ВЛИЯНИЕ ЗАМЕНЫ ТРИГГЕРА ОВУЛЯЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мартазанова Белла Арсамаковна

• Мартазанова Белла Арсамаковна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мартазанова Белла Арсамаковна

ВВЕДЕНИЕ.............................................................. 4

Глава 1. Влияние замены триггера овуляции на эффективность лечения бесплодия у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы)................................................................ 12

1.1 Синдром гиперстимуляции яичников 12

1.2 Агонист гонадотропин-рилизинг гормона как триггер овуляции............................................... 15

1.3 Современные представления об этологии СГЯ и месте в ней ангиогенных факторов......................... 36

1.4 Особенности гормонального профиля после введения агониста ГнРГ для финального дозревания ооцитов............................................................ 41

1.5 Современные подходы к прогнозированию результатов ВРТ у пациенток с высоким риском развития СГЯ..................................................... 48

1.6 Современные тенденции в проблеме замены триггера овуляции........................................................... 53

Глава 2. Материалы и методы исследования....................... 57

2.1 Материалы исследования................................ 57

2.2 Методы исследования.................................... 60

2.3 Программа ЭКО............................................ 67

2.4 Статистический анализ полученных данных........ 72

Глава 3. Результаты собственных исследований................... 74

3.1 Клинико-лабораторная характеристика

следуемых женщин............................................................................................74

3.2 Эмбриологические исходы программ ЭКО....................83

3.3 Оценка частоты развития СГЯ в исследуемых

группах........................................................................................................................84

3.4. Оценка исходов программы ЭКО у женщин с

высоким риском развития СГЯ..........................................................88

3.5 Характеристика уровней ангиогенных

факторов и ИЛ-8................................................................................................88

3.6 Характеристика гормонального профиля

исследуемых групп..........................................................................................92

3.7. Сравнительная характеристика лабораторных

ализов пациенток разных групп............................................................98

3.8 Результаты проведенных ROC анализа и бинарной

логистической регрессии..........................................................................101

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов..................................109

ВЫВОДЫ....................................................................................................................................123

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................127

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................128

ПРИЛОЖЕНИЕ....................................................................................................................149

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЛИЯНИЕ ЗАМЕНЫ ТРИГГЕРА ОВУЛЯЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ»

Актуальность проблемы

Широкое внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий обуславливает неизбежность возникновения такого грозного ятрогенного состояния, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). В основе клинических проявлений СГЯ лежит резкое повышение сосудистой проницаемости, приводящее к массивному выходу жидкости в «третье пространство». В особенно тяжелых случаях СГЯ сопровождается тромбоэмболиями магистральных сосудов, острой почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, острым респираторным дистресс-синдромом взрослых, что может стать причиной летального исхода [2]. Смертность от осложнений, провоцируемых СГЯ, составляет 3 случая на 100 тыс. стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома [76].

По данным разных авторов частота развития СГЯ при введении хорионического гонадотропина человека (ЧХГ) в качестве триггера овуляции в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) у пациенток с высоким риском развития СГЯ колеблется от 3 -26% [13,17, 28, 29, 62, 127 , 149, 157], в длинном протоколе доходит до 31% [144].

С учетом начала клинических проявлений выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза рассматриваются как два различных состояния. Ранний СГЯ возникает в первые 9 дней после введения триггера овуляции [4,37]. Диагноз позднего СГЯ принято подтверждать при развитии данного синдрома на сроках более

9 дней после введения триггера овуляции как следствие подъема уровня эндогенного ЧХГ в плазме крови [4,37].

Несмотря на большой клинический опыт патофизиология СГЯ еще недостаточно изучена, однако, наиболее вероятным патогенетическим фактором является избыточная секреция яичниками вазоактивных цитокинов в ответ на стимуляцию суперовуляции, таких как сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли, интерлейкины1а, 1р, 6, 8 и другие [132]. Основная роль в развитии клинических проявлений СГЯ принадлежит СЭФР-А [105]. У человека при введении препаратов хорионического гонадотропина человека (ЧХГ) наблюдается усиление экспрессии СЭФР в лютеинизированных клетках гранулезы [78, 135]. Активация рецепторов СЭФР 2 типа (СЭФР-Р2) инициирует пролиферацию клеток, синтез протеаз, разрыв базальной мембраны кровеносных сосудов и начало ангиогенеза [152,153]. СЭФР-А опосредует клиническую картину СГЯ через рецепторы 2 типа [142, 156]. ИЛ-8 представляет собой хемоаттрактант, активирующий выброс цитокинов нейтрофилами, а также является мощным ангиогенным агентом [78].

В настоящее время использование протоколов с антагонистами ГнРГ позволяет снизить риск СГЯ как за счет более щадящей стимуляции, так и за счет возможности использования в качестве триггера овуляции аГнРГ, взамен ЧХГ. Данный метод впервые введен Itskovitz с соавт. в 1988 г; механизм действия аГнРГ основан на конкурентном замещении рецептора ГнРГ с последующим выбросом ГнРГ и высвобождением гонадотропинов [139]. Однако индуцированная ЛГ- волна состоит из двух фаз и длится в общей сложности 24-36 часов, в то время как естественный цикл характеризуется тремя фазами и длится 48 ч. Также известно, что

период полураспада ЛГ составляет 20-40 мин, а период полураспада ЧХГ - более 24 часов. Таким образом, длительность воздействия гонадотропинов, выделяемых при введении аГнРГ меньше, по сравнению с естественным циклом, что приводит к регрессу желтого тела и снижению его функциональной активности [89]. Лютеолиз считается причиной низкой частоты наступления беременности и высокой частоты репродуктивных потерь [89].

В 2011 году Youssef с соавт. проанализировали частоту наступления беременности и развития СГЯ в 11 контролируемых рандомизируемых исследованиях (п=1055). Частота наступления беременности в циклах с использованием ЧХГ составила 30 % при частоте развития СГЯ 3%, а при введении аГнРГ - колебалась от 12 до 20% при частоте СГЯ 0%. При этом частота наступления беременности в циклах донор-реципиент не отличалась в группах с аГнРГ и с ЧХГ

[62]. В 2014 году эти же авторы включили в обзор 17 контролируемых рандомизируемых исследований (п=1847), 13 из которых изучали частоту наступления беременности в лечебном цикле при замене триггера овуляции. Результаты анализа были сходны с таковыми в предыдущем обзоре: применение агониста ГнРГ ассоциировано с более низкой частотой развития СГЯ по сравнению с ЧХГ в лечебном цикле (ОШ 0,15, 95% ДИ 0,05 - 0,47; 8 КРИ , п=989); с низкой частотой наступления клинической беременности (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,54 - 0,91; с низкой частотой живорождения (ОШ 0,47, 95% ДИ 0,31 - 0,70; 5 КРИ, п=532), 11 КРИ, п=1198) и высокой частотой прерывания беременности (ОШ 1,74, 95% ДИ 1,10 - 2,75; 11 КРИ, п=1198) по сравнению с ЧХГ

[63].

Таким образом, сделан вывод о том, что использование аГнРГ в качестве триггера овуляции снижает риск возникновения СГЯ, но также

снижает частоту наступления беременности по сравнению с таковой при введении ЧХГ.

Принимая во внимание вышеизложенное, мы определили цель настоящего исследования: оптимизация программ

экстракорпорального оплодотворения у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников путем замены триггера овуляции и моделирования лютеиновой фазы.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Оценить частоту и особенности развития СГЯ в протоколах с антагонистами ГнРГ при использовании различных вариантов триггера овуляции.

2. Изучить динамику концентраций ангиогенных факторов (сосудисто- эндотелиального фактора роста (СЭФР) и его рецепторов 1 и 2 типа) и интерлейкина-8 в протоколах с антагонистами ГнРГ при использовании различных вариантов триггера овуляции.

3. Исследовать параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза у изучаемых групп больных.

4. Изучить динамику концентраций половых стероидных гормонов в крови у женщин группы риска по развитию СГЯ при использовании различных схем поддержки лютеиновой фазы после замены триггера овуляции.

5. Провести сравнительную оценку частоты наступления беременности в протоколах с антагонистами ГнРГ при использовании различных схем поддержки лютеиновой фазы после замены триггера овуляции.

6. Разработать и обосновать использование замены триггера овуляции и ведение лютеиновой фазы цикла в протоколах с антагонистами ГнРГ у больных, угрожаемых по развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

Научная новизна

В работе представлена клинико-лабораторная характеристика женщин, представляющих группу риска по развитию СГЯ. Рассмотрены патогенетические механизмы профилактики развития СГЯ при замене триггера овуляции. Изучен гормональный профиль после введения аГнРГ и модификации лютеиновой фазы. Исходя из этого, предложена наиболее эффективная схема поддержки лютеиновой фазы после замены триггера овуляции. Выявлены предикторы развития СГЯ, в числе которых количество фолликулов в день введения триггера овуляции, концентрация СЭФР-А и уровень эстрадиола.

Показано отсутствие негативного влияния аГнРГ как триггера овуляции на эмбриологический этап программы ЭКО.

Доказана эффективность замены триггера овуляции для профилактики развития ранних форм средней/тяжелой степени СГЯ, а также уменьшения вероятности поздних форм СГЯ.

Практическая значимость

Определена эффективность и безопасность использования замены триггера овуляции на аГнРГ в качестве медикаментозного средства для профилактики СГЯ, а также оптимизирован алгоритм ведения лютеиновой фазы индуцированного цикла в протоколах с антагонистами ГнРГ после замены триггера овуляции.

На основании полученных результатов разработан алгоритм профилактики СГЯ с помощью введения аГнРГ для финального созревания ооцитов.

Положения, выносимые на защиту

1. Замена триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг гормона в протоколах с антагонистами эффективно предупреждает развитие СГЯ, что выражается в отсутствии раннего СГЯ средней/тяжелой степени и снижении частоты позднего СГЯ в 1,5 раза по сравнению с использованием ЧХГ. Влияние замены триггера на патогенез развития СГЯ реализуется через уменьшение концентраций СЭФР^ и его рецептора 2 типа в сыворотке крови.

2. Замена триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг гормона не оказывает негативного влияния на параметры оо - и раннего эмбриогенеза. Модифицированная поддержка лютеиновой фазы, заключающаяся в дополнительной инъекции ЧХГ в день трансвагинальной пункции яичников и сочетанного применения препаратов прогестерона и эстрадиола, эффективно корригирует недостаточность желтого тела, что позволяет добиться эффективности программы ЭКО, сопоставимой с таковой при введении ЧХГ.

3. Оценка риска развития раннего СГЯ, позволяющая решить вопрос о замене триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг гормона, определяется пороговым числом фолликулов диаметром равным или более 11 мм. Дальнейшая оценка риска развития СГЯ определяется в день трансвагинальной пункции концентрацией СЭФР^ в сыворотке крови и на 3-и сутки после трансвагинальной пункции концентрацией эстрадиола в сыворотке крови, что позволяет прогнозировать риск развития позднего СГЯ и решать вопрос о целесообразности переноса эмбрионов в лечебном цикле.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в проведении систематизации литературных данных по теме диссертации, разработке индивидуальной анкеты для сбора анамнеза, изучении клинико-анамнестических данных и результатов обследования 258 пациенток, включенных в исследование. Автором лично осуществлялось обследование и ведение супружеских пар на всех этапах лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Автор лично участвовал в получении экспериментальных данных, осуществлял их обработку и интерпретацию, а также подготовку публикаций по выполненной работе

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответстуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведеного исследования соответветствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 23-26 сентября 2014 г.), на цикле тематического усовершенствования «Вспомогательные репродуктивные технологии в лечении женского и мужского бесплодия» (Москва, 1-12 декабря 2014 г.), VII региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 25-27 июня 2014 г.).

Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 7 июля 2015 г. и заседании апробационной комиссии

ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 7 сентября 2015 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу 1-го гинекологического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 5 научных трудов, из которых 4 статьи - в рецензируемых научных журналах.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа изложена на 1 49 страницах, содержит 11 рисунков, 26 таблиц. Список литературы содержит 160 работ, в том числе 5 отечественных и 155 работ зарубежных авторов.

Глава 1. ВЛИЯНИЕ ЗАМЕНЫ ТРИГГЕРА ОВУЛЯЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА

ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (обзор литературы)

1.1 Синдром гиперстимуляции яичников

Широкое внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий обуславливает неизбежность возникновения такого грозного ятрогенного состояния, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) [2]. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - это потенциально жизнеугрожающее осложнение стимуляции суперовуляции, характеризующееся увеличением объема яичников, повышением сосудистой проницаемости и гемоконцентрацией [76] .

В основе клинических проявлений СГЯ лежит резкое повышение сосудистой проницаемости, приводящее к массивному выходу жидкости в «третье пространство». Активная экссудация плазмы крови обусловливает формирование полисерозитов (асцита, гидроторакса, гидроперикарда), провоцирует развитие гиповолемии, осложняющейся снижением артериального давления, нарушениями микроциркуляции и снижением почечной фильтрации, а также способствует нарастанию гемоконцентрации, повышающей риск тромбозов. В особенно тяжелых случаях проявления СГЯ сопровождаются тромбоэмболиями магистральных сосудов, острой почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, острым респираторным дистресс-синдромом взрослых, что может стать причиной летального исхода [4].

Частота развития СГЯ у пациенток с нормоэргическим ответом яичников в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) составляет 2-3% [81], в то время как у пациенток, составляющих группу риска по СГЯ, в протоколе с антГнРГ колеблется от 3 до 22% [13, 17, 27, 29, 62, 127,149, 157], в длинном протоколе доходит до 31% [144].

Смертность от осложнений, провоцируемых СГЯ, составляет 3 случая на 100 тыс. стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома [93]. Частота развития тяжелой формы СГЯ в протоколах с антГнРГ составляет 0,6-1,9% и 4,1% при использовании пролонгированной формы ФСГ [7,85].

По данным последнего конгресса Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology) частота развития СГЯ на 2015 год в Европе составила 0,18-1,40% [145].

С учетом начала клинических проявлений выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза рассматриваются как два различных состояния. Ранняя форма СГЯ возникает в первые 9 дней после введения триггера овуляции. Если эмбрион не имплантируется, то происходит спонтанное разрешение симптомов СГЯ к моменту начала очередной менструации. В случаях наступления беременности тяжесть СГЯ усугубляется и длится до 12 недель беременности. Ранняя форма СГЯ ассоциирована с введением экзогенного ЧХГ и ведет к возрастанию частоты самопроизвольных выкидышей [4,37].

Так, по наблюдению отдельных специалистов, репродуктивные потери у пациенток программ ЭКО с СГЯ средней и тяжелой степени (по классификации Schenker, 1995 г.) могут достигать 26,7% или даже

доходить до 67,4%, тогда как у женщин без СГЯ или с его легкой формой, они не превышают 10-15% [3].

Диагноз позднего СГЯ принято подтверждать при развитии данного синдрома на сроках более 9 дней после введения триггера овуляции как следствие подъема уровня эндогенного ЧХГ в плазме крови [3].

Единой классификации СГЯ на сегодняшний день не существует. Наиболее удобной мы считаем классификацию, изложенную в Федеральных Клинических Рекомендациях от 2013 года (таблица 1) [2].

Таблица 1

Классификация СГЯ

Тяжесть СГЯ Симптомы

СГЯ легкой степени Абдоминальный дискомфорт Боли в животе незначительной интенсивности Размер яичников, как правило, < 8 см*

СГЯ средней степен Боли в животе средней интенсивности Тошнота и/или рвота УЗ-признаки асцита Размер яичников, как правило, 8-12 см*

СГЯ тяжелой степен иКлинические признаки асцита (иногда - гидроторакс Олигурия Гемоконцентрация, гематокрит >45% Гипопротеинемия Размер яичников, как правило, >12 см*

СГЯ критической степени Напряженный асцит или массивный гидроторакс Гематокрит >55% Лейкоцитоз > 25 000/мл Олиго-анурия Тромбоэмболические осложнения РДСВ

Примечание. *размер яичников может не коррелировать со степенью тяжести СГЯ в циклах ВРТ в связи с проведением пункции фолликулов

1.2 Агонист гонадотропин-рилизинг гормона как триггер овуляции

Несмотря на большой клинический опыт, патофизиология СГЯ еще недостаточно изучена, однако, пусковым механизмом развития СГЯ является введение овуляторной дозы ЧХГ [37,151].

Введенный ЧХГ оказывает устойчивый лютеотропный эффект, который характеризуется образованием множества желтых тел и суперфизиологическими концентрациями эстрадиола и прогестерона, что, в свою очередь, провоцирует развитие СГЯ.

Использование в качестве триггера овуляции агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) взамен ЧХГ позволяет снизить риск развития этого грозного осложнения. На сегодняшний день причиной снижения риска СГЯ связывают с лютеолизом, обусловленным тем, что волна гонадотропинов, индуцированная введением аГнРГ, не способна поддержать функционирование желтых тел, т.к. ее продолжительность составляет около 24-36 часов [89].

В день ТВП концентрация ЛГ возвращается к своей базальной линии, в то время как концентрация ЧХГ достигает своего пика. Также важную роль играет период полураспада, который у ЛГ равен около 60 мин, в то время как у ЧХГ - более 24 часов, и уровень ЧХГ возвращается к базальной линии только через неделю после введения [33, 34, 41].

аГнРГ вводится, как и ЧХГ, при достижении тремя и более фолликулами размера в 17 мм в диаметре за 35 часов до трансвагинальной пункции яичников.

Рекомендуемые дозы аГнРГ и названия действующих веществ: бусерелин 0,5 мг подкожно, бусерелин 0,2 мг интраназально, трипторелин 0,2 мг или 0,1 мг подкожно, лейпрорелин (лейпролид ацетат) 1 мг подкожно [19, 30,41,107].

Впервые использовать аГнРГ для финального созревания ооцитов в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предложил Itskovitz с соавт. в 1988 году - за 10 лет до эры антагонистов ГнРГ. Выборка этого исследования составила 5 пациенток, у которых был зарегистрирован СГЯ в предыдущих попытках, а при замене триггера овуляции не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ (поддержка лютеиновой фазы осуществлялась препаратами эстрадиола и прогестерона) [138]. Этим же коллективом авторов в 1991 году произведена замена триггера овуляции у 14 пациенток с высоким риском развития СГЯ. При этом поддержку лютеиновой фазы проводили препаратами эстрадиола и прогестерона. В результате получено 4 беременности и не зарегистрировано случаев развития СГЯ [82].

Затем Segal с соавт. в 1992 году проанализировал клинические показатели у 179 пациенток, проходящих программу ЭКО. 84 пациенткам в день введения триггера овуляции вводили лейпролида ацетат 500 мкг, 95 пациенткам - ЧХГ в дозе 5 тыс. Ед. Проводилась стандартная поддержка лютеиновой фазы вагинальным прогестероном в дозе 100 мг/день. Частота наступления беременности в обеих группах была сопоставима и составила 20% в группе с аГнРг и 19% в группе с ЧХГ. В группе с аГнРГ концентрации эстрадиола и прогестерона на 2-й и 7-й день после переноса эмбрионов оказались статистически достоверно ниже [123].

Также об отсутствии развития СГЯ говорит исследование Lewit с соавт. (1996). В исследовании принимали участие 16 женщин, в анамнезе которых были случаи тяжелого СГЯ. При введении аГнРГ взамен ЧХГ не зарегистрировано ни одного случая СГЯ [25]. В 1991 году Imoedemhe с соавт. публикуют статью, в которой описывают 38 пациенток с уровнем эстрадиола более 4000 пг/мл, и также после

введения аГнРГ не зарегистрировано ни одного случая СГЯ [10]. Та же группа авторов расширила количество испытуемых до 708 женщин с диагностированным СПКЯ и средним уровнем эстрадиола 7817 пг/мл. аГнРГ был использован в качестве триггера овуляции в 682 случаях, зарегистрирован только 1 случай тяжелого СГЯ (0,1%) , в то время как в группе с ЧХГ - 11 (61,0 %) случаев тяжелого СГЯ. Но следует отметить, что у 26 пациенток индуцированный аГнРГ подъем ЛГ был оценен как недостаточный, и поэтому 18-ти из них был введен ЧХГ [134].

Ни для кого не секрет, что протоколы с аГнРГ исключали возможность использования аГнРГ в качестве триггера овуляции в повседневной практике, и авторам исследований приходилось проводить стимуляцию функции яичников без подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы. В настоящее время использование протоколов с антагонистами ГнРГ позволяет снизить риск СГЯ за счет более щадящей стимуляции. Но ожидания, что с введением в повседневную клиническую практику протоколов с антагонистами ГнРГ проблема развития СГЯ исчезнет, не оправдались, и интерес к изучению аГнРГ как к триггеру овуляции вернулся [59].

Главным вопросом на том этапе стало, будет ли аГнРГ эффективно замещать антГнРГ и вызывать выброс гонадотропин-рилизинг гормона, который, в свою очередь, спровоцирует подъем ЛГ, достаточный для созревания ооцитов?

Для ответа на него Itskovitz-Eldor с тоавт. в 2000 году произвели замену триггера овуляции у 8 пациенток, проходящих программу ЭКО в рамках протокола с антГнРГ, со средним уровнем эстрадиола 3675 пк/мл и числом фолликулов в день введения триггера овуляции 25,1±4,5. Триггер овуляции вводили через 30 часов после введения антГнРГ и за 35 часов до ТВП. Среднее количество полученных ооцитов составило 23,4±15,4, 83% полученных ооцитов оказались зрелыми, среднее число

эмбрионов на каждую пациентку составило 15,4 ± 6,6. Случаев развития СГЯ не зарегистрировано. Семи из восьми пациенток произведен перенос эмбрионов в лечебном цикле, получена одна беременность, поддержка лютеиновой фазы осуществлялась со дня ПЭ внутримышечной инъекцией прогестерона в дозе 50 мг. При изучении гормонального профиля после замены триггера овуляции обнаружено, что концентрация ЛГ достигала максимума через 4 часа от введения аГнРГ. Через 10-12 часов концентрация ЛГ уменьшилась более чем в 2 раза, а через 34-36 приблизилась к базальному значению. Концентрация ФСГ начала повышаться через 2 часа от введения триггера и также достигла пика через 4 часа от введения триггера овуляции, и оставалась высокой в течение 10-12 часов, затем к ТВП начала снижаться. Концентрация эстрадиола оставалась высокой в течение 12 часов после введения аГнРГ, но затем со дня ТВП стремительно снижалась до конца лютеиновой фазы. Средняя концентрация прогестерона на день ПЭ составила 27,5 нг/мл. Эти результаты соответствовали данным, полученным в 1991 году в протоколах без подавления ГГЯ. В этом аналогичном исследовании также было обнаружено, что концентрация ЛГ повышается через 4 часа и ФСГ через 12 часов от момента введения аГнРГ, и отмечены низкие концентрации эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу [84]. Полученные результаты стали доказательством того, что введенный аГнРГ способен конкурентно замещать антГнРГ и индуцировать выброс гонадотропинов, достаточный для финального созревания ооцитов, однако, эти результаты следовало еще подтвердить дальнейшими исследованиями, с большим количеством испытуемых.

И в 2003 году Beckers с соавт. провели проспективное рандомизированное двухцентровое исследование. В исследование были включены пациентки c нормальным ответом яичников, проходившие программу ЭКО в рамках протокола с антГнРГ. В день введения

триггера овуляции пациентки были рандомизированы по 3-м группам: в первой группе триггером овуляции был рХГ (п=11); во второй группе -рЛГ (п=13); 3) в третьей - аГнРГ (п=15). Перенос эмбрионов производился на 2-5 сутки после ТВП, поддержка лютеиновой фазы не проводилась. Однако исследование было прекращено на этапе 40 пациентов в связи с ранним началом менструации и крайне низкой частотой наступления беременности, так было зарегистрировано по 2 случая наступления беременности в группе с рХГ и в группе с аГнРГ и один случай в группе с рЛГ. Количество прогрессирующих беременностей в 1 -й группе составило - 2, во 2-й группе - 0, в 3-й группе - 1, т.е. всего 3 случая прогрессирующей беременности из 40 человек, несмотря на сопоставимое количество полученных ооцитов, количество зрелых ооцитов и количество эмбрионов на перенос. Однако при анализе средней длительности лютеиновой фазы было выявлено существенное укорочение ЛФ в группе рЛГ и аГнРГ, она составила 13 дней в группе ЧХГ,10 дней в группе рЛГ и 9 дней в группе аГнРГ (р<0,005). Подобное укорочение лютеиновой фазы могло быть связано с низкими концентрациями ЛГ и прогестерона (р<0,001) [99].

С этой же проблемой столкнулся Humaidan с соавт. в 2005 году: частота имплантации составила 33/97 против 3/89 (р<0,001), частота наступления клинической беременности - 36% против 6% (р< 0,002),частота ранней потери беременности - 4% против 79% (р< 0,005) в пользу группы с ЧХГ, несмотря на поддержку лютеиновой фазы эстрогеном и прогестероном. Вследствие этого исследование было прекращено. Тем не менее, в группе с аГнРГ зарегистрировано большее количество ооцитов MП, большее количество оплодотворенных ооцитов и большее количество эмбрионов по сравнению с группой ЧХГ (р<0,02) [52].

По аналогичным причинам было остановлено двухцентровое исследование, проведенное КоНЫада^ с соавт. в 2005 году (п=106). Поддержка лютеиновой фазы после замены триггера овуляции осуществлялась препаратами прогестерона 600 МЕ/день и эстрадиола 4мг/д. В одном Центре частота наступления беременности составила 16,7 % (3/18) при введении агониста ГнРГ и 45,8% (11/24) при введении ЧХГ, частота прогрессирующей беременности составила 5,6% (1/18) и 41,7% (10/24), частота репродуктивных потерь составила 66,7% (2/3) и 9,1% (1/11) (р=0,012). Во втором Центре частота наступления беременности в группе с аГнРГ составила 17,6% (6/34), а в группе с ЧХГ - 20,0% (6/30), частота прогрессирующей беременности составила 2,9% (1/34) против 16,7% (5/30), частота репродуктивных потерь 83,3% (5/6) против 16,7% (1/6) (р=0,09). Не было зарегистрировано ни одного случая развития СГЯ в обеих группах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартазанова Белла Арсамаковна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баркалина, Н. В. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) / Н.В. Баркалина, И.Е. Корнеева // Проблемы репродукции. - 2010. - № 4. - С. 54-59.

2. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников: федеральные клинические рекомендации / И.Е. Корнеева [и др]. - М., 2013.

3. Комиссарова, Ю. В. Оптимизация программы экстакорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Комиссарова Юлия Владимировна. - М., 2010. - 25с.

4. Корнеева, И. Е. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы) / И.Е. Корнеева, А.В. Иванова, Н.В. Баркалина //Проблемы репродукции. -2004. - Том 10, № 1. - С. 43-50.

5. Фетисова, С. В. Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Фетисова Светлана Валентиновна. - М., 2014. - 145 с.

6. 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study / P. Humaidan [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (3). - P. 847854.

7. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation

using a GnRH antagonist protocol / P. Devroey [et al.] // Hum Reprod. -2009. - Vol. 24. - P. 3063-3072.

8. A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonists / E. M. Kolibianakis [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20 (10). - P. 2887-2892.

9. A mutation in the follicle stimulating hormone receptor as a cause of familial ovarian hyperstimulation syndrome / L. Montanelli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 1255-1258.

10. A new approach to the management of patients at risk of ovarian hyperstimulation in an in-vitro fertilization programme / D. A. Imoedemhe [et al.] // Hum. Reprod. - 1991. - Vol. 6. - P. 1088-1091.

11. A novel method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation triggering : a randomized prospective proof of concept study / E. G. Papanikolaou [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (3). - P. 1174-1177.

12. Aljawoan, F. Y. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in coasted patients in an IVF/ICSI program / F. Y. Aljawoan [et al.] // J. Hum. Reprod. Sci. - 2012. - Vol. 5 (1). - P. 32-36.

13. An autopsy case of ovarian hyperstimulation syndrome with massive pulmonary edema and pleural effusion / S. Semba [et al.] // Pathol. Int. - 2000. - Vol. 50. - P.549-552.

14. Antagonist rescue of agonist IVF cycle at risk of OHSS: a case series / F. Martínez [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 30 (2). - P. 45-48.

15. Atkinson, P. GnRH agonist trigger and a freeze-all strategy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome : a retrospective study of OHSS

risk and pregnancy rates / P. Atkinson, J. Koch, W. L. Ledger // Obstet. Gynaecol. - 2014. - Vol. 54 (6). - P. 581-585.

16. Baskind, N. E. Follicular-phase ovarian follicular fluid and plasma cytokine profiling of natural cycle in vitro fertilization patients / N. E. Baskind, N. M. Orsi, V. Sharma // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (2). - P. 410-418.

17. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study / C. Carizza [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 17 (6). - P. 751-755.

18. Casper, R. F. Basic understanding of gonadotropin-releasing hormone-agonist triggering / R. F. Casper // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (4). - P. 867-869.

19. Casper, R. F. Introduction: Gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final follicular maturation for in vitro fertilization / R. F. Casper // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (4). - P. 865-866.

20. Castillo, J. C. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS / J. C. Castillo, J. Garcia-Velasco, P. Humaidan // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29. - P. 249-253.

21. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization : analysis of over 4000 cycles / E. Bosch [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (8). -P. 2092-2100.

22. Combination of cabergoline and embryo cryopreservation after GnRH agonist triggering prevents OHSS in patients with extremely high estradiol levels : a retrospective study / Y.H. Lin [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30 (6). - P. 753-759.

23. Comparison of 'triggers' using leuprolide acetate alone or in combination with low-dose human chorionic gonadotropin / B. S. Shapiro [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 2715-2717.

24. Comparison of gene expression profiles in granulosa and cumulus cells after ovulation induction with either human chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist trigger / T. Borgbo [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100 (4). - P. 994-1001.

25. Comparison of gonadotrophin-releasing hormone analogues and human chorionic gonadotrophin for the induction of ovulation and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a case-control study / N. Lewit [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P. 1399-1402.

26. Consistent high clinical pregnancy rates and low ovarian hyperstimulation syndrome rates in high-risk patients after GnRH agonist triggering and modified luteal support: a retrospective multicentre study / S. Iliodromiti [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (9). - P. 2529-2536.

27. Cycles triggered with GnRH agonist: exploring low-dose HCG for luteal support / J. C. Castillo [et al.] // Reprod. BioMed. Online. - 2010. -Vol. 20. - P. 175-181.

28. Delvigne, A. A qualitative systematic review of coasting, a procedure to avoid ovarian hyperstimulation syndrome in IVF patients / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8. - P. 291296.

29. Delvigne, A. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) : a review/ A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8. - P. 559-577.

30. Different gonadotropin releasing hormone agonist doses for the final oocyte maturation in high-responder patients undergoing in vitro fertilization/intra-cytoplasmic sperm injection / E. G. Pabuccu [et al.] // J. Hum. Reprod. Sci. - 2015. - Vol. 8 (1). - P. 25-29.

31. Differential regulation of VEGF after final oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG: a rationale for OHSS reduction / M. Cerrillo [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91 (4 Suppl.). - P. 1526-1528.

32. Disappearance of endogenous luteinizing hormone is prolonged in postmenopausal women / J. L.Sharpless [et al.] // J. Clin .Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 688-694.

33. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin / M. D. Damewood [et al.] // Fertil. Steril. - 1989. - Vol. 52 (3).

- P. 398-400.

34. Disappearance rates of endogenous luteinizing hormone and chorionic gonadotropin in man / S. S. Yen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1968. - Vol. 28 (12). - P. 1763-1767.

35. Does assisted reproductive treatment increase the risk of birth defects in the offspring? / A. Pinborg [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand.

- 2012. - Vol. 91. - P. 1245-1246.

36. Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth rates in high responders / D. Griffin [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. -Vol. 97 (6). - P. 1316-1320.

37. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile / E. G. Papanikolaou [et al.] // Hum. Reprod. -2005. - Vol. 20 (3). - P. 636-641.

38. Early luteal phase endocrine profile is affected by the mode of triggering final oocyte maturation and the luteal phase support used in recombinant follicle-stimulating hormone-gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles / H. M. Fatemi [et al.] // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 100 (3). - P. 742-747.

39. Elective cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patients at risk of developing OHSS : a prospective, observational proof-of-concept study / G. Griesinger [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 1348-1352.

40. Empty follicle syndrome: successful treatment in a recurrent case and review of the literature / R. Beck-Fruchter [et al.] // Hum. Reprod. -2012. - Vol. 27 (5). - P. 1357-1367.

41. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization / B. C. Fauser [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 87 (2). - P. 709-715.

42. Endometrial gene expression in the early luteal phase is impacted by mode of triggering final oocyte maturation in recFSH stimulated and GnRH antagonist co-treated IVF cycles / P. Humaidan [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (11). - P. 3259-3272.

43. Eppig, J. J. FSH stimulates hyaluronic acid synthesis by oocyte-cumulus complexes from mouse preovulatory follicle / J. J. Eppig // Nature. -1979. - Vol. 281. - P. 483-484.

44. Evaluation of anti-Mullerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve / J. Kwee [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90 (3). - P. 737-743.

45. Factors that predict the probability of a successful clinical outcome after induction of oocyte maturation with a gonadotropin-releasing hormone agonist / N. Kummer [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (1). -P. 63-68.

46. Fatemi, H. M. Avoiding ovarian hyperstimulation syndrome with the use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger / H. M. Fatemi, J. Garcia-Velasco // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (4). - P. 870-873.

47. Fatemi, H. M. The luteal phase after 3 decades of IVF : what do we know? / H. M. Fatemi // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19. -P. 4331.

48. Fauser, B. C. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences / B. C. Fauser, P. Devroey // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 14. - P. 236-242.

49. Follicle stimulating hormone alone supports follicle growth and oocyte development in gonadotrophin-releasing hormone antagonist-treated monkeys / M. B. Zelinski-Wooten [et al.] // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10.

- P. 1658-1666.

50. FSH-induced resumption of meiosis in mouse oocytes: effect of different isoforms / C. Yding Andersen [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 1999.

- Vol. 5. - P. 726-731.

51. Gardner, D. K. Culture and transfer of human blastocysts. / Gardner DK, Schoolcraft WB. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 11 (3). - P. 307-311.

52. GnRH agonist (Buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles : a prospective randomised study / P. Humaidan [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 1213-1220.

53. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis / G.Griesinger [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12 (2).

- P. 159-168.

54. GnRH agonist trigger and ovarian hyperstimulation syndrome: relook at 'freeze-all strategy' / L. P. Ling [et al.] // Reprod. Biomed. Online. -2014. - Vol. 29 (3). - P. 392-394.

55. GnRH agonist versus recombinant HCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled, assessor-blind study / M. Melo [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19 (4). - P. 486-492.

56. GnRH agonist vs. hCG for triggering of ovulation—differential effects on gene expression in human granulosa cells / J. Haas [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - P. e90359.

57. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients / P. Humaidan [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (9). - P. 2511-2521.

58. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: a report of three cases / A. S. Gurbuz [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. -Vol. 29 (5). - P. 541-544.

59. Gonadotrophin-releasing hormone-antagonists vs long agonist in in-vitro fertilization patients with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis / F. Mancini [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 27 (3). - P. 150155.

60. Gonadotropin-releasing hormone agonist administration reduced vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptors, and vascular permeability of the ovaries of hyperstimulated rats / Y. Kitajima [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81 (Suppl. 1). - P. 842-849.

61. Gonadotropin-releasing hormone agonist to induce final oocyte maturation prevents the development of ovarian hyperstimulation syndrome in high-risk patients and leads to improved clinical outcomes compared with coasting / A. J. Di Luigi [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 11111114.

62. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles [Electronic resourse] / M. A. Youssef [et al] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011, Jan. 19 (1). - CD008046.

63. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology [Electronic resourse] / M. A. Youssef [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014, Oct. 31 (10). - CD008046.

64. Griesinger, G. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies: use of gonadotropin-releasing hormone antagonists / G. Griesinger // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28 (6). - P. 493-499.

65. HCG (1500IU) administration on day 3 after oocytes retrieval, following GnRH-agonist trigger for final follicular maturation, results in high sufficient mid luteal progesterone levels - a proof of concept / J. Haas [et al.] // J. Ovarian Res. - 2014. - Vol. 7. - P. 35.

66. High doses of GnRH antagonists are efficient in the management of severe ovarian hyperstimulation syndrome / F. M. Bonilla-Musoles [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 36 (2). - P. 78-81.

67. Hoff, J. D. Hormonal dynamics at midcycle: a revaluation / J. D. Hoff, M. E. Quigley, S. S.Yen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 57. - P. 792-796.

68. Hormonal characteristics of follicular fluid from women receiving either GnRH agonist or hCG for ovulationinduction / C. Yding Andersen [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (8). - P. 2126-2130.

69. Humaidan, P. Agonist trigger: what is the best approach? Agonist trigger and low dose hCG / P. Humaidan // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97 (3). - P. 529-530.

70. Humaidan, P. GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice? / P. Humaidan, S. Kol, E. G. Papanikolaou // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 17 (4). - P. 510-524.

71. Humaidan, P. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider / P. Humaidan, E. G. Papanikolaou, B. C. Tarlatzis // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24(10). - P. 2389-2394.

72. Humaidan, P. Human chorionic gonadotropin vs. gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in assisted reproductive technology - "the king is dead, long live the king!" / P. Humaidan, N.P. Polyzos // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (2). - P. 339-341.

73. Humaidan, P. Luteal phase rescue in high-risk OHSS patients by GnRHa triggering in combination with low-dose HCG: a pilot study / P.Humaidan // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 18 (5). - P. 630-6304.

74. Humaidan, P. Luteal phase supplementation after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in fresh embryo transfer : the American versus European approaches / P. Humaidan, L. Engmann, C. Benadiva // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (4). - P. 879-885.

75. Humaidan, P. To add or not to add LH: comments on a recent commentary / P. Humaidan // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 12 (3). - P. 284-285.

76. Humaidan, P. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician / P. Humaidan, J. Quartarolo, E. G. Papanikolaou // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94 (2). - P. 389-400.

77. Human chorionic gonadotropin: pharmacokinetics of subcutaneous administration / A. Weissman [et al.] // Gynecol. Endocrinol. -1996. - Vol. 10. - P. 273-276.

78. Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor / T. H. Wang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. - Vol. 87 (7). - P. 3300-3308.

79. Hutchison, J. S. The corpus luteum of the primate menstrual cycle is capable of recovering from a transient withdrawal of pituitary gonadotropin support / J. S. Hutchison, A. J. Zeleznik // Endocrinology. -1985. - Vol. 117. - P. 1043-1049.

80. Impact of GnRH agonist triggering and intensive luteal steroid support on live-birth rates and ovarian hyperstimulation syndrome: a retrospective cohort study / S. Iliodromiti [et al.] // J. Ovarian. Res. - 2013. -Vol. 6 (1). - P. 93.

81. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles / E. G. Papanikolaou [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85 (1). - P. 112-120.

82. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist / J. Itskovitz [et al.] // Fertil. Steril. - 1991. - Vol. 56. - P. 213-220.

83. Initiation of periovulatory events in primate folliclesusing recombinant and native human luteinizing hormone to mimicthemidcycle gonadotropin surge / Y. A. Chandrasekher [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79. - P. 298-306.

84. Itskovitz-Eldor, J. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report: short communication / J. Itskovitz-Eldor, S. Kol, B. Mannaerts // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15 (9). - P. 1965-1968.

85. Khaldoun, S. Assisted Reproduction Techniques : Challenges and Management Options / S. Khaldoun, A. Coomarasamy. - Wiley-Blackwell, 2012. - P. 208-212.

86. Kinase insert domain receptor/vascular endothelial growth factor receptor 2 (KDR) genetic variation is associated with ovarian hyperstimulation syndrome. / O'Brien TJ, [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 12. - P. 36.

87. Kol, S. GnRH agonist ovulation trigger and hCG-based, progesterone-free luteal support: a proof of concept study / S Kol, P. Humaidan, J. Itskovitz-Eldor // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (10). - P. 2874-2877.

88. Kol, S. LH (as HCG) and FSH surges for final oocyte maturation: sometimes it takes two to tango? / S. Kol, P. Humaidan // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21 (5). - P. 590-592.

89. Kol, S. Luteolysis induced by a gonadotropinreleasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / S. Kol // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81 (1). - P. 1-5.

90. Levels of the epidermal growth factor-like peptide amphiregulin in follicular fluid reflect the mode of triggering ovulation: a comparison between gonadotrophin-releasing hormone agonist and urinary human chorionic gonadotropin / P. Humaidan [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (6). - P. 2034-2038.

91. Lysophosphatidic acid up-regulates expression of interleukin-8 and -6 in human granulosalutein cells through LPA receptors and NF-lB dependent pathways: implications for angiogenesis of corpus luteum and ovarian hyperstimulation syndrome / S. U. Chen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 935-943.

92. Maternal and neonatal outcomes after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger for final oocyte maturation in patients undergoing in vitro fertilization / T. H. Budinetz [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (3). - P. 753-789.

93. Maternal death related to IVF in the Netherlands 1984-2008 / D. D. Braat [et al] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (7). - P. 1782-1786.

94. Mild ovarian stimulation for IVF / M. F. Verberg [et al.] // J. Endocrinol. Invest. Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15 (1). - P. 13-29.

95. Navot, D. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment / D. Navot, P. A. Bergh, N. Laufer // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 58 (2). - P. 249-261.

96. Navot, D. The ovarian hyperstimulation syndrome / D. Navot, P. A. Bergh, N. Laufer // In: Reproductive Endocrinology, Surgery, and

Technology / Ed. E. Adashi, J. A. Rock, Z. Rosenwaks. - Philadelphia : Lippincott-Raven Publishers, 1996. - P. 2215-2232.

97. Nelson SM. Venous thrombosis during assisted reproduction: novel risk reduction strategies / S. M. Nelson // Thromb. Res. - 2013. - Vol. 131 (Suppl. 1). - P. 1-3.

98. Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved embryos obtained by ICSI and IVF and comparison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles / F. Belva [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 2227-2238.

99. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment / N. G. Beckers [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol. 88 (9). - P. 4186-4192.

100. O'Neill, K. E. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization is associated with similar endocrine profiles and oocyte measures in women with and without polycystic ovary syndrome / K. E. O'Neill, S. Senapati, A. Dokras // Fertil. Steril. - 2015. -Vol. 103 (1). - P. 264-269.

101. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles / R. G. Steward [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (4). - P. 967-973.

102. Orvieto, R. Ovarian hyperstimulation syndrome- an optimal solution for an unresolved enigma / R. Orvieto // J. Ovarian Res. - 2013. -Vol. 6. - P. 77.

103. Orvieto, R. Role of intravenous albumin in the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome / R. Orvieto, Z. Ben-Rafael // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P. 3306-3309.

104. Ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and "freeze-all": in-depth analysis of genetic predisposition. / S. Santos-Ribeiro [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 17. - P. 1058-1068 .

105. Ovarian hyperstimulation syndrome and assisted reproductive technologies: why some and not others? / B. McElhinney [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17 (6). - P. 1548-1553.

106. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final oocyte maturation in a gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in combination with a "freeze-all" strategy: a prospective multicentric study / G. Griesinger [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (6). - P. 2029-2033.

107. Ovarian hyperstimulation syndrome : steps to maximize success and minimize effect for assisted reproductive outcome / P. S. Gera [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94 (1). - P. 173-178.

108. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization / J. Kwee [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 15 (5). - P. 9.

109. Parneix, I. Triggering of ovulation, using different regimen of gonadotropin-releasing hormone agonist / I. Parneix, J. C. Emperaire, A. Ruffie // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2001. - Vol. 29 (2). - 100-105.

110. Pirard, C. GnRH agonist as luteal phase support in assisted reproduction technique cycles : results of a pilot study / C. Pirard, J. Donnez E. Loumaye // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (7). - P. 1894-1900.

111. Plasma levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 may determine the onset of early and lateovarian hyperstimulation

syndrome / E. Pau [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (6). - P. 14531460.

112. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. -2008. - Vol. 90 (Suppl. 5). - P. 188-193.

113. Predicting successful induction of oocyte maturation after gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) trigger / N. Kummer [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (1). - P. 152-159.

114. Prediction of severe ovarian hyperstimulation syndrome by free serum vascular endothelial growth factor concentration on the day of human chorionic gonadotrophin administration / M. Ludwig [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14 (10). - P. 2437-2441.

115. Radesic, B. Oocyte maturation employing a GnRH agonist in combination with low-dose hCG luteal rescue minimizes the severity of ovarian hyperstimulation syndrome while maintaining excellent pregnancy rates / B. Radesic, K. Tremellen // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26 (12). - P. 3437-3442.

116. Recurrence of empty follicle syndrome with stimulated IVF cycles / M. Baum [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28 (4). - P. 293-295.

117. Regulation of soluble vascular endothelial growth factor receptor (sFlt-1/sVEGFR-1) expression and release inendothelial cells by human follicular fluid and granulosa cells / R. Gruemmer [et al.] // J. Reprod. Biol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 25 (3). - P. 57.

118. Reproductive outcome of fresh or frozen-thawed embryo transfer is similar in high-risk patients for ovarian hyperstimulation syndrome using GnRH agonist for final oocyte maturation and intensive luteal support / T. Imbar [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (3). - P. 753-759.

119. Rescue of corpus luteum function with peri-ovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study / P. Humaidan [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13 (2). - P. 173-178.

120. Retrospective comparison of GnRH agonist trigger with HCG trigger in GnRH antagonist cycles in anticipated high-responders / A. K. Datta [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 29 (5). - P. 552-558.

121. Role of vascular endothelial cell growth factor in ovarian hyperstimulation syndrome / E. R. Levin [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. -Vol. 102. - P. 1978-1985.

122. Sahin, L. Recurrent spontaneous ovarian hyperstimulation in a virgin girl / L. Sahin, A. Yavuzcan // Ginekol. Pol. - 2013. - Bd. 84. - S. 647649.

123. Segal, S. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorionic gonadotropin for triggering follicular maturation in in vitro fertilization / S. Segal, R. F. Casper. // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 57 (6). - P. 1254-1258.

124. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles, / T.-H. Lee [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23 (1). - P. 160167.

125. Serum concentration of vascular endothelial growth factor cannot predict the course of severe ovarian hyperstimulation syndrome / M. Ludwig [et al.] // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13 (1). - P. 30-32.

126. Serum inhibin A, VEGF and TNF alpha levels after triggering oocyte maturation with GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: prospective randomized trial / R. Babayof [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (5). - P. 1260-1265.

127. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome following GnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG / A. Seyhan [et al] // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28 (9). - P. 2522-2528.

128. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist trigger and freeze-all approach in GnRH antagonist protocol / H. M. Fatemi [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101. - P. 1008-1011.

129. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology: defnition of high risk groups. / R. H. Asch [et al.] // Hum. Reprod. - 1991. - Vol. 6. - P. 1395-1399.

130. Should Cochrane reviews be performed during the development of new concepts? / P. Humaidan [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (1). - P. 6-8.

131. Signal mechanisms of vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian hyperstimulation syndrome: dopamine targets their common pathways / S. U. Chen [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (3). - P. 757-767.

132. Soares, S R. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists / S. R. Soares // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97 (3). - P. 0015-0282.

133. Stickland, S. Studies on the role of plasminogen activator in ovulation. In vitro response of granulosa cells to gonadotrophins, cyclic nucleotides and prostaglandins / S. Stickland, W. Beers // J. Biol. Chem. -1976. - Vol. 251. - P. 5694-5702.

134. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with gonadotropin-releasing hormone analog after ovarian stimulation for in vitro fertilization / D. A. Imoedemhe [et al.] // Fertil. Steril. - 1991. - Vol. 55 (2). -P. 328-332.

135. Stocco, C. The molecular control of corpus luteum formation, function, and regression. / C. Stocco, C. Telleria, G. Gibori // Endocr. Rev. -2007. - Vol. 28. - P. 117-149.

136. Structures of N-glycosidiccarbohydrate units of human chorionic gonadotropin. / M. J. Kessler [et al.] // J. Biol. Chem. - 1979. - Vol. 254. - P. 7901-7908.

137. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian hyperstimulation syndrome / S. R. Soares [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14 (4). - P. 321-333.

138. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation / J. Itskovitz [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 1988. - Vol. 2 (Suppl. 2). - P. 165.

139. The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives / P. Humaidan [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 24 (2). - P. 134-141.

140. The Prevalence of Genuine Empty Follicle Syndrome / T. B. Mesen [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (6). - P. 1375-1377.

141. The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / S. Corbett [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2014. -Vol. 36 (11). - P. 10241036.

142. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome / B. Rizk [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 1997. - Vol. 3 (3). - P. 255-266.

143. The type of GnRH analogue used during controlled ovarian stimulation influences early embryo developmental kinetics : a time-lapse study / M. Muñoz [et al.] // Eur. J Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. -Vol. 168 (2). - P. 167-172.

144. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome : a prospective randomized controlled study / L. Engmann [et al] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (1). - P. 84-91.

145. Thomsen, L. Ovarian hyperstimulation syndrome in the 21st century: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger and kisspeptin / L. Thomsen, P. Humaidan // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2015. - Vol. 27 (3). - P. 210-214.

146. Triggering final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) versus human chorionic gonadotropin (hCG) in breast cancer patients undergoing fertility preservation: an extended experience / J. Reddy [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol. 31 (7). - P. 927-932.

147. Triggering of final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin. Live birth after frozen-thawed embryo replacement cycles / G. Griesinger [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88 (3). - P. 616-621.

148. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonist in in vitro fertilization patients with polycystic ovaries does not cause ovarian hyperstimulation syndrome despite very high estradiol levels / M. A. Manzanares [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93. - P. 1215-1219.

149. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates / B. Acevedo [et al.] // Fertil Steril. - 2006. - Vol. 86 (6) - P. 1682-1687.

150. Triggering with HCG or GnRH agonist in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial / A. Galindo [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 25. - P. 60-66.

151. Triggering with human chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotropin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles : findings of a large retrospective cohort study / D. Bodri [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91 (2). - P. 365371.

152. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / G. Neufeld [et al.] // FASEB J. - 1999. - Vol. 13 (1). - P. 9-22.

153. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis / A. Hoeben [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56. - P. 49-58.

154. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome / N. McClure [et al.] // Lancet. -1994. - Vol. 344. - P. 235-236.

155. Vascular endothelial growth factor levels in serum and plasma from patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation for IVF / D. Manau [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 669-675.

156. Vascular endothelial growth factor receptor-2 activation induces vascular permeability in hyperstimulated rats, and this effect is prevented by receptor blockade / R. Gómez [et al.] / Endocrinology. - 2002. - Vol. 143 (11). - P. 4339-4348.

157. Vlahos, N. F. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome / N. F. Vlahos, O. Gregoriou // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1092. - P. 247-264.

158. Yamazaki, Y. Molecular and functional diversity of vascular endothelial growth factors / Y. Yamazaki, T. Morita // Mol. Divers. - 2006. -Vol. 10 (4). - P. 515-527.

159. Yding Andersen, C. Improving the luteal phase after ovarian stimulation: reviewing new options. / C. Yding Andersen, A. K. Vilbour // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol. 28 (5). - P. 552-559.

160. Younis, J. S. "Premature luteinization" in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider / J. S.Younis // J. Assist .Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28 (8). - P. 689-692.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Алгоритм профилактики развития СГЯ путем замены триггера овуляции у пациенток с высоким овариальным резервом