Характеристика клинически значимых биологических свойств возбудителя туберкулеза, выделенного из резецированных участков лёгких больных туберкулёзом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Белоусова, Ксения Валерьевна

• Белоусова, Ксения Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусова, Ксения Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА (обзор литературы)

1.1. История формирования представлений о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

1.2. Классификация лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

1.3. Молекулярно-генетические механизмы устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным препаратам

1.4. Методы диагностики лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза

1.4.1. Культуральные методы определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза

1.4.2. Молекулярно-генетические методы определения лекарственной

чувствительности микобактерий туберкулеза

Резюме

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материалов исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Бактериологические методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.2.1. Выделение ДНК микобактерий туберкулеза из клинического материала и лизирование культур микобактерий туберкулеза

2.2.2.2. Обнаружение ДНК М tuberculosis complex методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ)

2.2.2.3. Определение ЛЧ МБТ к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам методом биочипов

2.2.2.4. Типирование культур М. tuberculosis методом MIRU-VNTR

2.2.3. Методы статистической обработки результатов исследований

Резюме

Глава 3. РОЛЬ КУЛЬТУР АЛЬНЫХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ РЕЗЕЦИРОВАННЫХ УЧАСТКОВ ЛЕГКИХ И РЕСПИРАТОРНОГО МАТЕРИАЛА

3.1. Выявляемость микобактерий туберкулеза и определение их лекарственной чувствительности культуральными методами

3.2. Выявляемость микобактерий туберкулеза и определение их лекарственной чувствительности молекулярно-генетическими методами

3.3. Сравнительная оценка бактериологических и молекулярно-генетических методов исследования

3.4. Алгоритм бактериологического исследования резецированных участков

легких

Резюме

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА, ВЫДЕЛЕННОГО ИЗ РЕЗЕЦИРОВАННЫХ УЧАСТКОВ ЛЕГКИХ И РЕСПИРАТОРНОГО МАТЕРИАЛА

4.1. Сравнительный анализ скорости и массивности роста микобактерий туберкулеза, выделенных из операционного и респираторного материала, полученных на хирургическом этапе лечения больных

4.2. Сравнительный анализ лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из операционного и респираторного материала, полученных на хирургическом этапе лечения больных

4.3. Генотипирование микобактерий туберкулеза, выделенных из операционного и респираторного материала, полученных на хирургическом этапе лечения больных

4.4. Сравнительный анализ лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из операционного и респираторного материала,

полученного на терапевтическом этапе лечения больных

Резюме

Глава 5. АНАЛИЗ ВАРИАНТОВ МУТАЦИЙ, ОТВЕТСТВЕННЫХ ЗА ЛЕКАРСТВЕННУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ

ТУБЕРКУЛЕЗА, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ РЕЗЕЦИРОВАННЫХ УЧАСТКОВ

ЛЕГКИХ

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика клинически значимых биологических свойств возбудителя туберкулеза, выделенного из резецированных участков лёгких больных туберкулёзом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время эффективность химиотерапии, которая является главным средством лечения туберкулеза, остается невысокой. Одной из основных причин этого является лекарственная устойчивость (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ). Проблема ЛУ возбудителя туберкулёза приобрела в последнее время глобальное значение [10, 73, 104, 218]. Клиническое излечение у впервые выявленных больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) МБТ остается низким и составляет в Российской Федерации 16,2%, что в 3,1 раза ниже уровня клинического излечения туберкулеза у больных с лекарственно чувствительным (ЛЧ) возбудителем туберкулеза [104]. В то же время, у значительного числа пациентов на этапах терапевтического лечения получить сведения о ЛЧ возбудителя к противотуберкулёзным препаратам (ПТП) невозможно в силу ограниченности и олигобактериальности процесса.

При туберкулёмах обнаружение МБТ в мокроте и промывных водах бронхов (ПВБ) составляет около 10,0% [75]. При посеве резецированного участка легкого выявление МБТ достигает 24,2% - 57,9% [32, 74]. При бактериологическом исследовании резецированных участков легких выявляется от 16,0% до 49,0% МБТ с ЛУ [27, 32]. Свойства возбудителя непосредственно в очагах туберкулезного поражения остаются малоизученными. Важность исследования ЛЧ МБТ заключается в необходимости назначения больным адекватной химиотерапии.

В связи с тем, что классические бактериологические методы обнаружения, идентификации и определения ЛЧ МБТ требуют длительного времени (до 3-х месяцев), а также весьма ресурсоемки, в последние годы активно применяются молекулярно-генетические методы, лишенные перечисленных недостатков [5, 20, 21, 150].

Изучение резецированного участка легкого дает наиболее полные сведения об особенностях процесса, возбудителе заболевания, его видовой принадлежности, чувствительности к ПТП и эффективности лечения. Значение бактериологических и молекулярно-генетических методов исследования резецированного участка легкого определяется необходимостью проведения послеоперационного курса химиотерапии с учетом данных о возбудителе и его чувствительности к ПТП.

Все это определяет актуальность обсуждаемой проблемы, цель и задачи данной работы.

Цель работы. Изучение клинически значимых биологических свойств возбудителя туберкулеза, выделенного из резецированных участков лёгких.

Основные задачи исследования

1. Оценить роль культуральных и молекулярно-генетических методов выявления микобактерий туберкулеза и определения их лекарственной чувствительности при исследовании резецированных участков легких и респираторного материала (мокроты, промывных вод бронхов), полученных от больных, находящихся на хирургическом этапе лечения туберкулеза.

2. Провести сравнительный анализ клинически значимых биологических свойств (лекарственная чувствительность, массивность и скорость роста) возбудителя туберкулёза, выделенного из резецированных участков легких и респираторного материала, полученного на терапевтическом и хирургическом этапах лечения больных.

3. Провести анализ вариантов мутаций, ответственных за лекарственную устойчивость, у микобактерий туберкулеза, выделенных из резецированных участков легких.

4. Разработать алгоритм бактериологического исследования резецированных участков легких больных, перенесших хирургический этап лечения по поводу туберкулёза легких.

Личный вклад автора

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и выразилось в проведении научно-информационного поиска, анализе и обобщении данных специальной литературы, в разработке дизайна исследования, в сборе и подготовке диагностического материала для проведения комплекса бактериологических и молекулярно-генетических исследований, в проведении лично автором всех молекулярно-генетических исследований, статистической обработке и систематизации результатов работы. Автором разработан алгоритм бактериологического исследования резецированных участков легких, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы. Автор принимал непосредственное участие во внедрении в практику ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» алгоритма бактериологического исследования резецированных участков легких как обязательного этапа диагностики и контроля химиотерапии туберкулеза.

Научная новизна

Установлена высокая диагностическая значимость исследования операционного материала больных туберкулезом легких молекулярно-генетическими методами. Показана возможность исследования операционного материала методом биочипов, а также установлена высокая частота совпадений результатов определения лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину методом биочипов и методом абсолютных концентраций при исследовании резецированных тканей легких. Впервые представлен анализ вариантов мутаций, обуславливающих лекарственную устойчивость МБТ, полученных из операционного материала, в результате которого показана частота встречаемости выявленных мутаций. Выявлена идентичность генотипов изолятов МБТ, выделенных из различного биологического материала.

Научная новизна исследований подтверждается получением патента РФ на промышленный образец «Схема проведения исследования резецированных участков легких» № 82727 от 16 августа 2012 г.

Практическая и теоретическая значимость

Результаты исследований, выполненных в рамках данной диссертационной работы, позволили обосновать необходимость бактериологического исследования резецированных участков легких как обязательного этапа диагностики и контроля химиотерапии туберкулеза и внедрить исследование операционного материала в клинико-лабораторную практику ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» г. Екатеринбурга, ГБУЗ Свердловской области «Противотуберкулезный диспансер» г. Екатеринбурга и ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» г. Челябинска.

Полученные данные позволили оценить роль бактериологических и молекулярно-генетических методов выявления МБТ и определения их ЛЧ при исследовании резецированных участков легких и респираторного материала и включить материалы исследования в программы последипломной подготовки врачей-фтизиатров и бактериологов в ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» г. Екатеринбурга и в учебные курсы кафедры фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России г. Екатеринбурга.

Кроме того, результаты исследования вошли в проект концепции по химиотерапии туберкулеза в Российской Федерации (приложение №4) [45].

Методология и методы исследования

Работа проводилась в лаборатории экспериментальных и диагностических методов исследования ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» Минздрава России в период с 2010 по 2013 годы.

Материалом исследования служили:

1. Результаты ретроспективного анализа первичной медицинской документации больных, прооперированных в клинике Уральского НИИ фтизиопульмонологии по поводу туберкулеза легких в 2010-2011 гг. (п=291).

2. Результаты проспективного исследования резецированных участков легких (п=291), мокроты и промывных вод бронхов (п=219) от оперированных больных по поводу туберкулеза легких; культуры МБТ (п=102), выделенные из мокроты и резецированных участков легких оперированных больных по поводу туберкулеза легких.

Всего было исследовано 510 образцов биологического материала и 102 культуры МБТ, полученных от 291 больного различными формами туберкулеза легких. У 259 (89,0% (95% ДИ 84,8%-92,4%)) больных туберкулезом легких был установлен диагноз «туберкулема легкого», у остальных 32 (11,0% (95% ДИ 7,7%-15,2%)) - «кавернозный и фиброзно-кавернозный туберкулез легких».

Среди оперированных больных было 198 (68,0% (95% ДИ 62,3%-73,3%)) мужчин и 93 (32,0% (95% ДИ 26,7%-37,7%)) женщины в возрасте от 16 до 61 года. Средний возраст пациентов составил 34 (26-42) года.

Методы исследования. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Культуральными и молекулярно-генетическими методами у больных исследовали двукратно мокроту или промывные воды бронхов (при возможности получения материала) непосредственно перед операцией и резецированные участки легкого.

Бактериологические методы исследования. Бактериологическое исследование включало люминесцентную микроскопию фиксированных препаратов из деконтаминированных осадков мокроты, промывных вод бронхов и гомогенизированных кусочков операционного материала и посев осадка на плотную питательную среду Левенштейна-Йенсена («Himedia Laboratories», Индия).

Известные данные по возбудителю туберкулёза

Пациент

__1___

Операционный материал

2х кратное исследование мокроты или ПВБ перед операцией

Гистологическое исследование

Культуральные

методы исследования

Бактериоскопия

1

ПЦР

«Биочип-MDR» «Биочип-FQ»

Определение ЛУ

VNTR

методом абсолютных генотипирование

концентраций

Рисунок 1 Дизайн исследования

При микроскопическом исследовании количественную оценку препаратов проводили согласно приказу № 109 от 21.03.2003г. («О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», приложение №11) [71].

Анализ ЛЧ МБТ проводили методом абсолютных концентраций с использованием плотной питательной среды Левенштейна-Йенсена. Культуры М. tuberculosis по чувствительности к основным ПТП делили на ЛЧ и ЛУ в соответствии с приказом МЗ РФ № 109 от 21.03.2003г (концентрация изониазида (Н) - 1 мкг/мл, рифампицина (R) - 40 мкг/мл, этамбутола - 2 мкг/мл, стрептомицина - 10 мкг/мл, канамицина- 30 мкг/мл) [71].

Молекулярно-генетические методы исследования. Обработку первичного материала для выделения ДНК проводили коммерческим набором «ДНК-сорб-В» («Амплисенс», Россия). Операционный материал предварительно гомогенизировали. Для амплификации специфической нуклеотидной последовательности IS6110 геномного материала методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени»

использовали тест-систему «АмплиСенс®МТС-РЬ» (ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва) и амплификатор iCycler iQ5 (BioRad, США).

Для молекулярно-генетического исследования мутаций ЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам (FQ) был использован метод гибридизации с флуоресцентным изображением на биологическом микрочипе «ТБ-БИОЧИП®» и «ТБ-БИОЧИП®-2» (ООО «Биочип-ИМБ», Москва). Доминирующие олигонуклеотиды, размещенные на биочипах, способны обнаруживать мутации в генах rpoB, katG, inhA, ahpC и gyrA. Анализ результатов гибридизации проводили на приборе «Чипдетектор-01» с использованием специализированного программного обеспечения «Imageware» (ООО «Биочип-ИМБ», Москва).

Методом MIRU-VNTR типирования было исследовано 18 культур МБТ, полученных от 7 больных (7 изолятов, выделенных из операционного материала, и 11 изолятов, выделенных из респираторного материала этих же больных). Изоляты были генотипированы с использованием 7 локусов: MIRU10, MIRU26, MIRU31, Mtub21, ETRA, QUB26, QUBllb. Для постановки ПЦР использовали реактивы производства «Интерлабсервис» (Москва) и праймеры для ПЦР ООО «Синтол» (Москва). ПЦР осуществляли в термоциклере «Терцик» (ООО «ДНК-технология», Москва). Продукт ПЦР подвергали электрофорезу в 2% агарозном геле с использованием камеры для горизонтального электрофореза Sub Cell GT System (Bio-Rad, США). Результаты визуализировали с помощью системы документации гелей «GelDoc» (BioRad, США). Принадлежность к генетической линии определяли путем сравнения полученных MIRU-VNTR профилей изолятов с имеющимися в базе данных «MIRU-VNTR/9/ш» (http://www.miru-vntrplus.org).

Статистическая обработка результатов исследований. Результаты проведенных исследований статистически обработаны с использованием лицензионной компьютерной программы MedCalc® VI 2.6.1 (MedCalc

Software, Бельгия). Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Молекулярно-генетические методы исследования имеют большую разрешающую способность и сокращают сроки выявления микобактерий туберкулеза из резецированных участков легких и определения их лекарственной чувствительности по сравнению с культуральными методами.

2. Результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза методом биочипов совпадают с результатами определения лекарственной чувствительности методом абсолютных концентраций.

3. Резецированные участки легких являются информативным материалом, позволяющим получить достоверные сведения о возбудителе туберкулеза непосредственно из очага туберкулезного поражения.

4. Алгоритм бактериологического исследования резецированных участков легких от больных, оперированных по поводу туберкулеза, позволяет повысить диагностическую значимость и сократить время данного исследования.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов и обоснованность научных положений, рекомендаций и выводов, сформулированных в диссертации, подтверждается достаточным объемом исследований с применением широкой панели современных микробиологических и молекулярно-генетических методов диагностики туберкулеза, корректным статистическим анализом полученных результатов, а также высоким методологическим уровнем работы.

Апробация диссертации

Основные результаты работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Модернизация фтизиатрии. Современные

технологии оказания противотуберкулезной помощи населения» (г. Екатеринбург, 2011 г.); Юбилейной сессии, посвященной 90-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные вопросы борьбы с туберкулезом» (г. Москва, 2011 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2011 г.); конференции молодых ученых с международным участием «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (г. Москва, 2012 г.); научно-практической конференции «Инновационные медицинские и образовательные технологии в обеспечении качества и доступности противотуберкулезной помощи населению» (г. Екатеринбург, 2012 г.); I Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров «Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Пути повышения качества и эффективности деятельности противотуберкулезных учреждений» (г. Екатеринбург, 2013 г.); Научной сессии Уральского НИИ фтизиопульмонологии с международным участием «Фундаментальные исследования - практический фтизиатрии» (г. Екатеринбург, 2013 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, 3 из них - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Объем диссертации - 148 страниц печатного текста. Диссертация содержит 24 таблицы и 15 рисунков. Список литературы включает 230 источника, в том числе 105 отечественных и 125 иностранных источников.

Связь диссертационной работы с планами НИР, участием в грантах

Разработанная автором тема выполнялась в рамках комплексного исследования Уральского НИИ фтизиопульмонологии «Лечебно-диагностические и организационные технологии повышения медико-социальной эффективности специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи больным туберкулезом основных локализаций» (номер государственной регистрации 01200953414). Ее результаты вошли в отчеты учреждения о выполнении государственного задания по фундаментальным НИР.

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. История формирования представлений о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

Термин «лекарственная устойчивость» (ЛУ) впервые был использован Паулем Эрлихом в 1907 году [77]. Основоположник отечественной микробиологии И.И. Мечников одним из первых исследователей обратил внимание на феномен развития ЛУ у микроорганизмов и связал это явление с изменчивостью микробов [51]. Появление первых ЛУ штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. стрептомицина (S) и его широким применением в качестве эффективного противотуберкулезного препарата (ПТП) в виде монотерапии [25, 183].

В 1948 году Британским научным медицинским советом (British Medical Research Council) был опубликован отчет о результатах рандомизированного клинического исследования лечения туберкулеза легких стрептомицином. В нем приводились показатели смертности больных, получавших и не получавших лечение стрептомицином. Большинство больных с рецидивом туберкулёза, получавших стрептомицин, и больных, умерших от туберкулеза, выделяли штамм МБТ, устойчивый к стрептомицину [167].

В 40-х годах XX века начали использовать для лечения туберкулеза парааминосалициловую кислоту (ПАСК). Позднее было установлено, что развитие ЛУ к ПАСК при лечении больных развивается также закономерно, как и при лечении другими препаратами [76].

В 1952 г. в Советском Союзе появился новый ПТП - фтивазид [105], а за рубежом был синтезирован изониазид (Н) (гидразид изоникотиновой кислоты

(ГИНК)), известный в СССР под названием тубазид; в то же время были синтезированы пиразинамид [163, 200] и циклосерин [197]. В 1956 г. был открыт этионамид [187], в 1957 г. - канамицин (К). Однако внедрение в практику высокоэффективных веществ - изониазида и его производных - так же повлекло за собой появление случаев резистентности МБТ, причем было установлено, что к препаратам данной группы резистентность развивается еще быстрее, чем к стрептомицину [77].

Рядом авторов было показано, что при комбинированном применении ПТП наблюдается более значительный бактериостатический эффект и более медленное развитие ЛУ МБТ [15, 126]. Признание данного феномена легло в основу создания нового терапевтического режима, состоявшего из нескольких ПТП [139, 176]. Впервые режим лечения туберкулёза комбинациями препаратов был применён в Эдинбурге (Великобритания) в 1959 году. Использование новых ПТП в схемах химиотерапии больных туберкулезом всегда приводило к возникновению ЛУ МБТ к этим лекарствам.

На заре антимикробной терапии туберкулеза предполагалось обозначать штамм устойчивым, если он был выделен у больного, у которого лечение не давало улучшения. Такой подход стал нереальным после полного отказа от монотерапии [95]. Международные группы экспертов предложили называть штамм устойчивым, если он существенно отличается по степени чувствительности к данному антибиотику от диких штаммов, выделенных у больных, ранее не получавших ПТП [117, 118]. Для дифференциации между чувствительными и устойчивыми штаммами были разработаны критические концентрации различных ПТП, вначале применительно к среде Левенштейна-Йенсена [173], а позже - и для других питательных сред [160].

Вместе с тем, в 1949 году операции резекционного типа (лобэктомии, билобэктомии, пульмонэктомии) по поводу туберкулеза легких как в России, так и в мире вошли в обычную фтизиатрическую практику [48, 179]. При изучении резектатов легких было установлено, что частота обнаружения МБТ в операционном материале больных туберкулезом очень разнообразна и

зависит, в первую очередь, от проведенной до операции антибактериальной терапии [89]. Также было выявлено, что определение резистентности МБТ к ПТП нередко дает парадоксальные результаты у одного и того же больного. Авторы объясняют это обстоятельство тем, что в различных отделах легкого МБТ имеют различную лекарственную чувствительность (ЛЧ) к ПТП. В зависимости от этого в разных порциях мокроты могут находиться МБТ с различной степенью ЛУ. Также у 45%-59% больных имеет место скрытая ЛУ, при которой ЛУ МБТ, выделенных из мокроты, в дальнейшем не подтверждается, тогда как по результатам исследования резецированных участков легких культура устойчива к применяемым ПТП [90, 96]. Авербах М.М., изучая посевы из 100 резецированных казеом, наблюдал рост МБТ в 72,0%, а при определении ЛУ у выделенных штаммов была отмечена слабая устойчивость ко всем основным ПТП [1]. При определении ЛЧ МБТ, выделенных из 140 резектатов легких, А.Е. Суходольская обнаружила чувствительные штаммы МБТ в 55,7% случаев, устойчивые в 44,3% [88]. Таким образом, на основании бактериологического исследования резецированных легких у туберкулезных больных, можно более точно судить о биологических свойствах МБТ, так как показано, что свойства микобактерий, выделенных из мокроты и очагов поражения легких, различны [58].

В 1959 г. был разработан капреомицин, нашедший свое применение во фтизиатрии спустя несколько десятилетий. В 60-х годах появился рифампицин (Я) и этамбутол (Е) - препараты, обладающие выраженным бактерицидным и бактериостатическим действием на МБТ [194]. И наконец, в конце 80-х годов XX века были синтезированы антибиотики группы фторхинолонов часть из которых была активна в отношении МБТ [171].

Усовершенствование хирургических технологий и введение в практику новых режимов химиотерапии, включающих несколько ПТП, позволило временно преодолеть проблему ЛУ и значительно повысить эффективность лечения в начале 60-х годов XX века [8, 166]. На протяжении тридцати

последующих лет распространение ЛУ штаммов МБТ считалось незначительным. Только в начале 90-х годов проблема получила международное признание, когда вспышки туберкулеза, вызванного МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), были зарегистрированы в Соединенных Штатах Америки (США) и странах Европы среди ВИЧ -инфицированных больных [119, 120, 121, 122, 140, 157, 198].

Доля ЛУ штаммов среди общего количества штаммов МБТ, выделенных от больных, колеблется в широких пределах: от 10% в Японии до 83%» на Филиппинах. В литературе имеются самые различные показатели частоты ЛУ МБТ к отдельным ПТП, однако, несмотря на большой разброс цифр, все авторы единодушны в том, что наиболее часто встречаются штаммы, устойчивые к стрептомицину и изониазиду, реже к рифампицину и этамбутолу [86]. Самый низкий уровень ЛУ наблюдается к ПАСК [68]. Данные исследований хорошо согласуются с тем, что стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели ЛУ, имеют наиболее длительную историю применения, а ПАСК не входил в стандартные схемы химиотерапии. Устойчивость к 4 препаратам первого ряда чаще встречается у пациентов, ранее получавших лечение, чем у пациентов с новыми случаями туберкулеза.

В России до конца 80-х годов также суммарные показатели ЛУ сохранялись на относительно невысоком уровне [34]. Но уже с конца 90-х годов отмечено увеличение удельного веса показателя первичной ЛУ от 18 до 61% по разным регионам России, показатели же вторичной ЛУ практически повсеместно превышают 50-70%, достигая в отдельных областях до 80-86% [16, 50, 78, 100, 101, 102]. Сведения о МЛУ МБТ впервые были включены в официальную государственную статистику России в 1999 г.

По данным ГУЗ ГПТД г. Санкт-Петербурга за период 2000-2004 гг., частота ЛУ МБТ возросла в 1,7 раза, причем у впервые выявленных больных туберкулёзом за указанный срок ЛУ МБТ возросла с 24,3% до 32,9%, среди контингента диспансерного наблюдения - с 36,6% до 69,9% [41]. С 2002 по

2006 гг. в РФ доля пациентов с МЛУ среди всех больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением возросла с 14,5 до 20,3% [7].

Анализ сложившийся эпидемической ситуации показывает, что заболеваемость туберкулезом в России носит характер эпидемии [9, 38, 103]. Очевидно, что существует острая необходимость в принятии мер" по предотвращению дальнейшего распространения ЛУ туберкулеза [224]. В общем комплексе мероприятий по борьбе с ЛУ туберкулезом важное место занимает хирургическое лечение, оказывающее значительное влияние на уменьшение резервуара туберкулезной инфекции с ЛУ МБТ [37; 64]. Являясь основной причиной низкой эффективности послеоперационного курса антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких, ЛУ МБТ повышает частоту реактивации туберкулеза и значительно снижает отдаленную эффективность хирургического лечения. При наличии полирезистентности и МЛУ МБТ эффективность использования хирургических методов лечения ниже соответственно на 13,6% и 15,8%, чем среди больных с сохраненной ЛЧ МБТ [22]. Таким образом, возрастает необходимость назначения адекватной послеоперационной химиотерапии, основанной на результатах достоверной и быстрой диагностики ЛЧ МБТ, полученных из резецированного материала.

1.2. Классификация лекарственной устойчивости микобактерий

туберкулеза

Согласно современной классификации различают два вида ЛУ: первичную и вторичную (или приобретенную) [11, 49].

Первичная ЛУ, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является устойчивостью, обнаруженной у МБТ, выделенных от пациента, никогда не принимавшего ПТП или

принимавшего их не более 4-х недель [222, 223]. В данном случае подразумевают, что больной заразился ЛУ штаммом МБТ. При невозможности уточнения факта применения ПТП используют термин «начальная устойчивость» [69, 97]. Частота первичной ЛУ характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулеза [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусова, Ксения Валерьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Авербах, М.М. Патологическая анатомия, патогенез и классификация туберкулем легкого: автореф. дисс. ... докт. мед. наук / Авербах М.М. -М., 1961.

Антонова, О.В. Биочипы на основе гидрогеля для анализа генома Mycobacterium tuberculosis: методы и применение в клинической практике / О.В. Антонова, Д.А. Грядунов, С.А. Лапа, A.B. Кузьмин, А.Ю. Краснова, Л.Н. Черноусова, О.И. Скотникова, A.M. Мороз, A.C. Заседателев, В.М. Михайлович // Сборник трудов «Молекулярная диагностика-2007». - М., 2007. - Том. III. - С. 5-10.

Антонова, О.В. Выявление мутаций в геноме М. tuberculosis приводящих к устойчивости к фторхинолонам методом гибридизации на биологических микрочипах / О.В. Антонова, Д.А. Грядунов, С.А. Лапа, A.B. Кузьмин, Е.Е. Ларионова, Т.Г. Смирнова, Е.Ю. Носова, О.И. Скотникова, Л.Н. Черноусова, A.M. Мороз, A.C. Заседателев, В.М. Михайлович //БЭБИМ. - 2008. - Том 145. -№ 1. -С. 115-120. Афанасьев, М.В. Применение реакции мини-секвенирования с последующим MALDI-TOF масс-спектрометрическим анализом для оценки устойчивости к рифампицину и изониазиду штаммов Mycobacterium tuberculosis / M.B. Афанасьев II Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 7. - С. 37-42.

Барило, В.Н. Ускоренное определение чувствительности М. tuberculosis к основным противотуберкулезным препаратам в системе «ВАСТЕС MGIT 960» и на биочипах «ТБ-Биочип» / В.Н. Барило, A.B. Кузьмин, Л.Н. Черноусова, В.И. Голышевская // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 11. - С. 56-60.

Бобровская, К.В. Определение лекарственной устойчивости М. tuberculosis к рифампицину и изониазиду методом абсолютных

концентраций и анализ мутаций на биологических микрочипах / К.В. Бобровская, Е.Ю. Камаев, Д.В. Вахрушева, М.А. Кравченко // Омский научный вестник. - 2009. - №1 (84). - С. 9-13.

7. Богородская, Е.М. Эпидемиология туберкулеза в России / Е.М. Богородская, М.В. Шилова // Фтизиатрия: национальное руководство // Под. ред. М.И. Перельмана. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - С. 130-137.

8. Богуш, JI.K. Эффективность хирургического лечения больных с казеомами легких / Л.К. Богуш, A.B. Дубровский // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 1966. - № 8. - С. 15-20.

9. Бюллетень программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации. - 2008. - № 7. - С. 2.

10. Бюллетень программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом в РФ. - 2012.

11. Васильев, A.B. Лечение больных с лекарственной устойчивостью возбудителя / A.B. Васильев // Сб. пособий для врачей СПб. НИИ фтизиопульмонологии. - СПб, 2000. - С. 22.

12. Васильева, И.А. Эффективность двухэтапной краткосрочной химиотерапии туберкулеза легких: дис. ... канд. мед. наук / Васильева И.А.-М., 1997.-С. 163.

13. Васильева, И.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы М. tuberculosis с различными генотипами / И.А. Васильева, С.Н. Андреевская, Т.Г. Смирнова и др. // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 8. - С. 25-27.

14. Вахрушева, Д.В. Результаты определения МЛУ микобактерий туберкулеза культуральным методом и методом биочипов / Д.В. Вахрушева, М.А. Кравченко, Е.Ю. Камаев // Материалы VIII российского съезда фтизиаторов: Туберкулез в России год 2007 // Под. ред. М.И. Перельмана. - М., 2007. - С. 118.

15. Вейсфейлер, Ю.Н. Экспериментальное изучение комбинированной химиотерапии туберкулеза / Ю.Н. Вейсфейлер // Проблемы туберкулеза. - 1951.-№3.-С. 57-62.

16. Вишневский, Б.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России / Б.И. Вишневский, Е.Б. Вишневская // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 5. - С. 42-45.

17. Владимирский, М.А. Молекулярно-биологические методы исследования / М.А. Владимирский // Фтизиатрия: национальное руководство // Под. ред. М.И. Перельмана. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - С. 170-183.

18. Владимирский, М.А. Разработка метода ПЦР в реальном времени для определения и мониторинга распространения штаммов М. tuberculosis, устойчивых к рифампицину и изониазиду / М.А. Владимирский, Ю.С. Аляпкина, Д.А. Варламов, Я.И. Алексеев, Л.К. Шипина, М.В. Шульгина // Сборник трудов «Молекулярная диагностика-2007». - М., 2007. - Том. III. -С. 11-13.

19. Владимирский, М.А. Применение метода ПЦР в реальном времени для определения и контроля за распространением лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза / М.А. Владимирский, Ю.С. Аляпкина, Д.А. Варламов, Я.И. Алексеев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 4. - С. 38-44.

20. Гаева, Н.Д. Опыт применения тест-систем «ТБ-Биочип (МЛУ)» в Липецкой области / Н.Д. Гаева, О.В. Жилин, С.Р. Ивлева, O.A. Овчинникова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2010. - № 12. -С. 57-59.

21. Галкина, К.Ю. Определение множественной лекарственной устойчивости М. tuberculosis у больных с впервые выявленным туберкулезом легких с помощью биологических микрочипов / К.Ю. Галкина, Е.Ю. Носова, Д.А. Грядунов, О.И. Скотникова // Научные труды к 80-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы, 10-летию Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом. - М.: МНПЦБТ, 2007. - С. 205-207.

22. Гарифуллин, З.Р. Отдаленные результаты хирургического лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / З.Р.

Гарифуллин, Х.К. Аминев // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 5 (90). - С. 695-699.

23. Гельберг, И.С. Эффективность лечения больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза / И.С. Гельберг, Н.И. Врублевская, Е.Н. Пигалова и др. // Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии: Международная научно-практическая конф., посвященная 100-летию со дня рождения профессора С.И. Ильберга. - Гродно, 1999. - Ч. 2. - С. 53-57.

24. Генерозов, Э.В. Молекулярная характеристика полирезистентных клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis из России / Э.В. Генерозов, Т.А. Акопян, В.М. Говорун, JI.H. Черноусова, Е.Е. Ларионова, С.Н. Савинкова, Т.Г. Смирнова, В.И. Голышевская // Журн. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2000. - № 1, С. 11-17.

25. Гинзбург, Т.С. Значение стрептомициноустойчивых форм туберкулезных бацилл при стрептомициноустойчивости БК / Т.С. Гинзбург // Проблемы туберкулеза. - 1951. -№ 3. - С. 53-56.

26. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц - М.: «Практика» 1999.

27. Головченко, Р.Н. Резекция легких у больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью / Р.Н. Головченко, В.А. Григорян, В.И. Малыгина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2001. - №9. -С. 10-11.

28. Гольянова, К.И. Влияние лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на эффективность лечения больных в стационаре / К.И. Гольянова, В.В. Жерненко, О.И. Малмыгина и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С. 243.

29. Голышевская, В.И. Современная лабораторная диагностика туберкулеза органов дыхания / В.И. Голышевская, Л.Н. Черноусова, Е.Ф. Шашкина, Е.Е. Ларионова // Пульмонология. - 1998. - № 4. - С. 12-17.

30. Голышевская, В.И. Сравнение нитратредуктазного и автоматизированного ВАСТЕС MGIT 960 AST методов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза / В.И. Голышевская, О.А. Иртуганова, Н.С. Смирнова и др. // Проблемы туберкулеза - 2003. - № 8. - С. 34-37.

31. Голышевская, В.И. Люминесцентная микроскопия: учебное пособие для проведения курсов обучения: «Культуральные методы диагностики», «Выявление туберкулеза методом микроскопии» / В.И. Голышевская, О.В. Егорова, Э.В. Севастьянова, М.В. Шульгина - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008.

32. Григорян, В.А. Результаты хирургического лечения в зависимости от продолжительности лечения больных туберкулезом легких. Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров / В.А. Григорян, Р.Н. Головченко, А.И. Устинов // Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российское общество фтизиатров; под ред. акад. М.И. Перельмана. - Москва: Изд-во БИНОМ, 2003. - С. 275.

33. Грядунов, Д.А. Идентификация штаммов Mycobacterium tuberculosis с одновременным определением их лекарственной устойчивости методом гибридизации на олигонуклеотидных микрочипах / Д.А. Грядунов, В.М. Михайлович, С.А. Лапа, Н.И. Рудинский, В.Е. Барский, А.В. Чудинов, А.С. Заседателев, А.Д. Мирзабеков // Молекулярная Генетика. - 2003. -№4.-С. 23-28.

34. Дорожкова, И.Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. / И.Р. Дорожкова, С.А. Попов, И.М. Медведева // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 5. - С. 19-22.

35. Дубилей, С.А. Молекулярно-генетические методы идентификации лекарственной устойчивости М. tuberculosis / С.А. Дубилей, А.Н.

Игнатова, И.Г. Шемякин // Молекулярная генетика. - 2005. -№ 1.-С. 37.

36. Елисеев, П.И. Сравнительная характеристика методов GenoType MTBDRplus и абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена при определении лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза / П.И. Елисеев, И.В. Тарасова, Г.П. Горина, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Материалы конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - С-П., 2010. - С. 112-113.

37. Елькин, A.B. Отдаленные результаты хирургического лечения туберкулеза легких в зависимости от массивности бактериовыделения и лекарственной устойчивости возбудителя / A.B. Елькин, Ю.М. Репин, Ю.Н. Левашев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 5. -С. 28-31.

38. Ерохин, В.В. Актуальные проблемы организации борьбы с туберкулезом в России /В.В. Ерохин // Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких: материалы научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. - М., 2006. - С. 13-14.

39. Ерохин, В.В. Микробиологические методы диагностики туберкулеза: Эпидемиология туберкулеза. Характеристика возбудителя туберкулеза. Лабораторные методы диагностики туберкулеза: теоретическое учебное пособие для проведения курсов обучения / В.В. Ерохин, В.И. Голышевская, Э.В. Севастьянова, М.В. Шульгина. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008. - С. 37-38.

40. Ерохин, В.В. Культуральные методы диагностики туберкулеза. Учебное пособие для проведения базового курса обучения специалистов бактериологических лабораторий учреждений противотуберкулезной службы // Под ред. В.В. Ерохина. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008.

41. Жемков, В.Ф. Динамика частоты лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза среди больных в стационаре городского

противотуберкулезного диспансера / В.Ф. Жемков, В.Б. Ивановский, Г.И. Племянникова // Сборник тезисов 15-ого Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2005. - С. 203.

42. Исаева, E.JI. Генетические мутации ответственные за резистентность М. tuberculosis к рифампицину у больных туберкулезом: идентификация и характеристика: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Исаева E.J1. - М., 2002. -С. 28.

43. Итруганова, O.A. Ускоренная культуральная диагностика туберкулеза с использованием сисиемы ВАСТЕС MGIT и MB/Bact: Методические Рекомендации / O.A. Итруганова, Н.С. Смирнова, A.M. Мороз, В. И. Литвинов.-М., 2001.-С. 16.

44. Камаев, Е.Ю. Опыт применения тест-системы Genotype®MTBDRPlus для выявления множественной устойчивости возбудителя туберкулеза / Е.Ю. Камаев, К.В. Бобровская, Н.И. Еремеева, Д.В. Вахрушева, М.А. Кравченко // Материалы конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - С-П., 2010. - С. 113-114.

45. Концепции химиотерапии и этиологической (микробиологической и молекулярно-биологической) диагностики туберкулеза в Российской Федерации на современном этапе (приложение №): проекты методических рекомендаций // Медицинский альянс. - 2013. - №1. - С. 15.

46. Концепция Национальной программы противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № З.-С. 51-55.

47. Коровкин, B.C. Значение критериев лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза во фтизиатрической клинике /B.C. Коровкин, О.Л. Горенюк // Медицинские новости. - 2005. - № 4.

48. Лещенко, И.В. История становления и развития пульмонологии и фтизиатрии на Среднем Урале / И.В. Лещенко, Н.М. Скоромец, И .Я.

Мотус, Д.Н. Голубев, JT.M. Гринберг, С.М. Кутепов // Уральский Медицинский Журнал. - 2008. -№13(53). - С. 10-18.

49. Литвинов, В.И. Лабораторная диагностика туберкулеза / В.И. Литвинов, А.М. Мороз // М., 2001. - С. 54.

50. Марьяндышев, А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Баренц-регионе России и Норвегии / А.О. Марьяндышев, О.С. Тунгусова, Д. Кауган, П. Сандвен // Проблемы туберкулеза. - 2002. -№2.-С. 41-43.

51. Мечников, И.И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях / И.И. Мечников - М., 1947.

52. Мишин, В.Ю. Казеозная пневмония: современные аспекты патогенеза, клиники и лечения /В.Ю. Мишин // IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. - Йошкар-Ола, 1999. - С. 71.

53. Мишин, В.Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблемы лекарственной устойчивости / В.Ю. Мишин, И.Э. Степанян // Русский Медицинский журнал. - 2000. - № 12. - С. 496-509.

54. Мишин, В.Ю. Современные подходы к повышению эффективности химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, В.Н. Чуканов, В.Н. Наумов // Химиотерапия туберкулеза. - М., 2000.-С. 48-49.

55. Мишин, В.Ю. Химиотерапия больных с лекарственной устойчивостью М. tuberculosis к основным и резервным препаратам /В.Ю. Мишин, А.Н. Наумова, О.Г. Комиссарова // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С. 257.

56. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: учебное пособие для врачей / В.Ю. Мишин - М.: МГМСУ, 2005. - С. 142.

57. Мордовской, Г.Г. Методы оценки ростовых свойств различных питательных сред для выращивания микобактерий туберкулеза / Г.Г.

Мордовской // Проблемы и перспективы развития бактериологии во фтизиатрии. -М., 1988.-С. 31-35.

58. Нагапетьянц, С.А. Влияние лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и сопутствующей гноеродной микрофлоры на результаты хирургического лечения больных туберкулезом легких: дисс. ... канд. мед. наук. / Нагапетьянц С.А. - М., 1968. - С. 24.

59. Нарышкина, СЛ. Особенности клиники и терапии больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью / СЛ. Нарышкина, В.А. Краснов,

B.А. Поташова // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С. 246.

60. Низова, А.В. Анализ результатов определения чувствительности к рифампицину клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis микробиологическими и молекулярно-биологическими методами / А.В. Низова, В.Н. Степашина, А.А. Майорова, Н.В. Майская, С.А. Благодатских, Т.Н. Мухина, И.Г. Шемякин // Сборник трудов «Молекулярная диагностика-2007». - М., 2007. - Том. III. - С. 39-40.

61. Новожилова, И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких / И.А. Новожилова // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 4. - С. 29-31.

62. Окуловская, С.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом / С.С. Окуловская, ГЛ. Гуревич, А.В. Богомазова // Проблемы Туберкулеза. - 1999. - № 6. - С. 68.

63. Патрушев, Л.И. Экспрессия генов / Л.И. Патрушев // М., Наука. - 2000. -

C. 527.

64. Перельман, М.И. Хирургические методы лечения туберкулеза органов дыхания / М.И. Перельман // Фтизиатрия: национальное руководство // Под. ред. М.И. Перельмана. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - С. 438-448.

65. Перельман, М.И. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза / М.И. Перельман, Ю.Н. Хомяков, В.И. Киселев и др. // Проблемы туберкулеза. -2001.-№5. -С. 5-7.

66. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

67. Поляков, А.Е. Определение множественной лекарственной устойчивости М. tuberculosis различными методами / А.Е. Поляков, С.Г. Сафронова, О.И. Скотникова // Проблемы туберкулеза. - 2006. - № 6. - С. 40-42.

68. Попов, С.А. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению / С.А. Попов, И.Р. Дорожкова, И.М. Медведева // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 2. - С. 18-20.

69. Попов, С.А. Этиология / С.А. Попов, В.А. Пузанов, О.В. Нарвская // Фтизиатрия: национальное руководство // Под. ред. М.И. Перельмана. -М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - С. 90-91.

70. Попов, С.А. Микробиологические исследования / С.А. Попов, В.А. Пузанов, Б.И. Вишневский / Фтизиатрия: национальное руководство // Под. ред. М.И. Перельмана. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - С. 149-166.

71. Приказ МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 4. - С. 31 -61.

72. Приказ МЗ РФ № 64 от 21.02.2000 г. «О номенклатуре клинических лабораторных исследований». - М., 2000.

73. Пунга, В.В., Капков Л.П. Туберкулез в России / В.В. Пунга, Л.П. Капков // Проблемы туберкулеза. - 1999. - № 1. - С. 14-16.

74. Репин, Ю.М. Повторные органосохраняющие операции при рецидивах туберкулеза легких / Ю.М. Репин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 1991.-№.2.-С. 27-31.

75. Репин, Ю.М. Значение лекарственной устойчивости микобактерий в хирургии туберкулеза легких / Ю.М. Репин, А.О. Авестян, A.B. Елькин, Т.Ф. Оттен, Т.Б. Ряснянская, М.А. Трофимов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2001. - №9. - С. 6-9.

76. Розенфельд, P.M. Действие антибактериальных препаратов на жизнеспособность туберкулезных микобактерий / P.M. Розенфельд // Патогенез, клиника и терапия туберкулеза. - Киев, 1956. - № 6. - С. 163169.

77. Рудой, Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (значение в клинике и эпидемиологии туберкулеза) / Н.М. Рудой -М.,1969. - С. 255.

78. Севастьянова, Э.В. Совершенствование микробиологической диагностики туберкулеза в учреждениях противотуберкулезной службы и общей лечебной сети: автореф. диссер.... докт. биол. наук / Элина Викторовна. - Москва, 2009.

79. Скачкова, Е.И. Исходы и эффективность лечения больных мульти- и полирезистентным туберкулезом легких / Е.И. Скачкова // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003.-С. 247.

80. Скорняков, С.Н. Прогноз эффективности основного курса химиотерапии туберкулеза органов дыхания / С.Н. Скорняков, Е.А. Егоров, В.А. Соколов и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С. 262.

81. Скотникова, О.И. Выявление ДНК микобактерий туберкулезного комплекса (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis) методом полимеразной цепной реакции («Нестед»-ПЦР) в различных биологических пробах / О.И. Скотникова, Е.Ю. Носова, Е.Л. Исаева, A.M. Мороз // Метод, рекомендации. - М., 2001. - С. 15.

82. Скотникова, О.И. Новые технологии определения лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis / О.И. Скотникова, В.М.

Михайлович, Е.Ю. Носова, С.А. Лапа, Д.А. Грядунов, М.Ю. Донников и др. // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 6. - С. 40-42.

83. Скотникова, О.И. Характеристика чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду посредством определения мутаций в генах rpoB, katG, inhA, oxyR, KasA различными молекулярно-биологическими методами / О.И. Скотникова, К.Ю. Галкина, Е.Ю. Носова, М.А. Краснова, A.M. Мороз // Проблемы туберкулеза. - 2005. -№8.-С. 42-45.

84. Скотникова, О.И. Определение множественной лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis молекулярно-биологическими методами / О.И. Скотникова, Е.Ю. Носова, К.Ю. Галкина // Проблемы туберкулеза. - 2006. - № 7. - С. 57-60.

85. Соколова, Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... докт. мед. наук. / Соколова Г.Б. - М., 2000. - С. 67.

86. Степашин, Ю.Г. Лекарственно устойчивые штаммы Mycobacterium tuberculosis и их эпидемиологическая значимость / Ю.Г. Степашин, В.Н. Степашина, И.Г. Шемякин // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии. - 1999. - № 3. - С. 84-89.

87. Стрелис, А.К. Побочные эффекты при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью М. tuberculosis / A.K. Стрелис, Д.Ю. Щегерцов, Л.Н. Буйнова и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С. 263.

88. Суходольская, А.Е. Бактериология резецированных легких при антибактериальной терапии / А.Е. Суходольская // Тр.З съезда фтизиатров УССР. - 1958.-С. 299-302.

89. Суходольская, А.Е. Роль микробного фактора в развитии бронхиальных свищей и эмпием плевры при резекциях по поводу туберкулеза / А.Е.

Суходольская // Хирургическое лечение туберкулеза. - Киев, 1966. - С. 41-44.

90. Терешин, B.C. Методика химиотерапии у послеоперационных больных с лекарственной устойчивостью МБТ до операции: дис. ... канд. мед. наук. / Терешин B.C. - М., 1994. - С. 140.

91. Тунгусова, О.С. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 6. - С. 48-49.

92. Тунгусова, О.С. Молекулярная генетика микобактерий туберкулеза / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 2. -С. 43-45.

93. Фирсова, В.А. Подходы к комплексной терапии туберкулеза легких у подростков, выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза / В.А. Фирсова, Л.И. Русакова, З.П. Григорьева и др. // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 1. - С. 28-30.

94. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М.: Медиа Сфера, 1998.

95. Хейфец, Л.Б. Микробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью / Л.Б. Хейфец // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 5. - С. 3-6.

96. Хоменко, А.Г. О скрытой лекарственной устойчивости микобактерий у больных, подвергшихся резекции легких / А.Г. Хоменко, О.И. Чесак // Проблемы туберкулеза. - 1965. - № 10. - С. 26-30.

97. Хоменко, А.Г. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями / А.Г. Хоменко, В.И. Чуканов, A.A. Корнеев // Проблемы туберкулеза. - 1996. - № 6. - С. 4244.

98. Чуканов, В.И. Полирезистентный туберкулез - особенности выявления и лечения / В.И. Чуканов, В.Ю. Мишин, И.А. Васильева // PC Туберкулез. -2001.-№ 6.- С. 1-5.

99. Шемякин, И.Г. Характеристика клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с использованием молекулярно-биологических методов / И.Г. Шемякин, В.Н. Степаншина, И.Ю. Иванов, М.Ю. Липин, О.В. Коробова, А.В. Анисимова // Журнал молекулярной генетики, микробиологии и вирусологии. - 2003. - №1. - С.32-40.

100. Шилова, М.В. Туберкулез в России в 2000 г. / М.В. Шилова. - СПб., 2001. -С. 110.

101. Шилова, М.В. Туберкулез в России в 2001 г. / М.В. Шилова. - М., 2002. -С. 64.

102. Шилова, М.В. Туберкулез в России в 2003 г. / М.В. Шилова. - М., 2004. -С. 104.

103. Шилова, М.В. Туберкулёз в России в 2004 г. / М.В. Шилова. - М.: Фолиум, 2005.-С.69.

104. Шилова, М.В. Туберкулёз в России в 2007 году: монография / М.В. Шилова. - М.: ООО «ПАГРИ Принт», - С. 3-44.

105. Щукина, М.Н. Ароматические изоникотинолгидразоны - новый класс химиотерапевтических противотуберкулезных веществ / М.Н. Щукина, Г.Н. Першин, Е.Д. Сазонова, О.О. Макеева // Химия и медицина. «Фтивазид». - М., 1953. - С. 12-25.

106. Alangaden, G.J. Characterization of fluoroquinolone-resistant mutant strains Mycobacterium tuberculosis of selected in the laboratory and isolated from patients / G.J. Alangaden, E.K. Manavathu, S.B. Vakulenko, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 1700-1703.

107. Altamirano, M. Mutations in the catalase-peroxidase gene from isoniazid-resistant M. tuberculosis isolates / M. Altamirano, J. Marostenmaki, A. Wong, et al. // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 1162-1165.

108. Bazira, J. Use of the GenoType®MTBDRplus assay to assess drug resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in rural Uganda / J. Bazira, B.B. Asiimwe, M.L. Joloba, F. Bwanga, M.I. Matee // BMC Clinical Pathology. - 2010. - Vol. 10 (5). - P. 1472-1476.

109. Blakemore, R. Evaluation of the analytical performance of the Xpert MTB/RIF Assay / R. Blakemore, E. Story, D. Helb, J. Kop, P. Banada et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48 (7). - P. 2495-2501.

110. Blanchard, J. Molecular mechanisms of drug resistance in M. tuberculosis / J. Blanchard // Annu. Rev. Biochem. - 1996. - Vol. 65. - P. 49-54.

111. Bodmer, T. Mutation position and type of substitution in the (3-subunit of the RNA polymerase influence in vitro activity of rifamycins in rifampicin-resistant M. tuberculosis / T. Bodmer, G. Zarcher, P. Imboden, A. Telenti // J. Antimicrob. Chemother. - 1995. - Vol. 35. - P. 345-348.

112. Boulahbahl, F. The interest of follow-up of resistance of the tubercle bacillus in the evaluation of a programme / F. Boulahbahl, S. Khaled, M. Tazir // Bull, of Intern. Union against Tuberc. and Lung Dis. - 1989. -N. 64. - P. 23-25.

113. Brennan, P. The envelope of mycobacteria / P. Brennan, H. Nikaido // Am. Rev. Biochem. - 1995. - Vol. 64. - P. 29-63.

114. Brossier, F. Detection by GenoType MTBDRsl test of complex mechanisms of resistance to second-line drugs and ethambutol in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex isolates / F. Brossier, N. Veziris, A. Aubry, V. Jarlier, W. Sougakoff// J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - N. 5. -P. 1683-1689.

115. Brunello, F. Reliability of the MB/BacT system for testing susceptibility of Mycobacterium tuberculosis complex isolates to antituberculosis drags / F. Brunello, R. Fontana // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 872-873.

116. Butcher, P. The application of molecular techniques to the diagnosis and epidemiology of mycobacterial diseases/ P. Butcher, N. Nutchinson, T. Doran, J. Dale // Soc. Appl. Bacteriol. Symp. Ser. - 1996. - P. 71.

117. Canetti, G. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance/ G. Canetti, S. Froman, J. Grosset et al. // Bull. Wld Hlth Org. -1963.-Vol. 29.-P. 565-578.

118. Canetti, G. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity, and the use of sensitivity test in tuberculosis control programmes / G. Canetti, W. Fox, A. Khomenko et al. // Bull. Wld Hlth Org. - 1969. - Vol. 4. - P. 2143.

119. CDC. Epidemiologic notes and reports nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosis to health-care workers and HIV-infected patients in an urban hospital - Florida // MMWR. Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1990. -N. 39. -P. 718-722.

120. CDC. Epidemiologic notes and reports nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected persons - Florida and New York // MMWR. Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1991. -N. 40. - P. 585-591.

121. CDC. Acquired multidrug-resistant tuberculosis - Buenaventura, Colombia // MMWR. Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1998. - N. 47. - P. 759-761

122. CDC. Evaluation of a directly observed therapy short-course strategy for treating tuberculosis in Orel oblast, Russian Federation, 1999-2000 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2001. - N. 50. - P. 204-206.

123. Chan, E.D. Current medical treatment for tuberculosis / E.D. Chan, M.D. Iseman // BMJ. - 30 Nov 2002. - Vol. 525. - P. 1282-1286.

124. Chaulet, P. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how? / P. Chaulet, F. Bonlahbal, J. Crosset // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1995. -Vol. 76.-P. 487-492.

125. Clark-Curtiss, J. E. Molecular Genetics of Mycobacterium tuberculosis Pathogenesis / J. E. Clark-Curtiss, Sh. E. Haydel // Annu. Rev. Microbiol. -2003.-N. 57.-P. 517-549.

126. Cohn, M.L. Combined drug treatment of tuberculosis, I: Prevention of emergence of mutant populations of tubercle bacilli resistant to both

streptomycin and isoniazid in vitro / M.L. Cohn, G. Middlebrook, W. Jr. Russell // J. Clin. Invest. - 1959. - N. 38. - P. 1349-1355.

127. Cole, S.T. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence / S.T. Cole, R. Brosch, J. Parkhill, T. Gamier, C. Churcher, D. Harris, S.V. Gordon, K. Eiglmeier, S. Gas, C.E. Barry, F. Tekaia, K. Badcock, D. Basham, D. Brown, T. Chillingworth, R. Connor, R. Davies, K. Devlin, T. Feltwell, S. Gentles, N. Hamlin, S. Holroyd, T. Hornsby, K. Jagels, B.G. Barrell, et al. //Nature. - 1998. - Vol. 393. - P. 537-544.

128. Cole, S. Drug resistance in M. tuberculosis / S. Cole, A. Telenti // Eur. Resp. J. - 1995.-Vol. 8.-P. 701-713.

129. Diaz-Infantes, M. Evaluation of the MB/BacT Mycobacteium detection system for susceptibility testing of M.tuberculosis / M. Diaz-Infantes, M. Ruiz-Serrano, L. Martinez-Sanchez et al. // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. -P. 1988-1989.

130. Dobner, P. Usefulness of M. tuberculosis genomic mutations is the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance / P. Dobner, S. Rusch-Gerdes, G. Bretzel et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1997. - Vol. 1. - P. 365369.

131. Domenech, P. Role of OxyA of M.tuberculosis in oxidative stress: overexpression confers increased sensitivity to organ hydroperoxides / P. Domenech, N. Honore, B. Heym, S. Cole // Microbes Infect. - 2001. - Vol. 3. -P. 713-721.

132. Dooley, S. Multidrug-resistant tuberculosis / S. Dooley // Ann. Intern. Med. -1992.-Vol. 117.-P. 257-258.

133. Douglass, J. A ribosomal gene mutation in streptomycin-resistant M. tuberculosis isolates / J. Douglass // J. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167. - P. 1506-1507.

134. Ellner, J.J. Scientific advances necessary for tuberculosis control / J.J. Ellner // Int. Tuberc. Lung Dis. - 1998. - Vol. 2. -N. 9. - Suppl. 1. - P. 124-126.

135. Farmer, P. Managing multidrug-resistant tuberculosis / P. Farmer, J. Furin, S. Shin // J. Resp. Dis. - 2000. - Vol. 21. - N. 1. - P. 78-81.

136. Finken, M. Molecular basis of streptomycin resistence in Mycobacterium tuberculosis: alterations of the ribosomal protein S12 gene and point mutation within a functional 16S ribosomal RNA pseudoknot / M. Finken, P. Kirschner, A. Meier et al. // Mol. Microbiol. - 1993. - Vol. 9. - P. 1239-1246.

137. Fischer, B. Therapie und prognose der Tuberculose / B. Fischer, R. Ferlinz // Versicherungsmedizin. - 1995. - Vol. 47. -N. 6. - P. 212-216.

138. Fischer, B. Epidemiology of mycobacterial resistance (especially Mycobacterium tuberculosis) / B. Fischer // Chemotherapy. - 1999. - Vol. 45. -P. 109-120.

139. Fox, W. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946-1986, with relevant subsequent publications / W. Fox, G.A. Ellard, D.A. Mitchison // J. Tuberc. Lung Dis. - 1999. - Vol. 2. - P.231-279.

140. Frieden, T.K. A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis. Epidemiology and clinical out comes / T.K. Frieden, L.F. Sherman, K.L. Maw et al. //JAMA. - 1996. -N. 276. - P. 1229-35.

141. Grange, J.M. Drug resistance and tuberculosis elimination / J.M. Grange // Bull. Un. Int. Tuberc. Lung Dis. - 1990. - Vol. 65. - P. 57-79.

142. Grompe, M. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids / M. Grompe // Nature Genet. - 1993. - Vol. 5.-P. 111-116.

143. Gryadunov, D. Evaluation of hybridisation on oligonucleotide microarrays for analysis of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis / D. Gryadunov, V. Mikhailovich, S. Lapa, N. Roudinskii, M. Donnikov, S. Pan'kov, O. Markova, A. Kuz'min, L. Chernousova, O. Skotnikova, A. Moroz, A. Zasedatelev, A. Mirzabekov // J. Clin. Microb. and Inf. - 2005. - Vol. 11. - P. 531-539.

144. Hawkins, J. Antibacterial susceptibility tests: mycobacteria / J. Hawkins, R. Wallace, B. Brown // In.: Manual of clinical microbiology (ed. A.Balows et al.), Washington. - 1991.-P. 1138-1152.

145. Hazbon, M.H. Population genetics study of isoniazid resistance mutations and evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis / M.H. Hazbon, M. Brimacombe, M. Bobadilla del Valle et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50. - P. 2640-2649.

146. Hegde, S.S. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA / S.S. Hegde, M.W. Vetting, S.L. Roderick et al. // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 1480-1483.

147. Heifets, L. Two liguid medium systems, Mycobacterium Growth Indicator Tube and MB Redox Tube, for M. tuberculosis isolation from sputum specimens / L. Heifets, T. Linder, T. Sanchez, D. Spencer, J. Brennan // J.Clin, microbiol. - 2000. -Vol. 38. - P. 1227-1230.

148. Heym, B. Missense mutations in the catalase-peroxidase gene, katG, are associated with isoniazid resistance in M. tuberculosis / B. Heym, P.M. Alzari, N. Honore//Mol. Microb. - 1995. -Vol. 15.-P. 235-245.

149. Honore, N. Streptomycin resistance in mycobacteria / N. Honore, S.N. Cole // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. - Vol. 38. - P. 238-242.

150. Honore-Bouakline ,S. Rapid diagnosis of extrapulmonary tuberculosis by PCR: impact of sample preparation and DNA extraction. / S. Honore-Bouakline, J.P. Vincensini, V. Giacuzzo, P.H. Lagrange, J.L. Herrmann // J. Clin. Microbiol. -2003. - Vol. 41. - N. 6. - P. 2323-2329.

151.11ina, E.N. Matrixassisted laser desorption ionization-time of flight (mass spectrometry) for hepatitis C virus genotyping / E.N. Ilina, M.V. Malakhova, E.V. Generozov et al. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - N. 6. - P. 2810-2815.

152. Iseman, M. Drug-resistant tuberculosis / M. Iseman, D. Madsen // Clin. Chest Med. - 1989. - Vol. 10. - P. 341-353.

153. Iseman, M. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis / M. Iseman // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. -N. 11. - P. 784-791.

154. Iseman, M.D. Evolution of drug-resistant tuberculosis: a tale of two species / M. Iseman // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). - 1994. - Vol. 91. - P. 2428-2429.

155. Iwamoto, T. Hypervariable loci that enhance the discriminatory ability of newly proposed 15-loci and 24-loci variable-number tandem repeat typing method on Mycobacterium tuberculosis strains predominated by the Beijing family / T. Iwamoto, S. Yoshida, K. Suzuki et. al. // FEMS Microbiol. Lett. -2007.-Vol. 272.-P. 282-283.

156. Jacoby, G. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents / G. Jacoby, G. Archer//N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 601-612.

157. Jereb, E.A. Nosocomial outbreak of tuberculosis in a renal transplant unit: application of a new technique for restriction fragment length polymorphism analysis of Mycobacterium tuberculosis isolates / E.A. Jereb, D.R. Burwen, S.W. Dooley et al.//J. Infect. Dis. - 1993.-N. 168.-P. 1219-1224.

158. Jureen, P. Pyrazinamide resistance and pncA gene mutations in Mycobacterium tuberculosis / P. Jureen, J. Werngren, J.C. Toro et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52. - P. 1852-1854.

159. Kamerbeek, J. Simultaneous detection and strain differentiation of M. tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kamerbeek, L. Schouls, A. Kolk et al. // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. -N. 4. - P. 907-914.

160. Kent, P.T. Public Health Mycobacteriology: A Guide for the Level III Laboratory. U.S. Dept. Public Health and Human Services, Center for Disease Control / P.T. Kent, G.P. Kubica. - Atlanta, GA, 1985.

161. Khisimuzi, M. Inhibition of a M tuberculosis P-ketoacil ACP synthase by isoniazid / M. Khisimuzi, R. Slayden, Ya qi Zhu // Science. - 1998. - Vol. 280. -P. 1607-1610

162. Kochi, A. Multidrug-resistant tuberculosis and its control / A. Kochi, B. Vareldzis, K. Styblo // Res Microbiol. - 1993. - Vol. 144. - P. 104-110.

163.Kushner, S. Experimental chemotherapy of tuberculosis. The synthesis of pyrazinamides and related compounds / S. Kushner, H. Dalalian, J.L. Sanjuro, F.L. Bach, S.R. Safir, V.K. Smith, J.H. Williams J.H. // J. Am. Chem. Soc. -1952. - Vol. 74. - P. 3617-3621.

164. Lee, A.S. Characterization of pyrazinamide and ofloxacin resistance among drug resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Singapore / A.S. Lee, L.L. Tang, I.H. Lim et al. // Int. J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 6. - P. 48-51.

165. Lemaitre, N. Characterization of new mutations in pyrazinamide-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis and identification of conserved regions important for the catalytic activity of the pyrazinamidase PhcA / N. Lemaitre, W. Sougakoff, C. Truffot-Pernot et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -1999.-Vol. 43.-P. 1761-1763.

166. Leung, J.S.M. Current patterns among surgical cases in pulmonary tuberculosis / J.S.M. Leung // The bulletin the Hong Kong medical association. - 1975. -Vol. 27.-P. 73-78.

167. Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis // BMJ. - 1948. - N. 2. - P. 769-782.

168. Mikusov, K. Biogenesis of the mycobacterial cell wall and site of action of ethambutol / K. Mikusov, R. Slayden, G. Besra et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 2484-2489.

169. Migllori, G.B., Loddenkemper R., Blasi F., Raviglione M.C. // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - N. 3. - P. 423-427.

170. Mitchison, D. The action of anti-tuberculosis drugs in short-course chemotherapy / D. Mitchison // Tubercle. - 1985. - Vol. 66. - P. 219-225.

171. Mitchinson, D.A. Early bactericidal activity and sterilizing activity of ciprofloxacin in pulmonary tuberculosis. (Correspondence) / D.A. Mitchinson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 921.

172. Mitchison, D. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis / D. Mitchison // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1998. - Vol. 2. - P. 10-15.

173. Mitchison, D.A. The Diagnosis and Therapy of Tuberculosis during the Past 100 Years / D.A. Mitchison // J. Amer. Resp. Crit. Med. - 2005. - Vol. 171. -P.699-706.

174. Muhlberger, G. Ofloxacin-cycloserin-prothionamide-INH combination against treatment refractory lung tuberculosis / G. Muhlberger // Pneumologie. - 1995. -Vol. 49.-P. 72-76.

175. Musser, J. Antimicrobial agents resistance in mycobacteria: molecular genetics insights / J. Musser // Clin. Microb. Rev. - 1995. - Vol. 8. - P. 496-514.

176. Nachega, J.B. Tuberculosis drug resistance: a global threat / J.B. Nachega, R.E. Chaisson // Clin. Infect. Dis. - 2003. - N. 36. - P. 24-30.

177. Nair, J. The rpsL gene and streptomycin resistance in single and multiple drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis / J. Nair, D.A. Rouse, G.H. Bai et al. // Mol. Microbiol. - 1993. - Vol. 10. - P. 521-527.

178. Okamoto, S. Loss of a conserved 7-methylguanosine modification in 16S rRNA confers low-level streptomycin resistance in bacteria / S. Okamoto, A. Tamaru, C. Nakajima et al. // Mol. Microbiol. - 2007. - Vol. 63. - P. 1096-1106.

179. Padhi, R.K. The Treatment of Pulmonary Tuberculosis by resection / R.K. Padhi, R.B. Lynn // The Indian Journal of Tuberculosis. - 1957. - Vol. 6. - N. 1.-P. 3-11.

180. Pagan -Ramos, E. Oxidative stress response and characterization of the oxyR-ahpC and furA-katG loci in M. tuberculosis / E. Pagan -Ramos, L. Song, M. Me Falone et al. // J. of Bacteriology. - 1998. - Vol. 180. - P. 4856-4864.

181. Pfaller, M.A. Application of new technology to the detection, identification,and antimicrobial susceptibility testing of Mycobacteria / M.A. Pfaller // Am. J.Clin. Pathol. - 1994. -N. 101. - P. 329-337.

182. Portugal, I. PncA mutations in Mycobacterium tuberculosis isolates in Portugal / I. Portugal, L. Barreiro, J. Moniz-Pereira et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48. - P. 2736-2738.

183.Pyle, M. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with streptomycin / M. Pyle // Proc. Staff. Meet. Mayo. Clin. - 1947. - N. 22. - P. 465-473.

184. Ramaswamy, S. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in M. tuberculosis: 1998 update / S. Ramaswamy, J. Musser // J. Tuberc. Lung Dis. -1998. - Vol. 79. - N. 1. - P. 3-29.

185. Rattan, A. Multidrug-resistant M. tuberculosis: molecular perspectives / A. Rattan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerging Infectious Dis. - 1998. - Vol. 4. - N. 2.-P. 35-38.

186. Rinder, H. Significance of ahpC promoter mutations for the prediction of isoniazid resistance in M. tuberculosis / H. Rinder, A. Thomschke, S. Rusch-Gerdes et al. // Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 17. - P. 508511.

187. Rist, N. Experiments on the antituberculous activity of alpha ethyl -thioisonicotinamide / N. Rist, F. Grumbach, D. Libermann // Am. Rev. Respir. Dis. - 1959.-Vol. 79.-P. 1-5.

188. Rusch-Gerdes, S. Multicenter evaluation of the Mycobacteria Growth Indicator Tube for testing susceptibility of M.tuberculosis to first-line drugs / S. Rusch-Gerdes, C. Domehl, G. Nardi et al. // J. Clin. Microb. - 1999. - Vol. 37. - P. 45-48.

189. Scarpellini, P. Detection of Rifampin Resistance in Mycobacterium tuberculosis by Double Gradient-Denaturing Gradient Gel Electrophoresis / P. Scarpellini, S. Braglia, P. Carrera, M. Cedri, P. Cichero, A. Colombo, R. Crucianelli, A. Gori, M. Ferrari, A.Lazzarin // Antimicrob Agents Chemother. - 1999. - Vol. 43. - P. 2550-2554.

190. Schwoebel, V. Standardization of antituberculosis drug resistance surveillance in Europe. Recommendations of a World Health Organization (WHO) and International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) Working Group / V. Schwoebel, C.S. Lambregts-van Weezenbeek, M.L. Moro, F. Drobniewski, S.E. Hoffner, M.C. Raviglione, H.L. Rieder // J. Eur. Resp. -2000.-Vol. 16.-P. 364-371.

191. Scorpio, A. Rapid differentiation of bovine and human tubercle bacilli based on a characteristic mutation in the bovine pyrazinamidase gene / A. Scorpio, D. Collins, D. Whipple et al. // J. Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 35. -N. 1. - P. 106-110.

192. Scorpio, A. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus / A. Scorpio, Y. Zhang // Nat. Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 662-667.

193. Scorpio, A. // Characterization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis / A. Scorpio, P. Lindholm-Levy, T. Heifets et al. //Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41. - P. 540-543.

194. Sensi, P. Rifomycin, a new antibiotic -preliminary report. (Correspondence) / P. Sensi, P. Margalith, M.T. Timbal // Farmaco. Ed. Sei. - 1959. - Vol. 14. - P. 146-147.

195. Sensi, P. History of the development of rifampin / P. Sensi // Rev. Inf. Dis. -1983. - Vol. 5. - Suppl. 3. - P. 402-406.

196. Shinder, D.E. Drug-resistant tuberculosis / D.E. Shinder, G.M. Cauthen, L.S. Farer et al.// Amer. Rev. Resp. Dis. - 1991. - Vol. 141. - P. 732-732.

197. Shoji, J.I. Study of orientomycin, identified with D-4-amino-3-isoxazolidone. Study of actinomyces antibiotics / J.I. Shoji // J. Antibiot. Japan Ser. - 1965. -Vol. 9.-P. 164-167.

198. Snider, D.E. The global threat of drug-resistant tuberculosis / D.E. Snider // N. Engl. J. Med. - 1998.-N. 338.-P. 1689-1690.

199. Snider, D. Deciphering the biology of M. tuberculosis from the complete genome sequence / D. Snider, R. Brosch, J. Parkhill et al. // Nature. - 1998. -Vol. 393.-P. 537-544.

200. Solotorovsky, M. Pyrazinoic acid amide an agent active against experimental murine tuberculosis / M. Solotorovsky, F.J. Gregory, E.J. Isonson, E.J. Bugie, R.C. O'Neill, K. Pfister // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1952. - Vol. 79. - P. 563-555.

201. Sreevatsan, S. Restricted structural gene polymorphism in the Mycobacterium tuberculosis complex indicates evolutionarily recent global

dissemination / S. Sreevatsan, X. Pan, K.E. Stockbauer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 9869-9874.

202. Sreevatsan, S. Mutation associated with pyrazinamide resistance in pncA of M. tuberculosis complex organisms / S. Sreevatsan, X. Pan, Y. Zhang et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41. - P. 636-640.

203. Starke, J. R. Drug-resistance in tuberculosis: mechanisms and prevention / J. R. Starke // Pediatric. Pulmonology. - 1997. - Vol. 16. - P. 154-156.

204. Sullivan, E. Emergence of fluoroquinolone-resistant tuberculosis in New York City/E. Sullivan //Lancet. - 1995. - N. 345.-P. 1148-1150.

205. Sun, Z. Comparison of gyrA gene mutations between laboratory-selected ofloxacin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains and clinical isolates / Z. Sun, J. Zhang, X. Zhang et al. // Int. J. Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. -Vol.31.-P. 115-121.

206. Supply, P. Proposal for Standardization of Optimized Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit-Variable-Number Tandem Repeat Typing of Mycrobacterium tuberculosis / P. Supply. - 2006. - N. 44. - P. 4498-4510.

207. Takif, H. Cloning and nucleotide sequence of the M. tuberculosis gyrA and gyrB genes, and characterization of quinolone resistance mutations / H. Takif, L. Salazar, C. Guerrero et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. -Vol. 38.-P. 772-780.

208. Telenti, A. Direct, automated detection of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis by polymerase chain reaction and single-strand conformation polymorphism analysis / A. Telenti, P. Imboden, F. Marchesi, T. Schmidheini, T. Bodmer // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - Vol. 37. - P. 20542058.

209. Telenti, A. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis / A. Telenti, P. Imboden, F. Marchesi et al. // Lancet. - 1993. -Vol. 341.-P. 647-650.

210. Telenti, A. The emb operon, a unique gene cluster of Mycobacterium tuberculosis involved in resistance to ethambutol / A. Telenti, W.J. Philipp, S. Sreevatsan et al. // Nature Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 567-570.

211.Tortoli, E. Clinical validation of Xpert MTB/RIF for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis / E. Tortoli, C. Russo, C. Piersimoni et al. // European Respiratory Journal. - 2012. - Vol. 40 (2). - P. 442^147.

212. van Deun, A. Evaluation of tuberculosis control by periodic or routine susceptibility testing in previously treated cases / A. van Deun, A. Salim, L. Rigouts et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001. - Vol. 5. - N. 4. - P. 329-338.

213. van Helden, P. Bacterial genetics and strain variation / P. van Helden // Novartis Found Symp. - 1998. - N. 217. - P. 78-90.

214. Varaine, F. Tuberculosis. Practical guide for clinicians, nurses, laboratory technicians and medical auxiliaries / F. Varaine, M.L. Rich // Medecins Sans Frontiere. - 2013. - C. 37-38.

215. Vareldzis, B.P. Drug resistant tuberculosis: laboratory issues, World Health recommendations / B.P. Vareldzis, T. Grosset, I. de Kantor et. al. // Tuberc. Lung. Dis. - 1994. - Vol. 75 (1). - P. 1-7.

216. Verbist, L. Antituberculosis activity of rifampin in vitro and in vivo and the concentrations attained in human blood / L. Verbist, A. Gyselen // Am. Rev. Respir. Dis. - 1968. - Vol. 98. - P. 923-932.

217. Vilcheze, C. Mycothiol biosynthesis is essential for ethionamide susceptibility in Mycobacterium tuberculosis / C. Vilcheze, Y. Av-Gay, R. Attarian et al. // Mol. Microbiol. - 2008. - Vol. 69. - P. 1316-1329.

218. Viljanen, M.K. Survey of drug-resistant tuberculosis in northwestern Russia from 1984 through 1994 / M.K. Viljanen, B.L Vyshnevskiy, T.F. Otten // Ear. J. Clin.Microbiol. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 17. - P. 177-183.

219. Wade, M.M. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / M.M. Wade, Y. Zhang // Front. Biosci. - 2004. - Vol. -N. 9. - P. 975-994.

220. Wang, J.Y. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates: associated genetic mutations and relationship to antimicrobial exposure / J.Y.

Wang, L.N. Lee, H.C. Lai et al. // J. Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. -Vol. 59.-P. 860-865.

221. WHO. Report on TB epidemic. Global TB programme // WHO, Geneva. -1997.

222. WHO. Geneva/IUATLD Paris. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis //Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1998. -N. 22. - P. 72-89.

223. WHO/IUATLD. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance 1994-1997 // WHO. - Geneva, 1998.

224. WHO/IUATLD Anti-tuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Report 3. - Geneva, World Health Organization, 2005.

225. Williams, D.L. Contribution of rpoB mutations to development of rifamycin cross-resistance in Mycobacterium tuberculosis / D.L. Williams, L. Spring, L. Collins et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 18531857.

226. Wolucka, B. Recognition of the lipid intermediate for arabinogalactan/arabinomannan biosynthesis and its relation to the mode of action of ethambutol on mycobacteria / B. Wolucka, M. McNeil, E. de Hoffmann et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 23328-23335.

227. Yew, W.W. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens / W.W. Yew, C.K. Chan, C.H. Chau et al. // Chest. - 2000. - N. 117. - P. 744-751.

228. Yuen, L. Bacteriological and molecular analysis of rifampin-resistant M. tuberculosis strains isolated in Australia / L. Yuen, D. Leslie, P. Coloe // J. Clin. Micribiol.- 1999.-Vol. 37-N. 12.-P. 3844-3850.

229. Zhang Y. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis / Y. Zhang, B. Heym, B. Allen et al. // Nature. -1992.-Vol. 358.-P. 591-593.

230. Zhang Y. Genetics of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / Y. Zhang, A. Telenti // Hatfull G. Jacobs W.R et al. Molecular genetics of mycobacteria. - Washington DC, USA: ASM Press, 2000. - P. 235-254.