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis / G.Griesinger [et al.] // Human Reproduction Update.- 2006. - Vol. 12 (2).-P. 159-168.

96.GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice? / P.Humaidan [et al.] // Hum Reprod Update. -2011.- Vol. 17(4). - P. 510-524.

97.GnRH agonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study / P.Humaidan [et al.] // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20(5). - P. 1213-1220.

98.GnRH agonist to induce oocyte maturation during IVFin patients at high risk of OHSS / L.Engmann [et al.] // Reprod. Biomed.0nline.-2006.-Vol. 13(5).-P.639-644.

99.GnRH agonist trigger and ovarian hyperstimulation syndrome: relook at 'freeze-all strategy' / L. P. Ling [et al.] // Reprod. Biomed.Online. -2014. - Vol. 29 (3). - P. 392-394.

100. GnRH agonist versus recombinant HCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled, assessor-blind study / M.Melo [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2009. - Vol.19 (4). - P. 486- 492.

101. GnRH Agonist vs. hCG for Triggering of Ovulation - Differential Effects on Gene Expression in Human Granulosa Cells / J.Haas [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol. 9(3). - e90359.

102. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multicentre studies in IVF patients/ P.Humaidan [et al.] // Hum Reprod. -2013.-Vol. 28(9). -P. 2511-2521.

103. Golan A. A modern classification of OHSS / A.Golan // Reprod Biomed Online. - 2009. - Vol. 19 (1). - P.28- 32.

104. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: areport of three cases / A. S. Gurbuz [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. -Vol. 29 (5). - P. 541544.

105. Gonadotropin-releasing hormone agonist combined with a reduced dose of human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation in fresh autologous cycles of in vitro fertilization. / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil.Steril. -2008. -Vol. 90(1). - P. 231-233.

106. Gonadotropin-releasing hormone agonist trigger is a better alternative than human chorionic gonadotropin in PCOS undergoing IVF cycles for an OHSS Free Clinic: A Randomized control trial / D. Krishna [et al.] // J. Hum Reprod Sci. -2016. - Vol. 9(3). - P. 164-172.

107. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology / M.A Youssef et al.] // Cochrane Database Syst Rev.-2011. -Jan 19(1) CD008046.

108. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology/ M.A Youssef [et al.] // Cochrane Database Syst Rev.-2014. -Oct 31(10) CD008046.

109. Gonadotropin-releasing hormone increases the number of oocytes and embryos available for cryopreservation in cancer patients undergoing ovarian stimulation for fertility preservation. / N. Pereira [et al.] // Fertil Steril. -2017. -Vol. 108(3). - P. 532-538.

110. Hoff J.D. Hormonal dynamics at midcycle: a reevaluation / J.D.Hoff, M.E. Quigley, S.S. Yen // J. Clin. Endocrinol.Metab. -1983. - Vol. 57(4). -P. 792-796.

111. Hormonal and molecular characterization of follicular fluid, cumulus cells and oocytes from pre-ovulatory follicles in stimulated and unstimulatedcycles / M.J. de los Santos [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27(6). - P. 1596-605.

112. Hormonal characteristics of follicular fluid from women receiving either GnRH agonist or hCG for ovulation induction / C.Y. Andersen [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21(8). - P. 2126-2130.

113. Humaidan P. GnRHa trigger and modified luteal support with one bolus of hCG should be used with caution in extreme responder patients / P. Humaidan, L.H. Thomsen, B. Alsbjer // Hum. Reprod. -2013. - Vol. 28(9). - P.2593-2594.

114. Humaidan P. Luteal phase rescue in high-risk OHSS patients by GnRHa triggering in combination with low-dose HCG: a pilot study / P.Humaidan // Reprod Biomed Online. - 2009. - Vol. 18(5).- P. 630-634.

115. Humaidan P. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician / P Humaidan, J. Quartarolo, E.G. Papanikolaou // Fertil Steril.-2010.-Vol. 94(2). - P. 389-400.

116. Human blastocysts and endometrial epithelial cells express activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166). / H. Fujiwara [et l.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88(7). - P. 3437-3443.

117. Human cumulus cell gene expression as a biomarker of pregnancy outcome after single embryo transfer / K.M. Gebhardt [et al.] // Fertil Steril.-2011. - Vol. 96(1). - P. 47-52.

118. Human cumulus cells as biomarkers for embryo and pregnancy outcomes / S Assou [et al.] // Molecular Human Reproduction. -2010. - Vol. 16(8). - P. 531538.

119. Human cumulus cells molecular signature in relation to oocyte nuclear maturity stage / Z.G. Ouandaogo [et al.] // PLoS One. -2011. -Vol. 6(11). -e. 27179.

120. Human cumulus granulosa cell gene expression: A predictor of fertilization and embryo selection in women undergoing IVF / L.J.McKenzie [et al.] // Hum Reprod. - 2004. - Vol. 19 (12). - P. 2869-2874.

121. Human menopausal gonadotropins for anovulation and sterility, results of 7 years of treatmen / E. Rabau E [et al.] // Am J Obstet Gynecol.-1969. - Vol. 98(1). - P. 92-98.

122. Hunter R.H.F. Physiology of the graafian follicle and ovulation / R.H.F Hunter // Cambridge University Press: Cambridge. - 2003. - P.379

123. Hussein, T.S. Oocyte-secreted factors enhance oocyte developmental competence / T.S.Hussein, J.G.Thompson, R.B.Gilchrist //Dev Biol. -2006. -Vol. 296(2). -P. 514-521.

124. Hutt K.J. An oocentric view of folliculogenesis and embryogenesis / K. J. Hutt, D. F. Albertini // Reproductive BioMedicine Online. - 2007. - Vol. 14(6). -P. 758-764.

125. Identification of a novel gene set in human cumulus cells predictive of an oocyte's pregnancy potential / A.E.Iager [et al.] // Fertil Steril. -2013. - Vol. 99 (3). - P.745-752.

126. Identification of differentially expressed markers in human follicular cells associated with competent oocytes / M.Hamel [et al.] // Human Reproduction. -2008. - Vol. 23(5). - P.1118-1127.

127. Impact of GnRH agonist triggering and intensive luteal steroid support on live-birth rates and ovarian hyperstimulation syndrome: a retrospective cohort study / S. Iliodromiti [et al.] // J Ovarian Res. - 2013. - Vol.6 (1). - P. 93

128. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles / E.G.Papanikolaou [et al.] // Fertil Steril. - 2006. - Vol. 85(1). - P. 112-120.

129. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonists / J. Itskovitz [et al.] // Fertility and Sterility -1991. - Vol. 56(2). - P. 213-220.

130. Infant and maternal health monitoring using a combined Nordic database on ART and safety / A.K. Henningsen [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol.90 (7). - P. 683- 691.

131. Intercellular communication in the mammalian ovary: oocytes carry the conversation / M.M. Matzuk [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 296(5576).-P. 2178-2180.

132. Jindal S. Impaired Gremlin 1 ( GREM1 ) expression in cumulus cells in young women with diminished ovarian reserve ( DOR ) / S. Jindal, K. Greenseid , D. Berger // J Assist Reprod Genet. -2012. - Vol. 29(2). - P. 159-162.

133. Keith L. G. Triplet births in the United States Anepidemic of high-risk pregnancies / L.G.Keith, J.J. Oleszczuk // J Reprod Med. - 2002. - Vol. 47(4). -P. 259-265.

134. Kinase insert domain receptor/vascular endothelial growth factorreceptor 2 (KDR) genetic variation is associated with ovarian hyperstimulation syndrome. / O'Brien TJ [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol.- 2014. - Vol. 12. - P. 36.

135. Kol S. Luteolysis induced by a gonadotropinreleasing hormoneagonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / S.Kol // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81 (1). - P. 1-5.

136. Kol S. LH (as hCG) and FSH surges for final oocyte maturation: sometimes it takes two to tango/ S.Kol, P.Humaidan // Reprod.Biomed. Online.-2010.-Vol. 21(5). -P. 590-592.

137. Kol S. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in patients at risk of ovarian hyperstimulation syndrome: still a controversy? /S. Kol, I. Solt //. J Assist Reprod Genet. -2008.- Vol. 25(2). -P. 63-66.

138. Kol S. GnRH agonist ovulation trigger and hCG-based, progesterone-free luteal support: a proof of concept study / S. Kol, P.Humaidan, J. Itskovitz-Eldor // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26(10).-P. 2874-2877.

139. Kol S. GnRH agonist triggering: recent developments / S. Kol, P. Humaidan // Reproductive BioMedicine Online.-2013. - Vol.26 (3). -P. 226-230.

140. Krisher R. L. The effect of oocyte quality on development / R. L. Krisher // J Anim Sci. -2004. - Vol. 82(13). - P.14-23.

141. Kumar P. Gonadotropin-releasing hormone analogs: Understanding advantages and limitations / P.Kumar, A. Sharma // J Hum Reprod Sci. - 2014. -Vol. 7 (3). - P. 170-174.

142. Lee T.H. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles / T.H. Lee, C.H. Liu, C.C. Huang // Hum Reprod. - 2008. -Vol.23 (1).-P. 160-167.

143. Leese, H.J. Metabolism of the preimplantation embryo: 40 years on / H.J. Leese // Reproduction. - 2012. - Vol. 143(4). - P. 417-427.

144. Leth-Moller K. The Luteal Phase after GnRHa Trigger-Understanding An Enigma/ K. Leth-Moller, S.J. Hammer, P. Humaidan // Int J Fertil Steril.- 2014.-Vol.8(3).- P. 227-234.

145. Lower implantation rates in high responders: evidence for an altered endocrine milieu during the preimplantation period / A. Pellicer [et al] // Fertil Steril. -1996. -Vol. 65(6). -P.1190-1195.

146. Maternal and neonatal outcomes after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger for final oocyte maturation in patients undergoingin vitro fertilization / T.H. Budinetz [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 102 (3). - P. 753-758.

147. Maternal death related to IVF in the Netherlands 1984-2008 / D. D. Braat [et al] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (7). - P. 1782-1786.

148. Mikkelsen, A.L. Morphology of in-vitro matured oocytes: Impact on fertility potential and embryo quality / A.L.Mikkelsen, S.Lindenberg // Hum Reprod. - 2001. - Vol. 16(8). - P. 1714-1718.

149. Mini review: Functions of the cumulus oophorus during oocyte maturation, ovulation, and fertilization / S. Tanghe [et al.] // Mol Reprod Dev. - 2002. - Vol. 61 (3). - P. 414-424.

150. New candidate genes to predict pregnancy outcome in single embryo transfer cycles when using cumulus cell gene expression / S.Wathlet [et al.] // Fertil Steril. -2012. -Vol. 98(2). - P. 432-439.

151. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment / N.G. Beckers [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.-2003.- Vol. 88(9).-P.4186-4192.

152. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the transfer of blastocyst-stage versus cleavage-stage embryos generated through in vitro fertilization treatment: a systematic review and meta-analysis / A.Maheshwari [et al.] // Fertil Steril.-2013. - Vol.100 (6).- P.1615-1621.

153. Oktay K. GnRH agonist trigger for women with breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation / K. Oktay, I. Turkcuoglu, K.A. Rodriguez-Wallberg // Reprod. Biomed.Online. -2010. - Vol. 20 (6). -P. 783-788.

154. O'Neill K.E. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization is associated with similar endocrine profiles and oocyte measures in women with and without polycystic ovary syndrome/ K. E. O'Neill, S. Senapati, A. Dokras // Fertil.Steril.-2015. -Vol. 103(1).-P. 264-269.

155. Oocyte-derived BMP15 and FGFs cooperate to promote glycolysis in cumulus cells / K. Sugiura [et al.] // Development. -2007. - Vol. 134 (14). -P. 2593-2603.

156. Optimal embryo transfer strategy in poor response may include freeze-all / M.Berkkanoglu [et al.] // J Assist Reprod Genet.- 2017.-Vol.34 (1).-P.79-87.

157. Ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and "freeze-all": in-depth analysis of genetic predisposition / S. Santos-Ribeiro [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32(7). - P. 10631068.

158. Ovarian hyperstimulation syndrome and assisted reproductive technologies: why some and not others? / B. Mc Elhinney [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17(6). - P. 1548-1553.

159. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review / A. Golan [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. - 1989. - Vol. 44(6). - P. 430-440.

160. Ovarian hyperstimulation syndrome: Review and new classification criteria for reporting in clinical trials / P.Humaidan [et al.] // Hum Reprod. - 2016. - Vol. 31(9). - P.1997-2004.

161. Ovulation triggering with GnRH agonist vs. hCG in the same egg donor population undergoing donor oocyte cycles with GnRH antagonist: aprospective randomized cross-over trial / A. Sismanoglu [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2009. -Vol. 26 (5). -P. 251-256.

162. Ozgur K. Segmented ART - the new era in ART? / K. Ozgur, P. Humaidan, K. Coetzee // Reprod Biol. - 2016. - Vol. 16 (2) - P. 91-103.

163. Pangas, S.A. Growth differentiation factor nine regulates expression of the bone morphogenic protein antagonist, gremlin / S.A.Pangas, C.J. Jorgez, M.M. Matzuk // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279(31).- P. 32281-32286.

164. Plasma estradiol is superior to ultrasound and urinary estriol glucuronide as a predictor of ovarian hyperstimulation during induction of ovulation with menotropins / R.V.Haning [et al.] // Fertil Steril. -1983. - Vol. 40 (1). - P. 31-36.

165. Pregnancy and birth after GnRH agonist treatment for induction of final oocyte maturation in a woman undergoing ovarian stimulation for ICSI, using a GnRH antagonist (Orgalutran/Antagon) to prevent a premature LH surge: a case

report / de Jong [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics.- 2001. -Vol. 18 (1). - P. 30-33.

166. Pregnancy loss after frozen-embryo transfer - a comparison of three protocols / C. Tomas [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 98 (5) - P.1165-1169.

167. Pregnancy prediction in single embryo transfer cycles after ICSI using QPCR: validation in oocytes from the same cohort / Wathlet [et al.] // PLoS One. -2013. -Vol. 8(4). - e54226.

168. Radesic B. Oocyte maturation employing a GnRH agonist in combination with low-dose HCG luteal rescue minimizes the severity of ovarian hyperstimulation syndrome while maintaining excellent pregnancy rates / B. Radesic, K. Tremellen // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26(12). -P. 3437-3442.

169. Ranking and selection of MII oocytes in human ICSI cycles using gene expression levels from associated cumulus cells / J.Ekart [et al.] // Hum Reprod. -2013. -Vol. 28(11). - P. 2930-2942.

170. Reproductive outcome of fresh or frozen thawed embryo transfer is similar in high-risk patients for ovarian hyperstimulation syndrome using GnRH agonist for final oocyte maturation / T.Imbar [et al.] // Hum Reprod. - 2012. -Vol. 27(3). - P. 753-759.

171. Rescue of corpus luteum function with peri-ovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study / P.Humaidan [et al.] // Reprod. Biomed.Online. - 2006. - Vol. 13(2).- P. 173-178.

172. Retrospective comparison of GnRH agonist trigger with HCG trigger in GnRH antagonist cycles in anticipated high-responders / A.K. Datta [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol. 29(5). - P. 552-558.

173. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS)/ Rotterdam ESHRE/ASRM -

Sponsored PCOS Consensus Workshop Group // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 81(1). - 19-25.

174. Richards J.S. The ovary: basic biology and clinical implications / J. S. Richards, S. A. Pangas // J Clin.Invest. - 2010. - Vol. 120(4). - P. 963-972.

175. Sahin L. Recurrent spontaneous ovarian hyperstimulation in a virgin girl / L. Sahin, A. Yavuzcan // Ginekol. Pol. - 2013. - Vol. 84(7). -P. 647-649.

176. Salustri A. Endocrine and paracrine regulation of cumulus expansion / A.Salustri, A. Camaioni, C. D'Alessandris // Zygote.-1996. - Vol. 4(4). - P. 313315.

177. Schenker J. Ovarian hyperstimulation syndrome: acurrent survey / J.G. Schenker, D. Weinstein // Fertil Steril.-1978. - Vol. 30(3). - P. 255-268.

178. Seli E. OMICS in assisted reproduction: possibilities and pitfalls. / E. Seli, C. Robert, M.A. Sirard // Mol Hum Reprod. - 2010. - Vol. 16(8). - P. 513-530.

179. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome followingGnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG/A.Seyhan [et al.] // Hum. Reprod.-2013. - Vol. 28(9). - P. 2522-2528.

180. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist trigger and freeze-all approach in GnRH antagonist protocol / H. M. Fatemi [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101(4).- P. 10081011.

181. Should Cochrane reviews be performed during the development of new concepts / P. Humaidan [et al.] // Hum.Reprod. - 2012. - Vol. 27(1). - P. 6-8.

182. Signal mechanisms of vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian hyperstimulation syndrome: dopamine targets their common pathways / S.U Chen [et al.] // Hum.Reprod. -2010.- Vol. 25(3).-P. 757-767.

183. Sirard M.A. Follicular factors affecting oocyte maturation and developmental competence / M. A. Sirard // J Assist Reprod Genet. - 2011.- Vol. 28(6). - P. 483-488.

184. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with gonadotropin-releasinghormone analogoue after ovarian stimulation for in vitro fertilization / D.A Imoedemhe [et al.] // Fertil Steril -1991. - Vol. 55(2). - P. 328-332.

185. Structures of N-glycosidic carbohydrate units of human choronic gonadotropins / M.J.Kessler [et al.] // J Biochem. - 1979. - Vol. 254(16). - P. 7901-7908.

186. Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by the gonadotrophin- releasing hormone anagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation / K.Diedich [et al.] // Human Reproduction. -1994. - Vol. 9(5). - P. 788-791.

187. Syndecan-4 expression is associated with follicular atresia in mouse ovary / K. Ishiguro [et al.] //. Histochem Cell Biol. - 1999. - Vol. 112 (1). - P. 25-33.

188. The human cumulus-oocyte complex gene-expression profile / S Assou [et al.] // Human Reproduction. -2006. - Vol. 21(7). -P. 1705-1719.

189. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation / J. Itskovitz [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 1988. - Vol. 2 (2). - P. 165.

190. The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives. / P. Humaidan [et al.] // Reprod. Biomed.Online. -2012. -Vol. 24(2). - P.134-141.

191. The platelet isoform of phosphofructokinase contributes to metabolic reprogramming and maintains cell proliferation in clear cell renal cell carcinoma / J. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(19). - P. 27142-27157.

192. The use of gonadotropin-releasing hormone(GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatmentwith GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome:a prospective randomized controlled study / L.Engmann [et al.] // Fertil.Steril.-2008.-Vol.89(1).- P. 84-91.

193. Thompson J. G. Metabolism of the bovine cumulus-oocyte complex and influence on subsequent developmental competence / J.G. Thompson, M. Lane, R.B. Gilchrist // Soc Reprod Fertil Suppl. -2007. - Vol. 64. - P. 179-190.

194. Titrating luteinizing hormone surge requirements for ovulatory changes in primate follicles. II. Progesterone receptor expression in luteinizing granulosa cells / Y.A. Chandrasekher [et al.] // J. Clin. Endocrinol.Metab.- 1991.-Vol. 73(3).-P. 584-589.

195. Triggering final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) versus human chorionic gonadotropin (hCG) in breast cancer patients undergoing fertility preservation: an extended experience / J.Reddy [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol 31(7). - P. 927-932.

196. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates / B. Acevedo [et al.] // Fertil.Steril.-2006. - Vol. 86 (6). - P. 1682-1687.

197. Triggering with GnRH agonist in oocyte-donation cycles: oestradiol monitoring is not necessary during ovarian stimulation / J.C.Castillo [et al.] // Reproductive BioMedicineOnline. -2012. - Vol. 24 (2). - P. 247-250.

198. Triggering with HCG or GnRH agonist in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial / A. Galindo [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2009. - Vol. 25(1). - P. 60- 66.

199. Triggering with human chorionic gonadotropin ora gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotropin releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles: findings of a large retrospective cohort study / D.Bodri [et al] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91(2). - P. 365-371.

200. TRPM7 regulates vascular endothelial cell adhesion and tube formation / Z. Zeng [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2015. - Vol. 308(4). - P. 308-318.

201. TRPM7-like channels are functionally expressed in oocytes and modulate post-fertilization embryo development in mouse / I. Carvacho [et al.] // Sci. Rep. -2016. - Vol.29 (6). - P. 34236.

202. Ultrastructure of human cumulus oophorus: A transmission electron microscopic study on oviductal oocytes and fertilized eggs / P.M. Motta [et al.] // Hum Reprod. - 1995. - Vol. 10 (9). - P. 2361-2367.

203. Use of GnRh agonist to trigger follicular Maturation for in vitro fertilization / Y.Gonen [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -1990.- Vol. 71(4). - P. 918-922.

204. Uyar, A. Cumulus and granulosa cell markers of oocyte and embryoquality / A. Uyar, S. Torrealday,E. Seli // Fertil Steril.- 2013. - Vol. 99(4).- P. 979-97.

205. Vascular endothelial growth factor, interleukin-6 and interleukin-2 in serum and follicular fluid of patients with ovarian hyperstimulation syndrome / P.G. Artini [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2002. - Vol.101(2). - P. 16974.

206. Veeck L. An Atlas of Human Gametes and Conceptuses / L.Veeck // Parthenon, New York.-1999.

207. Wang, Q. Evaluation of oocyte quality: Morphological, cellular and molecular predictors / Q.Wang, Q. Y. Sun // Reprod. Fertil. Dev. - 2007. - Vol. 19(1). - P.1-12.

208. Worldwide survey of IVF practices: trigger, retrieval and embryo transfer techniques / K.J.Tobler [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290(3). -P. 561-568.

209. Yding Andersen, C. Improving the luteal phase after ovarianstimulation: reviewing new options / C. Yding Andersen, A. K. Vilbour // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol. 28 (5). - P. 552-559.