Гемомикроциркуляция слизистой оболочки рта как показатель прогноза развития и клинического течения орального мукозита у пациентов с опухолями оpофаpингeальной области, получающих лучевую терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Нгуен Зао Хоанг

• Нгуен Зао Хоанг
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Зао Хоанг

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ОPОФАPИНГEАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ, ВОЗНИКАЮЩИХ ВО РТУ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные принципы лечения злокачественных опухолей

орофарингеальной области

1.2. Осложнения лучевого лечения, развивающиеся во рту у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области

1.3. Оральный мукозит, причины возникновения. Современные подходы к лечению

1.4. Состояние гемомикроциркуляции в тканях слизистой оболочки рта на фоне проводимого лучевого лечения и ее значение в профилактике и лечении орального мукозита

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика работы

2.1.1. Характеристика групп пациентов

2.1.2. Характеристика методов лучевого лечения

2.1.3 Характеристика применяемых методов профилактики и лечения орального мукозита у онкологических пациентов на фоне лучевого лечения

2.2. Оценка стоматологического статуса

2.2.1. Оценка стоматологического статуса при первичном осмотре у

онкологических пациентов и у контрольной группы

2.2.2 Динамическое определение уровня индивидуальной гигиены рта и пародонтологических индексов у онкологических пациентов на фоне проведении лучевой терапии

2.3. Определение степени тяжести оральных мукозитов на разных этапах лучевого лечения

2.4. Оценка влияния стоматологических факторов риска на возникновение и течение орального мукозита

2.5. Определение параметров гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у онкологических пациентов и пациентов контрольной группы

2.5.1. Определение параметров гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у контрольной группы

2.5.2. Определение параметров гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у онкологических пациентов до и на фоне лучевого лечения

2.5.3. Определение корреляции показателей гемомикроциркуляции с интенсивностью клинических проявлений орального мукозита

2.6. Оценка качества жизни онкологических пациентов как показатель интенсивности клинических проявлений и индикатор эффективности лечения орального мукозита

2.7. Разработка программы профилактики и лечения орального мукозита, основанной на показателях стоматологического риска, возраста пациента и показателей гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта. Оценка эффективности данной программы

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты оценки исходного стоматологического статуса у онкологических

пациентов и пациентов контрольной группы

3.2 Результат динамического определения уровня индивидуальной гигиены рта и пародонтологических индексов у онкологических пациентов на фоне проведения лучевой терапии

3.3. Результаты определения степени тяжести орального мукозита у онкологических пациентов на разных этапах лучевого лечения

3.4. Результаты оценки влияния стоматологических факторов риска на возникновение и течение орального мукозита

3.5. Результаты определения параметров гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у онкологических пациентов на фоне лучевого лечения

3.5.1. Результаты определения параметров гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у контрольной группы

3.5.2. Сравнение показателей гемомикроциркуляции у онкологических пациентов и у пациентов контрольной группы

3.6. Результаты определения корреляции показателей гемомикроциркуляции с интенсивностью клинических проявлений орального мукозита

3.7. Результаты оценки качества жизни онкологических пациентов как показатель интенсивности клинических проявлений и индикатор эффективности лечения орального мукозита

3.8. Оценка эффективности предложенной программы профилактики и лечения орального мукозита, основанной на показателях стоматологического риска, возраста пациента и показателей гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (обязательное). Стоматологическая карта для онкологических пациентов, получающих лучевую терапию

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемомикроциркуляция слизистой оболочки рта как показатель прогноза развития и клинического течения орального мукозита у пациентов с опухолями оpофаpингeальной области, получающих лучевую терапию»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

За последние 20 лет отмечается рост заболеваемости ЗНО, что может объясняться неблагоприятной экологической ситуацией, воздействием ионизирующего излучения, промышленной интоксикацией, высоким содержанием химических канцерогенов в воздухе, пищевых продуктах, а также общим «старением» населения [16]. Прирост общей онкологической заболеваемости в мире за период с 1998 по 2018 гг. составил более 30% [66].

«В Российской Федерации в 2019 г. впервые было выявлено 640391 случаев ЗНО (в том числе 291497 и 348894 у пациентов мужского и женского пола соответственно)» [16]. «Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. Приблизительный показатель заболеваемости ЗНО на 100 000 населения России составил 436,1 (для расчета всех показателей использовались данные Росстата о среднегодовой численности населения административных территорий России за 2018 г.), что на 2,5% выше уровня 2018 г. и на 26,8% выше уровня 2009 г.» [15].

Опухоли головы и шеи (ОГШ) включают в себя гистологически гетерогенную группу ЗНО, которые объединены в общую анатомическую зону. «Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), принято выделять различные анатомические области, в которых локализуются ОГШ: орофа-рингеальная область (губы, язык, полость рта, миндалины, ротоглотка), носоглотка, гортаноглотка, полость носа, среднее ухо и придаточные пазухи носа, гортань и пр.» [15; 16]. В Российской Федерации в 2019 г. было зарегистрировано более 148 тыс. случаев ЗНО орофарингеальной области. Распределение впервые выявленных ЗНО по стадиям: I стадия - 32,3%, II - 25,1%, III - 17,6%, IV - 19,8% (в 2009 г. IV стадия - 22,5%) [19].

«Появление новых подходов и методов лечения, оптимизация режимов химиотерапии (ХТ) и использование конформной лучевой терапии (ЛТ) для лечения пациентов с ЗНО орофарингеальной области привели к снижению частоты рецидивов и увеличению продолжительности жизни в ряде клинических ситуаций» [2]. При этом, следует отметить, что слизистая оболочка рта (СОР) чрезвычайно чувстви-

тельна к токсическому действию подобного противоопухолевого лечения, степень повреждения СОР фактически может служить индикатором повреждающего эффекта такого лечения.

Радиационно-индуцированный оральный мукозит (ОМ) или лучевой мукозит (эпителиит) является одной из основных токсических реакций ионизирующего излучения и повреждений нормальной ткани в результате ЛТ [102; 132]. Впервые радиа-ционно-индуцированный ОМ был назван побочным эффектом ЛТ в 1980 г. у больных ЗНО [90].

ОМ встречается у 80% пациентов с опухолями в орофарингеальной области, получающих ЛТ и достигает 100% у пациентов с измененным фракционированием лучевой дозы при лечении злокачественного опухоли в данной локализации. Лучевые мукозиты 3-й и 4-й степени были зарегистрированы у 56% пациентов с опухолями в орофарингеальной области, получавших ЛТ [70; 102].

ОМ может послужить началом развития тяжелых энтропатий и часто может приводить к смерти онкологических пациентов [7]. «Развитие ОМ может приводить к прерыванию курса лучевого лечения и тем самым снижать эффективность этого лечения, что отрицательно влияет на прогноз заболевания» [2; 6; 10; 26].

Основные клинические последствия радиационно-индуцированного ОМ приводят к более длительным срокам госпитализации с парентеральным питанием, внутривенной анальгезией и антибиотикотерапией. По данным литературы [31], 62% пациентов с ОМ нуждаются в госпитализации, а 70% пациентов с ОМ 34-й степени требуют введения парентерального питания. Кроме того, у пациентов с ОМ увеличивается риск присоединения вторичной инфекции.

Для развития радиационно-индуцированного ОМ определены различные факторы риска, как онкологические, так и стоматологические. Среди них; вид противоопухолевого лечения, в частности, отсутствие или наличие индукционной ХТ, нутритивный статус, уровень индивидуальной гигиены рта, низкий уровень стоматологический санации, недостаток стоматологического сопровождения ОМ на этапах противоопухолевого лечения [1; 14; 102].

Профилактике и лечению орального мукозита посвящено ряд исследований [1; 6; 95]. Но описанные в литературе методы зачастую являются спорными и противоречащими друг другу [120; 143]. Кроме того, профилактика и лечение ОМ, в основном, строится на симптоматической терапии, патогенез данного осложнения рассматривается очень редко. В связи с чем проведение исследований по поиску этиопатогенетических механизмов развития ОМ, с последующей разработкой на этой основе клинических подходов к его лечению, является актуальной исследовательской задачей.

Определение гемомикроциркуляции СОР может послужить одним из методов, позволяющих прогнозировать и определять характер течения ОМ, в последующем данный метод может послужить основой для разработки новых подходов к лечению ОМ.

Все вышеперечисленное послужило основой для настоящего исследования, посвященного оценке параметров гемомикроциркуляции СОР как фактора прогноза развития и клинического течения ОМ у пациентов с ЗНО орофарингеальной области.

Цель исследования - определить показатели прогноза развития и клинического течения орального мукозита у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области, получающих лучевую терапию, на основе данных гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска развития орального мукозита у онкологических пациентов на фоне лучевой терапии.

2. Оценить влияние лучевой терапии на состояние гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта у пациентов с злокачественными новообразованиями орофарингеальной области.

3. Оценить корреляцию значений гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта с интенсивностью клинических проявлений орального мукозита.

4. Разработать программу профилактики и лечения орального мукозита у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области с учетом факторов риска его развития.

Научная новизна

На интенсивность клинических проявлений орального мукозита у пациентов с опухолями орофарингеальной области, получающих лучевую терапию, влияют следующие факторы: уровень гигиены полости рта, состояние тканей пародонта, наличие металлических конструкций, возраст пациентов, гемомикроциркуляция слизистой оболочки рта.

Выявлено, что у пациентов 60-74 лет оральный мукозит протекает тяжелее и значительнее снижает качество жизни по сравнению с пациентами других возрастных групп, особенно по достижению суммарной дозы в 42 Гр.

Определена корреляция между показателями гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта и степенью тяжести орального мукозита. Между показателями гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта и степенью тяжести оральных му-козитов существует отрицательная корреляционная связь (-0,99 <г < -0,04).

Практическая значимость научной работы

Выявлены факторы риска (уровень гигиены полости рта, состояние тканей пародонта, возраст пациента, показатель гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта, наличие металлических конструкций) и их влияние на возникновение и течение орального мукозита у пациентов с опухолями орофарингеальной области, получающих лучевую терапию.

Разработана программа профилактики и снижения интенсивности орального мукозита, содержащая рекомендации с учетом возраста, стоматологического статуса и показателей гемомикроциркуляции пациентов.

Определены наиболее целесообразные точки замера параметров гемоцирку-ляции при использовании этого показателя для прогнозирования развития и клинического течения орального мукозита, а именно слизистая оболочка щек, боковые поверхности языка, красная кайма губ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Между показателями гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта и интенсивностью клинических проявлений орального мукозита существует обратная корреляционная связь: чем ниже показатели гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта, тем выше интенсивность клинических проявлений орального мукозита.

2. Стратегия и тактика лечения орального мукозита зависит от уровня гигиены полости рта, состояния тканей пародонта, возраста пациента, гемомикроцир-куляции слизистой оболочки рта, наличия металлических конструкций.

Степень достоверности полученных результатов. Степень достоверности результатов проведенных научных исследований в данной работе определена достаточным объемом клинического материала и его качественным отбором, использованием современных методов исследований, подтверждением результатов исследований современными методами статистической обработки данных.

Апробация результатов диссертационной работы

Материалы диссертации обсуждались на научных мероприятиях:

1) научно-практическая конференция РУДН «Клинические и теоретические аспекты современной медицины: материалы IX международной научной конференции - Science4health 2018» (Москва, 2018);

2) научно-практическая конференция РУДН «Актуальные вопросы стоматологии» (Москва, 2019);

3) XIX международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых и IV Форум молодежных научных обществ УО (г. Витебск, Беларусь, 2020);

4) научно-практическая конференция РУДН «Междисциплинарная подготовка врача: Проблемы. Пути решения» (Москва, 2021).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр общей и клинической стоматологии, пропедевтики стоматологических заболеваний и терапевтической стоматологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН» 27 апреля 2021 г.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику. Предложенная программа профилактики и лечения орального мукозита у пациентов с злокачественными новообразованиями орофарингеальной области, учитывающая показатели гемомикроциркуляции слизистой оболочки рта, возраст пациентов и стоматологические факторы риска, применяется при стоматологическом сопровождении пациентов, находящихся на лечении в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» (ФГБУ РНЦРР).

Публикация по результатам диссертационной работы. По результатам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, из них 3 - в изданиях рекомендованных ВАК РФ, и 3 - в журналах, индексируемых в WOS и SCOPUS, 4 - в журналах РИНЦ.

Структура и объём диссертационной работы. Диссертация изложена на 115 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключение, выводов, практических рекомендаций, список сокращений, список литературы и приложения. Список литературы содержит ссылки на 152 источника отечественной и 121 источник зарубежной литературы. Работы иллюстрирована 31 таблицей, 13 рисунками, 7 диаграммами и 3 схемами.

Глава 1. ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ОPОФАPИНГEАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ, ВОЗНИКАЮЩИХ ВО РТУ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные принципы лечения злокачественных опухолей

орофарингеальной области

В настоящее время наиболее распространенным и востребованным методом лечения ЗНО орофарингеальной области (по данным ВОЗ) является комбинированный метод, заключающийся в последовательном или одновременном применении хирургического, лучевого и химиотерапевтического подходов [15; 16; 19; 28; 109].

Согласно клиническим рекомендациям по лечению ЗНО полости рта общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России», общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», а также Национального института онкологии США в 2020 г., решение о лечении ЗНО орофарингеальной области должно приниматься в индивидуальном порядке междисциплинарным советом, в состав которого входят челюстно-лицевой хирург, отоларинголог, радиотерапевт, онколог, стоматолог и пр. [16; 19; 28]. Следует принимать во внимание индивидуальные особенности пациента.

Хирургический метод

Разработка нового хирургического оборудования, применение специальных хирургических вмешательств (криодеструкции, электрохирургии, лазерной хирургии), а также улучшение общего и местного обезболивания делают хирургический метод лечения наиболее распространённым и эффективным при лечении ЗНО [81; 105; 115; 121].

Но при этом в ряде литературных источников [3; 27; 109; 147] подчеркнуто, что хирургическое лечение пациентам с ЗНО полости рта не рекомендовано в ряде клинических ситуаций (стадия Т4Ь, распространение опухоли из регионарных ЛУ на кожу, распространение на структуры средостения и др.), а в области гортани, ротоглотки и гортаноглотки первичное хирургическое лечение часто приводит к значительным нарушениям голоса и глотания [5; 12; 13; 16; 67].

Таким образом, несмотря на развитие хирургической науки и появление новых прогрессивных технологий, например лазерной хирургии или микрососудистой хирургии, использование хирургического похода в ряде случаев сопряжено с тяжелыми необратимыми последствиями - анатомическими и функциональными дефектами в орофарингеальной области, требующими последующей длительной и тяжелой реабилитации пациента [138]. В связи с чем в план лечения пациентов с ЗНО все чаще и предпочтительнее включаются методы ЛТ и ХТ, что, в свою очередь, неизбежно приводит к возникновению токсических осложнений, в том числе и ОМ [5; 17; 20; 95; 106].

Лучевая терапия

Примерно 50% всех онкологических пациентов получают ЛТ на протяжении всего периода болезни [43,103]. Быстрый прогресс в этой области обусловлен достижениями в области методов визуализации, компьютеризированных систем планирования лечения и аппаратов ЛТ (с улучшенным производством и распространением рентгеновские лучи), а также улучшением понимания радиологической биологии ЛТ [45].

Рак ротоглотки хорошо поддается лечению с помощью ЛТ, и большинство раковых заболеваний на ранних стадиях (Т1-Г2 ^-Ш) излечиваются только с помощью ЛТ с отличными функциональными результатами [77]. В работах [60; 77; 111] сообщается о 5-летнем уровне локально-регионального контроля опухолей 98% и общей выживаемости 90% у 217 пациентов с раком ротоглотки Т1-Г2, №-Ы2а, получавших в одном учреждении только ЛТ без сопутствующей ХТ.

Неблагоприятные реакции, вызванные ЛТ, будут зависеть от объема и площади облучения, от общей дозы, от фракционирования, от возраста, от клинического состояния пациента и от связанных с ним методов лечения. Проведение радикальных программ дистанционной ЛТ требует подведения больших суммарных доз, особенно к зоне первичной опухоли; в такой ситуации любые попытки эскалации суммарной очаговой дозы непременно приводят к увеличению частоты и степени выраженности осложнений лечения [80]. Возникающие побочные реакции принято разделять на ранние и поздние. Реакции, которые возникают непо-

средственно во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения, считаются ранними, несмотря на их выраженность и тяжесть; они, как правило, обратимы. В то же время, если реакции возникают через 3 месяца после завершения ЛТ, они уже считаются поздними. Поздние осложнения, как правило, необратимы и могут приводить к стойкой потере трудоспособности и ухудшению качества жизни [80]; они различаются по интенсивности и обычно подразделяются на легкие, средние и тяжелые [104].

Практически при всех разновидностях опухолей орофарингеальной области при проведении ЛТ необходимо подведение больших курсовых доз. Проведение лечения часто осложняется большой протяженностью первичного опухолевого очага, наличием достоверно пораженных регионарных лимфатических узлов, из-за чего в объем высоких доз облучения попадают многие анатомические структуры, такие как ротовая полость, верхняя челюсть, нижняя челюсть, слюнные железы и т. д. [100; 135]. Клиническая картина побочных эффектов в такой ситуации во многом будет зависеть от того, какие структуры будут вовлечены в большие объемы облучения, а тяжесть острых лучевых реакции будет зависеть от степени включения этих структур в облучаемую область [97].

Согласно данным ряда авторов, «повышение эффективности ЛТ в онкологической практике связано не только с совершенствованием технических средств планирования и проведения ЛТ, но и с совершенствованием схем и подходов к сопроводительной терапии» [15; 22; 25; 54].

При этом, несмотря на все успехи ЛТ, ожидаемого эффекта снижения частоты ранних и поздних лучевых осложнений не наблюдается, а проблемы повышения качества жизни пациентов остаются, как никогда, актуальными [18].

Химиотерапия

Повышение риска развития осложнений, развивающихся во рту у онкологических пациентов, также связано с применением ХТ. Так, при ряде локализаций, в частности при раке гортани стадии Т1-2, № рекомендована конкурентная ХЛТ или индукционная ХТ. Также в последнее время ХТ была добавлена и к комбинированному лечению, особенно для пациентов с клиническими характеристиками,

предвещающими высокий риск локорегионального рецидива [95; 96]. В рекомендациях NCCN и клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации указывается, что эффективность сочетания цисплатина и 5-фторурацила дает более успешные результаты лечения [4; 7; 20; 108].

При этом одним из наиболее частых осложнений ХТ в полости рта является ОМ, которым, как сообщается, страдают около 75% пациентов, получающих ХТ в высоких дозах [88; 124; 141]. Поражения проявляются в виде эритемы и изъязвления некератинизированной слизистой оболочки. Хотя состояние самоограничено, оно может повлиять на эффективность лечения онкологического заболевания, поскольку оно связана со значительным болевым синдромом, нарушением питания, длительной госпитализацией, развитием местных инфекционных процессов и снижением дозы противоопухолевых препаратов [105; 122]. Различные подходы к профилактике или лечению ОМ были в значительной степени неэффективными из-за недостаточных знаний о его патофизиологии [113; 140].

Изученные материалы по данной проблеме демонстрируют важность и значимость изучения вопросов профилактики и лечения осложнений, возникающих в полости рта у пациентов с опухолями орофарингеальной области. Наиболее распространенным осложнением противоопухолевого лечения является ОМ, существенно ограничивающий радикальность противоопухолевого лечения и тем самым негативно влияющий на общий прогноз развития онкологической патологии. Понимание вопросов этиологии, патогенеза и возможностей современного лечения данного осложнения может существенно повысить качество жизни онкологических пациентов, а в ряде случаев продлить их жизнь.

1.2. Осложнения лучевого лечения, развивающиеся во рту у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной области

Радиационные агенты вызывают значительные клеточные изменения тканей ротовой полости с последующей потерей функции [97; 104]. Эти изменения могут быть временными или постоянными, но часто приводят к долгосрочным последствиям. Острые реакции от прямой токсичности лечения сохраняются на протяже-

нии всего курса лечения, но постепенно проходят в течение первых нескольких недель после завершения лечения [6; 74]. Однако хронические осложнения могут длиться значительный период времени, что приводит к пожизненной заболеваемости. Успешное лечение этих осложнений часто улучшает качество жизни пациентов.

Инфекции

Риск инфекций полости рта увеличивается во время и после проведения ЛТ в орофарингеальной области, поскольку микробная флора полости рта изменяется из-за радиационного воздействия, а очищающие и защитные свойства слюны ухудшаются из-за снижения слюноотделения. Кроме того, хронически протекающие вирусные, одонтогенные и пародонтальные инфекции обычно реактивируются, что еще больше усложняет проведение противоопухолевого лечения в орофа-рингеальной области [32; 94].

Грибковая инфекция

Кандида является представителем нормальной микрофлоры рта; следовательно, кандидоз - одна из наиболее частых инфекций полости рта во время ЛТ орофарингеальной области [74; 128]. Кандидоз полости рта представляет собой белое псевдомембранозное или эритематозное пятно на языке, небе и губных ко-миссурах. Заболевание вызывает изменение вкуса, болезненность слизистых оболочек и ощущение жжения во рту [49]. Тяжелые скопления кандид могут сместиться, вызывая эзофагит, фунгемию и представляя риск аспирации для пациента. В редких случаях более инвазивные грибковые заболевания, такие как мукор-микоз и аспергиллез, могут поражать людей с подавленным кроветворением и распространяться на подлежащую кость. Местная противогрибковая терапия очень эффективна для уменьшения кандидоза полости рта [78].

Системное распространение грибковых инфекций можно контролировать с помощью системного противогрибкового лечения. Грибковые инфекции являются причиной смерти более чем у 30% пациентов с ослабленным иммунитетом [108; 129], поэтому часто необходимо назначать профилактические противогрибковые препараты для снижения заболеваемости и смертности во время ЛТ орофаринге-альной области.

Вирусные инфекции

Реактивация латентного вируса простого герпеса типа I (герпес типа) является одной из наиболее частых причин вирусной инфекции у пациентов с ЗНО орофарингеальной области, получающих ЛТ [101]. Большинство людей в возрасте до 70 лет подвергались воздействию вирусов типа герпес. Вирус остается в спящем состоянии в ганглии тройничного нерва и может реактивировать под воздействием ультрафиолетового света, травмы, стресса, болезни или подавления иммунитета, связанных с ЛТ орофарингеальной области [110; 149]. Маленькие пузырьки появляются на коже вокруг рта и на СОР вдоль пораженной ветви тройничного нерва. В конечном итоге они разрываются, превращаясь в неглубокие болезненные язвы [149]. У здоровых людей герпетические поражения проходят самостоятельно и обычно проходят в течение 2 недель. Однако у пациентов с ЗНО орофа-рингеальной области, получающих ЛТ, инфекции герпес типа имеют нетипичный вид, распространяются по ротовой полости и могут стать опасными для жизни.

Бактериальные инфекции, кариес зубов и заболевания пародонта

Причиной развития бактериальных инфекций очень часто является патогенная микрофлора десневых и пародонтальных карманов, а также хронические очаги инфекции во рту. Плохая гигиена рта и гипосаливация увеличивают микробную нагрузку, тем самым нарушая баланс микрофлоры, что во время проведения ЛТ дает возможность размножаться различным микроорганизмам, а это приводит к развитию оппортунистических инфекций [93; 101]. Радиационно-индуцированная гипосаливация делает поверхность эмали более восприимчивой к деминерализации и множественному кариесу зубов [89]. Эмаль с гладкой поверхностью в пришеечной области зубов, которая обычно менее подвержена кариесу, становится обесцвеченной, рыхлой и постепенно нарушает целостность структуры зуба [93; 131]. Развитый радиационный кариес зубов может привести к перелому зуба, зубному абсцессу, потере зубов и остеорадионекрозу.

Обычные признаки и симптомы бактериальных инфекций, такие как отек, нагноение и эритема, могут быть незаметными или отсутствовать из-за подавления иммунитета. Таким образом, важно устранить потенциальные источники сто-

матологической инфекции до начала терапии орофарингеальной области [93; 101]. ЛТ вызывает нейтропению, дисфункцию нейтрофилов и нарушение воспалительной реакции, что еще больше задерживает заживление тканей и, как следствие, потерю большего количества тканей пародонта [75; 105]. В связи со значительными долгосрочными последствиями заболеваний пародонта важно оценить состояние пародонта зубов и тканей в поле ЛТ до начала терапии [113]. Зубы с прогрессирующей потерей костной ткани пародонта должны быть удалены перед лечением, чтобы снизить риск остеорадионекроза, который часто развивается, если удаление выполняется после ЛТ [119].

Ксеростомия

Снижение слюноотделения или ксеростомия - частое осложнение терапии орофарингеальной области. Оно вызвано повреждением слюнных желез и проявляется как прогрессирующая ксеростомия (сухость во рту), поскольку слюноотделение может снизиться примерно на 50-60% у пациентов, получающих ЛТ с дозой до 20 Гр [112]. Уменьшение слюноотделения обычно обратимо в зависимости от СОД. Но необратимое повреждение часто происходит, когда СОД превышает 50 Гр и слюнная железа находится в поле излучения. Гипосаливация приводит к трудностям при разговоре, обонянии, вкусовой чувствительности, жевании или глотании [71; 74; 137]. Повреждение желез влияет на состав и физиологические функции слюны, тем самым снижая буферную способность слюны, антимикробную активность и способность реминерализовать поврежденную зубную эмаль [76,130]. Пациенты становятся более восприимчивыми к инфекциям полости рта, кариесу и заболеваниям пародонта. Сухая слизистая оболочка ротовой полости -рыхлая и подвержена травмам, воспалениям и раздражениям [74]. Контроль гипо-саливации предполагает минимизацию повреждения слюнных желез. ЛТ с модулированной интенсивностью (1МКТ), которая включает прямое облучение опухоли в узком поле, оказалась эффективной в уменьшении повреждения слюнных желез и ксеростомии [122].

Стимуляция слюнной железы во время лечения может сохранить слюнную функцию за счет уменьшения повреждения желез. Использование холинэргических

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Зао Хоанг, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аванесов, А. М. Прогностические факторы, определяющие клиническое течение орального мукозита у пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области / А. М. Аванесов, Е. Н. Гвоздикова. - DOI 10.22363/2313-0245-2018-22-1-22-28 // Вестник РУДН. Серия: Медицина. -2018. - Т. 22, № 1. - С. 22-28.

2. Аванесов, А. М. Клинические и организационные предпосылки к возникновению осложнений в полости рта у пациентов, получающих лучевое и химиолучевое лечение / А. М. Аванесов // Head&Neck Russian Journal. - 2017. - № 2. - С. 94.

3. Алиева, С. Б. Рак слизистой оболочки полости рта. Онкология. Клинические рекомендации / С. Б. Алиева, Ю. В. Алымов, М. А. Кропотов [и др.] ; под ред. М. И. Давыдова. - М. : Издательская группа РОНЦ, 2015. -С. 27-37.

4. Алиева, С. Б. Применение таксотера в трехкомпонентной индукционной с последующей одновременной химиолучевой терапии местнорас-пространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта / С. Б. Алиева // Диагностическая интервенционная радиология. - 2011. - Т. 5, № 2. - С. 24-25.

5. Алиева, С. Б. Продолжительность химиолучевой терапии и эффективность лечения местнораспространенного плоскоклеточного рака глотки / С. Б. Алиева // Терапевт. - 2013. - № 4. - С. 59-64.

6. Алымов, Ю. В. Роль препаратов гиалуроновой кислоты в профилактике и лечении лучевого мукозита полости рта и ротоглотки / Ю. В Алымов, А. В. Игнатова, А. М. Аванесов // Опухоли головы и шеи. - 2020. -С. 29-37.

7. Болотина, Л. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей головы и шеи. Версия 2017 / Л. В. Болотина, Л. Ю. Владимирова, Н. В. Деньгина [и др.]. - М., 2017. - С. 66-77.

8. Борисова, Э. Г. Особенности микроциркуляции в слизистой оболочке полости рта при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите и при сочетании хронического афтозного стоматита с гальванозом / Э. Г. Борисова, А. А. Комова, Е. А. Никитина. - DOI 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-6-38-42 // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 38-42.

9. Борисова, Э. Г. Особенности микроциркуляции в слизистой оболочке полости Ьга при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите и при сочетании хронического афтозного стоматита с гальванозом / Э. Г. Борисова, А. А. Комова, Е. А. Никитина. - DOI 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-6-38-42 // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 38-42.

10. Гвоздикова, Е. Н. Особенности тактики лечения оральных мукози-тов у онкологических пациентов на фоне лучевого лечения и/или химиотерапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.12 / Гвоздикова Евгения Николаевна. - Москва, 2017. - 24 с.

11. Михальченко, Д. В. Особенности микроциркуляции полости рта при воспалительно-деструктивных заболевания / Д. В. Михальченко, Ю. А. Македонова, С. В. Поройский, И. В. Фирсова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - № 4 (159). - С. 85-89.

12. Джумаев, М. Г. Гиперфракционированная лучевая терапия пациентов местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта / М. Г. Джумаев // Опухоли головы и шеи. -2011. - № 2.

13. Дымников, А. Б. Оказание хирургической стоматологической помощи больным, получающим комплексное и комбинированное лечение по поводу эпителиальных злокачественных новообразований органов полости рта : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Дымников Александр Борисович. - Москва, 2007. - 32 с.

14. Задеренко, И. А. Сравнительная оценка эффективности лечения и факторов прогноза при раннем и позднем рецидиве у пациентов плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / И. А. Задеренко // Терапевт. - 2013. - № 7. - С. 58-64.

15. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2018. - С. 11-17.

16. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2019. - С. 11-17.

17. Иванов, В. М. Профилактика инфекционных осложнений у пациентов раком слизистой оболочки полости рта / В. М. Иванов, В. А. Зур-наджьянц, О. В. Иванова // Вестник новых мед. технологий. - 2009. - № 2. -С. 132-133.

18. Ионова, Т. Н. Понятие качества жизни пациентов онкологического профиля / Т. Н. Ионова, А. А. Новик, Ю. А. Сухонос // Онкология. - 2000. -Т. 2, № 1-2. - С. 25-27.

19. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / под ред А. Д Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, 2020. - С 4-1.1

20. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред А. Д Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, 2019. - С. 11-17.

21. Козлов, В. И. Метод лазерной доплеровской флоуметрии: пособие для врачей / В. И. Козлов, Э. С. Мач, Ф. Б. Летвин. - М. : Медиа Сфера, 2001. - 234 с.

22. Кузьмина, Е. Г. Поздние лучевые повреждения: нарушения иммунитета, основные симптомокомплексы / Е. Г. Кузьмина // Экология. Радиация. Здоровье: материалы VII междунар. научн. практ. конференции (Казахстан, Семей, 27 августа 2011). - С. 236.

23. Матякин, Е. Г. Онкология: справочник практического врача / Е. Г. Матякин, С. О. Подвязников ; под ред. И. В. Поддубной. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - С. 162, 163.

24. Методы функциональной диагностики в стоматологии. Научно-практическое руководство / под ред. О. О. Янушевича, Н. К. Логинова, С.Н. Ермольев, М.К. Белоусова - М. : Изд-во МГМСУ, 2014. - 136 с.

25. Мудунов, А. М. Опухоли основания черепа. Клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.12 / Мудунов Али Му-радович. - Москва, 2010. - 42 с.

26. Мудунов, А. М. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта: современные возможности и результаты / А. М. Мудунов// Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3.- С. 6971.

27. Романов, И. С. Вопросы лечения рака полости рта / И. С. Романов, Л. П. Яковлева // Фарматека. - 2013. - № 8. - С. 59-63.

28. Злокачественные новообразования полости рта. Клинические рекомендации / Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи, Ассоциация онкологов России. - URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default / download/626.html.

29. Рак гортани. Клинические рекомендации / Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи, Ассоциация онкологов России. -URL: http://oncology-association.ru/files/clinicalguidelines_adults/rak_gortani.pdf.

30. Терапевтическая радиология: национальное руководство / под ред. А. Д. Каприна, Ю. С. Мардынского. - М.: Гэотар- Медиа, 2018. - 704 с.

31. Титова, В. А. Фотодинамическая терапия в программах органосо-храняющего лечения рака различных локализаций / В. А.Титова, Н. В. Хар-ченко, В. Ю. Петровский, Е. Ф. Странадко, М. В. Рябов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2006. -Т. 51, № 3.- С. 60-64.

32. Gupta, A. Dental Awareness among Parents and Oral Health of Paedi-atric Cancer Patients Receiving Chemotherapy / A. Gupta, M. Marwaha, K. Bansal [et al.] // J. Clin. Diagn. Res. - 2016. - № 10. - P. ZC92-95.

33. Mauguen, A. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data meta-analysis / A. Mauguen, C. LePechoux, M. I. Sauders [et al.] // JCO. - 2012. - № 30. - P. 2788-2797.

34. Aguiar, G. P. A review of the biological and clinical aspects of radiation caries / G. P. Aguiar, B. C. Jham, C. S. Magalhâes [et al.] // J. Contemp. Dent. Pract. - 2009 Jul 1. - № 10 (4). - P. 83-89.

35. Aksu, U. The pathogenesis of acute kidney injury and the toxic triangle of oxygen, reactive oxygen species and nitric oxide / U. Aksu, C. Demirci, C. Ince // Contrib Nephrol. - 2011. - № 174. - P. 119-128.

36. Alderson, R. In vitro and in vivo effects of repifermin (keratinocyte growth factor-2, KGF-2) on human carcinoma cells / R. Alderson, S. Gohari-Fritsch, H. Olsen [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2002 Sep. - № 50 (3). - P. 2012-2022.

37. Ambrosch, P. The role of laser microsurgery in the treatment of laryngeal cancer / P. Ambrosch. - DOI 10.1097/M00.0b013e3280147336 // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2007 Apr. - № 15 (2). - P. 82-88.

38. Trama, A. Quality of Care Indicators for Head and Neck Cancers: The Experience of the European Project RARECAREnet / A. Trama, L. Botta, R. Foschi [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2019.00837 // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 837.

39. Atkinson, J. C. Salivary hypofunction and xerostomia: diagnosis and treatment / J. C. Atkinson, M. Grisius, W. Massey // Dent. Clin. North Am. -2005 Apr. - № 49 (2). - P. 309-326.

40. Bardet, E. Subcutaneous compared with intravenous administration of amifostine in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy: final results of the GORTEC2000-02 phase III randomized trial / E. Bardet, L. Martin, G. Calais [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011 Jan 10. - № 29 (2). - P. 127-133.

41. Baron, R. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment / R. Baron, A. Binder, G. Wasner // Lancet Neurol. - 2010 Aug. - № 9 (8). - P. 807-819.

42. Barrios, R. Oral and general health-related quality of life in patients treated for oral cancer compared to control group / R. Barrios, M. Bravo, J. A. Gil-Montoya [et al.] // Health and Quality of Life Outcomes. - 2015. - № 13. - P. 9.

43. Begg, A. C. Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs / A. C. Begg, F. A. Stewart, C. Vens // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - № 11. - P. 239253.

44. Ben Nasir, E. Oral cancer in Libya and development of regional oral cancer registries: A review / E. Ben Nasir, M. El Mistiri, R. McGowan, R. V. Katz // Saudi Dent J. - 2015. - № 27. - P. 171-179.

45. Bernier, J. Radiation oncology: a century of achievements / J. Bernier, E. J. Hall, A. Giaccia // Nature. - 2004. - № 4. - P. 737-747.

46. Brown, J. S. Factors that influence the method of mandibular resection in the management of oral squamous cell carcinoma / J. S. Brown, N. Kalavrezos, J. D'Souza [et al.] // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2002. - № 40. - P. 275-284.

47. Lelubre, C. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis / C. Lelubre, J. L. Vincent // Nat. Rev. Nephrol. - 2018 Jul. - № 14 (7). - P. 417-427.

48. Brown, C. G. Clinical consequences of oral mucositis / C. G. Brown, J. Wingard. // Semin. Oncol. Nurs. - 2004. - № 20. - P. 16-21.

49. Cata, J. P. Clinical and experimental findings in humans and animals with chemotherapy-induced peripheral neuropathy / J. P. Cata, H. R. Weng, B. N. Lee [et al.] // Minerva Anestesiol. - 2006 Mar. - № 72 (3). - P. 151-169.

50. Chambers, M. S. Cevimeline for the treatment of postirradiation xerostomia in patients with head and neck cancer / M. S. Chambers, Posner M., C. U. Jones [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007 Jul 15. - № 68 (4). - P. 1102-1109.

51. Chandana, S. R. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced squamous cancers of the head and neck: Current status and future prospects / S. R. Chandana, B. A Conley // Curr. Opin. Oncol. - 2009. - № 21. - P. 218-223.

52. Chen, S. C. Changes and predictors of radiation-induced oral mucositis in patients with oral cavity cancer during active treatment / S. C. Chen, Y. H. Lai, B. S. Huang [et al.] - DOI 10.1016/j.ejon.2014.12.001// Eur. J. Oncol. Nurs. -2015. - № 19 (3). - P. 214-219.

53. Chidzonga, M. M. Oral malignant neoplasia: A survey of 428 cases in two Zimbabwean hospitals / M. M. Chidzonga // Oral Oncol. - 2006. - № 42. -P. 177-183.

54. Choong, N. Expanding role of the medical oncologist in the management of head and neck cancer / N. Choong, E. Vokes // CA Cancer J. Clin. -2008. - № 58. - P. 32-53.

55. Gourin, C. G. A contemporary review of indications for primary surgical care of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / C. G. Gourin, J. T. Johnson. - DOI 10.1002/lary.20619. // Laryngoscope. - 2009 Nov. - № 119 (11). - P. 2124-2134.

56. Clark, G. T. Orofacial pain and neurosensory disorders and dysfunction in cancer patients / G. T. Clark, S. Ram // Dent. Clin. North Am. - 2008 Jan. - № 52 (1). - P. 183-202, ix-x.

57. Cubukcu, C. E. Disturbed dental development of permanent teeth in children with solid tumors and lymphomas / C. E. Cubukcu, B. Sevinir, I. Ercan // Pediatr. Blood Cancer. - 2012 Jan. - № 58 (1). - P. 80-84.

58. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S. Dasari, P. B. Tchounwou // Eur. J. Pharmacol. - 2014. - № 740. - P. 364378.

59. Gutterman, D. D. The Human Microcirculation. Regulation of Flow and Beyond / D. D. Gutterman, D. S. Chabowski, A. O. Kadlec [et al.]. - DOI 10.1161/CIRCRESAHA.115.305364 // Circ. Res. - 2016 Jan 8. - № 118 (1). - P. 157-172.

60. De Almeida, J. R. Robotic surgery for oropharynx cancer: promise, challenges, and future directions / J. R. De Almeida, E. M. Genden. - DOI 10.1007/s 11912-012-0219-y // Curr. Oncol. Rep. - 2012 Apr. - № 14 (2). - P. 148-157.

61. De Backer, D. The effects of dobutamine on microcirculatory alterations in patients with septic shock are independent of its systemic effects / D. De Backer, J. Creteur, M. J. Dubois [et al.] // Crit. Care Med. - 2006 Feb. - № 34 (2). - P. 403-408.

62. De Backer, D. Microvascular alterations in patients with acute severe heart failure and cardiogenic shock / D. De Backer, J. Creteur, M. J. Dubois [et al.] // Am. Heart J. - 2004 Jan. - № 147 (1). - P. 91-99.

63. De Backer, D. // Microcirculatory alterations: potential mechanisms and implications for therapy / D. De Backer, K. Donadello, F. S. Taccone [et al.] // Ann. Intensive Care. - 2011 Jul 19. - № 1 (1). - P. 27.

64. Develioglu, H. Evaluation of the marginal gingival health using laser Doppler flowmetry / H. Develioglu, B Kesim. A Tuncel. // Braz. Dent J. -2006. - № 17 (3). - P. 219-222.

65. Develioglu, H. A limited and useful approach to determine proximal periodontal health / H. Develioglu, G. Ozcan, L. Taner, O. Ozgören // West Indian Med J. - 2010 Mar. - № 59 (2). - P. 215-218.

66. Dhanuthai, K. Oral cancer: A multicenter study / K. Dhanuthai, S. Ro-janawatsirivej, W. Thosaporn [et al.] // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2018 Jan 1. - № 23 (1). - P. e23-29. - URL: http://www.medicinaoral.com/medoralfree01/v23i1/ medoralv23i1p23.pdf.

67. Geum, D.-H. The impact factors on 5-year survival rate in patients operated with oral cancer / D.-H. Geum, Y.-C. Roh, S.-Y. Yoon [et al.]. - DOI 10.5125/jkaoms.2013.39.5.207// J. Korean Assoc. Oral. Maxillofac. Surg. - 2013 Oct. - № 39 (5). - P. 207-216.

68. Edul, V. S. Quantitative assessment of the microcirculation in healthy volunteers and in patients with septic shock / V. S. Edul, C. Enrico, B. Laviolle [et al.] // Crit. Care Med. - 2012 May. - № 40 (5). - P. 1443-1448.

69. Abel, E. Long-Term Aspects of Quality of Life in Head and Neck Cancer Patients Treated With Intensity Modulated Radiation Therapy: A 5-Year Longitudinal Follow-up and Comparison with a Normal Population Cohort / E. Abel, E. Silander, J. Nyman, [et al.]. - DOI 10.1016/j.adro.2019.07.015 // Adv. Radiat. Oncol. - 2020 Jan-Feb. - № 5 (1). - P. 101-110.

70. Elting, L. S. Risk, outcomes, and costs of radiation-induced oral mucositis among patients with head-and-neck malignancies / L. S. Elting, C. D. Cooksley, M. S. Chambers, A. S. Garden. -DOI .10.1016/j.ijrobp.2007.01.053 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - № 68 (4). - P. 1110-1120.

71. Ergin, B. Mycophenolate mofetil improves renal haemodynamics, mi-crovascular oxygenation, and inflammation in a rat model of supra-renal aortic clamping-mediated renal ischaemia reperfusion injury/ B. Ergin, M. Heger A Kandil. [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2017 Feb. - № 44 (2). - P. 294-304.

72. Fan, C. Y. Epigenetic alterations in head and neck cancer: Prevalence, clinical significance, and implications / C. Y. Fan // Curr. Oncol. Rep. - 2004. -№ 6. - P. 152-161.

73. Fierro-Garibay, C. Prevalence of biopsied oral lesions in a department of oral surgery / C. Fierro-Garibay, N. Almendros-Marques, L. Berini-Aytes, C. Gay-Escoda / // J. Clin. Exp. Dent. - 2011. - № 3. - P. e73-77.

74. Fischer, D. J. Management of patients who have undergone head and neck cancer therapy / D. J. Fischer, J. B. Epstein // Dent Clin. North Am. - 2008 Jan. - № 52(1). - P. 39-60, viii.

75. Forastiere, A. A. Head and neck cancer: Recent advances and new standards of care / A. A. Forastiere, A. Trotti, D. G. Pfister, J. R. Grandis // J. Clin. Oncol. - 2006. - № 24. - P. 2603-2605.

76. Garcia, M. K. Acupuncture for radiation-induced xerostomia in patients with cancer: a pilot study / M. K. Garcia, J. S. Chiang, L. Cohen [et al.] // Head Neck - 2009 Oct. - № 31(10). - P. 1360-8.

77. Garden A. S., Kies M. S., Morrison W. H. [et al.] Outcomes and patterns of care of patients with locally advanced oropharyngeal carcinoma treated in the early 21st century / A. S. Garden, M. S. Kies, W. H. Morrison [et al.] // Radiat. Oncol. - 2013. - № 8(1). - P. 21.

78. Gleich, L. L. Recurrent advanced (T3 or T4) head and neck squamous cell carcinoma: Is salvage possible? / L. L. Gleich, J. Ryzenman, L. Gluckman [et al.] // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2004. - № 130. - P. 35-38.

79. Granger, D. N. Icrovascular responses to cardiovascular risk factors/ D. N. Granger, S. F. Rodrigues, A. Yildirim, E. Y. Senchenkova // Microcirculation. - 2010 Apr. - № 17 (3). - P. 192-205.

80. Halyard, M. Y. Does zinc sulfate prevent therapy-induced taste alterations in head and neck cancer patients? Results of phase III double-blind, placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N01C4) / M. Y. Halyard, A. Jatoi, J. A. Sloan [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007 Apr 1. - № 67 (5). - P. 1318-1332.

81. Hartl, D. M. Minimally invasive techniques for head and neck malignancies: current indications, outcomes and future directions / D. M. Hartl, A. Ferlito, C. E. Silver [et al.]. - DOI 10.1007/s00405-011-1620-0// Eur. Arch Oto-rhinolaryngol. - 2011 Sep. - № 268 (9). - P. 1249-1257.

82. Hong, C. H. A systematic review of dental disease in patients undergoing cancer therapy / C. H. Hong, J. J. Napeñas, B. D. Hodgson [et al.] - DOI 10.1007/s00520-010-0873-2 // Support. Care Cancer. - 2010. - Vol. 18. - P. 1007-1021.

83. Epstein, J. B. Quality of life and oral function in patients treated with radiation therapy for head and neck cancer / J. B. Epstein, M. Robertson, S. Emerton [et al.]. - DOI 10.1002/hed.1049 // Head Neck. - 2001 May. - № 23 (5). - P. 389-398.

84. Vermorken, J. B. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer / J. B. Vermorken, R. Mesia, F. Rivera [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa0802656 // The new England journal of medicine. - 2008 Sept. 11.

85. Jensen, S. B. Oral mucosal injury caused by cancer therapies: current management and new frontiers in research / S. B. Jensen, D. E. Peterson // J. Oral Pathol. Med. - 2014. - № 43. - P. 81-90.

86. Dholam, K. P. Correlation of oral health of children with acute leukemia during the induction phase / K. P. Dholam, S. Gurav, J. Dugad. - DOI 10.4103/0971-5851.133717 // Indian J. Med. Paediatr. Oncol. - 2014 Jan-Mar. -№ 35 (1). - P. 36-39.

87. Katsura, K. Relationship between oral health status and development of osteoradionecrosis of the mandible: a retrospective longitudinal study / K. Katsura, K. Sasai, K. Sato [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2008 Jun. - № 105 (6). - P. 731-738.

88. Keefe, D. M. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis / D. M. Keefe, M. M. Schubert, L. S. Elting [et al.] // Cancer. - 2007. - № 109 (5). - P. 820-831.

89. Kielbassa, A. M. Radiation-related damage to dentition / A. M. Kiel-bassa, W. Hinkelbein, E. Hellwig, H. Meyer-Lückel // Lancet Oncol. - 2006 Apr. - № 7 (4). - P. 326-335.

90. Kostler, W. J. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment / W. J. Kostler, M. Hejna, C. Wenzel, C. C. Zielinski. - DOI 10.3322/canjclin.51.5.290 // CA Cancer J. Clin. -2001 Sep-Oct. - № 51 (5). - P. 290-315.

91. Kostler, W. J. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radio-thera-py: options for prevention and treatment / W. J. Kostler, M. Hejna, C. Wenzel, C. C. Zielinski. - DOI 10.3322/canjclin.51.5.290 // CA Cancer J. Clin. -2001 Sep-Oct. - № 51 (5). - P. 290-315.

92. Kruaysawat, W. Survival time and prognostic factors of oral cancer in Ubon Ratchathani Cancer Center / W. Kruaysawat, W. Aekplakorn, R. S. Chapman // J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - № 93. - P. 278-284.

93. Lee, M. K. Prevalence and impact of complications on outcomes in patients hospitalized for oral and oropharyngeal cancer treatment / M. K. Lee, R. P. Nalliah, M. K. Kim [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. En-dod. - 2011 Nov. - № 112 (5). - P. 581-591.

94. Lerman, M. A. Management of oral infections in cancer patients / M. A., Lerman J. Laudenbach, F. M. [Marty et al.] // Dent. Clin. North Am. - 2008 Jan. - № 52(1). - P. 129-153, ix.

95. Liao, C. T. Surgical outcome of T4a and resected T4b oral cavity cancer / C. T. Liao, J. T. Chang, H. M. Wang [et al.] - DOI 10.1002/cncr.21984 // Cancer. - 2006 Jul 15. - № 107 (2). - P. 337-344.

96. Licitra, L. Primary chemotherapy in resectable oral cavity squamous cell cancer: A randomized controlled trial / L. Licitra, C. Grandi, M. Guzzo [et al.] // J. Clin. Oncol. -2003. - № 15. - P. 327-333.

97. Maslennikova, A. V. In-vivo longitudinal imaging of microvascular changes in irradiated oral mucosa of radiotherapy cancer patients using optical coherence tomography / A. V. Maslennikova, M. A. Sirotkina, A. A. Moiseev [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-017-16823-2 // Sci. Rep. - 2017. - № 7. - P. 16505.

98. Massey, M. J. Microcirculatory perfusion disturbances in septic shock: results from the ProCESS trial / M. J. Massey, P. C. Hou, M. Filbin [et al.] ; ProCESS investigators. // Crit. Care. - 2018 Nov. - № 22 (1). - P. 308.

99. Meropol, N. J. Randomized phase I trial of recombinant human keratinocyte growth factor plus chemotherapy: potential role as mucosal protectant / N. J. Meropol, R. A. Somer, J. Gutheil [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003 Apr 15. - № 21 (8). - P. 1452.

100. Michelet, M. Caries and periodontal disease in cancer survivors / M. Michelet. - DOI 10.1038/sj.ebd.6400870// Evid. Based Dent. - 2012. - № 13. -P. 70-73.

101. Mosel, D. D. Oral complications in the treatment of cancer patients / D. D. Mosel, R. L. Bauer, D. P. Lynch, S. T. Hwang // Oral Dis. - 2011 Sep. - № 17 (6). - P. 550-559.

102. Muanza, T. M. Evaluation of radiation-induced oral mucositis by optical coherence tomography / T. M. Muanza, A. P. Cotrim, M. McAuliffe [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-05-0403 // Clin. Cancer Res. - 2005. - № 11 (14). - P. 5121-5127.

103. Munoz Guerra, M. F. Marginal and segmental mandibulectomy in patients with oral cancer: a statistical analysis of 106 cases / M. F. Munoz Guerra, L. Naval Gias, F. R. Campo, J. S. Perez // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003. - № 61. - P. 1289-1296.

104. Murad, A. M. Oncologia: bases clínicas do tratamento (1), Guanabara Koogan, Rio de Janeiro (1996) Oral complications in the head and neck irradiated patient. Introduction and scope of the problem / A. M. Murad, A Katz // Supp. Care Dent. - 2002. - № 10. - P. 36-39.

105. Murphy, B. A. Mucositis-related morbidity and resource utilization in head and neck cancer patients receiving radiation therapy with or without chemotherapy / B. A. Murphy, J. L. Beaumont, J. Isitt [et al.] // J. Pain Symptom Manage. - 2009. - № 38 (4). - P. 522-532.

106. Muscatello, L. Marginal mandibulectomy in oral cancer surgery: A 13-year experience / L. Muscatello, R. Lenzi, R. Pellini [et al.] // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. - 2010. - № 267. - P. 759-764.

107. Bachok, N. Preliminary Comparative Study of Oral7(R) Versus SaltSoda Mouthwash on Oral Health Related Problems and Quality of Life among Head and Neck Cancer Patients Undergoing Radiotherapy / N. Bachok, B. M. Biswal, N. H. A. Razak [et al.] // Malays J. Med. Sci. - 2018. - № 25. - P. 79-87.

108. National Comprehensive Cancer Network. - URL: http : //www.NCCN. org; https : //oralcancerfoundation. org/wp-content/uploads/2016/09/head-and-neck.pdf.

109. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) // Cancer of the Oral Cavity. Version 2. - 2018.

110. Din, O. The routine use of continuous, hyper-fractionated, accelerated radiotherapy (CHART) for non-small cell lung cancer: a five-centre experience / O. Din, J. Lester, A. Cameron [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - № 72. - P. 716-722.

111. Sanganalmath, P. Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy (CHART) for Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): 7 Years'Experience From NineUK Centres / P. Sanganalmath, J. E., Lester, A. G., Bradshaw T. [et al.] // Clinical Oncology. - 2018 March. - Vol. 30, iss. 3. - P. 144-150.

112. Sweeney, M. P. Clinical trial of a mucin-containing oral spray for treatment of xerostomia in hospice patients / M. P. Sweeney, J. Bagg, W. P., Baxter T. C. Aitchison // Palliat Med. - 1997 May. - № 11 (3). - P. 225-232.

113. Peterson, D. E. Oral mucosal injury in oncology patients: perspectives on maturation of a field / D. E. Peterson, R. Srivastava, R. V. Lalla // Oral Dis. -2015. - № 21 (2). - P. 133-141.

114. Post, E. H. Renal perfusion in sepsis: from macro- to microcirculation / E. H. Post, J. A. Kellum, R Bellomo., J. L. Vincent // Kidney Int. - 2017 Jan. -№ 91 (1). - P. 45-60.

115. Preuss, S. F. Transoral laser surgery for laryngeal cancer: outcome, complications and prognostic factors in 275 patients / S. F. Preuss, K. Cramer, J. P. Klussmann [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejso.2008.01.012 // Eur. J. Surg Oncol. -2009 Mar. - № 35 (3). - P. 235-240.

116. Quinn, B. Guidelines for the assessment of oral mucositis in adult chemotherapy, radiotherapy and haematopoietic stem cell transplant patients / B. Quinn, C. M. Potting, R. Stone [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2007.09.014 // Eur. J. Cancer. - 2008. - № 44 (1). - P. 61-72.

117. Busjan, R. Oral health status in adult patients with newly diagnosed acute leukemia / R. Busjan, J. Hasenkamp, G. Schmalz [et al.] // Clin. Oral Inves-tig. - 2018. - № 22. - P. 411-418.

118. Rawashdeh, M. A. Malignant oral tumors in Jordanians, 1991-2001. A descriptive epidemiological study / M. A. Rawashdeh, I. Matalka // Int. J. Oral Maxillofac .Surg. - 2004. - № 3. - P. 183-188.

119. Reuther, T. Osteoradionecrosis of the jaws as a side effect of radiotherapy of head and neck tumour patients - a report of a thirty-year retrospective review / T. Reuther, T. Schuster, U. Mende, A. Kübler // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003 Jun. - № 32 (3). - P. 289-295.

120. Richard, J. M. Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma / J. M. Richard, H. Sancho-Garnier, J. J. Pessey [et al.] // Oral Oncol. -1998. - № 34. - P. 224-228.

121. Richards, P. S. The role of ultrasound in the detection of cervical lymph node metastases in clinically N0 squamous cell carcinoma of the head and neck // P. S. Richards, T. E. Peacock. - DOI 10.1102/1470-7330.2007.0024 // Cancer Imaging. - 2007 Nov 19. - № 7. - P. 167-178.

122. Rosenthal, D. I. Consequences of mucositis-induced treatment breaks and dose reductions on head and neck cancer treatment outcomes / D. I. Rosenthal // J. Support Oncol. - 2007. - № 5 (9 suppl. 4). - P. 23-31.

123. Bokhari, S. A. The relationship of periodontal disease to cardiovascular diseases-review of literature / S. A. Bokhari, A. A. Khan. // J. Pak. Med. Assoc. - 2006. - № 56. - P. 177-181.

124. Santos, C. R. Involvement of level I neck lymph nodes in advanced squamous carcinoma of the larynx / C. R. Santos. J, Goncalves Filho, J. Magrin [et al.] // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2001. - № 110. - P. 982-984.

125. Sargeran, K. Malignant oral tumors in Iran: Ten-year analysis on patient and tumor characteristics of 1042 patients in Tehran / K. Sargeran, H. Murt-omaa, S. M. Safavi [et al.] // J. Craniofac. Surg. - 2006. - № 17. - P. 1230-1233.

126. Devi, S. Dental care during and after radiotherapy in head and neck cancer / S. Devi, N. Singh. - DOI 10.4103/0975-5950.154812 // Natl. J. Maxillo-fac. Surg. - 2014 Jul-Dec. - № 5 (2). - P. 117-125.

127. Shaw, R. J. Hyperbaric oxygen in the management of late radiation injury to the head and neck. Part II: prevention / R. J. Shaw, C. Butterworth // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2011 Jan. - № 49 (1). - P. 9-13.

128. Ship, J. A. Use of prophylactic antifungals in the immunocompromised host / J. A. Ship, A. Vissink, S. J. Challacombe // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2007 Mar. - № 103 (suppl.). - P. S6.e1-14.

129. Sonis, S. Prevention and management of oral mucositis induced by antineoplastic therapy / S. Sonis, J. Clark // Williston Park. - 1991 Dec. - № 5 (12). - P. 11-18.

130. Sonis, S. T. Effect of epidermal growth factor on ulcerative mucositis in hamsters that receive cancer chemotherapy / S. T. Sonis, J. W. Costa Jr., S. M. Evitts [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. - 1992 Dec. - № 74 (6). - P. 749-755.

131. Sonis, S. T. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury / S. T. Sonis, L. S. Elting, D. Keefe [et al.]. - DOI 10.1002/cncr.20162 // Cancer. -2004. - Vol. 100 (9 suppl.). - P. 1995-2025.

132. Sonis, S. T. The Chicken or the Egg? Changes in Oral Microbiota as Cause or Consequence of Mucositis During Radiation Therapy / S. T. Sonis // EBioMedicine. - 2017. - № 18. - P. 7-8.

133. Souza, J. The influence of hyperbaric oxygen on the outcome of patients treated for osteoradionecrosis: 8-year study / J. Souza, J. Goru, S. Goru [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. D. - 2007 Sep. - № 36 (9). - P. 783-787.

134. Spijkervet, F. K. Scoring irradiation mucositis in head and neck cancer patients / F. K. Spijkervet, H. K. van Saene [et al.] // J. Oral Pathol. Med. -2018. - Vol. 18 (3). - P. 167-171.

135. Stubblefield, M. D. A preliminary report on the efficacy of a dynamic jaw opening device (dynasplint trismus system) as part of the multimodal treat-

ment of trismus in patients with head and neck cancer / M. D. Stubblefield, L. Manfield, E. R. Riedel // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2010 Aug. - № 91 (8). - P. 1278-1282.

136. Subhashraj, K. Primary malignant tumors of orofacial region at Benghazi, Libya: A 17 years review / K. Subhashraj, M. Orafi, K. V. Nair [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2009. - № 33. - P. 332-336.

137. Suh, J. D. Analysis of outcome and complications in 400 cases of microvascular head and neck reconstruction / J. D. Suh, J. A. Sercarz, E. Abemayor [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2004. - № 130. - P. 962-966.

138. Sutton, D. N. The prognostic implications of the surgical margin in oral squamous cell carcinoma / D. N. Sutton, J. S. Brown, S. N. Rogers [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003. - № 32. - P. 30-34.

139. Thom, S. R. Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen / S. R. Thom, V. M. Bhopale, O. C. Velazquez [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.. - 2006 Apr. - № 290 (4). - P. H1378-1386.

140. Vasconcelos, R. M. Host-microbiome cross-talk in oral mucositis / R. M. Vasconcelos, N. Sanfilippo, B. J. Paster [et al.] // J. Dent. Res. - 2016. - № 95 (7). - P. 725-733.

141. Vera-Llonch, M. Oral mucositis and outcomes of allogeneic hemato-poietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies / M. Vera-Llonch, G. Oster, C. M. Ford [et al.] // Support Care Cancer. - 2007. - № 15 (5). - P. 491-496.

142. Villaret, D. B. The indications and outcomes in the use of osteocuta-neous radial forearm free flap / D. B. Villaret, N. A. Futran // Head Neck. -2003. - № 25. - P. 475-481.

143. Wasserman, T. H. Influence of intravenous amifostine on xerostomia, tumor control, and survival after radiotherapy for head-and-neck cancer: 2-year follow-up of a prospective, randomized, phase III trial / T. H. Wasserman, D. M. Brizel, M. Henke [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005 Nov 15. - № 63 (4). - P. 985-990.

144. Watters, A. L. Oral complications of targeted cancer therapies: a narrative literature review / A. L. Watters, J. B. Epstein, M. Agulnik // Oral Oncol. -2011 Jun. - № 47 (6). - P. 441-448.

145. Welch, W. J. Intrarenal oxygen and hypertension / W. J. Welch // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006 Oct. - № 33 (10). - P. 1002-1005.

146. Wilson, P. M. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy / P. M. Wilson, P. V. Danenberg, P. G. Johnston [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2014. - № 11 (5). - P. 282-298.

147. Wolff, K. D. Clinical practice guideline: the diagnosis and treatment of oral cavity cancer / K. D. Wolff, M. Follmann, A. Nast // Dtsch. Arztebl. Int. -2012. - № 109 (48). - P. 829-835.

148. Wong, R. J. The role of the head and neck surgeon in contemporary multidisciplinary treatment programs for advanced head and neck cancer / R. J Wong, J. P Shah. - DOI 10.1097/MOO.0b013e32833782f0 // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2010 April. - Vol. 18, iss. 2. - P. 79-82.

149. Woo, S. B. Management of recurrent oral herpes simplex infections/ S. B. Woo, S. J. Challacombe // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2007 Mar. - № 103 (suppl.) - P. S12.e1-18.

150. Chen, Y. W. Periodontitis may increase the risk of peripheral arterial disease / Y. W. Chen, M. Umeda, T. Nagasawa [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2008. № 35. - P. 153-158.

151. Zafrani, L. Blood transfusion improves renal oxygenation and renal function in sepsis-induced acute kidney injury in rats / L. Zafrani, B. Ergin, A. Kapucu, C. Ince // Crit. Care. - 2016 Dec. - № 20 (1). - P. 406.

152. Zafrani, L. Microcirculation in Acute and Chronic Kidney Diseases / L. Zafrani, C. Ince // Am. J. Kidney Dis. - 2015 Dec. - № 66 (6). - P. 10831094.

Приложение А (обязательное). Стоматологическая карта для онкологических пациентов, получающих лучевую терапию

Дата первого обращения:

Ф.И.О..................................

Возраст:

. 19......года.

18_44 45_59

60-74

75 и более

Пол: M Ж Профессия.......

Наличие профессиональных вредностей: есть нет Место проживания: Город Пригород Село Стадия опухолевого заболевания:

Т 1 2 3 4 О X N0 123X М01

Локализация опухоли: ...........................................................

Сопутствующие заболевания:..................................................................

Травмы ,операции 4JIO:............................................................................

Наследственность: были нет Вредные привычки (курение): менее ] пч. 1 пч. Употребление алкоголя: умеренное среднее

Вредные привычки в процессе лучевого лечения:.................................

Жалобы обследуемого: боль кровоточивость десен запах жжение

нарушение функции ксеростомия зуд

Дозы на которой появился радиомукозит..................................

Доза появления клинически значимого радиомукозита..................

Перерывы влечении: были не были

Продолжительность перерыв: 1-3 4-7 до 2 нед. до 1 мес.

2 и более (в день) высокое

Лучевые реакции (радиомукозит) Стоматологический статус:............

1-й степени 2-й степени 3-4-й степени

8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8

Полость рта перед проведением лучевого лечения: санирована Чистит зубы; после каждого приема пищи раз в день два раза

не чистит ограничивается полосканием Прикус: ..................

КПУ........................ГИ.........................РМА..................СРГШ

Кссростомия: 1-й степени 2-й степени 3-й степени Состояние-СОПР:

не санирована

Наличие зубных протезов:

металлокерамика м ета л ло пластмасс а цельнолитые м.п. паяные м.п.

Бюгельные частичные пластиночные полные съемные

Имплантаты

В процессе лечения протезами пользуется нет

Проведенное стомататологическое лечение:......................................................................

Схема А.1 - Стоматологическая карта для онкологических пациентов,

получающих лучевую терапию