Прогнозирование развития и особенностей клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения на основании изучения молекулярно-генетических маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Стрельченко, Дарья Андреевна

• Стрельченко, Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Стрельченко, Дарья Андреевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Синдром гиперстимуляции яичников (определение, классификация, формы СГЯ)

1.2 Патогенетические аспекты развития СГЯ

1.3 Клинико-лабораторные предикторы развития СГЯ

1.3.1 Выявление пациентов группы риска СГЯ до начала стимуляции

1.4.1 Выявление пациентов группы риска СГЯ в дни введения триггера овуляции

и проведения трансвагинальной пункции яичников

1.5.1 Выявление пациентов группы риска СГЯ после трансвагинальной пункции яичников

1.4 Молекулярно-генетические предикторы развития СГЯ

1.4.1 Полиморфизм генов гормонов и их рецепторов

1.4.2 Полиморфизм генов, участвующих в основных звеньях патогенеза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Гинекологическое обследование

2.2.3 Лабораторные методы исследования

2.2.4 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.5 Исследование эякулята

2.2.6 Специальные методы исследования: молекулярно-генетические

методы исследования

2.2.7 Протокол стимуляции функции яичников

2.2.8 Трансвагинальная пункция яичников

2.2.9 Эмбриологический этап, перенос эмбрионов и посттрансферный

период программы ЭКО

2.3 Меры профилактики развития СГЯ

2.4 Динамическое наблюдение за пациентками с СГЯ

2.5 Статистический анализ полученных результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристики пациенток

3.2 Сравнительный анализ основных параметров стимулированного цикла и эмбриогенеза у пациенток с риском развития СГЯ и пациенток без риска развития СГЯ

3.3 Клинические исходы программы ЭКО у пациенток исследуемых

групп

3.4 Прогнозирование развития СГЯ по клинико-лабораторным маркерам

3.5 Меры профилактики СГЯ

3.6 Сравнительная характеристика пациенток с развившимся СГЯ в зависимости от наличия или отсутствия риска развития СГЯ и особенности течения СГЯ в двух группах

3.7 Особенности течения СГЯ в зависимости от времени начала манифестации

3.8 Прогнозирование развития ранней и поздней форм СГЯ по клинико-лабораторным предикторам

3.9 Результаты молекулярно - генетического исследования

3.9.1 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с развитием СГЯ

3.9.2 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с началом манифестации СГЯ

3.9.3 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с тяжестью течения

СГЯ

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование развития и особенностей клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения на основании изучения молекулярно-генетических маркеров»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Важнейшим этапом программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является гонадотропная стимуляция яичников, направленная на получение адекватного количества ооцитов и эмбрионов при минимизации рисков осложнений. Одной из главных задач при этом является выбор оптимальной дозы гонадотропинов, что достигается корректной оценкой индивидуальных особенностей каждой пациентки, в частности овариального резерва. Одним из осложнений программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — системное заболевание, которое развивается в результате активации продукции вазоактивных медиаторов яичниками на фоне стимуляции суперовуляции [3]. Частота развития клинически значимых форм СГЯ в программе ЭКО зависит от особенностей овариального ответа на стимуляцию суперовуляции, при этом частота средних форм может достигать 6%, тяжелых форм - 3% [53; 84]. На сегодняшний день не представляется возможным точное своевременное прогнозирование и абсолютное предотвращение развития синдрома. Крайне важно своевременно выявлять пациенток группы риска на этапе планирования программ ВРТ. В клинической практике широко используется ряд клинико-лабораторных маркеров, служащих предикторами развития СГЯ (возраст, индекс массы тела (ИМТ), базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В, число антральных фолликулов) [135]. Данные маркеры позволяют вовремя применить клинически значимые меры профилактики, которые заключаются в выборе «мягких» протоколов стимуляции, замене триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), использовании агонистов допаминовых рецепторов 2 типа, отмене переноса

эмбрионов и их криоконсервации для переноса в следующих циклах [8]. Однако, несмотря на использование клинико-лабораторных предикторов, а также проведение вышеуказанных мер профилактики, у части пациенток СГЯ все же развивается, что предполагает участие в его развитии других факторов, в том числе и генетических [1; 112].

С выявлением генетической природы развития спонтанных форм СГЯ положено начало углубленному изучению полиморфизма ряда генов-кандидатов, ответственных за развитие данного осложнения, так как стало ясно, что до внедрения в практику информативных молекулярно-генетических маркеров все имеющиеся на сегодняшний день клинико-лабораторные предикторы не способны в полной мере прогнозировать развитие СГЯ. Обладая высокой чувствительностью, вышеперечисленные параметры могут использоваться в качестве скрининга на выявление группы риска развития СГЯ, однако специфичность этих маркеров невысока [63].

Общепризнанным фактом является существование индивидуальной генетической вариабельности овариального ответа на применение лекарственных препаратов [121]. В настоящее время все больше внимания уделяется фармакогенетике - науке о взаимосвязи эффектов лекарственных веществ с индивидуальным генотипом пациента, а также изучению полиморфизма генов (single nucleotide polymorphism, SNP). На сегодняшний день в геноме человека выявлено более 19 миллионов SNP [166], некоторые из которых обоснованно связывают с лекарственными эффектами. Полагают, что, несмотря на то, что на реакцию пациента на лекарственный препарат могут влиять сотни генов, даже небольшое количество ключевых SNPs могут надежно прогнозировать безопасность и эффективность применения данного препарата у конкретного пациента.

Говоря о роли различных генов-кандидатов в формировании СГЯ можно условно выделить две группы: гены, ответственные за особенности фолликулогенеза, и гены, участвующие в ключевых звеньях патогенеза СГЯ. К

первой группе относятся гены таких гормонов, как ФСГ, ЛГ, ЛГ/ХГ, АМГ, эстрадиола, прогестерона, ТТГ, и их рецепторов [16; 30; 58; 75; 131; 140; 141].

Ко второй группе можно отнести компоненты иммунной и ренин-ангиотензиновой систем с вовлечением различных цитокинов (ГЬ-1, ГЬ-6, ГЬ-8, ГЬ-18, ТЫБ-а), семейство генов сосудисто-эндотелиального фактора роста, молекулы адгезии (бУСЛМ-1, вГСЛМ-1, Е-селектин), эндотелин 1, фактор Виллебранда (vWF) и др [80; 87; 104; 129].

Тем не менее, роль молекулярно-генетических предикторов в развитии СГЯ мало изучена, не разработаны принципы выявления пациенток с риском СГЯ в зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности. В связи с вышеизложенным, перспективным и актуальным направлением репродуктивный медицины представляется комплексная оценка клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов развития и особенностей клинического течения СГЯ с целью выявления наиболее значимых из них, чему посвящено настоящее исследование.

Цель исследования: оптимизация проведения программы ЭКО у женщин с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников на основании комплексной оценки клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов его развития и течения.

Задачи исследования:

1. Провести оценку клинико-анамнестических данных и анатомо-функционального состояния репродуктивной системы у женщин с бесплодием, обратившихся для проведения программы ЭКО.

2. В группе женщин с риском развития СГЯ и у пациенток группы сравнения провести анализ параметров стимулированного цикла, фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза.

3. Провести анализ клинико-лабораторных предикторов развития СГЯ (возраст, ИМТ, уровень ФСГ, уровень АМГ, число антральных и растущих

фолликулов, число полученных ооцитов) в программах ЭКО и выявить их прогностическую ценность.

4. Изучить молекулярно-генетические предикторы СГЯ и оценить особенности течения СГЯ (начало манифестации, степень тяжести, длительность течения, клинические проявления) в зависимости от выявленных молекулярно-генетических маркеров.

5. Разработать прогностическую модель развития и течения СГЯ в программе ЭКО с учетом значимых клинико-лабораторных и выявленных молекулярно-генетических предикторов.

Научная новизна

На основании проведенного исследования представлены и научно обоснованы новые данные об особенностях развития и клинического течения СГЯ с учетом клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов.

Проведен многофакторный прогностический анализ предиктивной значимости полиморфизма генов гормонов и их рецепторов, а также генов, участвующих в ключевых звеньях патогенеза СГЯ, в сравнении с общепринятыми клинико-лабораторными маркерами риска СГЯ и созданы бинарные логистические регрессионные модели с проведением ROC-анализа, согласно которым выявлены независимые наиболее значимые генотипы полиморфизма исследованных генов, позволяющие достоверно прогнозировать риск развития клинически значимого СГЯ и особенности его течения в программах ВРТ.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определена и обоснована целесообразность генотипирования пациенток перед началом проведения программы ЭКО наряду с клинико-лабораторным обследованием.

Выявлены независимые генетические маркеры, связанные с временем манифестации и степенью тяжести СГЯ. Разработан алгоритм персонализированного подхода к проведению мер профилактики развития

раннего и позднего СГЯ в программе ЭКО с учетом молекулярно-генетических предикторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинико-лабораторные маркеры СГЯ имеют ограниченную предиктивную способность. Наибольшую значимость в прогнозировании риска развития СГЯ имеют уровень АМГ > 3,7 нг/мл (чувствительность 82%, специфичность 54%) и число антральных фолликулов > 14 (чувствительность 84%, специфичность 47%). Несмотря на проводимые меры профилактики, частота развития СГЯ в группе риска достигает 30,8%; у пациенток без риска СГЯ - 8,0%. Клинико-лабораторные предикторы прогнозируют только раннюю форму СГЯ, их прогностическая значимость при позднем СГЯ не оптимальна.

2. Генотип С/С гена TSHR 2181 является независимым генетическим маркером развития СГЯ, что обусловлено его структурной гомологией с рецептором ХГч. Степень тяжести течения СГЯ генетически детерминирована. Для носителей аллеля G полиморфного локуса гена TSHR 2181 C>G и аллеля 936T VEGFA характерно более тяжелое течение СГЯ.

3. Ранний и поздний СГЯ различаются по молекулярным механизмам развития, что обусловливает дифференцированный подход к выбору мер профилактики СГЯ. Ключевыми генами при развитии раннего СГЯ являются VEGFA, LHCGR и аллель А полиморфного локуса ESR1; при развитии позднего СГЯ - ACE и носительство аллеля G полиморфного локуса ESR1. Вклад генетической предрасположенности в развитие ранней и поздней форм СГЯ составляет около 25%.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе научного направления исследования, разработке цели и задач исследования, анализе и статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении

пациенток на всех этапах лечения бесплодия методом ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), в сборе материала, в анализе и научной интерпретации результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1 - го гинекологического отделения (27.10.2016г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ (14.11.2016г., протокол № 11).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная на основании результатов исследования тактика персонализированного подхода к прогнозированию развития СГЯ с учетом молекулярно-генетических маркеров внедрена в практическую деятельность 1-го гинекологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 11 рисунками. Использованная литература включает 10 работ отечественных авторов и 159 работ зарубежных авторов.

Глава 1

ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Синдром гиперстимуляции яичников

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — ятрогенное осложнение овариальной стимуляции, в основе которого лежит неконтролируемый ответ яичников на введение гонадотропинов в программах ВРТ, характеризующееся широким спектром клинических и лабораторных проявлений: от легких биохимических изменений до выраженного увеличения размеров яичников с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы; увеличением сосудистой проницаемости, массивным переходом жидкой части крови из внутрисосудистого в «третье пространство», ведущим к гиповолемии, гемоконцентрации, гипопротеинемии, электролитному дисбалансу, развитию асцита, гидроторакса, гидроперикарда, олигурии, острой почечной недостаточности, тромбоэмболическим осложнениям, респираторному дистресс-синдрому взрослых [4; 14; 107]. Впервые синдром был описан в 1943 г. как «Syndrome d'hyperluteinisation massive des ovaries» и первый летальный исход при СГЯ зафиксирован в 1951 г. от почечной недостаточности [40]. Частота средних и тяжелых форм СГЯ составляет от 3 до 6%, возрастая до 20% среди пациенток группы риска [101; 126].

Единой классификации СГЯ не существует. Первая детальная классификация была предложена Rabau Е. и соавт. в 1967 г., в ней синдром был разделен на 3 категории в зависимости от степени выраженности (легкая, средняя, тяжелая степени) и 6 градаций. Дальнейшее развитие ВРТ послужило поводом для пересмотра старой классификации, так, в 1978 г. Schenker and Weinstein. модифицировали классификацию Rabau Е. и соавт., основываясь на клинической

картине и лабораторных данных. Такая классификация считалась достаточно удобной для клиницистов, однако, в 1989 году, следуя широкому внедрению ультразвуковых методов исследования, Golan A. и соавт. внесли изменения в существующую классификацию (табл.1).

Таблица 1

Классификация СГЯ [Golan A. 1989г]

Степень Градация Симптомы

Легкая 1 Вздутие живота и /или абдоминальный дискомфорт

2 Симптомы 1-й градации, тошнота, рвота и / или диарея, увеличение яичников до 6 см.

Средняя 3 Симптомы легкой степени тяжести, ультразвуковые признаки асцита. Увеличение яичников до 6-12 см.

Тяжелая 4 Симптомы средней степени тяжести, клинические проявления асцита и /или гидроторакса, гидроперикарда

5 Симптомы 4 градации.

Водноэлектролитный дисбаланс, снижение ОЦК, гемоконцентрация. Коагулопатия, уменьшение почечной перфузии. Увеличение яичников до 12см. и более.

В 1992 г. Navot D. и соавт. разграничили и подробно описали тяжелую и критическую формы синдрома гиперстимуляции яичников. В дополнение к этому, в 1999 г. Rizk and Aboulghar выделили 3 градации тяжелой формы СГЯ.

В настоящее время принята следующая классификация СГЯ, рекомендованная Российской ассоциацией репродукции человека (РАРЧ) в 2011 году, в которой выделяют 4 степени тяжести синдрома [3] (табл. 2).

Таблица 2

Классификация СГЯ

Степень тяжести Симптомы

СГЯ лёгкой степени Абдоминальный дискомфорт Боли в животе незначительной интенсивности Размер яичников <8 см*

СГЯ средней степени Боли в животе средней интенсивности Тошнота и/или рвота Ультразвуковые признаки асцита Размер яичников 8-12 см*

СГЯ тяжёлой степени Клинические признаки асцита (иногда гидроторакс) Олигурия Гемоконцентрация, гематокрит >45% Гипопротеинемия Размер яичников >12 см*

СГЯ критической степени Напряжённый асцит и/или массивный гидроторакс Гематокрит >55% Лейкоцитоз >25 000/мл Олиго-анурия Тромбоэмболические осложнения РДС взрослых

* Размер яичников может не коррелировать со степенью тяжести СГЯ в циклах ЭКО в связи с проведением ТВП.

По времени начала манифестации принято выделять раннюю и позднюю формы СГЯ. Эти формы разграничены как по временным параметрам, так и по механизмам развития. Так, ранний СГЯ как правило проявляется на 3-е - 9-е сутки после введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГч) и связан с чрезмерным ответом яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию. В случае если имплантация не происходит, явления СГЯ спонтанно купируются с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. При позднем СГЯ клиническая симптоматика манифестирует на 9-12 сутки после введения овуляторной дозы ХГч, что, как правило, связана с наступлением беременности в ответ на эндогенную секрецию ХГч. Этот вариант СГЯ обычно протекает в более тяжелой форме и разрешается медленнее. Если имеет место многоплодная беременность, клиническое течение СГЯ практически всегда усугубляется, несмотря на проводимое лечение [165].

Lyons и соавт. (1994) первыми предположили, что ранние и поздние формы СГЯ могут развиваться как разные нозологические формы, различающиеся факторами риска. В своем исследовании авторы проанализировали 6 пациенток с клинически значимым СГЯ (средней и тяжелой степени), развившимся на 3-ий -7-ой дни после введения ХГч и выявили значимое повышение уровня эстрадиола (Е2) в день назначения триггера овуляции (ХГч) и большее количество полученных ооцитов по сравнению с пациентками без развившегося осложнения. Также проанализированы данные четырех пациенток с СГЯ тяжелой степени, у которых симптомы возникли на 12-й - 17-й день после введения ХГч в качестве триггера овуляции. У всех пациенток с поздним СГЯ были выявлены многоплодные беременности по данным УЗИ через 4 недели после ПЭ. Однако, обращало на себя внимание отсутствие достоверных различий в уровне Е2 и количестве полученных ооцитов среди пациенток данной группы и пациенток, у

которых СГЯ не развился. Симптомы раннего СГЯ купировались самостоятельно и не перешли в поздние формы, тогда как симптомы позднего СГЯ были гораздо более выраженными и требовали медикаментозной коррекции [106].

Mathur и соавт. (2000) пересмотрели временные критерии начала манифестации СГЯ: поздние формы СГЯ были обозначены как осложнение, развившееся через 10 дней после трансвагинальной пункции яичников (ТВП). В данном исследовании было подтверждено, что пациентки с ранними формами СГЯ имеют значимо более высокие уровни Е2 и обладают более выраженным овариальным ответом на введение меньших доз гонадотропинов по сравнению с пациентками с поздними формами и пациентками без СГЯ. Отмечено, что, хотя в циклах, где развился ранний или поздний СГЯ, было получено больше ооцитов, чем в группе без СГЯ, уровень Е2 и число полученных ооцитов не могут быть точными предикторами развития поздних форм данного осложнения. Клинические беременности были зафиксированы во всех циклах с поздними формами СГЯ, также отмечен больший процент многоплодия в данной группе

[113].

В исследовании Papanikolaou и соавт. (2005), сравнивавших течение и исходы ранних и поздних форм СГЯ, было показано, что, несмотря на то, что число многоплодных беременностей статистически значимо не различалось в группах с ранним и поздним СГЯ, поздние формы СГЯ протекали гораздо тяжелее, что согласовывалось с предыдущими данными [106; 113]. В группе пациенток с ранней манифестацией СГЯ было отмечено большее количество положительных тестов на ХГч на цикл, однако, частота наступления клинической беременности была значительно ниже. Уровень сывороточного Е2 и число фолликулов на день триггера овуляции также были выше в группе раннего СГЯ [133].

Lee и соавт. (2010) был проведен анализ циклов ЭКО с развившимся СГЯ. Пациентки были разделены на 2 группы - с ранними (n=69) и с поздними формами СГЯ (n=25). Авторами было показано, что в группе раннего СГЯ имеют место более высокие уровни Е2 (4,955.5 ±3,268.5 пг/мл по сравнению с 2,340.8 ±

960.6 пг/мл), большее число фолликулов на день введения триггера овуляции (15.9 ±6.0 по сравнению с 13.0 ±4.0), а также большее число полученных при ТВП ооцитов (21.9±9.7 против 13.2 ±5.9). Частота наступления клинической беременности была значительно выше в группе женщин с поздним СГЯ (23.6% [13/55] по сравнению с 92.0% [23/25], р<0,05). Не было выявлено различий между частотой многоплодных беременностей, а также тяжестью течения СГЯ между группами [98].

Пусковым механизмом развития СГЯ традиционно считают экзогенное введение ХГч (ранние формы) или эндогенную секрецию этого гормона имплантировавшимся эмбрионом (поздние формы). Развитие СГЯ поддерживается также лютеиновыми кистами и возрастающей циркуляцией ХГч. Несмотря на то, что СГЯ возникает, как правило, в циклах ЭКО при гонадотропной стимуляции, описаны случаи спонтанных форм СГЯ [57; 132; 164]. Спонтанный СГЯ обычно развивается между 8-й и 14-й неделями беременности. Ранее его развитие объясняли чрезмерной секрецией ХГч при многоплодной беременности, пузырном заносе, синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Также спонтанные формы СГЯ напрямую связывают с сопутствующим гипотиреозом [33; 58]. Выявление пациенток с развившимся спонтанным СГЯ, не обусловленным вышеперечисленными факторами, положило начало генетической теории развития спонтанных форм СГЯ, что послужило толчком к углубленному изучению полиморфизма генов гормонов и их рецепторов, ответственных за развитие данного осложнения [49; 56; 91]. Генетическая теория спонтанного СГЯ объясняет развитие данного состояния повышенной чувствительностью рецептора ФСГ для ХГч и/или ТТГ и предлагает три механизма развития спонтанного СГЯ. Первый механизм объясняет состояния, связанные с высоким уровнем ХГч, в частности, пузырный занос и многоплодные беременности. Патофизиология данного процесса связана с гиперактивацией хорионическим гонадотропином ФСГ - рецептора в клетках гранулезы яичников, что ведет к гиперстимуляции яичников. Подобным образом

процесс гиперстимуляции яичников запускается повышенным уровнем ТТГ при гипотиреозе, гиперактивирующим ФСГ через ТТГ-рецептор. Третий механизм связывает процесс развития спонтанного СГЯ с мутацией гена рецептора ФСГ, что обусловлено последующим снижением его специфичности и повышением чувствительность к ХГч и ТТГ [57].

Таким образом, именно с особенностями генотипа связывают повторяющиеся эпизоды СГЯ, возникающие во время спонтанных беременностей, наступивших без применения программ ВРТ, что обусловливает все больший интерес исследователей к поиску генетических предикторов развития данного осложнения, как спонтанного, так и ятрогенного.

1.2 Патогенетические аспекты развития СГЯ

Патофизиологический механизм развития СГЯ до сих пор не вполне изучен, ряд его аспектов продолжает обсуждаться. Однако, определенно, основным фактором в патогенезе данного осложнения является повышение сосудистой проницаемости, которое вызывает перемещение жидкости из сосудистого русла во внеклеточное пространство [125]. Механизм вышеуказанного процесса включает в себя экссудацию протеин-насыщенной жидкости из увеличенных яичников; повышение уровней проренина и ренина в фолликулярной жидкости; изменения сосудистой проницаемости за счет активации ангиотензина [11]. Также очевидным патогенетическим фактором в развитии СГЯ является повышение секреции вазоактивных цитокинов (сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкинов 1а, 1ß, 6, 8 и других) яичниками [156].

VEGF играет ключевую роль в патогенезе данного осложнения, действуя на клеточные комплексы адгезии, в особенности на клаудин-5 в эндотелии [145]. Важно отметить также факт влияния ХГч на экспрессию VEGF в гранулезных клетках и, как следствие, увеличение концентрации VEGF в сыворотке крови [138]. VEGF стимулирует сосудистый эндотелий и принимает участие в

процессах овариального ангиогенеза, роста фолликулов и функционировании желтого тела, оказывая перечисленные биологические эффекты посредством связывания со своими рецепторами VEGFR1 (Flt-1) и VEGFR2 (Flt-1/KDR), представленными на поверхности эндотелиальных клеток и принадлежащих к семейству тирозинкиназы [81]. VEGFR1 частично является антагонистом VEGFR2 и контролирует целостность и функционирование плотных контактов между клетками эндотелия в сосудах, тогда как рецептор Flk1/KDR преимущественно вовлечен в регуляцию сосудистой проницаемости, ангиогенез и васкулогенез [72]. VEGF изначально был описан не как ангиогенный фактор, а как фактор проницаемости сосудов, секретируемый опухолевыми клетками. Примечательно, что, по данным сравнительных исследований, способность VEGF вызывать повышение проницаемости эндотелия в 50 000 раз выше, чем у гистамина. Настолько мощная способность индуцировать сосудистую проницаемость обусловливает механизм действия VEGF, заключающийся, в том числе, в открытии межклеточных контактов между соседними эндотелиальными клетками и появлении «отверстий» в нефенестрированном венулярном и капиллярном эндотелии [150]. Ген VEGF человека состоит из восьми экзонов. Он имеет гомологичную на 95% экзонную структуру у грызунов и человека, что позволило провести на яичниках крыс исследования, продемонстрировавшие значительное повышение экспрессии мРНК VEGF, наблюдающееся в основном после пика ЛГ [142].

Другим патофизиологическим механизмом развития СГЯ является вовлечение ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в регуляцию процессов сосудистой проницаемости, ангиогенеза, пролиферации эндотелия и высвобождения простагландинов. Стойкую активацию РАС вызывает ХГч, о чем свидетельствует высокая активность ренина в фолликулярной жидкости у пациенток с СГЯ [89; 124]. Вышеописанный процесс в совокупности с повышающимися уровнями VEGF синергетически потенциируют развитие СГЯ [82; 149]. В 1999 году Morris R. и соавт. опубликовали клинический случай

развития СГЯ тяжелой степени, протекавший со значимым повышением уровня ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), не снижавшимся длительное время после купирования острой фазы СГЯ. Такую особенность авторы связывали с тем, что активность АПФ могла нарастать еще до начала манифестации всех клинических проявлений СГЯ, заключая, что уровень АПФ мог быть предиктором развития СГЯ задолго до начала манифестации [120]. Этими же авторами показано, что ингибиторы АПФ уменьшают частоту развития и тяжесть течения СГЯ на животных моделях [119]. Позже появились работы, в которых также было показано, что применение ингибитора АПФ предотвращает развитие СГЯ у пациенток с высоким риском данного осложнения в 80% случаев [23]. Однако данная группа препаратов не нашла применения в клинической практике, в первую очередь, вследствие возможного тератогенного эффекта, оказываемого на ранних сроках гестации, а также вследствие того, что степень вовлеченности ренин-ангиотензиновой системы в патогенез СГЯ до сих пор является дискуссионным вопросом, и проведение подобной терапии не является патогенетически обоснованным [111].

Также некоторыми авторами отмечено, что пациенты с тяжелым СГЯ, как правило, имеют отягощенный аллергологический анамнез. Патофизиологические изменения, возникающие в яичниках при СГЯ, расценивают как синдром системного воспалительного ответа [53]. А. Enskog и соавт. (1999) выдвинули гипотезу, что различия в иммунологической реактивности пациенток могут иметь значение в развитии синдрома [59]. Другие авторы, изучавшие патофизиологические вопросы СГЯ, считают, что повышенный уровень Е2, хотя и не является ключевым для развития СГЯ, но вкупе с присутствующим ХГч повышает экспрессию трансмембранного регулятора ионной проводимости (СБТЯ), что приводит к массивному перемещению физиологических жидкостей с помощью цАМФ-зависимого хлорного канала в мембране эпителиальных клеток [60].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стрельченко, Дарья Андреевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Владимирова И. В., Калинина Е. А., Донников А. Е. Молекулярно-генетические маркеры как прогностические факторы овариального ответа в программах ВРТ // Акушерство и гинекология. 2014 - Т. 3 С. 16-20

2. Гипотиреоз и женское бесплодие: принципы коррекции в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Перминова С. Г. Consilium Medicum 2009. - Vol. 6. - P. 55-62.

3. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников: федеральные клинические рекомендации / И.Е. Корнеева [и др]. - М., 2013.

4. Корнеева И. Е., Перминова С. Г., Пырегов А. В., Павлович С. В., Смольникова В. Ю., Мишиева Н. Г. и др. Диагностика, лечение и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников. Учебно-методическое пособие. / 2016.

5. Кофиади И. А., Ребриков Д. В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика 2006. - Vol. 42. - №1. - P. 22-32.

6. Мартазанова Б. А., Мишиева Н. Г., Левков Л. А., Грачева А. М., Богатырева Х. А., Ипен С. М., Лапина В. С., Абубакиров А. Н. Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения путем замены триггера овуляции // Акушерство и гинекология 2015. - Vol. 10. - P. 73-80.

7. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г., Фанченко Н. Д., и соавт. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия. // Проблемы репродукции 2005. - Vol. 3. - P. 15-20.

8. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников // Акушерство и гинекология 2013. - Vol. 5. - P. 110-114.

9. Фадеев В. В., Перминова С. Г., Назаренко Т. А., Корнеева И. Е., Мельниченко Г. А., Дедов И. И. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины - пособие для врачей. / 2009.

10. Фетисова С. В., Корнеева И. Е. Возможности медикаментозной профилактики синдрома гиперстимуляции яичников // Акушерство и гинекология 2013. - Vol. 3. - P. 14-20.

11. American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology position statement on West Nile virus // Fertil Steril 2008. - Vol. 90. - №5 Suppl. - P. S270-271.

12. Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Reprod Biomed Online 2011. - Vol. 22. - №6. - P. 632-646.

13. Aboulghar M. A. Editorial: Preventing ovarian hyperstimulation syndrome // J Clin Endocrinol Metab 2007. - Vol. 92. - №8. - P. 2882-2884.

14. Alama P., Bellver J., Vidal C., Giles J. GnRH analogues in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome // Int J Endocrinol Metab 2013. - Vol. 11. - №2. - P. 107116.

15. Altmae S., Haller K., Peters M., Hovatta O., Stavreus-Evers A., Karro H., Metspalu A., Salumets A. Allelic estrogen receptor 1 (ESR1) gene variants predict the outcome of ovarian stimulation in in vitro fertilization // Mol Hum Reprod 2007. - Vol. 13. - №8. -P. 521-526.

16. Altmae S., Hovatta O., Stavreus-Evers A., Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? // Hum Reprod Update 2011. - Vol. 17. - №6. - P. 813-828.

17. Alvarez C., Alonso-Muriel I., Garcia G., Crespo J., Bellver J., Simon C., Pellicer A. Implantation is apparently unaffected by the dopamine agonist Cabergoline when administered to prevent ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing assisted reproduction treatment: a pilot study // Hum Reprod 2007. - Vol. 22. - №12. -P. 3210-3214.

18. Alvarez C., Marti-Bonmati L., Novella-Maestre E., Sanz R., Gomez R., Fernandez-Sanchez M., Simon C., Pellicer A. Dopamine agonist cabergoline reduces hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction // J Clin Endocrinol Metab 2007. - Vol. 92. - №8. - P. 2931-2937.

19. Alviggi C., Clarizia R., Pettersson K., Mollo A., Humaidan P., Strina I., al. e. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism // Reprod Biomed Online 2009. - Vol. 18. - №1. - P. 9-14.

20. Alviggi C., Humaidan P., Ezcurra D. Hormonal, functional and genetic biomarkers in controlled ovarian stimulation: tools for matching patients and protocols // Reprod Biol Endocrinol 2012. - Vol. 10. - P. 9.

21. Anckaert E., Smitz J., Schiettecatte J., Klein B. M., Arce J. C. The value of anti-Mullerian hormone measurement in the long GnRH agonist protocol: association with ovarian response and gonadotrophin-dose adjustments // Hum Reprod 2012. - Vol. 27. -№6. - P. 1829-1839.

22. Andersen A. N., Witjes H., Gordon K., Mannaerts B. Predictive factors of ovarian response and clinical outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral contraceptive pre-treatment // Hum Reprod 2011. - Vol. 26. - №12. - P. 3413-3423.

23. Ando H., Furugori K., Shibata D., Harata T., Murata Y., Mizutani S. Dual renin-angiotensin blockade therapy in patients at high risk of early ovarian hyperstimulation syndrome receiving IVF and elective embryo cryopreservation: a case series // Hum Reprod 2003. - Vol. 18. - №6. - P. 1219-1222.

24. Arce J. C., La Marca A., Mirner Klein B., Nyboe Andersen A., Fleming R. Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients // Fertil Steril 2013. - Vol. 99. - №6. - P. 1644-1653.

25. Ashrafi M., Bahmanabadi A., Akhond M. R., Arabipoor A. Predictive factors of early moderate/severe ovarian hyperstimulation syndrome in non-polycystic ovarian

syndrome patients: a statistical model // Arch Gynecol Obstet 2015. - Vol. 292. - №5. -P. 1145-1152.

26. Ayvaz O. U., Ekmekci A., Baltaci V., Onen H. I., Unsal E. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility // J Assist Reprod Genet 2009. - Vol. 26. - №9-10. - P. 503510.

27. Banker M., Garcia-Velasco J. A. Revisiting ovarian hyper stimulation syndrome: Towards OHSS free clinic // J Hum Reprod Sci 2015. - Vol. 8. - №1. - P. 13-17.

28. Barrett J. C., Fry B., Maller J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics 2005. - Vol. 21. - №2. - P. 263-265.

29. Barrett J. C. Haploview: Visualization and analysis of SNP genotype data // Cold Spring Harb Protoc 2009. - Vol. 2009. - №10. - P. pdb ip71.

30. Behre H. M., Greb R. R., Mempel A., Sonntag B., Kiesel L., Kaltwasser P., Seliger E., Ropke F., Gromoll J., Nieschlag E., Simoni M. Significance of a common single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian hyperstimulation // Pharmacogenet Genomics 2005. - Vol. 15. - №7. - P. 451-456.

31. Boothroyd C., Karia S., Andreadis N., Rombauts L., Johnson N., Chapman M. Consensus statement on prevention and detection of ovarian hyperstimulation syndrome // Aust N Z J Obstet Gynaecol 2015. - Vol. 55. - №6. - P. 523-534.

32. Borges E., Jr., Braga D. P., Setti A. S., Vingris L. S., Figueira R. C., Iaconelli A., Jr. Strategies for the management of OHSS: Results from freezing-all cycles // JBRA Assist Reprod 2016. - Vol. 20. - №1. - P. 8-12.

33. Borna S., Nasery A. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a pregnant woman with hypothyroidism // Fertil Steril 2007. - Vol. 88. - №3. - P. 705 e701-703.

34. Briggs R., Kovacs G., MacLachlan V., Motteram C., Baker H. W. Can you ever collect too many oocytes? // Hum Reprod 2015. - Vol. 30. - №1. - P. 81-87.

35. Britt K. L., Findlay J. K. Estrogen actions in the ovary revisited // J Endocrinol 2002. - Vol. 175. - №2. - P. 269-276.

36. Brodin T., Hadziosmanovic N., Berglund L., Olovsson M., Holte J. Comparing four ovarian reserve markers--associations with ovarian response and live births after assisted reproduction // Acta Obstet Gynecol Scand 2015. - Vol. 94. - №10. - P. 10561063.

37. Broekmans F. J., Visser J. A., Laven J. S., Broer S. L., Themmen A. P., Fauser B. C. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction // Trends Endocrinol Metab 2008. -Vol. 19. - №9. - P. 340-347.

38. Broekmans F. J., de Ziegler D., Howles C. M., Gougeon A., Trew G., Olivennes F. The antral follicle count: practical recommendations for better standardization // Fertil Steril 2010. - Vol. 94. - №3. - P. 1044-1051.

39. Broer S. L., Dolleman M., Opmeer B. C., Fauser B. C., Mol B. W., Broekmans F. J. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis // Hum Reprod Update 2011. - Vol. 17. - №1. - P. 4654.

40. Budev M. M., Arroliga A. C., Falcone T. Ovarian hyperstimulation syndrome // Crit Care Med 2005. - Vol. 33. - №10 Suppl. - P. S301-306.

41. Carizza C., Abdelmassih V., Abdelmassih S., Ravizzini P., Salgueiro L., Salgueiro P. T., Jine L. T., Nagy P., Abdelmassih R. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study // Reprod Biomed Online 2008. - Vol. 17. - №6. - P. 751-755.

42. Cerrillo M., Pacheco A., Rodriguez S., Gomez R., Delgado F., Pellicer A., Garcia-Velasco J. A. Effect of GnRH agonist and hCG treatment on VEGF, angiopoietin-2, and VE-cadherin: trying to explain the link to ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil Steril 2011. - Vol. 95. - №8. - P. 2517-2519.

43. Choi Y. S., Kim S. H., Ku S. Y., Jee B. C., Suh C. S., Choi Y. M., Kim J. G., Moon S. Y. Efficacy of ER-alpha polymorphisms and the intrafollicular IGF system for predicting pregnancy in IVF-ET patients // Gynecol Obstet Invest 2009. - Vol. 67. - №2. - P. 73-80.

44. Cooper T. G., Noonan E., von Eckardstein S., Auger J., Baker H. W., Behre H. M., Haugen T. B., Kruger T., Wang C., Mbizvo M. T., Vogelsong K. M. World Health Organization reference values for human semen characteristics // Hum Reprod Update 2010. - Vol. 16. - №3. - P. 231-245.

45. Courbiere B., Oborski V., Braunstein D., Desparoir A., Noizet A., Gamerre M. Obstetric outcome of women with in vitro fertilization pregnancies hospitalized for ovarian hyperstimulation syndrome: a case-control study // Fertil Steril 2011. - Vol. 95.

- №5. - P. 1629-1632.

46. Coviello A. D., Haring R., Wellons M., Vaidya D., Lehtimaki T., Keildson S., et. a. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation // PLoS Genet 2012.

- Vol. 8. - №7. - P. e1002805.

47. Daelemans C., Smits G., de Maertelaer V., Costagliola S., Englert Y., Vassart G., Delbaere A. Prediction of severity of symptoms in iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome by follicle-stimulating hormone receptor Ser680Asn polymorphism // J Clin Endocrinol Metab 2004. - Vol. 89. - №12. - P. 6310-6315.

48. Danninger B., Brunner M., Obruca A., Feichtinger W. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome by ultrasound volumetric assessment [corrected] of baseline ovarian volume prior to stimulation // Hum Reprod 1996. - Vol. 11. - №8. - P. 15971599.

49. De Leener A., Montanelli L., Van Durme J., Chae H., Smits G., Vassart G., Costagliola S. Presence and absence of follicle-stimulating hormone receptor mutations provide some insights into spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome physiopathology // J Clin Endocrinol Metab 2006. - Vol. 91. - №2. - P. 555-562.

50. De Leener A., Caltabiano G., Erkan S., Idil M., Vassart G., Pardo L., Costagliola S. Identification of the first germline mutation in the extracellular domain of the follitropin receptor responsible for spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // Hum Mutat 2008. - Vol. 29. - №1. - P. 91-98.

51. de Mattos C. S., Trevisan C. M., Peluso C., Adami F., Cordts E. B., Christofolini D. M., Barbosa C. P., Bianco B. ESR1 and ESR2 gene polymorphisms are associated with human reproduction outcomes in Brazilian women // J Ovarian Res 2014. - Vol. 7. - P. 114.

52. Delbaere A., Smits G., Olatunbosun O., Pierson R., Vassart G., Costagliola S. New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatrogenic syndrome? // Hum Reprod 2004. -Vol. 19. - №3. - P. 486-489.

53. Delvigne A., Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review // Hum Reprod Update 2002. - Vol. 8. -№6. - P. 559-577.

54. Devroey P., Polyzos N. P., Blockeel C. An OHSS-Free Clinic by segmentation of IVF treatment // Hum Reprod 2011. - Vol. 26. - №10. - P. 2593-2597.

55. Dewailly D., Andersen C. Y., Balen A., Broekmans F., Dilaver N., Fanchin R., Et a. The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women // Hum Reprod Update 2014. - Vol. 20. - №3. - P. 370-385.

56. Dey A. K., Dubey A., Mittal K., Kale S. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome - understanding the dilemma // Gynecol Endocrinol 2015. - Vol. 31. - №8. -P. 587-589.

57. Dieterich M., Bolz M., Reimer T., Costagliola S., Gerber B. Two different entities of spontaneous ovarian hyperstimulation in a woman with FSH receptor mutation // Reprod Biomed Online 2010. - Vol. 20. - №6. - P. 751-758.

58. Edwards-Silva R. N., Han C. S., Hoang Y., Kao L. C. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a naturally conceived pregnancy with uncontrolled hypothyroidism // Obstet Gynecol 2008. - Vol. 111. - №2 Pt 2. - P. 498-501.

59. Enskog A., Henriksson M., Unander M., Nilsson L., Brannstrom M. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization // Fertil Steril 1999. - Vol. 71. - №5. - P. 808-814.

60. Evbuomwan I. O., Davison J. M., Murdoch A. P. Coexistent hemoconcentration and hypoosmolality during superovulation and in severe ovarian hyperstimulation syndrome: a volume homeostasis paradox // Fertil Steril 2000. - Vol. 74. - №1. - P. 6772.

61. Fatemi H. M., Popovic-Todorovic B., Humaidan P., Kol S., Banker M., Devroey P., Garcia-Velasco J. A. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist trigger and "freeze-all" approach in GnRH antagonist protocol // Fertil Steril 2014. - Vol. 101. - №4. - P. 1008-1011.

62. Fatemi H. M., Garcia-Velasco J. Avoiding ovarian hyperstimulation syndrome with the use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger // Fertil Steril 2015. - Vol. 103. - №4. - P. 870-873.

63. Fiedler K., Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment // Reprod Biol Endocrinol 2012. - Vol. 10. - P. 32.

64. Freour T., Mirallie S., Bach-Ngohou K., Denis M., Barriere P., Masson D. Measurement of serum anti-Mullerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART) // Clin Chim Acta 2007. - Vol. 375. - №1-2. - P. 162-164.

65. Gabriel S. B., Schaffner S. F., Nguyen H., Moore J. M., Roy J., Blumenstiel B., Al. e. The structure of haplotype blocks in the human genome // Science 2002. - Vol. 296. -№5576. - P. 2225-2229.

66. Garcia-Velasco J. A., Pellicer A. New concepts in the understanding of the ovarian hyperstimulation syndrome // Curr Opin Obstet Gynecol 2003. - Vol. 15. - №3. - P. 251-256.

67. Garcia-Velasco J. A. How to avoid ovarian hyperstimulation syndrome: a new indication for dopamine agonists // Reprod Biomed Online 2009. - Vol. 18 Suppl 2. - P. 71-75.

68. Georgiou I., Konstantelli M., Syrrou M., Messinis I. E., Lolis D. E. Oestrogen receptor gene polymorphisms and ovarian stimulation for in-vitro fertilization // Hum Reprod 1997. - Vol. 12. - №7. - P. 1430-1433.

69. Gerasimova T., Thanasoula M. N., Zattas D., Seli E., Sakkas D., Lalioti M. D. Identification and in vitro characterization of follicle stimulating hormone (FSH) receptor variants associated with abnormal ovarian response to FSH // J Clin Endocrinol Metab 2010. - Vol. 95. - №2. - P. 529-536.

70. Gnoth C., Schuring A. N., Friol K., Tigges J., Mallmann P., Godehardt E. Relevance of anti-Mullerian hormone measurement in a routine IVF program // Hum Reprod 2008. - Vol. 23. - №6. - P. 1359-1365.

71. Gomez R., Gonzalez-Izquierdo M., Zimmermann R. C., Novella-Maestre E., Alonso-Muriel I., Sanchez-Criado J., al. e. Low-dose dopamine agonist administration blocks vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated vascular hyperpermeability without altering VEGF receptor 2-dependent luteal angiogenesis in a rat ovarian hyperstimulation model // Endocrinology 2006. - Vol. 147. - №11. - P. 5400-5411.

72. Gomez R., Soares S. R., Busso C., Garcia-Velasco J. A., Simon C., Pellicer A. Physiology and pathology of ovarian hyperstimulation syndrome // Semin Reprod Med 2010. - Vol. 28. - №6. - P. 448-457.

73. Griesinger G., Schultz L., Bauer T., Broessner A., Frambach T., Kissler S. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final oocyte maturation in a gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in combination with a "freeze-all" strategy: a prospective multicentric study // Fertil Steril 2011. - Vol. 95. - №6. - P. 2029-2033, 2033 e2021.

74. Griesinger G., Verweij P. J., Gates D., Devroey P., Gordon K., Stegmann B. J., Tarlatzis B. C. Prediction of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Patients Treated with Corifollitropin alfa or rFSH in a GnRH Antagonist Protocol // PLoS One 2016. -Vol. 11. - №3. - P. e0149615.

75. Gromoll J., Lahrmann L., Godmann M., Muller T., Michel C., Stamm S., Simoni M. Genomic checkpoints for exon 10 usage in the luteinizing hormone receptor type 1 and type 2 // Mol Endocrinol 2007. - Vol. 21. - №8. - P. 1984-1996.

76. Gueripel X., Brun V., Gougeon A. Oocyte bone morphogenetic protein 15, but not growth differentiation factor 9, is increased during gonadotropin-induced follicular development in the immature mouse and is associated with cumulus oophorus expansion // Biol Reprod 2006. - Vol. 75. - №6. - P. 836-843.

77. Gurbuz A. S., Gode F., Ozcimen N., Isik A. Z. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: a report of three cases // Reprod Biomed Online 2014. - Vol. 29. - №5. - P. 541-544.

78. Guvenal F., Guvenal T., Timuroglu Y., Timuroglu T., Cetin M. Spontaneous ovarian hyperstimulation-like reaction caused by primary hypothyroidism // Acta Obstet Gynecol Scand 2006. - Vol. 85. - №1. - P. 124-125.

79. Haas J., Yinon Y., Meridor K., Orvieto R. Pregnancy outcome in severe OHSS patients following ascitic/plerural fluid drainage // J Ovarian Res 2014. - Vol. 7. - P. 56.

80. Hanevik H. I., Hilmarsen H. T., Skjelbred C. F., Tanbo T., Kahn J. A. A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high response to ovarian stimulation // Reprod Biomed Online 2011. - Vol. 23. - №1. - P. 97-104.

81. Hanevik H. I., Hilmarsen H. T., Skjelbred C. F., Tanbo T., Kahn J. A. Increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome following controlled ovarian hyperstimulation in patients with vascular endothelial growth factor +405 cc genotype // Gynecol Endocrinol 2012. - Vol. 28. - №11. - P. 845-849.

82. Herr D., Bekes I., Wulff C. Local Renin-Angiotensin system in the reproductive system // Front Endocrinol (Lausanne) 2013. - Vol. 4. - P. 150.

83. Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou E. G. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician // Fertil Steril 2010. - Vol. 94. -№2. - P. 389-400.

84. Humaidan P., Nelson S. M., Devroey P., Coddington C. C., Schwartz L. B., Gordon K., Frattarelli J. L., Tarlatzis B. C., Fatemi H. M., Lutjen P., Stegmann B. J. Ovarian hyperstimulation syndrome: review and new classification criteria for reporting in clinical trials // Hum Reprod 2016. - Vol. 31. - №9. - P. 1997-2004.

85. Iliodromiti S., Blockeel C., Tremellen K. P., Fleming R., Tournaye H., Humaidan P., Nelson S. M. Consistent high clinical pregnancy rates and low ovarian hyperstimulation syndrome rates in high-risk patients after GnRH agonist triggering and modified luteal support: a retrospective multicentre study // Hum Reprod 2013. - Vol. 28. - №9. - P. 2529-2536.

86. Jayaprakasan K., Chan Y., Islam R., Haoula Z., Hopkisson J., Coomarasamy A., Raine-Fenning N. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective cohort of 1,012 women // Fertil Steril 2012. - Vol. 98.

- №3. - P. 657-663.

87. Jin P. Y., Lu Y. C., Li L., Han Q. F. Co action of CFTR and AQP1 increases permeability of peritoneal epithelial cells on estrogen-induced ovarian hyper stimulation syndrome // BMC Cell Biol 2012. - Vol. 13. - P. 23.

88. Kashyap S., Parker K., Cedars M. I., Rosenwaks Z. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies: reducing the human chorionic gonadotropin trigger dose // Semin Reprod Med 2010. - Vol. 28. - №6. - P. 475-485.

89. Kasum M. New insights in mechanisms for development of ovarian hyperstimulation syndrome // Coll Antropol 2010. - Vol. 34. - №3. - P. 1139-1143.

90. Kevenaar M. E., Themmen A. P., Laven J. S., Sonntag B., Fong S. L., Uitterlinden A. G., de Jong F. H., Pols H. A., Simoni M., Visser J. A. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women // Hum Reprod 2007. - Vol. 22. - №6.

- P. 1547-1554.

91. Kim M. K., Won H. J., Shim S. H., Cha D. H., Yoon T. K. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome following a thawed embryo transfer cycle // Clin Exp Reprod Med 2014. - Vol. 41. - №3. - P. 140-145.

92. Klemetti R., Sevon T., Gissler M., Hemminki E. Complications of IVF and ovulation induction // Hum Reprod 2005. - Vol. 20. - №12. - P. 3293-3300.

93. Kligman I., Rosenwaks Z. Differentiating clinical profiles: predicting good responders, poor responders, and hyperresponders // Fertil Steril 2001. - Vol. 76. - №6. -P. 1185-1190.

94. Knauff E. A., Eijkemans M. J., Lambalk C. B., ten Kate-Booij M. J., Hoek A., Beerendonk C. C., al e. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure // J Clin Endocrinol Metab 2009. - Vol. 94. - №3. -P. 786-792.

95. Kol S., Humaidan P. GnRH agonist triggering: recent developments // Reprod Biomed Online 2013. - Vol. 26. - №3. - P. 226-230.

96. Kwee J., Elting M. E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C. B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization // Reprod Biol Endocrinol 2007. - Vol. 5. - P. 9.

97. La Marca A., Giulini S., Tirelli A., Bertucci E., Marsella T., Xella S., Volpe A. Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology // Hum Reprod 2007. -Vol. 22. - №3. - P. 766-771.

98. Lee K. H., Kim S. H., Jee B. C., Kim Y. J., Suh C. S., Kim K. C., Lee W. D. Comparison of clinical characteristics between early and late patterns in hospitalized patients with ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil Steril 2010. - Vol. 93. - №7. -P. 2274-2280.

99. Lee T. H., Liu C. H., Huang C. C., Wu Y. L., Shih Y. T., Ho H. N., Yang Y. S., Lee M. S. Serum anti-Mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles // Hum Reprod 2008. - Vol. 23. - №1. - P. 160-167.

100. Li H. W., Ng E. H., Wong B. P., Anderson R. A., Ho P. C., Yeung W. S. Correlation between three assay systems for anti-Mullerian hormone (AMH) determination // J Assist Reprod Genet 2012. - Vol. 29. - №12. - P. 1443-1446.

101. Li H. W., Lee V. C., Lau E. Y., Yeung W. S., Ho P. C., Ng E. H. Cumulative livebirth rate in women with polycystic ovary syndrome or isolated polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilisation treatment // J Assist Reprod Genet 2014. - Vol. 31. -№2. - P. 205-211.

102. Liao W. X., Goh H. H., Roy A. C. Functional characterization of a natural variant of luteinizing hormone // Hum Genet 2002. - Vol. 111. - №2. - P. 219-224.

103. Ling L. P., Phoon J. W., Lau M. S., Chan J. K., Viardot-Foucault V., Tan T. Y., Nadarajah S., Tan H. H. GnRH agonist trigger and ovarian hyperstimulation syndrome: relook at 'freeze-all strategy' // Reprod Biomed Online 2014. - Vol. 29. - №3. - P. 392394.

104. Lledo B., Ortiz J. A., Llacer J., Bernabeu R. Pharmacogenetics of ovarian response // Pharmacogenomics 2014. - Vol. 15. - №6. - P. 885-893.

105. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn 2001. - Vol. 1. - №1. - P. 92-101.

106. Lyons C. A., Wheeler C. A., Frishman G. N., Hackett R. J., Seifer D. B., Haning R. V., Jr. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors // Hum Reprod 1994. - Vol. 9. - №5. - P. 792799.

107. Madill J. J., Mullen N. B., Harrison B. P. Ovarian hyperstimulation syndrome: a potentially fatal complication of early pregnancy // J Emerg Med 2008. - Vol. 35. - №3. - P. 283-286.

108. Mahajan N., Gupta S., Sharma S., Rani K., Naidu P., Arora P. R. Early onset ovarian hyperstimulation syndrome despite use of segmentation approach and ovarian hyperstimulation syndrome prophylaxis // J Hum Reprod Sci 2015. - Vol. 8. - №4. - P. 234-238.

109. Maheshwari A., Stofberg L., Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology--a systematic review // Hum Reprod Update 2007. -Vol. 13. - №5. - P. 433-444.

110. Maheshwari A., Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the transfer of frozen thawed versus fresh embryos generated through in vitro fertilization treatment: a systematic review and meta-analysis // Fertil Steril 2012. - Vol. 98. - №2. - P. 368-377 e361-369.

111. Manno M., Tomei F. Renin-angiotensin system activation during severe OHSS: cause or effect? // Fertil Steril 2008. - Vol. 89. - №2. - P. 488.

112. Marzal A., Holzer H., Tulandi T. Future developments to minimize ART risks // Semin Reprod Med 2012. - Vol. 30. - №2. - P. 152-160.

113. Mathur R. S., Jenkins J. M. Is ovarian hyperstimulation syndrome associated with a poor obstetric outcome? // BJOG 2000. - Vol. 107. - №8. - P. 943-946.

114. Mathur R. S., Akande A. V., Keay S. D., Hunt L. P., Jenkins J. M. Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil Steril 2000. - Vol. 73. - №5. - P. 901-907.

115. Montanelli L., Van Durme J. J., Smits G., Bonomi M., Rodien P., Devor E. J., Moffat-Wilson K., Pardo L., Vassart G., Costagliola S. Modulation of ligand selectivity associated with activation of the transmembrane region of the human follitropin receptor // Mol Endocrinol 2004. - Vol. 18. - №8. - P. 2061-2073.

116. Montanelli L., Delbaere A., Di Carlo C., Nappi C., Smits G., Vassart G., Costagliola S. A mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // J Clin Endocrinol Metab 2004. - Vol. 89. - №4. - P. 1255-1258.

117. Moos J., Rezabek K., Filova V., Moosova M., Pavelkova J., Peknicova J. Comparison of follicular fluid and serum levels of Inhibin A and Inhibin B with calculated indices used as predictive markers of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in IVF patients // Reprod Biol Endocrinol 2009. - Vol. 7. - P. 86.

118. Moron F. J., de Castro F., Royo J. L., Montoro L., Mira E., Saez M. E., Real L. M., Gonzalez A., Manes S., Ruiz A. Bone morphogenetic protein 15 (BMP15) alleles predict over-response to recombinant follicle stimulation hormone and iatrogenic

ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) // Pharmacogenet Genomics 2006. - Vol. 16. - №7. - P. 485-495.

119. Morris R. S., Wong I. L., Paulson R. J. Angiotensin converting enzyme inhibition of the gonadotropin-stimulated rabbit: effect on estradiol production // J Assist Reprod Genet 1995. - Vol. 12. - №5. - P. 326-329.

120. Morris R. S., Paulson R. J. Increased angiotensin-converting enzyme activity in a patient with severe ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil Steril 1999. - Vol. 71. -№3. - P. 562-563.

121. Mutsatsa S., Currid T. J. Pharmacogenetics: a reality or misplaced optimism? // J Psychiatr Ment Health Nurs 2013. - Vol. 20. - №4. - P. 314-320.

122. Muttukrishna S., McGarrigle H., Wakim R., Khadum I., Ranieri D. M., Serhal P. Antral follicle count, anti-mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted reproductive technology? // BJOG 2005. - Vol. 112. - №10. - P. 1384-1390.

123. Nardo L. G., Gelbaya T. A., Wilkinson H., Roberts S. A., Yates A., Pemberton P., Laing I. Circulating basal anti-Mullerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization // Fertil Steril 2009. - Vol. 92. - №5. - P. 1586-1593.

124. Naredi N., Talwar P., Sandeep K. VEGF antagonist for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: Current status // Med J Armed Forces India 2014. - Vol. 70. - №1. - P. 58-63.

125. Nastri C. O., Ferriani R. A., Rocha I. A., Martins W. P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention // J Assist Reprod Genet 2010. - Vol. 27. -№2-3. - P. 121-128.

126. Nastri C. O., Teixeira D. M., Moroni R. M., Leitao V. M., Martins W. P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology, staging, prediction and prevention // Ultrasound Obstet Gynecol 2015. - Vol. 45. - №4. - P. 377-393.

127. Nelson S. M., Klein B. M., Arce J. C. Comparison of antimullerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian

stimulation in good-prognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials // Fertil Steril 2015. - Vol. 103. - №4. - P. 923-930 e921.

128. Nordhoff V., Gromoll J., Simoni M. Constitutively active mutations of G proteincoupled receptors: the case of the human luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone receptors // Arch Med Res 1999. - Vol. 30. - №6. - P. 501-509.

129. Nouri K., Haslinger P., Szabo L., Sator M., Schreiber M., Schneeberger C., Pietrowski D. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)-a retrospective case-control study // J Ovarian Res 2014. - Vol. 7. - P. 54.

130. Nouri K., Tempfer C. B., Lenart C., Windischbauer L., Walch K., Promberger R., Ott J. Predictive factors for recovery time in patients suffering from severe OHSS // Reprod Biol Endocrinol 2014. - Vol. 12. - P. 59.

131. O'Brien T. J., Kalmin M. M., Harralson A. F., Clark A. M., Gindoff I., Simmens S. J., Frankfurter D., Gindoff P. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation // Reprod Biol Endocrinol 2013. - Vol. 11. - P. 71.

132. Osaikhuwuomwan J. A., Osemwenkha A. P. Ovarian hyperstimulation syndrome in a spontaneous pregnancy: A potential for missed-diagnosis // Niger Med J 2016. -Vol. 57. - №1. - P. 74-76.

133. Papanikolaou E. G., Tournaye H., Verpoest W., Camus M., Vernaeve V., Van Steirteghem A., Devroey P. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile // Hum Reprod 2005. - Vol. 20. - №3. - P. 636-641.

134. Papanikolaou E. G., Pozzobon C., Kolibianakis E. M., Camus M., Tournaye H., Fatemi H. M., Van Steirteghem A., Devroey P. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles // Fertil Steril 2006. - Vol. 85. - №1. - P. 112-120.

135. Papanikolaou E. G., Humaidan P., Polyzos N. P., Tarlatzis B. Identification of the high-risk patient for ovarian hyperstimulation syndrome // Semin Reprod Med 2010. -Vol. 28. - №6. - P. 458-462.

136. Park J. E., Chen H. H., Winer J., Houck K. A., Ferrara N. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR // J Biol Chem 1994. - Vol. 269. -№41. - P. 25646-25654.

137. Paskulin D. D., Cunha-Filho J. S., Paskulin L. D., Souza C. A., Ashton-Prolla P. ESR1 rs9340799 is associated with endometriosis-related infertility and in vitro fertilization failure // Dis Markers 2013. - Vol. 35. - №6. - P. 907-913.

138. Pau E., Alonso-Muriel I., Gomez R., Novella E., Ruiz A., Garcia-Velasco J. A., Simon C., Pellicer A. Plasma levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 may determine the onset of early and late ovarian hyperstimulation syndrome // Hum Reprod 2006. - Vol. 21. - №6. - P. 1453-1460.

139. Pelletier G., El-Alfy M. Immunocytochemical localization of estrogen receptors alpha and beta in the human reproductive organs // J Clin Endocrinol Metab 2000. -Vol. 85. - №12. - P. 4835-4840.

140. Peluso C., Fonseca F. L., Gastaldo G. G., Christofolini D. M., Cordts E. B., Barbosa C. P., Bianco B. AMH and AMHR2 polymorphisms and AMH serum level can predict assisted reproduction outcomes: a cross-sectional study // Cell Physiol Biochem 2015. - Vol. 35. - №4. - P. 1401-1412.

141. Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H. M., Gassner C., Nieschlag E., Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype // J Clin Endocrinol Metab 2000. - Vol. 85. - №9. - P. 33653369.

142. Phillips H. S., Hains J., Leung D. W., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is expressed in rat corpus luteum // Endocrinology 1990. - Vol. 127. - №2. - P. 965-967.

143. Polyzos N. P., Tournaye H., Guzman L., Camus M., Nelson S. M. Predictors of ovarian response in women treated with corifollitropin alfa for in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection // Fertil Steril 2013. - Vol. 100. - №2. - P. 430-437.

144. Raziel A., Schachter M., Friedler S., Ron-El R. Outcome of IVF pregnancies following severe OHSS // Reprod Biomed Online 2009. - Vol. 19. - №1. - P. 61-65.

145. Rodewald M., Herr D., Duncan W. C., Fraser H. M., Hack G., Konrad R., Gagsteiger F., Kreienberg R., Wulff C. Molecular mechanisms of ovarian hyperstimulation syndrome: paracrine reduction of endothelial claudin 5 by hCG in vitro is associated with increased endothelial permeability // Hum Reprod 2009. - Vol. 24. - №5. - P. 1191-1199.

146. Roque M. Freeze-all policy: is it time for that? // J Assist Reprod Genet 2015. -Vol. 32. - №2. - P. 171-176.

147. Sandrim V. C., Palei A. C., Cavalli R. C., Araujo F. M., Ramos E. S., Duarte G., Tanus-Santos J. E. Vascular endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with preeclampsia but not with gestational hypertension // Mol Hum Reprod 2009. - Vol. 15. - №2. - P. 115-120.

148. Santos-Ribeiro S., Polyzos N. P., Stouffs K., De Vos M., Seneca S., Tournaye H., Blockeel C. Ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and "freeze-all": in-depth analysis of genetic predisposition // J Assist Reprod Genet 2015. - Vol. 32. - №7. - P. 1063-1068.

149. Schwentner L., Wockel A., Herr D., Wulff C. Is there a role of the local tissue RAS in the regulation of physiologic and pathophysiologic conditions in the reproductive tract? // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011. - Vol. 12. - №4. - P. 385-393.

150. Senger D. R., Connolly D. T., Van de Water L., Feder J., Dvorak H. F. Purification and NH2-terminal amino acid sequence of guinea pig tumor-secreted vascular permeability factor // Cancer Res 1990. - Vol. 50. - №6. - P. 1774-1778.

151. Seyhan A., Ata B., Polat M., Son W. Y., Yarali H., Dahan M. H. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome following GnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG // Hum Reprod 2013. - Vol. 28. - №9. - P. 2522-2528.

152. Shapiro B. S., Daneshmand S. T., Garner F. C., Aguirre M., Ross R., Morris S. Effects of the ovulatory serum concentration of human chorionic gonadotropin on the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome and success rates for in vitro fertilization // Fertil Steril 2005. - Vol. 84. - №1. - P. 93-98.

153. Simoni M., Tempfer C. B., Destenaves B., Fauser B. C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response // Hum Reprod Update 2008. - Vol. 14. - №5. - P. 459-484.

154. Smith V., Osianlis T., Vollenhoven B. Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome: A Review // Obstet Gynecol Int 2015. - Vol. 2015. - P. 514159.

155. Smits G., Olatunbosun O., Delbaere A., Pierson R., Vassart G., Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the follicle-stimulating hormone receptor // N Engl J Med 2003. - Vol. 349. - №8. - P. 760-766.

156. Soares S. R. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists // Fertil Steril 2012. -Vol. 97. - №3. - P. 517-522.

157. Steward R. G., Lan L., Shah A. A., Yeh J. S., Price T. M., Goldfarb J. M., Muasher S. J. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles // Fertil Steril 2014. - Vol. 101.

- №4. - P. 967-973.

158. Sundarrajan C., Liao W., Roy A. C., Ng S. C. Association of oestrogen receptor gene polymorphisms with outcome of ovarian stimulation in patients undergoing IVF // Mol Hum Reprod 1999. - Vol. 5. - №9. - P. 797-802.

159. Taher B. M., Ghariabeh R. A., Jarrah N. S., Hadidy A. M., Radaideh A. M., Ajlouni K. M. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome caused by hypothyroidism in an adult // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004. - Vol. 112. - №1.

- P. 107-109.

160. Tang H., Hunter T., Hu Y., Zhai S. D., Sheng X., Hart R. J. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome // Cochrane Database Syst Rev 2012. -№2. - P. CD008605.

161. Ulcova-Gallova Z., Babcova K., Micanova Z., Bibkova K., Rumpik D. Hyperstimulation syndrome: the levels of inhibin A and B in sera and follicular fluids // Gynecol Endocrinol 2014. - Vol. 30. - №4. - P. 298-301.

162. Uma R., Forsyth S. J., Struthers A. D., Fraser C. G., Godfrey V., Murphy D. J. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in early-onset and late-onset pre-eclampsia // J Matern Fetal Neonatal Med 2010. - Vol. 23. - №8. - P. 874-879.

163. Vasseur C., Rodien P., Beau I., Desroches A., Gerard C., de Poncheville L., Chaplot S., Savagner F., Croue A., Mathieu E., Lahlou N., Descamps P., Misrahi M. A chorionic gonadotropin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // N Engl J Med 2003. - Vol. 349. - №8. - P. 753-759.

164. Vasseur C., Rodien P., Beau I., Desroches A., Gerard C., de Poncheville L. A chorionic gonadotropin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // N Engl J Med 2003. - Vol. 349. - №8. - P. 753-759.

165. Vloeberghs V., Peeraer K., Pexsters A., D'Hooghe T. Ovarian hyperstimulation syndrome and complications of ART // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009. -Vol. 23. - №5. - P. 691-709.

166. Wang J., Pang G. S., Chong S. S., Lee C. G. SNP web resources and their potential applications in personalized medicine // Curr Drug Metab 2012. - Vol. 13. - №7. - P. 978-990.

167. Wang L., Li H., Ai J., Zhang H., Zhao Y. Possible involvement of single nucleotide polymorphisms in anti-Mullerian hormone signaling pathway in the pathogenesis of early OHSS in Han Chinese women // Int J Clin Exp Pathol 2015. -Vol. 8. - №8. - P. 9552-9559.

168. Wang T. H., Horng S. G., Chang C. L., Wu H. M., Tsai Y. J., Wang H. S., Soong Y. K. Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor // J Clin Endocrinol Metab 2002. - Vol. 87. - №7. - P. 3300-3308.

169. Zhai R., Gong M. N., Zhou W., Thompson T. B., Kraft P., Su L., Christiani D. C. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene are associated with higher mortality and lower VEGF plasma levels in patients with ARDS // Thorax 2007. - Vol. 62. - №8. - P. 718-722.