Современная характеристика лекарственной устойчивости МБТ и особенности бактериовыделения до и на фоне стандартного лечения у больных туберкулезом органов дыхания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, кандидат наук Панин, Илья Владимирович

• Панин, Илья Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Панин, Илья Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Лекарственная устойчивость МБТ: ее виды, варианты,

распространенность и тренды в россии и мире

1.1.1 Виды лекарственной устойчивости МБТ

1.1.2 Распространенность лекарственной устойчивости МБТ

1.1.3 Тренды лекарственной устойчивости МБТ

1.1 Сравнение и особенности культуральных свойств ЛУ и ЛЧ МБТ

1.2 Особенности бактериовыделения у больных ЛУ и ЛЧ туберкулезом29

1.3 Множественная туберкулезная инфекция

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика групп больных

2.3 Характеристика методов исследования

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ И БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

3.1 Распространенность и характер первичной ЛУ МБТ у больных туберкулезом Рязанской области

3.2 Анализ трендов первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Рязанской области

3.3 Исследование особенностей бактериовыделения у впервые выявленных больных лч и лу туберкулезом

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ И БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА

4.1 Распространенность и характер лекарственной устойчивости МБТ у больных с рецидивами ТОД

4.2 Исследование особенностей бактериовыделения у больных рецидивами ТОД

ГЛАВА 5. СРАВНЕНИЕ СПЕКТРА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ МОКРОТЫ И ДРУГИХ КЛИНИЧЕСКИХ ОБРАЗЦОВ

ГЛАВА 6. НЕКОТОРЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПОПУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С РАЗЛИЧНЫМ ХАРАКТЕРОМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - Антибактериальный препарат

АЛУ - Абсолютная лекарственная устойчивость

ВГЛУ - Внутригрудные лимфатические узлы

ВЛУ - Вторичная лекарственная устойчивость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

КУМ - Кислотоусточивые микобактерии

ЛИ среда - плотная питательная среда Левенштейна-Йенсена

ЛУ - Лекарственная устойчивость

ЛЧ - Лекарственная чувствительность

МБТ - Микобактерии туберкулеза

МЛУ - Множественная лекарственная устойчивость

ПЛУ - Первичная лекарственная устойчивость

ПТП - Противотуберкулезный препарат

ПЦР - Полимеразно-цепная реакция

ТОД - Туберкулез органов дыхания

ФКТ - Фиброзно-кавернозный туберкулез

ШЛУ - Широкая лекарственная устойчивость

Cm - Капреомицин

Cs - Циклосерин

Е - Этамбутол

Eto - Этионамид

H - Изониазид

Km - Канамицин

Ofx - Офлоксацин

PAS - ПАСК, парааминосалициловая кислота R - Рифампицин S - Стрептомицин

XDR - Широкая лекарственная устойчивость

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная характеристика лекарственной устойчивости МБТ и особенности бактериовыделения до и на фоне стандартного лечения у больных туберкулезом органов дыхания»

ВВЕДЕНИЕ

Туберкулез остается одной из наиболее значимых проблем мирового здравоохранения. С конца XX века выявляются отрицательные тенденции развития этой инфекции во всем мире, в том числе и в России.

На данный момент уровень заболеваемости в РФ остается на стабильно высоком уровне и составляет в среднем 78-79 человек на 100 тыс. населения (по оценкам ВОЗ 90 на 100 тыс. населения, 2011 г.). И, хотя с 2006 года отмечается некоторая тенденция к снижению частоты смертности от туберкулеза, этот показатель значительно превышает общемировой уровень и составляет 15,4 на 100 000 населения. Стоит отметить, что в общей структуре смертности от инфекционных заболеваний в РФ туберкулез занимает первое место.

Лекарственная резистентность МБТ является главной причиной неудач лечения больных туберкулезом [12, 15, 23, 29, 48, 51, 71, 96, 97, 107, 146, 200, 227], что делает проблему лекарственно-устойчивого туберкулеза особенно актуальной.

В результате распространения лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза все чаще возникают случаи заболевания с широкой, чрезвычайно широкой и абсолютной лекарственной резистентностью. Такой туберкулез уже представляет непосредственную угрозу для жизни пациентов.

Цели исследования

Целью исследования является изучение характера, распространенности и трендов первичной и приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, а также особенностей бактериовы-деления на фоне стандартного лечения среди больных туберкулезом Рязанской области.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность, характер и тренды лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза среди больных с впервые выявленным туберкулезом и с его рецидивами.

2. Изучить особенности бактериовыделения и динамику лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных и больных с рецидивами лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания на фоне стандартного лечения.

3. Сравнить лекарственную устойчивость МБТ, выделенных прижизненно и посмертно из мокроты и других биологических образцов.

4. Дать сравнительную характеристику некоторых культураль-ных особенностей (скорость и интенсивность роста) лекарственно-устойчивых и лекарственно-чувствительных микобактерий туберкулеза.

Научная новизна

1. В работе впервые изучена динамика распространенности и вариантов первичной и приобретенной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза в Центральном Федеральном округе на примере Рязанской области. Мы установили высокую и увеличивающуюся частоту регистрации ЛУ МБТ среди впервые выявленных больных-бактериовыделитетей и больных с рецидивами туберкулеза, увеличение разнообразия вариантов лекарственной резистентности, а также тенденцию к увеличению доли МЛУ.

2. Мы установили, что массивность бактериовыделения не могла являться предиктором наличия или отсутствия лекарственной устойчивости. Показано, что частота нарастания резистентности и длительность бактериовыделения зависели от исходной характеристики лекар-

ственной чувствительности возбудителя: чем выше была степень исходной лекарственной устойчивости, тем быстрее формировалась дополнительная лекарственная устойчивость и длительнее было бакте-риовыделение.

3. Исследование МБТ из мокроты и других биологических образцов показало, что спектр лекарственной устойчивости МБТ из мокроты может не полностью отражать характер лекарственной устойчивости МБТ, персистирующих в организме человека. При этом спектр лекарственной устойчивости МБТ в мокроте был не только выше, но и ниже, и отличным от резистентности МБТ в других биологических образцах.

4. Наши исследования в отличие от наблюдений других авторов показали, что лекарственная устойчивость не влияла на изученные нами культуральные свойства (скорость и интенсивность роста) МБТ.

Практическая значимость

Практическая значимость проведенных нами научных исследований заключается в следующем. В клинике следует учитывать, что массивность бактериовыделения не может считаться предиктором наличия или отсутствия лекарственной устойчивости МБТ, т.е. при лекарственно устойчивом туберкулезе скудное бактериовыделение - не редкость.

Кроме того, на фоне стандартного лечения у впервые выявленных больных туберкулезом спектр лекарственной устойчивости МБТ может нарастать. Короткий срок до возникновения рецидива туберкулеза может свидетельствовать в пользу развития заболевания, вызванного ЛУ МБТ. В случае неэффективности проводимой химиотерапии, назначенной в соответствии с бактериограммой мокроты, может понадобиться раздельное исследование образцов из разных отделов легких и внелегочных очагов для уточнения лекарственной резистентности возбудителя туберкулеза. Полученные нами статистические данные показывают, что со временем потребность в ПТП II ряда будет только увеличиваться.

Положения, выносимые на защиту

1. Происходит нарастание частоты, разнообразия вариантов лекарственной устойчивости и МЛУ как среди впервые выявленных больных, так и среди больных с рецидивами туберкулеза.

2. Массивность бактериовыделения не различается в группах больных с лекарственно чувствительным и лекарственно устойчивым туберкулезом. Длительность бактериовыделения зависит от исходной характеристики лекарственной чувствительности возбудителя.

3. У части больных лекарственная чувствительность МБТ, выделенных из мокроты, может не полностью отражать спектр лекарственной резистентности МБТ, персистирующих в организме.

4. Культуральные характеристики микобактерий не зависят от характера их лекарственной чувствительности. Лекарственно чувствительные и лекарственно устойчивые микобактерии обладают сходным уровнем фитне-са.

Аппробация работы

Материалы диссертации были доложены на конферецнции молодых ученых ЦНИИТ РАМН «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей», а также на научных конференциях Рязанского государственного медицинского университета имени акад. И.П.Павлова и межкафедральном совещании кафедр фтизиопульмоно-логии с курсом лучевой диагностики, инфекционных болезней с курсом инфектологии ФДПО, терапии ФДПО с курсом семейной медицины, онкологии с курсом лучевой терапии ФДПО Рязанского медицинского университета имени акад. И.П.Павлова.

Внедрение результатов в практику и учебный процесс

Результаты работы внедрены в практику работы Рязанского областного клинического противотуберкулезного диспансера, а также в учебный

процесс кафедры фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики Рязанского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в изданиях, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, изложенных в четырех главах, заключения и выводов. Список литературы содержит 240 наименований работ, из которых 114 на русском языке. Текст диссертации иллюстрирован 40 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Лекарственная устойчивость МБТ: ее виды, варианты, распространенность и тренды в России и мире

1.1.1 Виды лекарственной устойчивости МБТ

Лекарственная устойчивость - это природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Она определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микроорганизмов способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации. Развитие у микроорганизмов устойчивости к используемым для борьбы с ними препаратами является одним из проявлений фундаментального биологического свойства всех живых организмов - приспособляемости к изменениям условий внешней среды [13].

Согласно определению ВОЗ и Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (МСБТЗЛ), выделяют два вида лекарственной устойчивости: первичную и вторичную, или приобретенную. Первичная лекарственная устойчивость (ПЛУ) наблюдается у больных, которые никогда ранее не получали противотуберкулезных препаратов более 1 месяца. Эти больные первоначально инфицируются лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза. Вторичная, или приобретенная лекарственная устойчивость (ВЛУ) к противотуберкулезным препаратам развивается во время лечения в результате неправильного ведения больного или невыполнения больным врачебных рекомендаций или прерывания лечения.

По классификации ВОЗ выделяют также следующие виды лекарственной резистентности МБТ: moho-, поли-, множественную и широкую лекарственную устойчивость. Монорезистентность определяется

как лекарственная устойчивость МБТ к одному противотуберкулезному

10

препарату. Полирезистентность - одновременная лекарственная устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные препараты, обладающие бактерицидным действием на МБТ). Одновременная лекарственная устойчивость М.tuberculosis как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина вне зависимости от устойчивости к от-стальным противотуберкулезным препаратам определяется как множественная лекарственная устойчивость. В 2006 году стали появляться первые сообщения о туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), еще более тяжелой форме лекарственно-устойчивого ТБ, чем ТБ с множественной лекарственной устойчивостью [141,171]. Широкая ЛУ - МЛУ в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреоми-цин). Туберкулез, вызванный штаммами с ШЛУ представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулезные препараты второго ряда имеют менее выраженное антибактериальное действие. За рубежом принято обозначать этот вариант ЛУ как XDR [5, 6, 59, 91, 96, 107, 163]. Отдельными авторами приводятся термины "туберкулез с чрезвычайно широкой лекарственной устойчивостью (ЧШЛУ)" и "туберкулез с абсолютной лекарственной устойчивостью (АЛУ)" [115, 234].

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии [142]. Хромосомные мутации в гене гроВ обуславливают резистентность микобактерий к рифампицину, генах katG, inhA, ahpC, kasA - к изониазиду, pncA - пиразинамиду, rpsL - стрептомицину; мутации в группах генов emb приводят к резистентности к этамбутолу [20, 63, 134, 166, 195, 206].

Таблица 1

Некоторые гены МБТ, ответственные за устойчивость к ПТП

Препараты Гены Продукты генов

Рифампицин гроВ (3-субъединица РНК-полимеразы

Изониазид \iatG Каталаза-пероксидаза (ка10)

тЪА Еноилкислая фосфатредуктаза (шЬА)

охуЯ-аЪрС Алкилгидроксипероксидредуктаза (аЬрС)

асрМ-кавА Комплекс ацилнесущего белка асрМ и ¡3-кетоацилкислой фос-фатсинтетазы (кавА)

Пиразинамид рпсА Пиразинамидаза (рпсА)

Этамбутол Область етЬСАВ Арабинозилтрансфераза (етЬСАВ)

Аминогликозиды грвЬ Рибосомальный белок Б12

Яге 16Б рибосомальная РНК

Фторхинолоны £угА или gyrB ДНК-гираза

Капреомицин йуА 2-О-метилтрансфераза

Этионамид, проти-онамид еША, тИА, твЬА Монооксигеназа, еноилкислая фосфатредуктаза

ПАСК ШуА тимидилатсинтетаза

В настоящее время изучены не все механизмы, ответственные за формирование лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам. Также в ряде случаев изученные виды мутаций могут не приводить к ожидаемому возникновению лекарственной резистентности у микроорганизма.

Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепа-ратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мульти-резистентности [165, 237], в то время как вероятность спонтанных мутаций, приводящих к возникновению поли- и мультирезистентных мутантов, ничтожно мала [97].

Лекарственная устойчивость неотступно следует за антибактериальной терапией. Открытие Ваксманом стрептомицина в 1943 году ознаменовало начало новой эры эффективной борьбы с туберкулезом, однако первое сообщение о приобретенной устойчивости к данном препарату появилось уже в 1949 году [132]. В 40-х годах использовали пара-аминосалициловую кислоту - ПАСК (Lehmann, 1943) и тиацетазон (G. Domargk и соавт., 1946). В 1952 году был создан препарат гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) - изониазид - одновременно в США (W.Benson и соавт., J. Bernstein и соавт.) [122, 128] и в Германии (G. Domargk и соавт.) [140]; в том же году были синтезированы пиразина-мид (S. Kushner и соавт., M. Solotorovsky и соавт.) [232, 211] и циклосе-рин (Kurosawa, J. Shoji) [222]. В 1956 году был открыт этионамид (D. Liberman и соавт., Франция) [218], в 1957 году - канамицин (H. Umezawa и соавт., Япония) [208].

Внедрение в практику высокоэффективных средств - изониазида и его производных - также повлекло за собой появление случаев резистентности МБТ к препаратам данной группы [82]. Наконец, в 60-х годах появились рифампицин (Oppolzer, 1957; Франция) и этамбутол (J.Thomas и соавт., 1961; США) - препараты, обладающие выраженным бактерицидным и бактериостатическим воздействием на МБТ и позволившие временно преодолеть проблему лекартственной устойчивости [220, 227]. В 1959 году был выделен капреомицин (J. Herr и соавт., Франция), нашедший свое применение во фтизиатрии спустя несколько десятилетий. В конце 80-х годов XX века были синтезированы антибиотики группы фторхинолонов, часть которых активна в отношении МБТ [180, 240]. Использование новых противотуберкулезных препаратов в схемах химиотерапии больных туберкулезом всегда приводило к возникновению лекарственной устойчивости МБТ к этим лекарствам, но казалось, что одновременного использования комбинированной химиотерапии и появления новых эффективных препаратов

13

будет достаточно, чтобы контролировать болезнь. По сути считалось, что туберкулез может быть ликвидирован к концу XX века. Тем не менее, проблема туберкулеза неожиданно обострилась в 80-х годах прошлого столетия, и в последующие годы произошло значительное увеличение числа штаммов с поли-, множественной и расширенной лекарственной устойчивостью.

Знание спектра ЛУ МБТ у больных позволяет своевременно проводить коррекцию лечения, оценивать состояние эпидемической ситуации по туберкулезу и оперативно принимать управленческие решения [5, 6, 12, 22, 31, 38, 53, 58, 68, 76, 77, 81, 96, 117, 155, 163, 197].

В условиях дефицита ресуросов, в том числе и финансовых, изучение распространенности и характера ЛУ МБТ у впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза позволит правильно рассчитывать потребность в АБП и адекватно оценивать эпидемическую обстановку для планирования организационных мероприятий в рамках противотуберкулезных программ, что и обусловливает актуальность данной работы.

1.1.2 Распространенность лекарственной устойчивости МБТ

То, что в настоящее время значительно возросла частота как первичной, так и приобретенной лекарственной устойчивости МБТ к АБП не вызывает сомнений [2, 44, 50, 61, 74, 95, 104, 136, 175]. Однако точно определить ее уровень в разных территориях не представляется возможным в силу ряда причин и, в частности, из-за различия микробиологических методик определения ЛУ в разных лабораториях (метод абсолютных концентраций, метод пропорций, применение автоматизированных и молекулярно-генетических методов и др.) [56, 106].

В литературе имеются самые различные сведения о частоте ЛУ к отдельным АБП [46]. Однако, несмотря на большую вариабельность этого показателя, большинство авторов единодушны в том, что наибо-

лее часто встречатся штаммы, устойчивые к стрептомицину и изони-азиду, поскольку последние применяются в клинике значительно чаще, чем резервные препараты [73].

Отмечаются неблагоприятные тенденции характера резистентности, в том числе и первичной: повышение удельного веса полирезистентности и уменьшение монорезистентности.

Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований [93]. Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем ЛУ к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

На протяжении 60-80-х годов прошлого века мировое распространение ЛУ штаммов МБТ считалось низким [133]. Только в начале 90-х годов проблема лекарственной резистентности получила международное признание, когда мини-эпидемии - вспышки туберкулеза с ЛУ и МЛУ - были зарегистрированы у ВИЧ-инфицированных в США и странах Европы [144].

По данным ВОЗ в 2010 году насчитывалось 8,8 миллионов новых случаев заболевания туберкулезом, 1,1 миллиона случаев смерти от туберкулеза среди ВИЧ-негативных пациентов и 320 000 случаев смерти от туберкулеза среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, главным образом в развивающихся странах. На долю Индии и Китая приходится около 40% всех новых случаев заболевания туберкулезом в 2010 году.

Даже на настоящий момент в большинстве стран мира данные по уровню ЛУ среди больных туберкулезом либо отсутствуют, либо имеется только ограниченная информация из отдельных регионов страны. В связи с этим ВОЗ широко использует математическую оценку уровня распространения ЛУ и МЛУ среди больных туберкулезом [55, 83, 162].

15

Исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК в нашей стране стали проводиться с середины 50-х гг Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956 - 1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно [19].

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и капреомицин; в 60-х - рифампи-цин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости [32, 80]. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными [30].

Крупномасштабное изучение тенденции развития ЛУ в России за 20-летний период (1979 - 1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изониазиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), этионамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%) [72]. Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели ЛУ, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК - не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее

«надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне.

Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991 - 2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами [80]. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости [176].

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности [35, 173, 194, 199].

Рост общей частоты ЛУ, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели ЛУ МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне [4, 10, 17, 21, 47]. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной ЛУ от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной ЛУ практически повсеместно превышают 50-70%, достигая в отдельных областях до 8086%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса [62]. Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких [34, 65, 207]

С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире [8, 15, 79, 84, 150, 170, 178, 201]. Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изони-азиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты [129].

По разным оценкам, в 2009 году в мире было зарегистрировано от 210 000 до 380 000 (среднее 290 000) новых случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Среди всех вперые выявленных случаев туберкулеза в 2009 году, этот показатель составил примерно 3,6%. Почти 50% случаев выявления туберкулеза с первичной МЛУ возбудителя пришлось на Китай и Индию [83].

В России количество зарегистрированных случаев МЛУ туберкулеза среди впервые выявленных больных 2010 года составило 5 666 (форма №33) среди больных, ранее получавших специфическую проти-вотуберкулезну терапию - 2 433 (форма №33) Согласно имеющимся данным всего на 2010 год в РФ зарегистировано 31 359 пациентов с МЛУ туберкулезом (30,3% от всех больных ТОД) и их доля ежегодно продолжает расти (2005 г. - 22 820, 2008 г. - 26 448 случаев МЛУ ТОД) [7].

Согласно данным ежегодного аналитического обзора статистических показателей по туберкулезу в 26 регионах РФ доля МЛУ ТБ среди впервые выявленных больных превысил 20%. Наиболее высокая доля МЛУ ТБ в 2010 году была отмечена в республиках Тыва (46,0%), Саха (Якутия) (33,9%), Карелия (27,6%), Хакасия (27,0%), Архангельской (35,1%), Ульяновской (30,2%), Псковской (27,9%), Новгородской (26,9%), Ленинградской (26,7%), Новосибирской (25,5%), Самарской (25,0%), Калининградской (23,9%), Сахалинской (23,6%), Нижегородской (23,3%) областях, Хабаровском (23,4%) крае и ЯНАО (34,5%) [7]

По существующим оценкам ВОЗ средняя доля МЛУ среди впервые выявленных больных в РФ составляет порядка 18% [236]. По дан-

18

ным 2008 г. по частоте возникновения МЛУ ТОД среди новых случаев туберкулеза (15,8%) Россия стоит на четвертом месте после Азербайджана (22,3%), Молдавии (19,4%) и Таджикистана (16,5%) [7, 83]

В мире, по данным математических расчетов экспертов Всемирной организации здравоохранения, регистрируют лишь около 7% случаев туберкулеза с МЛУ возбудителя. Россия имеет сравнительно полную регистрацию случаев МЛУ по отношению к расчетной, что связано с внедрением когортного анализа и существующей системой диспансерного наблюдения за больными туберкулезом. В стране регистрируют около 20% от расчетного числа туберкулеза с МЛУ возбудителя среди новых случаев [5, 6, 59, 91, 96, 107, 163].

1.1.3 Тренды лекарственной устойчивости МБТ

Хотя в РФ и введены документы учета ЛУ - форма №33 и 7-ТБ, последние отражают только лишь случаи заболевания туберкулезом с МЛУ и по ним сложно оценивать долгосрочные тренды МЛУ-туберкулеза. Для учета распространенности и трендов вариантов лекарственно-устойчивого туберкулеза (кроме МЛУ) не существует специальных отчетных форм их оценка возможна только благодаря локальным исследованиям.

Изучение распространенности ЛУ МБТ на территории курации ЦНИИТ РАМН в 2007-2009 гг. показало высокие показатели ЛУ за данный период во Владимирской (34,3% -> 56,2%), Ивановской (44,7%

47,3%), Нижегородской (41,9% 40,2%), Саратовской (37,9% 41,3%), Ульяновской (44,2% -» 43,9%) областях и в Республиках Калмыкия (46,0% 67,8%), Марий Эл (21,6% 38,2%), Мордовия (27,3%

40,1%) и МЛУ МБТ в 6 субъектах РФ: во Владимирской (9,4% 20,9%), Ивановской (10,5% 20,3%), Нижегородской (17,2% 23,0%), Саратовской (13,9% 18,5%) и Ульяновской (19,5% 24,3%) областях, Республике Марий Эл (14,8% -> 16,0%). Прирост общей ЛУ

МБТ произошел преимущественно за счет увеличения частоты обнаружения первичной МЛУ МБТ.

По мнению авторов приведенного исследования значительный рост показателей первичной ЛУ и вторичной МЛУ за 2007-2009 годы выражает негативную тенденцию, характерную для России и многих стран мира.

Также ЦНИИТ РАМН в 2009 году была проведена работа по изучению спектра ЛУ МБТ к ПТП основного ряда в Ивановской, Пензенской областях и Республике Марий Эл. Было установлено, что изоляты М.tuberculosis, выделенные от впервые выявленных больных были чаще устойчивы к стрептомицину (33,7%) и изониазиду (30,3%), чем к ри-фампицину (14,5%) и этамбутолу (10,5%). В то же время за период 2007-2009 гг. исследователями было отмечено увеличение доли МЛУ и устойчивости к изониазиду в сочетании с другими АБП среди впервые выявленных больных в полтора раза в среднем с 11,2% до 16,0% и с 20,7% до 30,3% соответственно. Таким образом данное наблюдение показало повышение частоты встречаемости ЛУ МБТ и ежегодное нарастание доли больных с МЛУ МБТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панин, Илья Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Алексеева, Г. И. Заболеваемость туберкулезом и антибиотикоре-зистентность возбудителя в Республике Саха (Якутия) / Г. И. Алексеева, Е. Д. Савилов, М. В. Мальцева // Туберкулез и болезни легких. - 2010. -№ 12.-С. 35-41.

2. Алексеева, Г. И. Мониторинг лекарственной устойчивости ми-кобактерий туберкулеза в республике Саха (Якутия) / Г. И. Алексеева, А. Ф. Кравченко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 7. -С. 30-33.

3. Алексеева, Т. В. Новые подходы к своевременному выявлению рецидивов туберкулеза органов дыхания / Т. В. Алексеева, Л. Н. Бирюкова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 2. - С. 14-16.

4. Анализ лекарственной устойчивости микобактерии" туберкулеза в экспериментальных регионах России, внедряющих программу по борьбе с туберкулезом / Э. В. Севастьянова [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких.-2002.-№ 12.-С. 11-14.

5. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации 2008 г. // Туберкулез в Российской Федерации. - М., 2009. - 192 с.

6. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской федерации 2009 г. // Туберкулез в Российской Федерации. - М., 2010. - 223 с.

7. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации 2010 г. // Туберкулез в Российской Федерации. -М., 2011.-280 с.

8. Анастасов, О. В. Хирургическое лечение туберкулеза легких с

множественной лекарственной устойчивостью в условиях программы

DOTS-PLUS: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17 / Анастасов Олег Валерьевич;

Сибирский Государственный Медицинский Университет - Томск, 2011. -

118

143 с.

9. Баласанянц, Г. С. Особенности возбудителя при остро прогрес-сирущем туберкулезе легких / Г. С. Баласанянц, М. С. Греймер // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 9. - С. 29-31.

10. Баранов, А. А. Лекарственная устойчивость и молекулярная эпидемиология туберкулеза в четырех административных территориях Северо-Западного Федерального округа РФ: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Баранов Антон Алексеевич; Санкт-Петербургский НИИ Фтизиопульмоно-логии - Спб., 2008. - 112 с.

11. Бобровская, К. В. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, выделенных из резецированных участков легких, и активность туберкулезного процесса / К. В. Бобровская, М. А. Кравченко, Р. Б. Бердников // Фтизиатрия и пульмонология. - 2012. - № 1. - С. 12-19.

12. Богородская, Е. М. Формирование у больных туберкулезом стимулов к выздоровлению и соблюдению резима химиотерапии / Е. М. Богородская, И. Д. Данилова, О. Б. Ломакина // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 3. - С. 46-64.

13. Борисов, С. Е. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости М. tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций / С. Е. Борисов, Г. Б. Соколова // Consilium Medicum. -2001.-№ 12.-С. 595-602.

14. Ваниев, Э. В. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.26 / Ваниев Эдуард Владимирович; ЦНИИТ РАМН - Москва, 2008. - 154 с.

15. Васильева, И. А. Химиотерапия полирезистентного туберкулеза / И. А. Васильева, В. Ю. Мишин, В. А. Пузанов // IV Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тезисы докладов. Йошкар-Ола, 1999. -С. 78.

16. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis различных генотипов

119

в ранней фазе инфекции invitro / О. А. Маничева [и др.] // «Туберкулез в России. Год 2007»: мат. VIII Рос. съезда фтизиатров - М., 2007. - С .142.

17. Вишневскии", Б. И. Лекарственная устойчивость микобактерии" туберкулеза на Северо-Западе России / Б. И. Вишневскии, Е. Б. Вишневская // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 5. - С. 42-45.

18. Влияние лекарственной устойчивости на фитнес микобактерий туберкулеза генотипа W-Beijing / О. С. Тунгусова [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2005. - № 8. - С. 46-50.

19. Воробьева, О. А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - современные взгляды на проблему / О. А. Воробьева // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 5-8.

20. Выявление мутации" в геноме M.tuberculosis приводящих к устойчивости к фторхинолонам методом гибридизации на биологических микрочипах / О. В. Антонова [и др.] // БЭБИМ. - 2008. - № 1. - С. 115-120.

21. Гагарина, С. Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в Волгоградской области: особенности выявления, наблюдения и лечения: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Гагарина Светлана Геннадиевна; ВГМУ-Москва, 2008. - 234 с.

22. Генотипическая характеристика микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю. М. Маркелов [и др.] // Ученые записки Петрозаводского Гос. Университета. - 2010. - № 6. -С. 31-33.

23. Генотипическая характеристика штаммов Mycobacteriumtubercu-losis из республики Тыва / А. Г. Матрашкин [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 3. - С. 37-40.

24. Головченко, Р. Н. Резекции легких у больных туберкулезом с выявленной лекарственной устойчивостью микобактерий / Р. Н. Головченко, В. А. Григорян, В. И. Малыгина // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 10-11.

25. Данилова, Е. В. Особенности клинического течения и эффек-

120

тивности лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя : дис. ... канд. мед. наук : 08.00.05 / Данилова Елена Владимировна ; Ивановская Гос. Мед. Акад. - Иваново, 2005. - 132 с.

26. Динамика заболеваемости экстраторакальными формами туберкулёза в Сибири и на Дальнем Востоке / Е. В. Кульчавеня [и др.] // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом. - СПб., 2010. -С. 52-53.

27. Долгих, С. А. Лекарственная устойчивость к препаратам 2 ряда - новое качество эпидемии туберкулеза в РФ / С. А. Долгих, А. Л. Ханин // XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. -М., 2010.-С. 345-346.

28. Долгих, С. А. Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.16 / Долгих Сергей Александрович; Уральский НИИ фтизиопульмонологии - Екатеринбург, 2012. - 196 с.

29. Долгих, С. А. Суперустойчивость МБТ как причина неэффективности лечения больных с ЛУ ТБ / С. А. Долгих, А. Л. Ханин, Л. А. Малык // Медицина в Кузбассе. - 2006. - № 4. - С. 200-201.

30. Дорожкова, И. Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979 - 1998 гг. / И. Р. Дорожкова, С. А. Попов, И. М. Медведева // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2000.-№5.-С. 19-22.

31. Дымова, М. А. Выявление генетического разнообразия Mycobacterium tuberculosis на территории стран СНГ / автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.03 / М.А.Дымова ; Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН - Новосибирск, 2011. - 20 с.

32. Егоров, А. М. Инновационные пути создания новых антибактериальных препаратов / А. М. Егоров, Ю. О. Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - № 11. - С. 3-6.

33. Егоров, А. М. Химиотерапия туберкулеза. О традиционных и новых подходах к созданию антибактериальных препаратов / А. М. Егоров, Ю. О. Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - № 6. - С. 3-6.

34. Захаров, А. В. Ретростернальная лимфотропная химиотерапия больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Захаров Андрей Владимирович; Ярославская Государственная Медицинская Академия. - Ярославль, 2009. - 153 с.

35. Земляная, Н. А. Клинико-иммунологические особенности туберкулеза легких с МЛУ: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.26 / Земляная Наталия Александровна; СГМУ. - Томск, 2007. - 244 с.

36. Ильина, Т. Я. Особенности бактериовыделения и чувствительности микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам у больных с рецидивами туберкулеза легких / Т. Я. Ильина, А. А. Жангиреев, О. А. Сидоренко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 5. - С. 20-22.

37. Ильина, Т. Я. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания / Т. Я. Ильина, А. А. Жангиреев, О. А. Сидоренко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 5. - С. 19-21.

38. Иртуганова, О. А. Лабораторная диагностика туберкулеза / О. А. Иртуганова, Н. С. Смирнова ; под ред. В. И. Литвинова, А. М. Мороза. -М., 2001.- 184 с.

39. Казенный, Б. Я. Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Казенный Борис Яковлевич; ЦНИИТ РАМН. -Москва, 2004.-150 с.

40. Кибрик, Б. С. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных / Б. С. Кибрик, О. Г. Челнокова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 8. - С. 3-5.

41. Клименко, М. Т. Биологические особенности микобактерий ту-

122

беркулеза, полирезистентных к противотуберкулезным препаратам / М. Т. Клименко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 1984. - № 12. -С. 60-64.

42. Клиническое значение микобактерий туберкулеза с различными биологическими свойствами / Б. И. Вишневский [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 1991. - №4. - С. 51-54.

43. Козлов, В. А. Бактериологические и клинические аспекты лекарственно-устойчивого туберкулеза легких / В. А. Козлов, Е. В. Данилова // Актуальные вопросы туберкулеза и других гранулематозных заболеваний: сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых. -М., 2001.-С. 81.

44. Кононец, А. С. Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России, дис. ... докт. мед. наук : 14.00.26 / Кононец Александр Семенович; ЦНИИТ РАМН. - Москва, 2009. - 254 с.

45. Корецкая, Н. М. Сравнительная характеристика диссеминиро-ванного туберкулеза легких у больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с высокой и низкой жизнеспособностью / Н. М. Корецкая, И. В. Ярыгина // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 2. -С. 17-20.

46. Кузьмина, Н. В. Сравнительный анализ первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Ханты-Мансийсоком национальном округе / Н. В. Кузьмина., А. И. Вялков // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. -СПб., 2009.-С. 381.

47. Лекарственная устойчивость микобактерии" туберкулеза в Баренц-регионе России и Норвегии / А. О. Марьяндышев [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких - 2002. - № 2. - С. 41-43.

48. Лекарственная чувствительность МусоЬас1епит1иЬегси1оз1з в сопоставлении с их жизнеспособностью, цитотоксичностью, генотипом и

123

течением процесса у больных туберкулезом органов дыхания / О. А. Маничева [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 12.-С. 18-21.

49. Лечение больных туберкулезом органов дыхания в условиях стационара / О. А. Медведева [и др. ] // Материалы юбилейной сессии посвященной 80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН и 75-летию со дня рождения академика РАМН А.Г. Хоменко. - М., 2001. - С. 193-194.

50. Мадасова, В. Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.16 / Мадасова Валентина Георгиевна; ММА им И. М. Сеченова - Москва, 2010.-151 с.

51. Маничева, О. А. Проблемы лекарственной устойчивости Мусо-bacteriumtuberculosis: Ускореное культуральное выявление, контроль адекватности химиотерапии, вирулентность : автореферат диссертации ... д-ра биологических наук : 03.00.07 / О. А. Маничева; Науч.-исслед. ин-т экспе-рим. медицины РАМН. - СПб., 2009. - 37 с.

52. Маркелов, Ю. М. Амплификация лекарственной устойчивости (ЛУ) при лечении ЛУ туберкулеза (ТБ) / Ю. М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов конгресса. - М., 2009.-С. 334.

53. Маркелов, Ю. М. Вклад микобактерий туберкулеза генотипа «Beijing» в эпидемическое распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью / Ю. М. Маркелов // XVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов конгресса. - М., 2008. -С. 173.

54. Маркелов, Ю. М. Затраты на лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом / Ю.М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов конгресса. - М., 2009. - С. 335.

55. Маркелов, Ю. М. Использование модели распространения туберкулеза в обществе для оценки величины бациллярного ядра / Ю. М. Маркелов // Экология человека. - 2007. - С. 13.

124

56. Маркелов, Ю. М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и причины его распространения в Республике Карелия: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.16 / Маркелов Юрий Михайлович; Петрозаводский Государственный Университет. - Петрозаводск, 2011. - 203 с.

57. Маркелов, Ю. М. Математическая модель расчета невыявлен-ных «бациллярных больных» / Ю. М. Маркелов, JI.B. Щеголева // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов конгресса. -М.,2009.-С. 332.

58. Маркелов, Ю. М. Эпидемиологическое значение множественной лекарственной устойчивости / Ю. М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов конгресса. - М., 2009. -С. 334.

59. Матинян, Н. С. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза как глобальная проблема общественного здоровья / Н. С. Матинян, Е. И. Скачкова // Бюл. Прогр. ВОЗ по борьбе с туберкулезом в РФ. Выпуск 8. - М„ 2008. - С. 13-21.

60. Медников, Б. JI. Лекарственная устойчивость Mycobacteriumtu-bercuiosis / Б. Л. Медников // Пульмонология: научно-практический журнал. -2005,-№2.-С. 5-8.

61. Мишин, В. Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания / М. Ю. Мишин. - М., 2003. - 87 с.

62. Мишин, В. Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной" лекарственнои"устои"чивостью / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, И. А. Васильева // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2002. - № 12. - С. 18-22.

63. Молекулярно-биологическии микрочип ТБ-БИОЧИП-2 для определения чувствительности Mycobacterium tuberculosis с множественной" лекарственной" усточивостью к фторхинолонам у больных с впервые выявлен- ным и хроническим течением туберкулеза / Е. Ю. Носова [и др.] //

125

Вестник РАМН. - 2008 - Том 3. - С. 16-19.

64. Мониторинг рецидивов туберкулеза: причины и факторы, способствующие развитию рецидивов / О. Б. Нечаева [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 8. - С. 16-19.

65. Наумова, А. Н. Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Наумова Анжела Николаевна; Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет -М., 2008.- 121 с.

66. Нечаева, О. Б. Рецидивы туберкулеза в Свердловской области / О. Б. Нечаева, 3. В. Арефьева, Н. В. Кожекина // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 1. - С. 42-46.

67. Новожилова, И. А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких / И. А. Новожилова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -

2004.-№4.-С. 29-31.

68. О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза: приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 50 от 13.02.2004 // Сборник приказов МЗРФ.-М., 2004.-С. 116.

69. Оценка вирулентности микобактерий туберкулеза по объему поражений в легких в эксперименте на мышах / С. Н. Васильева [и др.] // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 82.

70. Патологическая анатомия лекарственно-устойчивого фиброзно-кавернозного туберкулеза легких / Н. М. Блюм [и др.] // Архив патологии. -

2005.-№2.-С. 38-40.

71. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких / И. Я. Сахарова [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 11. - С. 14-17.

126

72. Попов, С. А. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению / С. А. Попов, И. Р. Дорожкова, И. М. Медведева // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2001. - № 2. - С. 18-20.

73. Попов, С. Н. Анализ лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза по данным областного противотуберкулезного диспансера за 1999 г. / С. Н. Попов, JI. В. Удалова, Н. Д. Гаева // Химиотерапия туберкулеза. - М., 2000. - С. 54-55.

74. Причины высокой заболеваемости и рецидивов туберкулеза в учреждениях УИС Кемеровской области / Н. Н. Страченкова [и др. ] // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник тезисов. -М.,2005.-С. 210.

75. Причины рецидивов туберкулеза легких у больных Ивановской области / О. В. Новожилова [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2011. -№ 10.-С. 55-58.

76. Пунга, В. В. Итоги реализации проекта займа МБРР «Профилактика, диагностика, лечение туберкулеза и СПИДа» Компонент «Туберкулез» / В. В. Пунга, JI. И. Русакова, В. В. Ерохин // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2010. - № 3. - С. 10-17.

77. Разработка критериев оценки качества и эффективности микробиологических исследований в учреждениях противотуберкулезной службы и общей лечебной сети / Э. В. Севастьянова [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 8. - С. 6-8.

78. Распространенность туберкулеза с лекарственной устойчивостью / В. В. Пунга [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 10, -С. 6-16.

79. Резистентность микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам / Литвинов В. И. [и др.] // Химиотерапия туберкулеза. - 2000. -С. 49-50.

80. Решетняк, В. И. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза / В. И. Решетняк, Г. Б. Соколова // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. -Том 48. -№ 3. - С. 5-11.

81. Роль учреждений здравоохранения в верификации диагноза туберкулеза органов дыхания лабораторными методами / В. А. Пузанов [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 5. - С. 15-21.

82. Рудой, Н. М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза и ее значение в практике диспансерной работы / Н. М. Рудой // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 1996. - № 3. - С. 6-8.

83. Сазыкин, В. Л. Характеристика эпидемической ситуации по туберкулезу в России в динамике на основе интегральных оценок /

B. Л. Сазыкин // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 5. -

C. 36-39.

84. Самойлова, А. Г. Организация лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий в условиях угрозы развития эпидемии в Архангельской обл.: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 / Самойлова Анастасия Геннадиевна; Северный Государственный Медицинский Университет - Архангельск, 2005. - 147 с.

85. Сивков, А. Ю. Исследование распространенности штаммов Му-соЬас1епишШЬегси1оз18 с множественной лекарственной устойчивостью в Новосибирской области. : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.03 / Антон Юрьевич Сивков ; Госуд. Научный Центр Вирусологии и Биотехнологии «ВЕКТОР» - Кольцово, 2008. - 152 с.

86. Сидоренко, С. В. Есть ли будущее у антибактериальной терапии? / С. В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - № 1. -С. 3-5.

87. Скачкова, Е. И. Причины, факторы и группы риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.26 / Е. И. Скачкова ; ЦНИИТ РАМН - М., 2011. -29 с.

88. Степанова, Н. А. Клинико-рентгенологичеекие особенности течения туберкулёза лёгких, вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами M.tuberculosis. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.16 / Степанова Наталья Александровна; Астраханская Государственная Медицинская Академия -М., 2011.-173 с.

89. Степанова, Н. А. Спектр лекарственной устойчивости М. tuberculosis у больных туберкулёзом лёгких / Н. А. Степанова, Е. Н. Стрельцова // Астраханский медицинский журнал. - Астрахань. - 2010. - № 2. - С. 2529.

90. Суперустойчивость - новая и старая проблема во фтизиатрии / С. А. Долгих [и др.] // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. - Екатеринбург, 2008. - С. 165.

91. Туберкулез в Российской Федерации / Н. Б. Найговзина [и др.] // Эпидемиол. и инфекц. болезни. - 2009. - № 3. - С. 4-11.

92. Туберкулез легких, вызванный Mycobacteriumtuberculosis различных генотипов / Н. В. Сапожникова [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 10. - С. 13-15.

93. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы / Томан, К [и др.]. - Женева, 1980. - 300 с.

94. Фелькер, И. Г. Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью: дис. канд. мед. наук : 14.01.16 / Фелькер Ирина Геннадиевна ; Сибирский гос. мед. ун-т. - Новосибирск, 2012 - 198 с.

95. Филинюк, О. В. Факторы риска, ассоциированные с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.16 / Филинюк Ольга Владимировна; Сибирский Государственный Медицинский Университет. - Томск, 2011. - 306 с.

96. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М. И. Пере-льмана. -М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 512 с.

97. Хейфец, JI. Б. Микробиологические аспекты выявления больных

129

туберкулезом с лекарственной устойчивостью / JI. Б. Хейфец // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 5. - С. 3-6.

98. Хоменко, А. Г. Динамика выделения микобактерий туберкулеза при 2-этапной стандартной химиотерапии / А. Г. Хоменко, И. А. Васильева // Пробл. туберкулеза и болезней легких - 1996. - № 6. - С. 52-54.

99. Хоменко, А. Г. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями / А. Г. Хоменко, В. И. Чуканов, А. А. Корнеев // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -1996.-№5.-С. 42-44.

100. Худушина, Т. А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т. А. Худушина, Е. П. Волошина // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2005.-№ 12.-С. 37-39.

101. Худушина, Т. А. Причины рецидивов туберкулеза легких по данным длительного диспансерного наблюдения / Т. А. Худушина // Российский медицинский журнал. - 2003. - № 6. - С. 19-21.

102. Чеботарева, Т. В. Клинические и бактериологические аспекты туберкулеза органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью М. Tuberculosis / Т. В. Чеботарева, Е. В. Данилова, В. А. Пузанов // Материалы 8-го всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов паразитологов. -М.,2002.-С. 212-213.

103. Чеботарева, Т. В. Клиническое течение и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью / Т. В. Чеботарева, Е. В. Данилова, В. А. Козлов // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник резюме. -М., 2001.-С. 271.

104. Черняева, Е. Н. Биохимическая и молекулярно-биологическая характеристика штаммов микобактерий туберкулезного комплекса, распространенных в Санкт-Петербурге: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.01.04 / Е. Н. Черняева ; СПбГУ - Санкт-Петербург, 2012. - 17 с.

130

105. Чуканов, В. И. Полирезистентныи туберкулез - особенности выявления и лечения / В. И. Чуканов, В. Ю. Мишин, И. А. Васильева // PC Туберкулез. - 2001. - № 6. - С. 1-5.

106. Чуканов, В. И. Пролема излечения больных туберкулезом органов дыхания / В. И. Чуканов // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 12.-С. 134-136.

107. Шилова, М. В. Эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации к началу 2009 г. / М. В. Шилова // Туберкулез и болезни легких.-2010.-№ 5.-С. 14-21.

108. Эмпирическая химиотерапия ЛУ ТБ - залог формирования ШЛУ (XDR) ТБ / А. Л. Ханин [и др.] // XXI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. - Уфа, 2011. - С. 319.

109. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Дальневосточном федеральном округе в 2003-2008 гг. / Г. С. Мурашкина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 10. - С. 10-16.

110. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Сибирском федеральном округе / Г. С Мурашкина [и др.] // Материалы конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным туберкулезом» (сборник статей). - Омск, 2011. - С. 5-7.

111. Эпидемиологическая характеристика больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом по Ставропольскому краю / Н. В. Моисеева [и др.] // Туберкулез и болезни легких - 2011. - № 5. - С. 52-53.

112. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Сибирском и Дальневосточном ФО / Г. С. Мурашкина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. -2011.-№5.-С. 61.

113. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устоичивые штаммы М. Tuberculosis с различными генотипами / И. А. Васильева [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 8. - С. 25-27.

114. Яковлева, Л. Ф. Роль биологической изменчивости и вирулент-

131

ности в патогенезе туберкулеза в современных условиях / JI. Ф. Яковлева, О. М. Залуцкая, М. И. Дюсьмикеева // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - СПб., 2003. - С. 292.

115. 125 years after Robert Koch's discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is «science» enough to tackle the epidemic? / G. Migliori [et al.] // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - P. 423-427.

116. A population-based study of drug resistance and transmission of tuberculosis in an urban community / M. Telles [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2005.-Vol. 9.-P. 970-976.

117. Advances in techniques of testing Mycobacterial drug sensitivity, and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programmes / G. Canetti [et al.] // Bull. Wld Hlth Org. - 1969. - Vol. 41. - P. 21-43.

118. Andersson, D. The biological cost of mutational antibiotic resistance: any practical conclusions? / D. Andersson // Curr. Opin. Microbiol. - 2006. -Vol. 9.-P. 461-465.

119. Anti-tuberculosis drug resistance in the world report no. 3 / WHO| Anti-tuberculosis drug resistance in the world report no. 3, 2008 - . - URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2008/WHO_HTM_TB_2008.394_eng.pdf

120. Behr, M. Tuberculosis due to multiple strains: a concern for the patient? A concern for tuberculosis control? / M. Behr. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 169. - P. 554-555.

121. Beijing sublineages of Mycobacterium tuberculosis differ in pathogenicity in the guinea pig / M. Kato-Maeda [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. -2012. - Vol. 19. - P. 1227-1237.

122. Benson, W. Pharmacologic and toxicologic observations on hydrazine derivatives of isonicotinic acid (rimifon, marsilid) / W. Benson, P. Stefko, M. Roe // Am. Rev. Tuberc. - 1952. - Vol. 65. - P. 376-391.

123. Billington, O. Physiological cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis / O. Billington, T. McHugh, S. Gillespie // Antimicrob. Agents Chemoter. - 1999. - Vol. 43. - P. 1866-1869.

124. Bottger, E. Drug resistance and fitness in Mycobacterium tuberculosis infection / E. Bottger, M. Pletschette, D. Andersson // J. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 191.-P. 823-824.

125. Caviedes, L. Tetrazolium microplate Assay as a Rapid and Inexpensive Colorimetric Method for Determination of Antibiotic Susceptibility of Mycobacterium tuberculosis / L. Caviedes, J. Delgado, R. Gilman // J. Clinic. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - № 5. - P. 1873-1874.

126. Characterization of M. tuberculosis strains isolated in different geographic regions of the world: association of genotype with virulence and macrophage response to the bacteria / S. Ribeiro [et al.] // Jornal Brasileiro de Pneumo-logia. - 2006. - Vol. 32. - P. 138.

127. Characterization of M.tuberculosis strains isolated in different geographic regions of the world: association of genotype with virulence and macrophage response to the bacteria / E. Lasunskaia [et al.] // Keystone Symposia "Tuberculosis: from lab research to field trials". - Vancouver, 2007 . - P. 106.

128. Chemotherapy of experimental tuberculosis. Isonicotinic acid hydra-zide (nydrazid) and related compounds / J. Bernstein [et al] // Am. Rev. Tuberc. -1952.-Vol 65.-P. 357-364.

129. Clark-Curtiss Josephine, E., Molecular genEtocs of Mycobacterium tuberculosis pathogenesis / E. Clark-Curtiss Josephine, E. Haydel Shelley // Annual Review of Microbiology. - 2003. - P. 517-543.

130. Clinical data and molecular analysis of Mycobacterium tuberculosis isolates from drug-resistant tuberculosis patients in Goias, Brazil / S. Alves [et al.] //Mem. Inst. Oswaldo Cruz. -2011. - Vol. 106. - P. 655-661.

131. Cohen, T. The effect of drug resistance on the fitness of Mycobacterium tuberculosis / T. Cohen, B. Sommers, M. Murray // Lancet Infect. Dis. -2003.-Vol. 3.-P. 13-21.

132. Crofton, J. Streptomycin Resistance in Pulmonary Tuberculosis / J. Crofton, D. Mitchinson // Br. Med. J. - 1948. - Vol. 2. - P. 15.

133. Davies, P. Multiple drug resistant tuberculosis: centralized mycobac-

133

terial reference using molecular techniques can help / P. Davies // J. Antimicrob. Chemoter. - 1996. - Vol. 37. - P. 5-6.

134. Detection of ethambutol-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by multiplex Allele-Specific PCR assay targEtong embB306 mutations/1. Mokrousov [et al.] // J. Clin. Microb. - 2002. - Vol. 40. - P. 1617-1720.

135. Direct detection of Mycobacterium tuberculosis complex DNA and rifampin resistance in clinical specimens from tuberculosis patients by line probe assay / H. Traore [et al.] // J. Clin. Microbiol. - Vol. 44 - P. 4384-4388.

136. Does one size fit all? Drug resistance and standard treatments: results of six tuberculosis programmes in former Soviet countries / M. Bonnet [et al] // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2005. - Vol. 9. - № 10. - P. 1147-1154.

137. Double infection with a resistant and a multidrug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis / S. Niemann [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2000. -Vol. 6.-P. 548-551.

138. Drug resistance-conferring mutations in Mycobacterium tuberculosis from Madang, Papua New Guinea / M. Ballif [et al.] // BMC Microbiol. - 2012. -Vol. 12.-P. 191.

139. Effect of mutation and genEtoc background on drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / L. Fenner [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. - P. 3047-3053.

140. Ein weiterer Beitrag zur experimentellen Chemotherapie der Tuberkulose (Neoteben) / G. Domark [et al.] // Dtsch. Med. Wschr. - 1952. -P. 573-578.

141. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide / CDC - MMWR - MMWR Publications -MMWR Weekly: Past Volume (2006), 2006 - . - URL: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5511a2.htm

142. Enarson, D. When bad news is good news. Tuberculosis in the Philippines / D. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 2000. - Vol. 4. - № 1. -P. 2-3.

143. Endogenous reactivation and true treatment failure as causes of re-

134

current tuberculosis in a high incidence setting with a low HIV infection / C. Shamputa [et al.] // Trop. Med. Int. Health. - 2007. - Vol. 12. - P. 700-708.

144. Epidemiologic Notes and Reports Nosocomial Transmission of Mul-tidrug-Resistant Tuberculosis Among HIV-infected Persons - Florida and New York, 1988 - 1991 / CDC - MMWR - MMWR Publications - MMWR Weekly: Past Volume (1991), 1991 - . - URL: http://www.cdc.gov/MMWr/preview/mmwrhtml/00015030.htm

145. Epidemiological and clinical features of 139 patients with tuberculosis at a teaching hospital in Italy (Pisa, 1996-2000) / M. Bonadio [et al.] // Bio-med. Pharmacother. -2005. - Vol. 59. - P. 127-131.

146. Evidence of exogenous reinfection and mixed infection with more than one strain of Mycobacterium tuberculosis among Spanish HIV-infected inmates / F. Chaves [et al.] // AIDS. - 1999. - Vol. 13. - P. 615-620.

147. Exogenous reinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment / A. vanRie [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. -P. 1174-1179.

148. Expression of katG in Mycobacterium tuberculosis is associated with its growth and persistence in mice and guinea pigs / Z. Li [et al.] // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177. - P. 1030-1035.

149. False-positive rifampicin resistance on Xpert® MTB/RIF: case report and clinical implications / A. van Rie [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2012.-Vol. 16.-P. 206-208.

150. Fiorani, C. Tuberculosis today: Evolution of a disease / C. Fiorani, R. Tiberi // Eur. Rev. Med. and Pharmacol. Sci. - 1998. - Vol. 2. - № 1. - P. 3-9.

151. Fitness cost of chromosomal drug resistance-conferring mutations / P. Sander [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46. - P. 12041211.

152. Fitness of antibiotic-resistant microorganisms and compensatory mutations / E. Bottger [et al.] //Nat. Med. - 1998. - Vol. 4. - P. 1343-1344.

153. Fitness study of the RDRio lineage and Latin American-

135

Mediterranean family of Mycobacterium tuberculosis in the city of Rio Grande, Brazil / A. von Groll [et al.] // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2010. -Vol. 58.-P. 119-127.

154. Follow up of Mycobacterium tuberculosis transmission in the French West Indies by IS6110-DNA fingerprinting and DR-based spoligotyping / L. Horgen [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1998. - Vol. 21. - P. 203212.

155. Framework for implementing new tuberculosis diagnostics. - Geneva: World Health Organization, 2010 - . - URL: http://www.who.int/tb/laboratory/en

156. From multidrug resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: Making the most of a paradigm shift / K. Yong [et al.] // Tuberculosis. -2003.-Vol. 83.-P. 59-65.

157. Functional and evolutionary genomics of Mycobacterium tuberculosis: insights from genomic delEtoons in 100 strains / A. Tsolaki [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 4865-4870.

158. Gagneux, S. Fitness cost of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - Vol. 15. - P. 66-68.

159. Genomic delEtoons classify the Beijing/W strains as a distinct genEtoc lineage of Mycobacterium tuberculosis / A. Tsolaki [et al.] // J Clin Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 3185-3191.

160. Genotipyc and phenotypic heterogenity among Mycobacterium tuberculosis isolates from pulmonary tuberculosis patients / C. Shamputa [et al.] // J Clin Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - P. 5528-5536.

161. Gillespie, S. Evolution of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis: Clinical and Molecular Perspective / S. Gillespie //Antimicrob. Agents Chemoter. - 2002. - Vol. 46. - P. 267-274.

162. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis / M. Zignol [et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194. - P. 479-485.

163. Global Plan to Stop TB 2006-2015. - Geneva: World Health Organi-

136

zation, 2006 -. - URL: http://www.stoptb.org/global/plan/main/default.asp

164. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing / WHO | Publications on tuberculosis, 2011 - . - URL: http://www.who.int/tb/publications/2011/en/index.html

165. Gninafon, M. Formation du personnel dans le cadre du Programme National Contre la Tuberculosis / M. Gninafon // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -1999. - Vol. 3. - № 9. - P. 11-12.

166. Heifets, L. Drug Susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis: a neglected problem at the turn of the century / L. Heifets, G. Cangelosi // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1999. - Vol. 3. - P. 564-581.

167. High diversity of Mycobacterium tuberculosis genotypes in South Africa and preponderance of mixed infections among ST53 isolates / R. Stavrum [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47. - P. 1848-1856.

168. HIV-1 and recurrence, relapse, and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers / P. Sonnenberg [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1687-1693.

169. Impact of bacterial genEtocs on the transmission of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux [et al.] // PLoS Pathog. -2006.-Vol. 2.-P. 61.

170. Infiiso, A. European surveillance of tuberculosis: description of the network and recent results text / A. Infiiso, D. Falzon // Med. Mai. Infect. 2005. -Vol. 35.-№5.-P. 264-268.

171. Internationsl standarts for tuberculosis care / WHO | Tuberculosis, 2009 -. - URL: http://www.who.int/tb/ISTC_Report_2ndEd_Nov2009.pdf

172. IS6110 restriction fragment length polymorphism typing of clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis from patients with pulmonary tuberculosis in Madras, south India / S. Das [et al.] // Tuberc. Lung Dis. - 1995. - Vol. 76. -P. 550-554.

173. Kewley, C. The prevalence of drug-resistant tuberculosis in the South Care / C. Kewley // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. - 1999. - Vol. 3. -

P. 118.

174. Kulchavenya, E. Tuberculosis control in Siberia and Far East for extrapulmonary form / E. Kulchavenya // Eur. Resp. Soc.: Abstracts. - Barcelona., 2010.-P. 3165.

175. Leaver, M. TB on the rise / M. Leaver // Collegian. - 1999. - Vol. 6. -P. 40-41.

176. Lourenco, M. Multidrug-resistant tuberculosis among male inmates in Rio de Janeiro, Brazil / M. Lourenco, M. Silva, L. Fonseca // Braz. J. Microbiol.-2000.-Vol. 31.-P. 17-19.

177. Macrophage-specific Mycobacterium tuberculosis genes: identification by green fluorescent protein and kanamycin resistance selection / V. Srivastava [et al.] // Microbiology. - 2007. - Vol. 153. - P. 659-666.

178. Madaras, T. Tuberculosis in the European Region / T. Madaras. -Copenhagen, 2000. - 38 p.

179. Microevolution of extensively drug-resistant tuberculosis in Russia / N. Casali [et al.] // Genome Res. - 2012. - Vol. 22. - P. 735-745.

180. Mitchison, D. The action of antituberculosis drugs in short-course chemotherapy / D. Mitchison // Tubercle. - 1985. - Vol. 66. - P. 219-225.

181. Mixed infection and clonal representativeness of a single sputum sample in tuberculosis patients from a penitentiary hospital in Georgia / C. Shamputa [et al.] // Respir Res. - 2006. - Vol. 7. - P. 99.

182. Mixed Infection with Beijing and Non-Beijing Strains and Drug Resistance Pattern of Mycobacterium tuberculosis / H. Huang [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 4474-4480.

183. Mixed infection with Beijing and non-Beijing strains in pulmonary tuberculosis in Taiwan: prevalence, risk factors, and dominant strain / J. Wang [et al.] // Clin. Microbiol. Infect.-2011.-Vol. 17.-P. 1239-1245.

184. Mixed infections of Mycobacterium tuberculosis in tuberculosis patients in Shanghai, China / R. Fang [et al.] // Tuberculosis. - 2008. - Vol. 88. -P. 469-473.

185. Mixed Tuberculosis Infections in Rural South Vietnam / N. Mai [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2012. - Vol. 50. - P. 1586-1592.

186. Mixed-strain infection with drug-sensitive and multidrug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis / A. Theisen [et al.] // Lancet. - 1995. -Vol. 345.-P. 1512.

187. Molecular detection of mixed infections of Mycobacterium tuberculosis strains in sputum samples from patients in Karonga District, Malawi / K. Mallard [et al.] //J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 4512-4518.

188. Molecular epidemiology and evolutionary genEtocs of Mycobacterium tuberculosis in Taipei / H. Dou [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2008. - Vol. 8. -P. 170.

189. Molecular Epidemiology of HIV-Associated Tuberculosis in Dar es Salaam, Tanzania: Strain Predominance, Clustering, and Polyclonal Diseas / L. Adams [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2012. - Vol. 8. - P. 2645-2650.

190. Molecular genEtoc methods for diagnosis and antibiotic resistance detection of mycobacteria from clinical specimens / C. Shamputa [et al.] // AP-MIS. - 2004. - Vol. 112. - P. 728-752.

191. Multiple drug-resistant Mycobacterium tuberculosis: evidence for changing fitness following passage through human hosts / S. Gillespie [et al.] // Microb. Drug Resistance. - 2002. - Vol. 8. - P. 273-279.

192. Multiple infection with resistant and sensitive M. tuberculosis strains during treatment of pulmonary tuberculosis patients / G. Baldeviano-Vidalon [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2005. - Vol. 9. - P. 1155-1160.

193. Multiple Mycobacterium tuberculosis infections in an HIV-infected patient / A. van der Zanden [et al.] // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2007. - Vol. 38. - P. 704-705.

194. Murray, J. Tuberculosis multiresistans / J. Murray // Rev. Pneumol. Clin. - 1994. - Vol. 50. - P. 260-267.

195. Musser, J. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genEtoc insights / J. Musser // Clin. Microbiol. Rev. - 1995. - Vol. 8. - P. 496139

196. Mutations at amino acid position 315 of the katG Gene are Associated With High-level Resistance to isoniazid, Other Drug resistance, and successful transmission Mycobacterium tuberculosis in the Netherlands / D. van Soolingen [etal.] // J. infect. Dis.-2000.-Vol. 182.-P. 1788-1790.

197. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance / G. Canetti [et al.] // Bull. Wld Hlth Org. - 1963. - Vol. 29. - P. 565578.

198. Normark, B. Evolution and spread of antibiotic resistance / B. Normark, S. Normark // J. Int. Med. - 2002. - Vol. 252. - P. 91-106.

199. Nosocomial multidrug-resistant tuberculosis outbreak / P. Garcia-Martos [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3. - P. 170.

200. Olle-Goig, I. A survey of prescribing patterns for tuberculosis treatment among doctors in an Bolivian city /1. Olle-Goig, J. Culliyy, R. Vargas // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1999. - Vol. 3. - P. 54-57.

201. Ormerod, L. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): epidemiology, prevention and treatment text. / L. Ormerod // Br. Med. Bull. - 2005. -Vol. 73.-P. 17-24.

202. Outcomes after chemotherapy with WHO category II regimen in a population with high prevalence of drug resistant tuberculosis / F. Matthys [et al.] // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4 . - P. 7954.

203. Outcomes of treatment of 187 patients with multidrug resistant pulmonary tuberculosis in Brazil / A. Fortes [et al] // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -1999.-Vol. 3.-№9.- P. 84.

204. Patients with active tuberculosis often have different strains in the same sputum specimen / R. Warren [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004.-Vol. 169.-P. 610-614.

205. Patterns of initial and acquired antituberculosis drug resistance in Kaonga District, Malawi / J. Glynn [et al.] // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 907910.

206. PCR-based methodology for detecting multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis Beijing family circulating in Russia/ I. Mokrousov [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 22. - P. 342-348.

207. Prevalence and risk factors for resistance to second-line drugs in people with multidrug-resistant tuberculosis in eight countries: a prospective cohort study / T. Dalton [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 1406-1417.

208. Production and isolation of a new antibiotic: kanamycin /

H. Umezawa [et al.] // J. Antibiot. - 1957. - Vol. 10. - P. 181-188.

209. Putative Compensatory Mutations in the rpoC Gene of Rifampin-Resistant Mycobacterium tuberculosis Are Associated with Ongoing Transmission / M. de Vos. [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57 -P. 827-832.

210. Pyle, M. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with streptomycin / M. Pyle // Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. - 1947. - Vol. 22. - P. 465-473.

211. Pyrazinoic acid amide - an agent active against experimental murine tuberculosis / M. Solotorovsky [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1952. -Vol. 79.-P. 555-563.

212. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains by real-time PCR / D. Hillemann [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. -Vol. 44. - P. 302-306.

213. Rapid detection of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype and its ancient and modern sublineages by IS6110-based inverse PCR /

I. Mokrousov [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. - P. 2851-2856.

214. Rapid detection of the Mycobacterium tuberculosis complex by use of quenching probe PCR (geneCube) / Y. Hida [et al.] // J. Clin. Microbiol. -2012. - Vol. 50. - P. 3604-3608.

215. Regulation of catalase-peroxidase (KatG) expression, isoniazid sensitivity and virulence by furA of Mycobacterium tuberculosis / A. Pym [et al.] // Mol. Microbiol. - 2001. - Vol. 40. - P. 879-889.

141

216. Reinfection and mixed infection cause changing Mycobacterium tuberculosis drug-resistance patterns / A. van Rie [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172. - P. 636-642.

217. Richardson, M. Multiple Mycobacterium tuberculosis strains in early cultures from patients in a high-incidence community setting / M. Richardson // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 2750-2754.

218. Rist, N. Experiments on the antituberculous activity of alpha-ethylthioisonicotinamide / N. Rist, F. Grumbach, D. Libermann // Am. Rev. Respir. Dis. - 1959. - Vol. 79. - P. 1-5.

219. Schluger, N. The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic / N. Schluger // Int. J. Tubercle Lung Disease. - 2000. - Vol. 4. - № 2. -P. 71-75.

220. Sensi, P. Rifomycin, a new antibiotic; preliminary report / P. Sensi, P. Margalith, M. Timbal // Farmaco. - 1959. - Vol. 14. - P. 146-147.

221. Sensitive identification of mycobacterial species using PCR-RFLP on bronchial washings / E. Hidaka [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - Vol. 161. - P. 930-934.

222. Shoji, J. Study of orientomycin, identified with D-4-amino-3-isoxazolidone. Study of actinomyces antibiotics / J. Shoji // J. Antibiotics Japan Ser.- 1965.-Vol. 9.-P. 164-167.

223. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kamerbeek [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. - P. 907-914.

224. Simultaneous infection with multiple strains of Mycobacterium tuberculosis / C. Braden [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 42-47.

225. Simultaneous infection with two drug-susceptible Mycobacterium tuberculosis strains in an immunocompetent host / M. Pavlic [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 4156-4157.

226. Stability, persistence, and evolution of plasmid-encoded VanA gly-copeptide resistance in enterococci in the absence of antibiotic selection in vitro

142

and in gnotobiotic mice / P. Jonsen [et al.] // Microb. Drug Resistance. - 2002. -Vol. 8.-P. 161-170.

227. Stereospecificity in a new type of synthEtoc antituberculous agent/R. Wilkinson [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1961. - Vol. 83. - P. 22122213.

228. The assessment of drug resistance of M.tuberculosis in Western Azerbaijan and evolution of resistance on rate of growth of this bacteria / R. Frothingham [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1999. -Vol. 37. - P. 1921-1926.

229. The compEtotive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 312. - P. 1944-1946.

230. The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan 2007-2008 / WHO| WHO Publications on tuberculosis, 2007-.-URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/WHO_HTM_TB_2007.387_eng.pdf

231. The heterogeneous evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis / B. Müller [et al.] // Trends Genet. - 2012. - Vol 69. - P. 640-648.

232. The Synthesis of Pyrazinamides and Related Compounds / S. Kushner [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - Vol. 74. - P. 3617-3621.

233. Theegarten, D. Frequency and morphology of tuberculosis in autopsies: increase of active forms text / D. Theegarten, B. Kahl, M. Ebsen // Dtsch. Med. Wochenschr.-2006.-Vol. 131.-P. 1371-1376.

234. Totally drug-resistant tuberculosis in India / Z. Udwadia [et al.] // Clin Infect Dis. -2012. - Vol. 54 - P. 79-81.

235. When is an outbreak not an outbreak? Fit, divergent strains of Mycobacterium tuberculosis display independent evolution of drug resistance in a large London outbreak / R. Shorten [et al.] // J. Antimicrob. Chemoter. - 2012. - British Society for Antimicrobial Chemotherapy, 2012.-.-URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23129727

236. WHO Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. - Riga : World Health Organization, 2010-.- URL: http://www.who.int/tb/features_archive/m_xdrtb/en

143

237. WHO/IUATLD global working group on antituberculosis drug resistance surveillance / World Health Organization // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -1998.-Vol. 2.-P. 72-89.

238. World Health Organization. XDR tuberculosis / WHO|XDR-TB, 2008 -.- URL: http://www.who.int/tb/challenges/xdr/facts_nov2007_en.pdf

239. Yeh, R. Simultaneous infection with two strains of Mycobacterium tuberculosis identified by restriction fragment length polymorphism analysis / R. Yeh, P. Hopewell, C. Daley // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 1999. - Vol. 3. -P. 537-539.

240. Yew, W. In-vitro activity of quinolones and macrolides against mycobacteria / W. Yew [et al.] // J. Antimicrob Chemother. - 1994. - Vol. 34. -P. 343-351.