Современные подходы к диагностике и комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Бойков, Сергей Алексеевич

• Бойков, Сергей Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бойков, Сергей Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ПОЛИАРТИКУЛЯРНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ

2.3 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

2.4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПОЛИАРТИКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ЮРА

ГЛАВА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПОЛИАРТИКУЛЯРНОЙ

ФОРМЫ ЮРА У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к диагностике и комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита»

Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединенные под общим термином «ювенильный артрит» (ЮА), или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года - «ювенильный идиопатический артрит» (ЮИА), этиология и патогенез которого, остаются до сих пор неизвестными [Petty R.E., Southwood T.R., Baum J. et all.,1997,2001].

Более привычный для отечественных ревматологов термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА), отличает выраженный клинический полиморфизм и генетическая неоднородность, в связи с чем, он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определенные эквиваленты у взрослых [Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А., 2003].

ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002]. Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА серонегативного (без ревматоидного фактора) и серопозитивного (с наличием РФ) подтипов. Наряду с этим можно выделить варианты течения ЮРА, связанные с провоцирующими инфекционными агентами. Исследованиями А.Г.Лыскина (2004г.) показано, что у детей раннего возраста (до 5 лет), страдающих ЮРА, последний часто (до 74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, отягогщающей течение основного заболевания. Так, наряду с бактериальной и вирусной природой таковых, отмечена высокая частота инфицированности больных суставной формой ЮРА оппортунистической флорой: хламидиями (у 83 %), бактериями кишечной угруппы (у 33%), Helicobacter pylori (у 90%).

Известно, что при ревматоидном артрите и, в том числе при ЮРА, чаще всего отмечаются сочетанные и генетически-обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [Болотин Е.В., Арель A.A., Белокриницкий Д.В., 1981; Чаплыгина Л.Н., Данилова Т.Г., Цыганова JI.A. и соавт, 2004].

Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей иммунного статуса, в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА, обусловлена тем, что показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику [Базарный В.В.и соавт., 2001г.]. Литература последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов [Соболева Н.Г. и соавт., 2005].

Фармакотерапия ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины [Насонов Е.Л., 2003]. К основным направлениям лечения ЮРА относятся: стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникающих у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов - НПВП, глюкортикоидов и базисных препаратов [Алексеева E.H., Шахбазян И.Е., 2002]. При этом установлено, что результаты лечения зависят от формы болезни и сроков назначения терапии, а также определена целесообразность сочетания симптоммодифицирующих средств (НПВП и внутрисуставные глюкокортикои-ды) с метотрексатом, а при наличии инфекции - с внутривенными иммуноглобулинами - при полиартикулярных ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е., 2003].

Использование этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний является достаточно актуальной задачей современной медицины. Обнадеживающими являются результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью комбинантных препаратов цитокинов и их рецепторов: ß-интерферона, обладающего способностью снижать продукцию у-интерферона и фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) [Becher В., Blain М., Giacomini P.S., Antel J.P., 1999; Bongioanni P., Mosti S., Moscato G. et al.,1999; Chikanza I.C., 2002], противовоспалительного цитокина — интерлейкина-10 [Asadulach К., Docke W.D., Ebeling M. et al., 1999], растворимого рецептора ФНО-а, подавляющего функциональную активность Thl-клеток. В настоящее время определены показания для назначения сочетанной иммуномодулирующей (внутривенные иммуноглобулины) и антибактериальной и/или противовирусной терапии для лечения хронических персистирующих вирусной, бактериальной и смешанной (оппортунистической) инфекций у детей с ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е.,2003].

В последние годы хорошо зарекомендовало себя в терапии ревматоидного артрита использование препаратов системной энзимотерапии, в частности Во-бензима - комбинированного препарата, представляющего из себя смесь гидро-лаз животного и растительного происхождения (бромелаин, папаин, панкреатин, трипсин, амилаза, липаза, химотрипсин) и рутин [Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И., 1997; Токарева Л.В., Сизякина Л.П., 2001; Токарева Л.В., 2004; Кузьмина H.H., Мовсисян Г.Р., 2005]. Это обусловлено способностью энзимов направленно влиять, как на специфический иммунный ответ больных ревматоидным артритом, так и на факторы врожденного иммунитета, при этом существенным моментом является расщепляющее действие ферментных препаратов на иммунные комплексы, что важно с патогенетической точки зрения [Гроппа Л.Г., Лупан М.В.,2001; Токарева Л.В., 2004].

В то же время работ по изучению эффективности энзимов в педиатрической ревматологии немного. Дискуссионными остаются вопросы о возможности применения этих препаратов у детей, целесообразности их использования в различных стадиях заболевания.

Цель исследования

1. Исследовать клинико-иммунологические особенности полиартику-лярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста.

2. Повысить эффективность традиционной базисной терапии детей с данной патологией посредством включения в нее препаратов системной энзимотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности течения полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артирита у детей дошкольного возраста в стадии обострения с использованием в диагностике УЗИ суставов.

2. Изучить иммунологические особенности полиартикулярного ЮРА у детей дошкольного возраста в стадии обострения и ремиссии.

3. Исследовать функциональную активность нейтрофильных гра-нулоцитов крови у детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения и ремиссии.

4. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности комбинированной терапии метотрексатом и во-бэнзимом у детей, больных полиартикулярной формой ЮРА.

5. Определить показания к включению в схему комбинированной терапии детей больных полиартикулярной формой ЮРА препаратов системной энзимотерапии на примере вобэнзима.

Новизна исследования 1. Проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии.

2. Впервые проведен анализ характера изменений показателей фагоцитарной и переваривающей функции нейтрофилов периферической крови в зависимости от стадии заболевания.

3. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии метотрексатом и вобэнзимом полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии с учётом оценки иммунного статуса и функционирования нейтрофильных лейкоцитов крови.

Научная значимость работы

Выявленные особенности функциональной активности нейтрофилов периферической крови при полиартикулярном ЮРА в различные периоды заболевания являются объективными диагностическими маркерами степени нарушений в системе нейтрофильных лейкоцитов при данном заболевании у детей.

Нарушения функциональной активности нейтрофилов при полиартикулярном ЮРА в сочетании с клиническими данными являются основанием для включения в комплексную традиционную терапию заболевания элементов системной энзимотерапии.

У детей с полиартикулярным ЮРА включение в традиционную базисную терапию (ТБТ) вобэнзима оказывает выраженное иммуномодули-рующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью и снижением медикаментозной нагрузки на организм ребёнка.

Практическая значимость:

1. Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор комбинированной схемы базисной терапии, включающей сочетание метотрексата с препаратами системной энзимотерапии.

2.

2. Оценена эффективность и показания к назначению данных препаратов при лечении полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита у детей дошкольного возраста.

3. Показана большая чувствительность ультразвукового исследования (УЗИ) суставов в сравнении с рентгенологическим методом исследования особенно на ранних этапах заболевания, не оказывающего отрицательного влияния на организм ребёнка.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существенным фактором усиления иммунологических механизмов развития и поддержания патогенеза полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста являются дефекты функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выраженность которых, зависит от стадии заболевания и заключаются в достоверной депрессии фагоцитарной функции клеток и глубоких нарушениях кислород-зависимой микро-бицидной системы нейтрофилов с извращенностью ответа на дополнительную антигенную нагрузку in vitro.

2. Традиционная комплексная терапия детей с полиартикулярной формы ЮРА не позволяет полностью устранить обнаруживаемые нарушения функционирования нейтрофилов крови, вызывая лишь тенденцию к нормализации изучаемых показателей, что обуславливает целесообразность проведения адекватной иммунокоррекции и системной энзимотерапии.

3. Включение вобэнзима в комплексную терапию детей с полиартикуляр-ным ЮРА в различные периоды заболевания оказывает выраженное иммуномодулирующее действие в виде нормализации показателей функ циональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью.

Внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кар-диоревматологического, консультативно-поликлинического отделений, дневного стационара детской краевой клинической больницы, детского отделения городской клинической больницы № 3 г. Краснодара, городских детских поликлиник №1,6 города Краснодара.

Основные положения диссертации включены в программы профессиональной подготовки студентов и ординаторов на кафедрах клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ и детских болезней Кубанского государственного медицинского университета. Материалы диссертации включены в учебно-методическое пособие по ювенильному ревматоидному артриту для студентов старших курсов медицинских вузов России, врачей-педиатров, иммунологов, ревматологов, физиотерапевтов и психологов, разрешенного УМО МЗ и соц.развития РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005, 2007гг), X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых (г.Екатеринбург, 2006), на заседании кафедры детских болезней Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007), на совместном заседании кафедр аллергологии и иммунологии ФПК ППЦ Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками, 26 таблицами. Библиографический указатель включает 254 источника, в том числе 115 работ отечественных и 139 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Бойков, Сергей Алексеевич

ВЫВОДЫ

I \

1. При сравнении процесса вовлечения отдельных суставов в дебюте полиар-тикулярного ЮРА и при дальнейшем его развитии, выявили раннее вовлечение мелких суставов кистей у всех детей. Раннее, вовлечение крупных суставов-в патологический процесс, которое мы наблюдали, рассматривается как одна из особенностей ЮРА по сравнению с РА взрослых.

2. Исследованиями установлено, что при полиартикулярном ЮРА в клеточном звене иммунитета у детей в стадии обострения имеют место достоверные изменения, заключающиеся в возрастании абсолютного содержания СВ4-позитивных лимфоцитов, тогда как абсолютное содержание С08(+)-лимфоцитов снижается. Соответственно иммунорегуляторный индекс (ИРИ) у детей в стадии обострения становится достоверно выше; контрольного, что в целом является характерным для ревматоидного процесса нарушением клеточного звена иммунного статуса детей дошкольного возраст та с данной патологией. Наряду с этим, обращает на себя внимание достоверное увеличение НЬАЛЖ(+)-клеток при полиартикулярном ЮРА, тогда как изучение содержания активированных (С025+, СЭ95+-лф) иммунокомпетентных клеток, продемонстрировало отсутствие достоверных измене/ ний.

3. При полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста имеют место изменения функциональной активности нейтрофилов периферической крови в виде достоверных количественных (содержание относительного и абсолютного числа нейтрофилов, активно-фагоцитирующих клеток) и качественных дефектов (поглотительной, переваривающей'функции; активности кислород-зависимой микробицидной системы). У детей с полиартику-лярным ЮРА имеет место достоверное снижение числа активных фагоцитов и их переваривающей способности за счёт резкой активации поглотительной функции, наиболее выраженное в период обострения заболевания.

Глубина нарушений оксидазной биоцидности нейтрофилов при полиарти кулярном ЮРА определяется стадией заболевания: в стадии обострения характерно более выраженное снижение СЦИ, а для заболевания в стадии ремиссии — более резкое уменьшение числа формазан-позитивных клеток и величины КМ.

I ¡

4. Традиционные классические схемы базисной терапии полиартикулярного ЮРА на фоне монотерапии метотрексатом приводят к развитию синдрома вторичной иммунной недостаточности и присоединению вторичной инфекции; не обеспечивают отчетливой коррекции дефектов функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов периферической крови, что обуславливает достаточно стойкий дефект микробицидной системы нейтрофилов с выраженными нарушениями фагоцитарной функции.

5. Включение в комплексную базисную терапию вобэнзима устраняет ряд побочных эффектов, вызванных метотрексатом, способствует более раннему достижению ремиссии, полностью устраняет обнаруживаемые дефекты ки-слородзависимого метаболизма клеток, снижая до уровня возрастной нормы СЦИ и увеличивая число клеток, содержащих формазан с нормализацией величины КМ в спонтанном и стимулированном NBT-тесте с нормализацией числа активных фагоцитов, их поглотительной и переваривающей способности с началом действия через 1 месяц от момента приема и достигает максимального эффекта при длительности приема в течение 6 месяцев и в период ремиссии.

6. Применение препарата вобэнзим в комплексе лечебных мероприятий позволяет достичь необходимой коррекции вторичной иммунной недостаточности по системе нейтрофильных гранулоцитов, подкрепленной положиI тельной клинической динамикой со стороны суставного статуса и общего состояния больных полиартикуляриым ЮРА, независимо от стадии заболевания, позволяет снизить медикаментозную нагрузку на организм ребёнка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение иммунологического исследования в первичное обследование детей дошкольного возраста с ЮРА позволяет диагностировать различные варианты течения заболевания на ранних сроках.

2. При полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста следует оценивать изменения ряда показателей иммунного статуса: Си4+~, С08+-лимфоцитов, ИРИ, СВ20\ СБ25+-, НЬАБК+-, СБ45КА+-, ТЫ-, ТЬ2лимфоцитов, ТЬ1/ТЬ2, ЦИК. Целесообразно учитывать направлен! ность изменений ТЫ- и ТЬ2-клеток. 1

3. При полиартикулярном варианте ЮРА у детей дошкольного возраста выявляются изменения как фагоцитарной, так и микробицидной функции нейтрофилов, что требует исследования данных показателей в различные периоды заболевания и для контроля терапии.

4. В общие рекомендации наблюдения за детьми с ЮРА должны быть включены показатели иммунного статуса и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов с целью контроля за эффективностью базисной терапии.

5.Использование в комплексной терапии ЮРА вобэнзима вызывает достоверный иммуномодулирующий эффект по отношению к количественным и качественным показателям нейтрофилов, что подтверждает целесообразность использования иммуномодулирующей терапии при полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бойков, Сергей Алексеевич, 2008 год

1. Алексеева Е.И., Жолобова B.C. Реактивные артриты у детей! //Вопросы современной педиатрии. 2002. - 2. — №1. - С.51-56.

2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Москва, 2002. 127 с.

3. Алексеев Д.Л., Кузьмина H.H., Салугина С.О. Кожный синдром при ревматических заболеваниях у детей //Лечащий врач, 2003. №10. — С.13-17.

4. Артеменко H.A. Иммунологические и клинические аспекты'различных вариантов течения ревматоидного артрита: дис. . канд. мед. наук / H.A. Артеменко. Ростов-на-Дону, 1999. - 162 с.

5. Базарный В.В. и соавт. Клиническая оценка фагоцитарных реакций //Мед.иммунология, 2001. т.№. - №2. - С. 139.

6. Баранов A.A. Детская ревматология: руководство для врачей / A.A. Баранов, Л.К. Баженова. М.: Медицина, 2002. - 334 с.

7. Баранов A.A. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения / A.A. Баранов, Е.И. Алексеева // Вопросы современной педиатрии. -2004. Т.З, № 1.-С. 7-11.

8. Баранов A.A. Клинические рекомендации. Педиатрия (Ювенильный ревматоидный артрит)/Под ред.А.А.Баранова.-М.: ГЭОТАР Медиа, 2005.32 с.

9. Баранова A.A. Особенности диагностики и лечения детей, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита Авто-реф.дис.канд.мед.наук, Самара, 2005. 25 с. J

10. Белоусов Ю.Б.,Гуревич К.Г. Клиническая фармакология, М.,2005г.

11. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз. Киев.: Наукова думка, 1988.-192с.

12. Болотин Е.В. Связь некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета с клиническими проявлениями ревматоидного артрита /

13. Е.В.Болотин, A.A. Крель, Д.В. Белокриницкий // Тер. архив. 1981. - № 5. -С. 92-93.

14. Британов А.Н. Клинико-иммунологические показатели при ревматоидном артрите у детей/ЛОжно-Российский медицинский журнал. — 2002. №4. — С.13.

15. Британов А.Н. Клинико-иммунологические аспекты ревматоидного артрита у детей //Автореф.дис. .канд.мед.наук, Ростов-на-Дону, 2006. 25 с.

16. Брынцова С.С. Особенности ревматоидного артрита у детей различных возрастных групп: автореф. дис. канд. мед. наук. Харьков, 1983. — 20 с.

17. Бубнова Л.Н., Глазанова Т.В., Павлова И.Е. и соавт. Соотношение некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при аутоиммунных заболеваниях //Мат.конф. «Дни иммунологии в СПб», 2001 /ж. Мед.иммунология, 2001. т.З. - №2. - С. 177.

18. Видманова Е.Э. Совершенствование диагностики и лечения олигоартику-лярного и полиартикулярного вариантов ювенильного идиопатического артрита //Автореф.дис.канд.мед.наук, Самара, 2005. — 25 с.

19. Володин Н.Н, Дегтярева М.В., Димитрюк C.B. Справочник по иммунотерапии. М.:МЕДпресс-информ, 2004.- 479с.

20. Вольфсон С.Б., Денисов Л.Н. Диетотерапия ювенильных артритов у де-тей//Вопросы детской диетологии, 2003. — т.1. №3. -С.33-39.

21. Воропай Л.А., Скоблякова М.Е. Системная энзимотерапия ревматических заболеваний у детей. Материалы II сибирской научно-практическая конференции по актуальным проблемам фармакологии, Новосибирск, 1997, 78-79.

22. Гавриленко Т.И. и соавт. Особенности иммунного ответа у больных ревматоидным артритом //Аллергология и иммунология, 2003. т.4. - №2. -С.130.

23. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Павлова И.Е. Продукция ИФН-гамма, ИЛ-6Iи ИЛ-10 мононукларами пациентов с аутоиммунными заболеваниями //Аллергология и клин.иммунология, 2001. -т.2. №2. — С.180.

24. Гребенюк А.Н., Антушевич А.Е., Беженарь В.Ф. и соавт. Нейтрофил и экстремальные воздействия, СПб, 1998. -216 с

25. Гроппа Л.Г., Лупан М.В. Эффективность вобэнзима при лечении ревматоидного артрита. Тезисы III Съезда ревматологов России, Рязань, 2001, №106,30.

26. Денисов Л.Н. Обоснования к применению и клиническая эффективность сои, авокадо и энзимотерапии при деформирующем остеоартрозе. Тезисы докладов VI Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство", М., 1999, 151.

27. Денисов Л.Н. Энзимотерапия ревматических заболеваний. Materia Medica, 1995, 1(5), 49-55.

28. Денисов Л.Н., Хохлова Ю.В., Каратеев Д.Е. Эффективность энзимотера-пии при ревматических заболеваниях. Тезисы докладов III Росс. Нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1996, 108. !

29. Довгалюк Т.И., Федоровых Л.П. и соавт. Влияние преднизолона на иммунологический статус больных острым вирусным гепатитом В // Тез.докл. 1Съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С. 140.

30. Злакоманова О.Н., Чукичев A.B., Зурочка A.B., Елизарьева Е.А. Влияние антибиотиков на хемотаксическую функцию нейтрофилов// Мед.иммунология, 2004. — т.6. №3-5.- «Дни иммунологии в СПб» — С.230-231.

31. Иванюк М.В., Данилова Т.Г., Цыганова Л.А. Особенности лимфоцитарной системы у больных ревматоидным артритом // Мед.иммунология, 2004. — т.6. -№3-5.- «Дни иммунологии в СПб» С.285-286.

32. Иллек Я.Ю., Грейс М.М., Юсупова С.А. Эффективность магнитоинфра-красной терапии при ювенильном ревматоидном артрите//Вятский мед.вестник, 2004. №2. - С.24-28.

33. Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Везикова H.H., Хейвец И.В. УЗИ суставов в ревматологической практике. III научно-практическая конференция с международным участием. Тезисы доклада. Петрозаводск. 2004г-С 98101.

34. Камапов З.С. Функциональная активность. ЕК-лимфоцитов и'Продукция интерлейкинов при ревматоидном артрите// Аллергология и иммунология, 2004. — т.5. №1. - С.95.

35. Каратеев Д.Е. Основные тенденции и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения. 1 НаучноIпрактическая ревматология, 2004, №1, с.8-14.

36. Кеннет Ф. Новые подходы к лечению ревматоидного артрита //Межд.мед.журнал ЛуЮ. -2000. -№1. С. 12-17.

37. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Грязнов М.В. Повышение эффективности комплексного лечения ювенильной склеродермии с помощью вобэнзима.

38. Новые аспекты системной энзимотерапии. Сб. научных работ: Под редакцией В. А. Виссарионова, М.: Триада-Фарм, 2001, 80-85.

39. Клубова А.Ф., Гавриленко Т.И., Корнилина Е.М. Влияние вобэнзима на состояние локального и системного иммунитета больных ревматоидного артритом. Материалы II Национального Конгресса ревматологов Украины, Киев, 1997, 98-99.

40. Коваленко В.Н., Терзов А.И., Головацкий И.В., Маханькова ©¡.Л. Вобэн-зим: стратегия и тактика в лечении ревматических заболеваний суставов. Материалы II Международной конференции по Системной Энзимотерапии., С.Пб.: Моби Дик, 1996, 43-46.

41. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета, Москва, 2005. 16 с.

42. Колесникова Н.В. Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте: Автореф. дисс. доктора биол. наук, Новосибирск, 1999. 50 с.

43. Креминская И.К., Терзов А.И., Головацкий И.В., Махонькова О.Л. Оценка эффективности базисной терапии ревматоидного артрита препаратами во-бэнзим и тауредон. Материалы II Национального Когресса ревматологов Украины, Киев, 1997, 132.

44. Кузьмина H.H., Воронцов И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. «Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов» Научно-практическая ревматология, 2000, №1, 41-45.

45. Кузьмина H.H., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов //Рус.мед.журнал. 2003. — т.11. - №7. — С.419-423.

46. Кузьмина H.H., Мовсисян Г.Р. Системная энзимотерапия в комплексном лечении ювенильных хронических артритов// Педиатрия, 2005.-№2-С.34-38.

47. Лазарчик И.В. Полиморфизм иммунологических нарушений при юве-нильном ревматоидном артрите //Мат. 5 съезда иммунологов и аллергологов СНГ, 2003,/Мед.иммунология, 2003. -т.4. №2. - С.178.

48. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 с.

49. Лила A.M., Мазуров В.И. Оптимизация лечения больных реактивными артритами с использованием системной энзимотерапии. Тезисы III Съезда ревматологов России, Рязань, 2001, 63.

50. Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А. Ювенильный артрит в практике терапевта-ревматолога // Ревматология, 2003. — т.5. №2. — С.11-18. !

51. Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М. Клинико-функциональные психосоциальные исходы и трудоспособность при ювенильном идиопатическом артрите у взрослых пациентов. Науч.-практич. ревматол., 2004, 2, 53-58.

52. Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е. Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста //Росс.педиатрич.журнал, 2003. №1. — С.4-8.

53. Лыскин А.Г. Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста//Автореф.дис.канд.мед.наук, Москва,2004. — 23 с.

54. Мазуров В.И. и соавт. Опыт применения циклоферона в комплексной терапии реактивных артритов, вызванных Ch.trachomatis //Заболевания, передающиеся половым путем, 1997. №11. - С.24-29.

55. Мазуров В.И., Денисов Л.Н., Лила A.M., Хохлова Ю.В. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении ревматоидного артрита. Тезисы докладов IV Росс. Нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1997, 78.

56. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). СПб.: Мед Масс Медиа, 2000, 66-69.

57. Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И. и соавт. Значение системной эн-зимотерапии в комплексном лечении ревматоидного артрита. Клиническая ревматология, 1997, 1, 29-32.

58. Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И., Раймуев К.В. Системная энзи-мотерапия в комплексном лечении ревматических заболеваний. Материалы II Международной конференции по Системной* Энзимотерапии, СПб.: Моби Дик, 1996,31-42.

59. Мазуров В.И., Лила A.M., Столов C.B. и соавт. Иммунологические аспекты системной энзимотерапии. Труды Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии», М., 2002, 152-153.

60. Мазуров В.И., Семенова Е.В., Шемеровская Т.Г. и соавт. Влияние полиэнзимных препаратов на субпопуляции CD-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом. Материалы Юбилейной конференции, посвященной 15; летию НИИ КиЭР РАМН, Волгоград: Офсет, 2000, 89.

61. Мазинг Ю.А. Морфофункциональные основы антимикробной активности фагоцитов: Автореф.дисс. доктора биол.наук. СПб.,1995. - 46 с.

62. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и системы защиты организма // Арх.патол. 1991. - т.53. - №9. - С.70-73.

63. Марканова A.M., Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Эффективность сульфа-салазина и низких доз метотрексата у детей, страдающих олигоартику-лярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Рос.педиатр.журн. 2001. - №4. С. 34-37.

64. Манько В.М. Экспериментальное изучение иммуномодулирующего действия глюкозаминил мурамил-дипептида (ГМДП). Влияние ГМДП на клеточный иммунитет // Иммунология. - 1989. - №1. - С.38-41.

65. Мастернак Т.Б., Скворцов В.Ю. Иммуномодулирующая активность ГМДП // Тез.докл. 1 Вс.иммунологич.съезда. 1989. - т.1. - С.335.

66. Медынцева Л.Г. Опыт применения препарата Нурофен при длительной терапии ювенильных артритов.Сопз.МесНсит,2007 г.

67. Мелихова Н.И. Ювенильный ревматоидный артрит //М.'.Медицина, 1991. с.208.

68. Мошанова Т.И. Иммунологические и генетические факторы развития ювенильного ревматоидного артрита //Автореф.дис.канд.мед.наук, Москва, 2001.-23 с.

69. Мустафа Мохд (О.Х) Дефекты микробицидной функции нейтрофилов новорожденных с диабетической фетопатией и их коррекция ликопидом. Дисс.канд.мед.наук. Краснодар 2006.

70. Насонов E.JI. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний //Руководство для практикующих врачей М.Литтера. — 2003. - 507 с.

71. Насонов E.JI. Почему необходима ранняя диагностика и леченйе ревматоидного артрита? //Русс. Мед. Журнал, 2002, т. 10, № 22, с. 1009-1011.

72. Насонов E.JI., Каратеев Д.Е.,Чичасова Н.А.,Чемерис H.A.,Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия, №1, 2005г. 1

73. Насонов E.JI., Каратеев Д.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ. Том 14, №25, 1769-1777, 2006г.

74. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии.\\ Тер. архив, 1996, 68, 5, 5-8.

75. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамоилдипептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности Mnt.J.of Immunorehabilitation. №10. - С. 19-29.

76. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей с вторичными иммунодефицитными состояниями: Автореф.дисс.докт.мед.наук. -М.,1992. 40 с.

77. Никишина И.П. Ювенильный идиопатический артрит. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под общ.ред. Е.Л.Насонова. -М.: Литтера, 2003С. 115 127.

78. Огнева Е.А., Агеев В.А., Наумова Т.Е. и соавт. Аутоиммунный синдром при ревматоидном артрите: иммунофенотипические варианты и их клиническая оценка //Аллергология и иммунология, 2004. — Т.%. №3. — С.359-367.

79. Олюнин Ю.А. Определение активности, воспалительного процесса и оценка эффективности системной и локальной терапии ревматоидного артрита. Дисс. д.м.н., Москва, 2007.

80. Омельченко Л.И,, Чернышов В.П., Дудка И.В., Ошлянская В.А. ПрименеIние вобэнзима в иммунореабилитации детей, больных ревматоидным артритом // Мат. 5 съезда иммунологов и аллергологов СНГ, 2003,/Мед.иммунология, 2003. -т.4. №2. - С. 177-178.

81. Пешняк Ж.В., Космачева С.М., Гапанович В.Н. Влияние препаратов внутривенного иммуноглобулина на апоптоз нейтрофилов \\Мат.конф,»Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»; 2004\ж. Мед.иммунология, 2004. -т.6. -№3-5.-С.245-246.

82. Просвиров, Е.Ю. Оптимизация диагностики и лечения хронических артритов у детей: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.Ю. Просвиров. — Оренбург, 2003.-46 с.

83. Полосухина Е.Р., Колосова И.Р., Лукина Г.В. и соавт. Иммунологическая характеристика лимфоцитов периферической крови у больных ревматоидным артритом// Мед.иммунология, 2001. т.З. - №2. - С.188-189.

84. Пименов A.A., Фукс Б.Б, Деев В.В. и соавт.//Вопросы мед.химии, 1990.-т.36. С.58-60.

85. Ревматические болезни. Руководство для врачей / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. -М.: Медицина, 1987, 288.

86. Ревматология. Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова. М., 2005.

87. Риад Э., Крылов Ю.Г., Цыганова JLA. Динамика уровней некоторых цито-кинов у больных ревматоидным артритом // Мед.иммунология, 2004. -т.6. №3-5.- «Дни иммунологии в СПб» - С.298.

88. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста: рукоIводство для врачей / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. М.: Медицина, 1996.-382 с.

89. Самсыгин С.А. Индукторно-регулирующая роль нейтрофилов и природных клеток-киллеров в сохранении собственного гомеостаза человека // Детская хирургия. 2000. - №6. - С.45-49.

90. Сейсенбаев А.Ш. Иммунные нарушения клеточного звена иммунитета при ревматоидном артрите и их коррекция: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ш. Сейсенбаев. М., 1990. - 40 с.

91. Селективная недостаточность имуноглобулинов А и М у больных ревматоидным артритом у детей / H.A. Дмитрова и др. // Вторичные иммунодефициты инфекционной и неинфекционной этиологии: тез. докл. I обл. конференции. 1989. - С. 33.

92. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей. М. - Медицина. - 1994. - 544с;

93. Сигидин Я.А., Г.В.Лукина. Базисная (патогенетическая) терапия ревмато-идноидного артрита. М. 2000. - 168 с.

94. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. //Научно-практическая рев/матология, 2001, №5, с. 4-11

95. Сигидин Я.А.,Лукина Г.В.Биологическая терапия в ревматологии, Москва, 2007г

96. Системная энзимотерапия в ревматологии. Практическое руководство для1врачей. СПб.: Некоммерческое партнерство издателей Санкт-Петербурга, 2000, 12.

97. Сизякина, Л.П. Справочник по клинической иммунологии / Л.П. Сизяки-на, И.И. Андреева. Ростов-на-Дону: Феникс, 2005. - 445 с.

98. Сизякина Л.П., Сависько A.A., Британов А.Н. Некоторые вопросы классификации ювенильного ревматоидного артрита в сопоставлении с иммунологическими исследованиями//Мат.научно-практ.конференции педиатров Юга России. Ростов-на-Дону. - 2003. - С.73-74.

99. Соболева Н.Г., Могильная Г.М., Евглевский A.A. и соавт. Ревматическая лихорадка: клинико-цитохимические параллели //Мат.Третьего съезда кардиологов Юж.федерального округа, г.Ростов-на-Дону, 2004. — С.249.

100. ЮО.Соселш^Т.С., Абисадзе А.И. и соавт. О механизмах влияния преднизолона на иммуногенез и лейкопоэз // Тез.докл. 1 Вс. иммунологич. съезда. -1989. т.1. - с.376.

101. Сороцкая В.Н. Применение энзимотерапии при фибромиалгическом синдроме у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сб. научных работ / под ред. А.Б. Зборовского, Волгоград: Царицин, 2001, 143.

102. Сороцкая В.Н., Беляева Е.А., Ульянова Е.В. и соавт. Опыт применения воIбэнзима в Тульском областном ревматологическом центре. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сб. научных работ /под ред. А.Б.Зборовского, Волгоград: Царицын, 2001, 144.

103. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И. Роль цитокинов в иммунопатологии //Аллергология и иммунология, 2004. —т.5. №1. — С.42.

104. Филиппенкова H.A. Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение)// Автореф.дис.канд.мед.наук, Самара, 2004. -23 с.

105. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического прнименения //Клин, медицина, 1996. №8. -С.7-12.

106. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. и др. // Иммунология, 1994.-№ 2.- С. 47-50.

107. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000. №1. — С.12-18.

108. Ю.Чаплыгина Л.Н., Данилова Т.Г., Цыганова Л.А. и соавт. Изучение функциональной активности нейтрофилов больных реактивными артритами //Мед.иммунология, 2004. т.6. - №3-5. - С.346-347.

109. Ш.Шайков A.B., Столярова A.B., Мовсисян Г.Р., Денисов Л.Н. Вобэнзим в комплексной терапии ювенильного хронического артрита. Материалы II Международной конференции по Системной Энзимотерапии, Спб.: Моби Дик, 1996, 47-53.

110. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Протокол лечения ЮРА //Межд.журнал медицинской практики, 2000. №4. - С.14-18.

111. Ширинский B.C. Аутоиммунные заболевания: патогенез, диагностика, принципы лечения //Мет.пособие для студентов и врачей, Новосибирск, 1997.-30 с.

112. Яковлева A.A. Ревматоидный артрит / A.A. Яковлева // Руководство по детской артрологии / Под ред. М.Я. СтуДеникина, A.A. Яковлевой. М.: Медицина, 1987. - С. 96-155.

113. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии// // Цитокины и воспаление — 1997 — Том 3 — N2-С.7-14.

114. Abbas, А.К. Functional diversity of helper T-lymphocytes / A.K. Abbas, K.M. Murphy, A. Sher // Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 787-793.

115. Albert, E. Immunogenetics of JCA / E. Albert, B.M. Ansell // Scand. J. Rheumatol. 1987.-Vol. 66.-P. 85-91.

116. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46:328-346

117. Andersson Gare В., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: apopulation based cohort study. II. Outcome. J. Rheumatol., 1995, 22, 308-319.

118. Andersson Gare B. Quality of life in pediatric rheumatology methodological and clinical aspects. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, suppl. 11, 53 (abstract Vlllth PRES)

119. Andronova Т., Ivanov V.T. // Sov. Med. Rev. D. Immunology. 1991. Vol. 4. P. 1-63.

120. Ansell, B.M. Juvenile chronic arthritis / B.M. Ansell // Scand. J. Rheumatol. 1987. - Vol. 66. - P. 47-50.

121. Asadulach K, Docke WD, Ebeling M et al. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. Arch.Dermatol. 1999, 135, 187-192.

122. Babior B.M. Oxidants from phagocytes: Agents of defence and destruction ||Blood. 1993. -vol.64. - 5. - P.959-966.

123. Bacon M.C. Nutritional status and growth in juvenile rheumatoid arthri-tisWSemin Arthritis Rheum, 1990. 20.- P.97-106.

124. Barret A J., Starkey P.M. The Interaction of p2-M with proteinases. Biochem. J., 1973, 133, 709. !

125. Becher В., Blain M., Giacomini P.S., Antel J.P. Inhibition of Thi polarization by soluble TNF receptor is dependent own antigen-presenting cell-derived IL-12. J.Immunol. 1999a, 162, 684-688.

126. Berg E.L., Fromm C., Merlose J. et al. Antibodies cross-reactive with Eand P-selectin block both Eand P-selectin function. Blood, 1995, 85 (1), 31-37.

127. Bower S.L., Roettcher P.A., Higgins G.C. et al. Health status of patients with JRA at 1 and 5 years after diagnosis. J. Rheumatol., 2003, 30, 394-400.

128. Bongrand P. Physical Basic of Cell-Cell Adhesion. CRC Press, Boca Raton, 1988.

129. Brunner M.,Dehghanyar P.,Seigfried B.,et al.Favourabl dermalpenetraition of diclofenak after administration to the skin using a novel sprey gel formu-laition.British Jornal of Clinical Pharmacology 60,573.

130. Cambridge G.W., Leandro M.J., Edwards J.G. et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48, No.8. - P 2146 - 2154.

131. Cassidy, J.T. A study of classification criteria for diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis / J.T. Cassidy et al. // Arthritis Rheum. — 1986. -Vol. 29. P. 274-280.

132. Cassidy, J.T. Diagnostic classification of juvenale arthritis and pediatric Diseases / J.T. Cassidy, R.E. Petty // Textbook of Pediatric Rheumatology. -2nd ed. 1990.-P. 3-4.

133. Cassidy, J.T. Textbook of Pediatric Rheumatology / J.T. Cassidy, R.E. Petty, W.B. Saunders. Philadelphia, 1995. - P. 607.

134. Cassidy, J.T. Textbook of Pediatric Rheumatology / J.T. Cassidy, R.E. Petty, W.B. Saunders. -4th ed. Philadelphia, 2001. - P. 625.

135. Cassidy J., Petty R. Textbook of Pediatric Rheumatology, Second edition, 1990.-P.3-4.

136. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology. New York, Edin-burg, Melbourne, Tokyo, 2001.

137. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. 4th Edition, 2002.

138. Chikanza I.C. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives // Pae-diatr.Drugs. 2002. - Vol.4, No.5.- P.335-348

139. Chaouat, D. Arthites chroniques juveniles et rhumatismes inflammatoires de l'adulte / D. Chaouat // Sem. Hop. Paris. 1990. -Vol. 66, № 34. - P. 1967-1970.

140. Clark R.A. Perspective: The human neutrophils respiratory burst oxidase. | J.Infect.Diseases, 1990. vol.161. - P. 1140-1147.

141. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).

142. Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 34-45.

143. Debanne M.T., Bell R., Dolovich J. Uptake of proteinas a2-macroglobulin complexes by macrophages. Biochim. Biophys. Acta, 1975, 411, 295.

144. Desser L., Rehberger A., Paukovits W. Proteolytic enzymes and'amylase induce cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells in vitro. Cancer biotherapy, 1994, 9 (3), 253-263.

145. Dinarello C.A., Gelfand J.A, Wolf S.M. Anticytokine strategies in the treatmentof the systemic inflammatory response syndrome. JAMA, 1993, 269, 14, 18291835.

146. Donahue K E, Gartlehner G, Jonas D E et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med. 2007 Nov 19; Epub ahead of print. •

147. Emancipator S.N., Chintalacharuvu S.R., Urankar Nagy N. et al. Effects of oral enzymes in collagen II induced arthritis in mice. Int. J. Immunotherapy, 1997, XIII (3/4), 67-74.

148. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61: 290-297

149. Ernst E. Veränderung blutrheologischen Kenngrossen durch oral eingenommenes Wobenzym. Hamorheologischen Forschugslabor der Klinik fur Physikalische Medizin der Universität München, 1988.

150. Ernst E., Matrai A. Orale therapie mit proteolytischen enzymen modifiziert die blutrheologie. Klin. Wschr., 1987, 65, 994.

151. Fauler, J. Enhanced synthesis of cysteiny / leukotrienes in juvenile-rheumatoid arthritis / J. Fauler et al. // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37, №■ 1. - P. 9397.

152. Ferinstein G.S. Evolving concept of rheumatoid arthritis / G.S. Ferinstein // Nature. 2003. - Vol. 423-. - P.356. i

153. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis// Nature. 2003,-Vol.423(6937). - p.356-361.

154. Flato B., Lien G., Smerdel A. et al. Prognostic factors in juvenile/rheumatoid arthritis: a case-control study revealing early predictors and outcome after 14.9 years. J. Rheumat., 2003, 30(2), 386-393.

155. Foster H.E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. Arthr. Rheum., 2003, 48(3), 767-775.

156. Fujishima S., Aikava N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation. Intens. Care Med., 1995, 21, 3, 277-85.

157. Fürst D.E. Combination DMARD therapy: rationale and limitations // Rheumatology in Europe. 1995.- Vol.24, Suppl.2. - P.190-194.

158. Gebauer F., Ransberger K., Stauder G. et al. Enhancement of immune complex binding to cells by proteolytic enzymes. Und International Congress on Biological Responnse Modifiers, San Diego, California, USA, Jan. 29-31, 1993.123 i ;I

159. Gebauer F., Stauder G., Ransberger K. et al. Modulation of CD4-epitopes' byitrypsin (T) and a2-macroglobulin-trypsin-complex (MTC). Und International Congress on-Biological Responnse Modifiers, San Diego, California, USA, Jan.29.31, 1993. !i

160. Grahame R.Transdermal non-steroidal antiinflamatory agents.BJCP, 1995, 49, 33-35.

161. Guggenbichler J.P. Einfluss hydrolytischer Enzyme auf Thrombusbildung und Thrombolyse. Med. Welt, 1988, 39, 277.

162. Guggenbichler J.P. Untersuchungen-zur Beeinflussung des Gerinnungsgeschehens mit Wobenzym in vivo. Universitats-Kinderklinik, Insbruck, 1988.

163. Guggenbichler J.P. Wobenzym und WOBE-MUGOS wirken thrombolysch. In: Systemische Enzymtherapie, 3. Arbeitstagung, Hamburg, 1987.

164. Guillaume, S. Longterm outcome and prognosis in oligoarticular-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Guillaume, A.M. Prieur, J. Coste // Arthritis Rheum. -2000. — Vol.43, № 8. -P.1858-1865. j

165. Haapasaari, J. Effects of growth hormone treatment in children with juvenileidiopathic arthritis, a placebo controlled study / J. Haapasaari et al. // Abstracts of Annual European congress of Rheumatology. Stockholm, 2002. -№61.-P. 232.

166. Harris E. D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1999; 322:1277-1289

167. Haslett C. Granulocyte apoptosis and inflammatory disease// Br.| Med. Bull. 1997. - 53(3). - P. 669-683.

168. Haugen M.A., Houeraal H., Larsen S et all. Nutrient intake and nutritionals status in chidren of with juvenile chronic arthritisWScand.J.Rheumatol.,1992. -21(4) — P.165-170.

169. Hausmann R., Zavazava N., Steinmann J. et al. Interaction of papain-digested HLA class I molecules with human alloreactive cytotoxic T-lymphocytes. Clin. Exp. Immunol., 1993, 91, 183-188.

170. Hellenbrecht D.Nutzen und Risiken von nichtsteroidalen Antiplogistika (NSA) bei systemischer und localer Anwendung.Med.Klin., 1993, 88, 532-539.

171. Hoekstra M, van Ede AE, Haagsma CJ. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of methotrexate in patients with reumathoid arthritis//Annals of the Reumatic Diseases. (Cochrane Libraiy)-2003. !

172. Horneff G., Burmester G.R. Immunomodulatorische Therapie der rheumatoideni

173. Jacobs, J.C. Juvenile rheumatoid arthritis / J.C. Jacobs // Pediatric Rheumatology for the Pracitioner . New Yorkj, 1982. - P. 179-273. ,

174. Jutila M.A., Kishimoto T.K., Finken M. Low-dose chymotiypsin treatment inhibits neurophil migration into sites of inflammation in vivo: Effect on MAC-1 and MEL-14 adhesion protein expression and function. Cellular Immunology, 1991, 132, 69-72.

175. Klaschka F. Oral enzymes New approach to cancer treatment: Immunological concepts for general and clinical practice; Complementary cancer treatment. — Grafelting, Germany., Forum Medizm. - 1996. - 220p.

176. Kleef R., Bovbjerg D. Selective modulation of cell adhesion molecules on lymphocytes by proteolytic enzymes. 1996. - Publication in preparation.

177. Keller R. Immunologie und immunopathologie. Thieme Verlag, Stuttgard, Germany, 4th ed. 1994.i

178. Klein G., Kullich W., Brugger A. Phlogenzym in der Behandlung der Periarthropathia humeroscapularis tendopathica Simplex. Arzt & Praxis, 1997, 51, 879-885.

179. Klein M.W., Pabst H. Die Wirkung einer oralen Enzymtherapie auf experimeniteil erzeugte Hamatone. Forum Prakt. u. Allgemeinnarztes, 1988, 27, 42. j

180. Koivuniemi R., Leirisalo-Repo M. Juvenile chronic arthritis in adult life: a study of long-term outcome in patients with juvenile chronic arthritis or adult rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol., 1999, 18(3), 220-226

181. Kremer J.M. Combination therapy with biologic agents in rheumatoid arthritis: rerils and proise // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41. - P.1548-1551/

182. Kremer J.M . Methotrexate and emerging therapy // Rheum.Dis. Clin. North. Amer.- 1998.-24.-P.651-658 ;

183. Kunze R., Ransberger K., Streichan P., Gebauer F. Humoral Immunomodulatory Capacity of Proteases in Immunocomplex Decomposition and Formation. First int. Symp. on Combination. Therapies, Washington D.C., 1991'.

184. Leskovar P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte. Dtsch. Zeitschr. Oncol., 1990, 18, 120-124.

185. Lesko S.M. The safety of ibuprofen suspension in children// Int.J.Child. Pract. Suppl. 2003-Apr-13 5-50:3.i

186. Lindner A., Forster O. Bericht uder den Einfluss von Wobenzym auf verschiedene Rattenpfotenodeme. Institut für allgemeine und experimentelle Pathologie der Universität Wien, 1976.

187. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M. et al. Systemic onset JIA: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. J. Rheumatol., 2000, 27, 491-496/

188. Manners, P.J. Word wide prevalence of juvenile arthritis: why does it vary so much? / P.J. Manners, C. Bower // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. - P. 1520-1530.

189. Martini A. Are the number of joints involved or the presence of psoriasis still useful tools to identify homogeneous entities in JIA? J. Rheumat., 2003, 30, 1900-1903.

190. Menzel J., Werk W. Resorptionsstudie Wobenzym in 6 Kaninchen in Leber und1.nge. Institut fur Immunologie der Universität Wien und der Medizinishen

191. Enzymforschungsgesellschaft e. V., München, 1978.

192. Miyata K., Nakamura M., Tomoda M. Interaction between Serratia protease and human plasma: f>ct2-macroglobulin. J. Biochem. Tokyo, 1981, 89, 1231.

193. Minden K., Niewerth M, Listing J, et al. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthr. Rheum., 2002, 46, 2392-2401 1

194. Munzig E., Eckert K., Harrach T. et al. Bromelain protease F9 reduces the CD44 mediated adhesion of human peripheral blood lymphocytes to human umbilical vein endothelial cells. FEBS Letters 351, 1994, 215-218.

195. Nesmeyanov V.A., Kyadikov S.V., Komaleva R.L. et al. // Biomed, Sei. 1990'. Vol. l.P. 151-155.

196. Nell V., Machold K., Eberl G. et al. Benefit of very early referral and very earlytherapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2004; 43: 906-914

197. Oen K., Reed M., Malleson P.N. et al. Radiologie outcome and its relationshipto functional disability in JRA. J. Rheumatol., 2003, 30, 832-840. 208.Olsen, N. New drugs for rheumatoid arthritis / N. Olsen, M.,Stein // N.

198. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 240. - P. 2176-2179. 209.0rtis Z, Shea B, Suares Almazor M, Moher D. Folic acid and folinic acid,for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthri-tis//(Cocharane Library)- 1999. j

199. Petty R.E., Southwood T.R., Baum J. et all.|| Rheumatol. -1998. 25. - 19911994.

200. Prahalad S., Passo M.H. Long-term outcome among patients with JRA. Front Biosci., 1998,21,3, 13-22

201. Perkins M., Dray A. Novel pharmacological strategies far analgesia \\ Annals ofIthe Rheumatic Disiases. 1996. - vol.55. - P.715-722. ''

202. Ranserger K., Stauder G., Streichhan P. Enzymkombinationspraparate Wobenzym N, Mulsal N and Phlogenzym - wissenschaftliche Monographie zur Praklinik. Forum Medizin Verlag Grafelfing, Germany.- 1991. — 196p.

203. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Rheumatol. In Europe. -1994.-23.-P. 60-65.

204. Ravelli A., Martini A. Early predictors of outcome in JIA. Clin, and Exp.

205. Rheumatol., 2003, 21, suppl. 31, 89-93.

206. Ravelli A. Toward an understanding of the long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumat., 2004, 22, 271-275

207. Riess W., Schmid K.,Botta L. et al.Die percutane Resorption von Diclofenak. Arsneim. Forsch. Drug. Res., 1986,36,1092-1096

208. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopatology WInt.Arch.Allergology Immunol. -1992. 98. -P.279-285.

209. Romagnani S. Limphokine production by human T-cells in disease states WAnnu Rev.Immunol. -1994. 12. - P.227-257.

210. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases WClin/Immunol.Immunopath. -1996. -80. P.225-235.

211. Rosenbloom A.J., Pinsky M.R., Bryant J.L. et al. Leukocyte activation in the peripheral blood of patients with cirrhosis of the liver and SIRS.'Correlation with serum interleukin-6 levels and organ dysfunction. JAMA, 1995, 274, 1, 58-653.

212. Ruperto N., Levinson J.E., Ravelli A. et al. Long-term health outcomes and quality of life in American and Italian inception cohorts of patients with juvenile rheumatoid arthritis. I. Outcome status. J. Rheumatol., 1997, 24 (5), 945951

213. Schlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation. World J. Surg., 1996, 20,4, 406-410.

214. Scott, D. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis / D. Scott et al. // Rheumatol. 2000. - Vol. 39. - P. 122-132.

215. Sediva, A. Immunological investigation in children with juvenile chronic arthritis / A. Sediva et al. // Med. Sei. Monit. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 99-104.

216. Seifert J., Ganser R., Brendel W. Die Resorption eines proteolytischen Enzyms pflanzlichen Ursprungs aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut und die Lymphe von erwachsenen Ratten. Z. Gastroenterol., 1979, 1, 17.

217. Singer F. Aktivierte Arthrosen knorpelschonend behandeln. In: Systemische Enzymtherapie, 10. Arbeitstagung, Frankfurt, 1990.

218. Spiegel L.R., Schneider R., Lang B.A. et al. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset JRA. A multicenter cohort study. Arthr. Rheum, 2000, 43, 2402-2409.

219. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch.' Int. Med., 1999,159: 2542-2550.

220. Starkey P.M., Barret A J. a2-macroglobulin, a physiological regulator of proteinase activity. In: Proteinases in Mammalian Cells and Tissues, Barret A.J. et al. (eds.), str. 663, Elsevier/North-Holand, 1977.

221. Steffen C., Menzel J. Enzymabbay von Immunkomplexen. Zeitschr. f. Rheumatol., 1983, 42, 249.

222. Steffen C., Menzel J. Grundlagenuntersuchung zur Enzymtherapie hei Immun-komplexkrankheten. Wiener klin. Wschr., 1985, 97, 525.

223. Steffen C., Menzel J., Smolen J. Untersuchungen über intestinale Resorption mit H-markiertem Enzymgemisch (Wobenzym). Acta Med. Ausriaca, 1979, 13.

224. Streichhahn P., Pollinger W., Ransberger K. Resorption partikularer und mak-romoleklarer Darminhaltsstoffe. Natur- und Ganzheitsmedizin, 1988, 1, 90.

225. Sumaroka M.V., Litvinov I. S., Khaldukov S.V. et al. // FEBS Lett. 1991. Vol. 295. P. 48-54.

226. Takken T, Van der Net J, Helders, PJM. Methotrexate for treating juvenile idiopathic arthritis//(Cochrane Library)-1996.

227. Tax W.J.M., van de Winkel J.G.J, human Feg receptor II: A standby receptor activated by proteolysis. Immunology Today, 1990, 11 (9), 308-310.

228. Trevanil A.S., Andonegui G.A., Inturiz M.A. et al. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRII activity. Immunology, 1994, 82, 632-637.

229. Tsakonas E., Fitzgerald A., Fitzcharles M. et al. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3-year follow-up of thehydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J. Rheumatol., 2000; 27: 623-629

230. Tomita Y., H.Jyonouchi et all., Preventive action of Carotinoids on the development of lymphadenopathy and proteinuria in MRL-lpr\lpr mice||Autoimmunity, 1993. 16(20). - S.95-102.

231. Van de Wilkel J.C.J., van Ommen R., Huizinga T.W.j. et al. Pröteolysis induced increased binding affinity of the monocyte type II for human-IgG. J. Immunol., 1989, 143, 571.

232. Van Schaik W. Untersuchungen zur Beeinflussbarkeit von Adhosionsmoleke-len durch verschiedene Proteinasen. Medizinische Enzymforsch'ungsgesell-schaft e.V., personal communication, 1995.

233. Venkatraman J., Chu W. Effects of dietary omega-3 and omega-6 lipids and vitamin E on serum cytokines, lipid mediators and anti-DNA antibodies in a vice model for rheumatoid arthritis || J.Immunol., 1999. 18(6). - S.602-613.

234. Woo, P. Juvenile idiopathic arthritis / P. Woo, T.R. Southwood 11 Arthritis Rheum. -2000. Vol. 43, № 8. - P. 1849-1857.

235. Woo, P. The cytokine network in juvenile chronic arthritis /'P. Woo // Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997. - Vol. 23, № 5. - P. 491-498.

236. Wood, P.H.N. Special meeting on nomenclatures and classification of arthritis / P.H.N. Wood // The care of rheumatic children / E. Munthe, ed.

237. Basel: EUZAR, 1978. -№ 3. P. 47-50. !i

238. Ward P.A., Mulligan M.S. strategies for in vivo blocking of adhesion molecules. New drugs in Allergy and Asthma 43, Suppl., 1993, 173-186.

239. Zhu J., Diab A., Mustafa M. et all.Linomide suppresses chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in DA rats. J.Neurol.Sci. 1998, 160, 113-120.

240. Zak M., Pedersen F.K. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Rheumatology (Oxford), 2000, 39(2), 198-204. ,